Т клеточная лимфобластная лимфома: Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Введение. Часть I. Лимфомы (страница 20)

Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Введение. Часть I. Лимфомы (страница 20)

Страница 20 из 33

 

Периферическая Т-клеточная (Т-лимфоцитарная) лимфома неуточненная

 

Периферическая Т-клеточная (Т-лимфоцитарная) лимфома относится к группе заболеваний, которые составляют 10-15% всех лимфом человека. Название показывает, что опухоль состоит из Т-клеток. Т-лимфоциты – это самые грозные бойцы иммунитета, так как именно они уничтожают чужеродные бактерии и собственные больные клетки организма. Подобно яблоку на дереве, весь период превращения (созревания) молодой клетки в зрелый Т-лимфоцит проходит несколько этапов.  На каждом этапе возможен сбой и образование больной опухолевой группы клеток. При периферической Т-клеточной лимфоме опухоль появляется на последнем этапе созревания, на уровне зрелой Т-клетки. Опухолевые Т-лимфоциты похожи на нормальные, которые находятся в периферической (циркулирующей) крови, отсюда и название – «периферическая».

 

Некоторые из Т-клеточных периферических лимфом имеют свои особенности, например периферическая Т-клеточная лимфома кожи чаще появляется в коже и подкожной клетчатке. Однако самая частая «периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная» характерных особенностей не имеет и может появляться во всех органах и тканях. Проявления этой болезни совпадают с признаками других лимфом. Пациенты обычно жалуются на боль из-за роста опухоли, которая может появиться в любой точке тела. При этой болезни увеличиваются лимфатические узлы группами на шее, подмышками, в паху и в других местах. Больного могут беспокоить и такие признаки болезни, которые называются «В-симптомы»: у него поднимается температура, он быстро худеет и сильно потеет вечером и ночью. При Т-клеточных периферических лимфомах обыкновенно возникает сыпь и уплотнения в коже.

Диагноз

Чтобы поставить правильный диагноз, обязательно берут кусочек опухоли или увеличенный лимфатический узел для морфологического и иммуногистохимического исследования. Только такой сложный, комплексный анализ позволяет поставить точный диагноз и провести эффективное лечение.

 

Чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая отражает, какие органы и лимфатические узлы поражены.

Лечение

Лечить неуточненную Т-клеточную лимфому непросто. Успешно лечится около 40% случаев заболевания. В то же время врачи постоянно продолжают улучшать результаты лечения, используют новые методы и применяют новые лекарства.

 

Особенности Т-клеточных лимфом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Крячок И. А., Филоненко Е. С.

Украина, Киев, Национальный институт рака, н/и отдел консервативных методов лечения

ОСОБЕННОСТИ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ Kriachok /., Filonenko К.

Ukraine, Kiev, NationalCancerlnstitute, s/r department of conservative treatment methods

FEATURES OF T-CELL LYMPHOMAS

Реферат: Т-клеточные лимфомы относятся к группе редких и очень разнородных подтипов лимфом. В связи с большим разнообразием и недостаточным изучением данной группы лимфом диагностика и лечение их остаются неудовлетворительными. В данной статье представлен обзор литературы, посвященной особенностям диагностики, течения, патогенеза и лечения Т-клеточных лимфом, а также анализ клиникогематологических данных, эффективности диагностики и лечения пациентов с Т-клеточными лимфомами в нашем институте.

Ключевые слова: Т-клеточные лимфомы, лечение, диагностика, выживаемость, эффективность терапии

Адрес для переписки: Филоненко Екатерина Сергеевна, [email protected], Украина, Киев-03022, ул. Ломоносова, 33/43, Национальный институт рака

Т-клеточные лимфомы (ТКЛ) представляют собой группу редких и чрезвычайно разнородных по своим биологическим и клиническим характеристикам заболеваний, которые объединены общим происхождением из Т-клеточного ростка лимфопоэза. Клетки натуральных киллеров (NK) тесно связаны с развитием Т-лимфоцитов, поэтому и опухоли, исходящие из этих клеток, относятся к этой же группе заболеваний. Внутри группы встречается огромное разнообразие в патогенезе, течении заболевания, клинических проявлениях, прогнозе и ответе на терапию. В патогенезе этих заболеваний играют роль как отдельные цитогенетические аномалии (t [2;5] при анапластической крупноклеточной лимфоме ALK+), так и вирусные агенты (Human T-cellleukemia virus-1/2 (HTLV-1/2) при Т-клеточной лимфоме/лейкемии взрослых и

Abstract: T-cell lymphomas belong to the group of rare and very heterogeneous lymphoma subtypes. According to their diversity and insufficient study the diagnosis and treatment of this group of lymphoma subtypes are poor. The article contains literature review dedicated to special features of diagnosis, course, pathogenesis and treatment of T-cell lymphomas. It also contains the analysis of clinical and hematological data, efficacy of diagnosis and treatment of patients with T-cell lymphomas in our institution.

Key words: T-cell lymphomas, treatment,

diagnosis, survival, therapy efficacy

Epstein-Barr virus (EBV) при экстранодальной Т/ NK-клеточной лимфоме назальный тип) [1].

Классификация гематологических неоплазий ВОЗ 2008 года

Классификация гематологических неоплазий ВОЗ 2008 года (табл. 1) условно подразделяет все ТКЛ на лейкемические подтипы (про-лимфоцитарная лейкемия, лейкемия из больших гранулярных лимфоцитов, хронические и агрессивные NK-лимфопролиферативные заболевания, Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых и т. д.), нодальные (ангиоиммунобластная лим-фома, анапластические крупноклеточные лимфомы, периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная и т. д.), экстранодальные (экстранодальная T/NK-клеточная лимфома назальный тип, гепатоспленическая лимфома и пр.), а также кожные Т-клеточные лимфомы (грибовидный микоз и пр.). Всего в этой классификации насчитывается более 20 подтипов T/NK-клеточных неоплазий [2].

Таблица 1

Классификация ВОЗ 2008 года Т- и NK-клеточных неоплазий

Лейкемии из зрелых Т-клеток Т-клеточная пролимфоцитарная лейкемия (Т-ПЛЛ)

Т- клеточная лейкемия из больших гранулярных лимфоцитов (ТЛ-БГЛ)

Хронические лимфопролиферативные заболевания из ЫК-клеток

Агрессивная ЫК-клеточная лейкемия

Лимфома/лейкемия взрослых (АТЛЛ)

Нодальные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная (ПТКЛ-НОС)

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ)

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), А1.К позитивная (+)

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), А1.К негативная (-)

Эктранодальные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) ЭктранодальнаяЫК-/Т-клеточная лимфома, назальный тип

Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома (ЕАТЛ)

Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома (ГСТЛ)

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома (только оф)

Кожные Т-клеточные лимфомы Грибовидный микоз (ГМ)

Синдром Сезари (СС)

Первичное кожное СОЗО+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание • Первичная АККЛ кожи (К-АККЛ) • Лимфоматоидный папулез (ЛИП)

Первичные кожные ПТКЛ • 5ХТ-клеточная лимфома • СЭ8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая лимфома • СЭ4+лимфома из малых/средних клеток

Эпидемиология

Заболеваемость данными типами лимфом неоднородна на планете. По данным SEER [Surveillance Epidemiology and End Results] в период с 1992 по 2001 год в США ежегодная заболеваемость ТКЛ составляет 1.77/100,000, что составляет около 10-12% всех лимфоидных неоплазий [3].

В странах Европы и Северной Америки периферическая Т-клеточная лимфома неспец-ифицированная (ПТКЛ-НОС), анапластические

крупноклеточные лимфомы (АККЛ) и ангиоим-мунобластная лимфома (АИТЛ) составляют три четверти всех ТКЛ. Vose et al. в 2008 году были опубликованы результаты эпидемиологического исследования с участием 1314 пациентов с ТКЛ из 22 центров в Европе, Северной Америке и Азии в рамках International Т-Cell Lymphoma Project, где проведен анализ эпидемиологических данных и отдаленных результатов лечения разных подтипов ТКЛ (табл. 2) [4].

Эпидемиология и отдаленные результаты лечения разных подтипов ТКЛ по данным International Т- Cell Lymphoma Project

Таблица 2

Подтип лимфомы Удельный вес 5-летняя выживаемость без прогрессии 5-летняя общая выживаемость

ПТКЛ-НОС 25.9% 20% 32%

АИТЛ 18.5% 18% 32%

NK-T-клеточные лимфомы 10.4% Назальная 29% Экстраназальная 6% Назальная 42% Экстраназальная 9%

АТЛЛ 9.6% 12% 14%

АККЛ, ALK + 6.6% 60% 70%

АККЛ, ALK- 5.5% 36% 49%

ЕАТЛ 4.7% 4% 20%

Первичная кожная АККЛ 1.7% 55% 90%

Подкожная панникулитоподобная 0.9% 24% 64%

ГСТЛ 1.4% 0% 7%

Среди ПТКЛ наибольший удельный вес имеет ПТКЛ-НОС, который составляет около 25 %, АИТЛ — около 20%, экстранодальная ТчГК/Т-клеточная лимфома — 10% и прочие подтипы — около 10% случаев. Отдельную группу составляют ТКЛ кожи. Внутри этой группы грибовидный микоз (ГМ) составляет около 50% случаев, первичные кожные СЮЗО+лимфомы, в том числе лимфоматоидный папулез, первичная

АККЛ кожи, составляют около 30%, синдром Сезари (СС) — около 5%, а первичная кожная 8Х ТКЛ — около 1 % всех лимфом кожи.

В то же время удельный вес ЫК-клеточных неоплазий выше среди населения Азии и Латинской Америки. Например, в Японии ТКЛ составляют около 20-25 % всех лимфом. А в некоторых областях этой страны, эндемичных по НТЬУ, — до 50% (табл. 3) [4, 5].

Таблица 3

Удельный вес разных типов лимфом в Японии и западных странах

Тип лимфомы Япония Западные страны, %

Всего,% Регионы эндемичные по HTLV, %

В-клеточные 54 78 87

Т-клеточные 46 22 13

АТЛЛ 42 48 <10

Эктранодальная ЫК-/Т-клеточная лимфома, назальный тип 14 <10 12

АККЛ <10 <10 21

ПТКЛ-НОС 33 21 32

АИБЛ 10 10 11

Т-клеточные лимфомы чаще встречаются у пациентов пожилого возраста, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. Медиана возраста при установлении диагноза составляет 61 год. Течение заболевания может иметь как весьма длительный индолентный характер при Т-клеточной лейкемии из больших гранулярных лимфоцитов (ТЛ-БГЛ) и ранних стадиях грибовидного микоза, так и крайне агрессивное поведение как при экстранодальной T/NK-клеточной лимфоме назальном типе. За исключением ALK+ анапла-стической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) и индолентного течения грибовидного микоза 5-летняя общая выживаемость (ОВ) других типов этих лимфом составляет около 30% [6].

По данным некоторых исследователей наблюдается беспрерывный рост заболеваемости всеми подтипами ТКЛ в разных возрастных и национальных группах. Согласно данным регистра SEER с 1992 года заболеваемость ТКЛ возросла почти на 300%. Аналогичная тенденция роста заболеваемости наблюдается и среди других типов лимфом. Исследователи связывают это как с улучшением диагностических методик, так и с тенденцией населения к старению [7, 8].

Клиническое течение и диагностика

Большинство больных уже при установлении диагноза относятся к неблагоприятной прогностической группе, имеют распространенные стадии заболевания (около 78% пациентов в сравне-

нии с 58% при В-клеточных лимфомах (ВКЛ)), наличие В-симптомов (57% в сравнении с 40% при ВКЛ), поражение костного мозга (33% в сравнении с 17% при ВКЛ), тяжелое общее состояние. Незначительные успехи в терапии данной группы заболеваний связаны с невозможностью проведения больших проспективных исследований в этой области в связи с небольшим количеством пациентов, отсутствием консенсуса в выборе оптимальной терапии таких больных. Небольшая разница между ОВ и выживаемостью без прогрессии заболевания (ВБП) свидетельствует о низкой эффективности терапии второй линии. Экстранодальные локализации являются достаточно частым явлением при ТКЛ [9, 10, 11]. Авторами часто описываются паранеопластиче-ские проявления (эозинофилия, гемофагоцитар-ный синдром, аутоиммунные заболевания) [12, 13]. Диагноз ТКЛ основывается на гистологическом и иммуногистохимическом исследовании ткани опухоли, изучении мазков периферической крови, результатах проточной цитометрии, цитогенетическом и молекулярном анализе. В отличие от ВКЛ, где доступны достаточно простые тесты для определения клональности опухоли, при ТКЛ крайне важным при установлении диагноза является проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) для подтверждения реарранжи-ровки Т-клеточного рецептора (ТКР). В целом стадирование при ТКЛ не отличается от такового при прочих типах лимфом. Обязательными ме-

тодами являются проведение визуализирующих исследований (компьютерная томография (КТ) шеи, грудной, брюшной полости, малого таза с внутривенным усилением, магнитно-резонанс-ная томография (МРТ)), исследование костного мозга, а также методы необходимые для определения группы риска. Лабораторные исследования включают развернутый анализ крови, биохимический анализ, в котором кроме стандартных показателей необходимо учитывать уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), альбумина, beta2-микроглобулина, кальция, мочевой кислоты. Роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в обследовании пациентов с ТКЛ пока находится на этапе клинических исследований и окончательно не ясна [14, 15]. По данным S.M. Horwitz et al, 2006 проведение ПЭТ изменяет стадию лишь у 10 % пациентов и не влияет на изменение тактики терапии [16]. Более применимым этот метод может быть для выявления резидуальной опухоли, однако также не является специфичным и требует подтверждения биопсией. В некоторых случаях, особенно при наличии соответствующих симптомов, необходимым может быть проведение МРТ головного или спинного мозга и диагностической люмбальной пункции.

Прогностические модели

Применение международного прогностического индекса (IPI) в целом оправдано и у пациентов с ТКЛ. Некоторые исследователи указали на связь выживаемости пациентов и группы риска согласно IPI [9, 10]. Однако в случае ТКЛ, ассоциированной с энтеропатией (ЕАТЛ), и экс-транодальной T/NK-клеточной лимфомы эта прогностическая шкала не отражает реальную картину: пациенты из группы благоприятного прогноза также имеют низкий показатель ОВ. Разработаны и другие прогностические модели. Так A. Gallamini et al, 2004 на основании анализа данных 385 пациентов, идентифицировали 4 фактора риска (возраст, ЛДГ, поражение костного мозга и общее состояние больного). Пациенты были стратифицированы на группы с 0, 1,2 или >3 факторов риска. 5-летняя ОВ в этих группах соответственно составила 62%, 53%, 33%и18% [17]. Другая система прогностических факторов была разработана для пациентов с экстрано-дальной T/NK-клеточной лимфомой P. Wentetal, 2006. Она включает возраст, ЛДГ, общее состояние больного, показатель пролиферативного индекса Ki67. Разделение происходит на три группы риска: низкого, промежуточного и высокого [18]. Также изучалась роль таких факторов,

как экстранодальное поражение, уровень белков сыворотки крови, экспрессия цитотоксических молекул, ТР53, CXCR3, В-симптомы, различные хромосомные аномалии и прочее [19-21].

Лечение

Лечение ТКЛ также отличается в зависимости от подтипа ТКЛ. Использование стандартных курсов полихимиотерапии (ПХТ), например СНОР-подобных режимов оправдано у пациентов, например, с АККЛ ALK+ и позволяет достичь высокой эффективности (5-летняя ОВ составляет 65-85%) [22-24].

При других видах ПТКЛ данные режимы не имеют такой высокой эффективности, однако, к сожалению, альтернативные режимы пока также не продемонстрировали удовлетворительных результатов. При агрессивных вариантах ТКЛ (например экстранодальной T/NK-клеточной лимфоме назальный тип) использование стандартной терапии имеет крайне низкие показатели эффективности, а применение агрессивных режимов ПХТ (SMILE), хотя и показало улучшение результатов лечения, однако так и не позволило добиться убедительного успеха в терапии [25]. При кожных ТКЛ применение ПХТ нецелесообразно; предпочтение отдается монотерапии различными агентами (например, интерфероны) в обязательной комбинации с методами лечения направленными непосредственно на очаги поражения на коже (топические формы препаратов, фототерапия, PUVA-терапия) [26-29]. Для эпидемиологического анализа собственных данных из регистра Национального института рака были извлечены данные 87 пациентов с ТКЛ, которым диагноз был установлен в период с 1974 по 2012 годы. Группу составили 55 мужчин и 32 женщины в возрасте от 20 до 84 лет, медиана 50 лет, из всех регионов Украины. За исключением одного пациента монголоидной расы с установленным диагнозом грибовидного микоза, все больные принадлежали к европеоидной расе. Диагноз был установлен согласно существующим на тот момент классификациям с использованием морфологических исследований (на основании цитологического заключения — у 3 пациентов, патогистологического — У 72 пациентов, иммуногистохимического — у 12 пациентов, 10 из них в период 2009-2012 годов). 1 стадия заболевания установлена у 10 пациентов,

2 — у 14 пациентов, 3 — у 8 больных, 4 — у 32 больных, не установлена стадия — у 23 пациентов. Таким образом, ранние стадии (1 и 2) выявлены у 28 % пациентов, поздние (3 и 4) — у 50 %

больных. Информация о наличии или отсутствии В-симптомов доступна у 63 пациентов, из них В-симптомы выявлены у 26 больных (41 %). Наличие врожденного или приобретенного иммунодефицита не выявлено у кого-либо из больных. Наблюдалось следующее распределение пациентов в группе по гистологическому подтипу: ГМ выявлен у 24 пациентов (28 %), ПТКЛ (без уточнения какого-либо подтипа) — у 19 больных (22%), АККЛ — у 16 больных (18%), Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых — у 10 пациентов (11%), лимфома Т-клеточная кожная — у 7 больных (8%), ТКЛ (без уточнения какого-либо подтипа) — у 4 пациентов (5%), АККЛ из Т-клеток/нуль-клеток — у 2 пациентов (2%), прочие подтипы (АИТЛ, первичная кожная АККЛ, лимфома гепатоспленическая гамма-дельта-клеточная, ПТКЛ-НОС, экстранодальна-яТ/ №С-клеточная лимфома назальный тип) — по 1 пациенту, всего 5 больных (6%) (рис. 1).

ТКЛ (без уточнения подтипа)

5%

АККЛ из Т-клеток/нуль-клеток

Рисунок 1. Распределение подтипов ТКЛ е группе

Лечение по поводу установленного диагноза ТКЛ получали 72 пациента, из них химиолу-чевую терапию (ХЛТ) получали 19 пациентов, химиотерапию (ХТ) — 50 пациентов, только лучевую терапию (ЛТ) — 3 больных. Данные о проведении второй и более линий терапии выявлены у 17 пациентов, из них ХЛТ проведена у 5 больных, ХТ — у 9 пациентов, ЛТ — у 3 больных. В 80% случаев проводились аналогичные первой линии режимы ПХТ. 5-летняя ОВ в группе в целом составила 50,7 ± 7,5 % (рис. 2).

■Все ТКЛ ГМ

■АККЛ

Ли м фома/л ей кем ия взрослых

1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57

Рисунок 2.

Показатели 5-летней ОВ ТКЛ

При анализе наиболее часто встречающихся гистологических подтипов ТКЛ выявлены следующие показатели (табл. 4).

При грибовидном микозе (всего 24 больных) стадирование не проводилось согласно современным критериям [30], у всех больных было выявлено поражение кожи, у 20 — тотально, у

3 — выявлено увеличение лимфатических узлов, у 1 — вовлечение паренхиматозных органов (легкие). Медиана возраста при установлении диагноза составила 62 года. В этой группе больных из 19 пациентов, получавших лечение, ХЛТ проведена у 8 пациентов, ХТ — у 9 пациентов,

Клинические характеристики ТКЛ

Таблица 4

Характеристика Все пациенты ГМ ПТКЛ (без уточнения какого-либо подтипа) АККЛ (без уточнения АІ.К+ или АІ.К-подтипа) Т-клеточная л имф ома/л е й кеми я взрослых

Количество больных 87 24 19 16 10

Медиана возраста 50 лет 62 года 50 лет 49 лет 48 лет

Ранние стадии 28% 58% 38% 0%

Поздние стадии 50% 42% 62% 100%

В-симптомы 41 % 47% 66% 14%

Получали лечение ХЛТ ХТ ЛТ 72 19 50 3 19 8 9 2 15 3 12 14 2 12 7 4 3

5-летняя ОВ,% 50,7 ± 7,5 68,2 ± 10,5 68,5 ±18,1 61,8 ± 1 8,4 (3-летняя) 50% (3-летняя)

ЛТ — у 2 больных. Среди схем ХТ в основном использовались многокомпонентные режимы (СОР-, СНОР-подобные, метотрексат-, дакарба-зин-содержащие), ЛТ проведена в объеме 30-45 Грей. 7 пациентам были проведены схемы терапии второй и более линий, аналогичные тем, которые были использованы в первой линии терапии. 5-летняя ОВ в данной подгруппе составила 68,2± 10,5%.

При ПТКЛ (без уточнения какого-либо подтипа) (19 больных) медиана возраста при установлении диагноза составила 50 лет. Ранние стадии (1-2) выявлены у 11 пациентов (58%), поздние (4) — у 9 больных (42%). В-симптомы при установлении диагноза выявлены у 8 пациентов из

17, у которых есть данные о наличии или отсутствии В-симптомов, (47%). У 12 пациентов (63 %) выявлено вовлечение экстранодальных очагов, у одного пациента — вовлечение ЦНС или костного мозга. Из 15 пациентов, которым проводилось лечение, ХЛТ проведена 3 больным, ХТ — 12 больным. Использованы СНОР-подобные схемы ХТ. Вторая и более линии терапии проведены только 3 больным, использованы режимы сальвадж-терапии без последующей высокодозовой химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ+АТГСК). Во всех случаях вторая линия терапии не была эффективной. 5-летняя ОВ в данной подгруппе составила 68,5 ± 18,1 %.

При АККЛ (без уточнения АЬК+ или АЬК-подтипа) (16 больных) медиана возраста при установлении диагноза составила 49 лет. Ранние стадии (1-2) выявлены у 6 пациентов (38%), поздние (3-4) — у 9 больных (62 %). В-симптомы при установлении диагноза выявлены у 10 пациентов из 15, у которых есть данные о наличии или отсутствии В-симптомов, (66%). У 10 пациентов (63 %) выявлено вовлечение экстранодальных очагов, у 2 больных (13%) — вовлечение костного мозга. Из 14 пациентов, которым проводилось лечение, ХЛТ проведена 2 больным, ХТ — 12 больным. Использованы СНОР-подобные схемы ХТ. Вторая и более линии терапии проведены только 1 пациенту (сальвадж-терапия). 3-летняя ОВ составила 61,8 ± 18,4%. На момент 5-летнего периода наблюдения пациентов под наблюдением в данной группе не осталось.

При Т-клеточной лимфоме/лейкемии взрослых (10 больных) медиана возраста при установлении диагноза составила 48 лет. Все пациенты были диагностированы с 4 стадией заболевания. В-симптомы при установлении диагноза выявлены у 1 пациента из 7, у которых есть данные о

наличии или отсутствии В-симптомов, (14%). У 7 пациентов (70 %) выявлено вовлечение экстранодальных очагов, у 2 больных (20 %) — вовлечение костного мозга. Из 7 пациентов, которым проводилось лечение, ХЛТ проведена 4 больным, ХТ — 3 больным. Использованы СНОР-подобные схемы ХТ. Вторая и более линии терапии проведены только 2 больным, использованы аналогичные первой линии режимы. 3-летняя ОВ составила 50%. На момент 5-летнего периода наблюдения пациентов под наблюдением в данной группе не осталось. Анализ в более мелких подгруппах пациентов не проводился. Полученные нами при анализе данные в целом в группе соответствуют данным мировой литературы. При анализе отдельных же подгрупп больных в зависимости от гистологического подтипа ТКЛ выявлены противоречия. Среди них обращает на себя внимание меньшее количество распространенных стадий заболевания при АККЛ, менее 50% пациентов с наличием В-симптомов при установлении диагноза при ПТКЛ без уточнения подтипа и Т-клеточной лимфоме/лейкемии взрослых, наличие данных о поражении костного мозга всего у 20% пациентов с установленным диагнозом Т-клеточной лимфомы/лей-кемии взрослых, более высокие показатели ОВ по сравнению с данными зарубежных авторов. Это может быть объяснено несовершенством установления гистологического подтипа ТКЛ, большим количеством пациентов у которых диагноз не был установлен с помощью ИГХ исследования согласно современной классификации. Это говорит о несовершенстве проведения диагностики ТКЛ. Наличие однообразной и недостаточно эффективной терапии первой линии (СНОР-подобные схемы), проведение аналогичных режимов во второй линии терапии свидетельствуют о необходимости совершенствования знаний в области диагностики и лечения пациентов с ТКЛ.

Улучшение диагностики лимфом и расширение возможностей терапии пациентов с лимфомами ведет к увеличению количества пациентов, которым был установлен диагноз ТКЛ, что требует привлечения внимания к этой теме. В связи с небольшим удельным весом таких пациентов по-прежнему отсутствуют данные крупных рандомизированных исследований в этой области, а также глубокое понимание природы возникновения ТКЛ, что влияет на качество терапии. Однако современный уровень знаний позволяет существенно улучшить результаты терапии в дан-

ной группе пациентов. Проведение биопсии с последующим не только гистологическим, но и адекватным ИГХ исследованием материала, установление диагноза согласно классификации гематологических неоплазий ВОЗ 2008 года, правильное стадирование, проведение дополнительных исследований для определения группы риска и стратификация последующей терапии в зависимости от этих данных позволит значительно оптимизировать результаты лечения, обеспечить приемлемый уровень токсичности, а также экономическую обоснованность лечения больных. Внедрение современных лекарственных препаратов, адекватное применение лучевой терапии, проведение второй линии терапии с использованием отличных от первой линии курсов ПХТ, внедрение ВДХТ+АТГСК, применение, при необходимости, поддерживающей терапии

позволит улучшить показатели ОВ пациентов с диагнозом ТКЛ.

Данная группа заболеваний отличается большой разнородностью по биологическим, морфологическим, клиническим характеристикам. Внутри группы есть большие различия в прогнозе течения заболевания и выживаемости больных. Такие особенности требуют скрупулезной диагностики и дифференцированного подхода к лечению разных подтипов Т-клеточных лимфом. Проведение дальнейших исследований с целью лучшего понимания природы этих заболеваний и поисков более эффективной их терапии позволит в будущем определить наилучшую стратегию лечения данной группы пациентов.

Авторы подтверждают отсутствие скрытых конфликтов интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma // Blood. — 1997. — Vol. 89.—P. 3909-3918.

2. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. / Swerdlow S.H., Campo E., Harris N. L. et al. Lyon: IARC, 2008.

3. SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: US SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. /L.A.G. Ries, J. L. Young, G. E. Keel, M. P. Eisner, Y. D. Lin, M. J. Horner. Bethesda, 2007

4. The International Т-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinical outcomes.// J. Clin.Oncol. — 2008. — Vol. 26. P. 4124-4130.

5. The world health organization classification of malignant lymphomas in Japan: Incidence of recently recognized entities. Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists // Pathol. Int. — 2000. Vol. 50. P. 696-702.

6. D.D.Weisenburger, J. R. Anderson, J. Diebold, R. D. Gascoyne, K.A. MacLennan, H.K. Muller-Hermelink,B.N. Nathwani,F. Ullrich, J. O. Armitage.Systemicanaplasticlarge-celllymphoma:results from the non-Hodgkin’s lymphoma classification project // Am.J.Hematol. — 2001. — Vol. 67 (3). P. 172-178.

7. H.M. O’Leary, R.J.SavageK.J.Novel therapies in peripheral T-cell lymphomas // Curr.Oncol. Rep. —2008. — Vol. 10 (5). P. 404-411.

8. A.N. Abouyabis, P. J. Shenoy, M. J. Lechowicz, C.R. Flowers. Incidence and outcomes of the peripheral T-cell lymphoma subtypes in the United States.//Leuk.Lymphom. — 2008. Vol. 49 (11). P. 2099-2107.

9. S. Ascani, PL. Zinzani, F. Gherlinzoni, et al.PeripheralT-celllymphomas. Clinico-pathologic study of 168 cases diagnosed according to the R.E.A.L. Classification.// Ann.Oncol. — 1997. — Vol8. P. 583-592.

10. A. Lopez-Guillermo, J Cid, A. Salar, et al. Peripheral T-cell lymphomas: initial features, natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to the R.E.A.L. Classification // Ann.Oncol. — 1998. — Vol. 9. P. 849-855.

11. E.R. Arrowsmith, W.R. Macon, М. C. Kinney, et al. Peripheral T-cell lymphomas: clinical features and prognostic factors of 92 cases defined by the revised European American lymphoma classification //Leuk. Lymphoma. — 2003. — Vol. 44. P. 241-249.

12. В. Falini, S. Pileri, I. DeSolas, et al. Peripheral T-cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome.// Blood. — 1990. — Vol. 75. P. 434-444.

13. A. Gutierrez, C. Solano, A. Ferrandez, et al. Peripheral T-cell lymphoma associated consecutively with hemophagocytic lymphohistiocytosis and hypereosinophilic syndrome.// Eur. J. Haematol. — 1993. — Vol. 71. P. 303-306.

14. N. Tsukamoto, M. Kojima, M. Hasegawa, The usefullness of (18) Ffluoro deoxyglucose positron emission tomography ((IB) F-FDG-PET) and a comparison of (18) F-FDG-pet with (67) gallium scintigraphy in the evaluation of lymphoma: relation to histologic subtypes based on the World Health Organization classification // Cancer. —2007. —Vol. 110. P. 652-659.

15. P. L. Khong, C.B. Pang, R. Liang, Y.L. Kwong, W.Y. Au. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in mature T-cell and natural killer cell malignancies // Ann. Hematol. — 2008. — Vol. 87. P. 613-621.

16. S. M. Horwitz, F. Foss, S. Goldfarb, A. Molina, et al. FDG-PET Scans as a Staging Study for T-Cell Lymphomas: High Rates of Positivity Do Not Result in Frequent Changes in Stage.// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). — 2006 — Vol. 108. P. 2399.

17. A. Gallamini, C. Stelitano, R. Calvi, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study // Blood. — 2004. — Vol. 103. P. 2474-2479.

18. P. Went, C. Agostinelli, A. Gallamini, et al. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score.//J.Clin.Oncol. — 2006. —Vol. 24. P. 2472-2479.

19. T. Watanabe, T. Kinoshita, K. Itoh, et al. Pretreatment total serum protein is a significant prognostic factor for the outcome of patients with peripheral T/natural killer-cell lymphomas // Leuk. Lymphoma. — 2010. — Vol. 51. P. 813-821.

20. N. Asano, R. Suzuki, Y. Kagami, et al. Clinicopathologic and prognostic significance of cytotoxic molecule expression in nodal peripheral T-cell lymphoma, unspecified // Am. J. Surg. Pathol. — 2005. — Vol. 29. P. 1284-1293.

21. M. Nelson, D.E. Horsman, D.D. Weisenburger, et al. Cytogenetic abnormalities and clinical correlations in peripheral T-cell lymphoma.// Br.J.Haematol. — 2008. — Vol. 141. P. 461-469.

22. S. M. Horwitz.Management of peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphoma // Curr.Opin. Oncol. — 2007. — Vol. 19 (5). P. 438-443.

23. M. P. Escalon, N. S. Liu, Y. Yang, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience // Cancer. — 2005. — Vol. 15; 103 (10). P. 2091-2098.

24. N. Schmitz, L. Triimper, M. Ziepert, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group.// Blood. — 2010. — Vol. 4; 116 (18). P. 3418-3425.

25. M. Yamaguchi, R. Suzuki, Y.L. Kwong, et al. Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE) chemotherapy for advanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK) / T-cell lymphoma and leukemia// Cancer Sci. —2008. —Vol. 99 (5). P. 1016-1020.

26. E. J. Kim, S. Hess, S.K. Richardson, et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma.//J.Clin. Invest. — 2005. —Vol. 115 (4). P. 798-812.

27. Y. H. Kim. Management with topical nitrogen mustard in mycosis fungoides // Dermatol. Ther. — 2003. — Vol. 16 (4). P. 288-298.

28. C. A.Keehn, I. P. Belongie, G. Shistik, N. A. Fenske, L. F. Glass. The diagnosis, staging, and treatment options for mycosis fungoides // Cancer Control. — 2007. — Vol. 14 (2). P. 102-111.

29. J.A.Zic,G.P. Stricklin,J.P. Greer,etal.Long-termfollow-upofpatientswithcutaneousT-celllymphoma treated with extracorporeal photochemotherapy // J. Am.Acad. Dermatol. — 1996. — Vol. 35 (6). P. 935-945.

30. E. Olsen, E. Vonderheid, N. Pimpinelli, et al.Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) //Blood. — 2007. — Vol. 15;110 (6). P. 1713-1722.

поступила 18.01.2014

Лечение Неходжкинской лимфомы в Центре онкологии клиники ЕМС в Москве

Неходжкинская лимфома (НХЛ) — это группа злокачественных опухолей лимфатической системы. Существует свыше 30 разновидностей НХЛ. Одни виды прогрессируют очень медленно, лечение может не потребоваться в течение нескольких месяцев или даже лет или не проводится совсем. Другие разновидности отличаются агрессивным ростом, их лечение необходимо начинать сразу же после того, как поставлен диагноз.

Как развивается неходжкинская лимфома?

Подобно другим видам рака неходжкинская лимфома — это заболевание клеток организма. При неходжкинской лимфоме лимфоциты, клетки крови, начинают бесконтрольно делиться. Со временем количество лимфомных клеток увеличивается, и они образуют опухоль. Чаще всего это происходит в лимфатических узлах. Но НХЛ может образоваться практически в любой части тела, включая желудок, тонкий кишечник, кожу, миндалины, щитовидную железу и другие органы. Лимфома, которая образуется вне лимфатических узлов, называется экстранодальной (внеузелковой). Поскольку лимфоциты перемещаются по организму, НХЛ может метастазировать. Опухоль может распространяться через лимфатическую систему. Лимфомные клетки могут также перемещаться с кровотоком в костный мозг, печень или легкие.

По типу образования лимфомы подразделяют на B-клеточные и Т-клеточные. В-лимфоцитарные лимфомы более распространены. У приблизительно 9 из 10 человек, диагностированных с НХЛ, определяется В-лимфоцитарная лимфома.

Наиболее распространенные типы В-лимфоцитарных лимфом:

• диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL),

• фолликулярная лимфома (FL).

Другие менее распространенные типы:

• лимфома Беркитта

• MALT лимфома (экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны)

• лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема)

• лимфома из мантийных клеток

• первично медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома

• мелкоклеточная  лимфома

• нодальная лимфома маргинальной зоны

• лимфома щитовидной железы

Т-клеточные лимфомы намного менее распространены. Есть много различных типов, включая:

• периферическую Т-клеточную лимфому

• кожную Т-клеточную лимфому (грибовидный микоз, синдром Сезари)

• анапластическую крупноклеточную лимфому

• Т-лимфобластную лимфому.

Лимфомы также подразделяются на индолентные  лимфомы (низкодифференцированные) и агрессивные лимфомы (высокодифференцированные). Индолентные  лимфомы растут очень медленно и нуждаются в минимальном лечении в течение многих месяцев или даже лет. В некоторых случаях проводится только наблюдение. Фолликулярная лимфома (FL) — наиболее распространенный тип безболезненной неходжкинской лимфомы.

Агрессивные лимфомы растут быстро. Они обычно сопровождаются выраженными симптомами и нуждаются в срочном лечении. Наиболее распространенный тип агрессивной лимфомы — диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL).

Симптомы неходжкинской лимфомы

Наиболее распространенный ранний симптом неходжкинской лимфомы — безболезненное воспаление лимфатических узлов, как правило, на шее, в подмышечной или в паховой области. В некоторых случаях появляются другие симптомы, в зависимости от локализации опухоли.

Симптомы могут включать:

• кашель, нарушения глотания или одышку (если лимфома расположена в области грудной клетки),

• диспепсию, боль в животе или потерю веса (если лимфома расположена  в желудке или кишечнике).

В случае поражения костного мозга опухолью сокращается количество клеток крови, что может вызвать такие симптомы, как:

• усталость (снижение числа эритроцитов),

• низкую сопротивляемость инфекциям (снижение числа лейкоцитов),

• синяки или кровотечения (снижение числа тромбоцитов).

Неходжкинская лимфома может также вызвать общие симптомы, включая:

• сильное потоотделение, особенно по ночам,

• повышение температуры, которая повышается и снижается без видимых причин,

• необъяснимую потерю веса,

• усталость,

• непроходящий зуд кожи.

Факторы риска

Определенные заболевания и состояния увеличивают риск развития неходжкинской лимфомы:

• Ослабленная иммунная система (в том числе вследствие ВИЧ-инфекции, приема иммуносупрессивных препаратов после трансплантации органов).

• Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена)

• Предшествующее лечение онкологогических заболеваний (лучевая или химиотерапия)

• Инфекции (вирус Эпштейн-Барра, helicobacter pylori)

• Случаи заболевания у ближайших родственников.

Диагностика неходжкинской лимфомы

Основным методом диагностики НХЛ является биопсия – взятие образца ткани из пораженного участка, чаще всего из увеличенного лимфоузла.

Часто одновременно с биопсией проводится удаление лимфоузла. Процедура проводится под местной или общей анестезией.

Если диагностирована НХЛ, проводятся дополнительные исследования для стадирования заболевания, оценки распространенности процесса в организме:

• Анализы крови и КТ-диагностика,

• МРТ,

• ПЭТ/КТ (для некоторых видов НХЛ),

• Биопсия костного мозга,

• Спинномозговая пункция.

Лечение неходжкинской лимфомы

Основным видом лечения НХЛ является химиотерапия. Химиотерапия проводится внутривенно или таблетированными препаратми. В большинстве случаев лечение проводится амбулаторно. Курс химиотерапии включает несколько лечебных циклов и проводится в течение нескольких месяцев. В процессе лечения пациент проходит&nbsh3; контрольные обследования в клинике.

Химиотерапевтические препараты для лечения НХЛ

Наиболее часто используются следующие препараты:

• CHOP – комбинация химиотерапевтических препаратов циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, вводимых внутривенно, и стероидного препарата преднизолона в таблетированной форме.

• CVP – комбинация химиотерапевтических препаратов циклофосфамид и винкристин, вводимых внутривенно и таблеток преднизолона.

• Бендaмyстин* — химиотерапевтический препарат, вводимый внутривенно.

• Лейкepан (Хлорамбуцил) — химиотерапевтический препарат в таблетированной форме.

• Флyдapaбин – химиотерапевтический препарат, обычно назначается в комбинировнном лечении, в виде инъекций или таблеток.  

• Химиоиммунотерапия – химиотерапия в сочетании с моноклональными антителами. Этот вид терапии используется при различных НХЛ. Наиболее часто используемым препаратом из группы моноклональных ан­тител является Ритуксимаб. Моноклональные антитела обладают спо­собностью «узнавать» специфические белки на поверхности раковых клеток и встраивать­ся в белковую структуру. Далее запускается иммунная система организма, которая начи­нает атаковать раковые клетки, а иногда мо­жет вызвать их самоуничтожение.

Ритуксимаб используется для лечения различных типов В-клеточной лим­фомы. Он «запирает» белок CD20, который находится на поверхности одного из основ­ных видов нормальных белых кровяных кле­ток (B-клеточных лимфоцитов). Этот же белок присутствует на поверхности большинства аномальных В-лимфоцитов, которые появ­ляются при некоторых типах неходжкинской лимфомы.

Химиотерапия для лечения лимфомы или предупреждения ее распространения в головной мозг

При некоторых типах агрессивной НХЛ или ее локализации в определенных органах существует повышенный риск попадания клеток лимфомы в головной мозг. При такой лимфоме назначается дополнительное профилактическое лечение.  

Оно может включать введение химиотерапевтических лекарств непосредственно в спинномозговую жидкость. Это так называемая интратекальная химиотерапия. В качестве химиотерапевтического  препарата чаще всего используют метотрексат (Methotrexate).

Интратекальная химиотерапия может также использоваться для лечения лимфомы, которая уже распространилась в головной мозг. Большинство пациентов проходят интратекальную терапию амбулаторно. Для лечения или профилактики лимфомы в головном мозге метотрексат в высоких дозах может также вводиться внутривенно.  В этой ситуации интратекальная химиотерапия может не потребоваться.

Высокодозная химиотерапия НХЛ с поддержкой в виде трансплантации стволовых клеток

Стволовые клетки — это ранние предшественники клеток крови. Некоторым пациентам с НХЛ может потребоваться трансплантация  стволовых клеток. Стволовые клетки помогают организму образовывать новые клетки крови после химиотерапии.

В большинстве случаев  проведение трансплантации стволовых клеток не требуется. Она применяется только для лечения тех видов НХЛ, которые не реагируют на стандартную химиотерапию, а также для лечения рецидивов НХЛ.

Первоначально пациент получает химиотерапию. Затем в кровоток вводятся стволовые клетки, собственные или от донора. Стволовые клетки поступают в костный мозг, где через несколько дней они начнут образовывать новые клетки крови. Пока не восстановится число клеток крови, больной подвержен риску инфекции, поэтому ему необходимо оставаться в стационаре.

Когда используется лучевая терапия?

Некоторым пациентам с индолентной НХЛ, локализованной  только в одной группе лимфатических узлов, может требоваться только лучевая терапия. Иногда лучевую терапию применяют после химиотерапии для лечения индолентной или агрессивной НХЛ.

Если индолентная НХЛ вновь возникает лишь в одной области тела, лучевая терапия может использоваться вместо химиотерапии. Продолжительность  лечения будет зависеть от типа и стадии лимфомы, но обычно она не превышает трех недель.

Кратность и объем наблюдения после проведенного лечения зависят от первоначальной локализации опухоли и ее распространения и определяются лечащим врачом.

Преимуществами лечения в EMC являются персонифицированный подход к пациентам, следование международным рекомендациям в лечении, использование высококачественных химиопрепаратов. 

The role of nelarabine in the treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia: literature review and own experience | DYAKONOVA

Aim. The analysis of experience of nelarabine use in refractory/relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) depending on the immunophenotype and the line of therapy. Materials and methods. All the patients with relapsed or refractory T-ALL aged from 0 to 18 years who received treatment with nelarabine as a part of the therapeutic element R6 were included in the study. For all patients a detailed immunological analysis of leukemia cells with discrimination of immunological variants TI, TII, TIII or TIV was performed. Patients administered with nelarabine as a first therapeutic element were referred to the first-line therapy group, other patients were referred to the second-line therapy group. Nelarabine was administered as intravenous infusion at a dose of 650 mg/m2, on days 1-5. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation (allo-HSCT) was considered for all patients. Results. From 2009 to 2017, 54 patients with refractory/relapsed T-ALL were treated with nelarabine. Five-year event-free survival (EFS) and overall survival (OS) was 28% for all patients, cumulative risk of relapse (CIR) was 27%. EFS was significantly higher in nelarabine first-line therapy group in comparison with second-line therapy group (34±8% vs 8±8%, p=0,05). In patients after allo-HSCT EFS, OS and CIR were 51±10%, 50±10% and 39,1±9,5% accordingly. The best results were achieved in patients with TI immunophenotype. No toxicity-related mortality as well as severe neurologic complications or discontinuation of therapy associated with use of nelarabine were reported. Conclusion. The use of nelarabine is an effective strategy for the treatment of relapsed and refractory T-ALL. The best treatment outcomes were obtained in patients with TI immunophenotype and in the first-line therapy group. Optimal dosage regimens can be established during controlled clinical trials.

Алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток БСВ — бессобытийная выживаемость КР — кумулятивный риск МОБ — минимальная остаточная болезнь МРТ — магнитно-резонансная томография ОВ — общая выживаемость ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз ППР — полная продолжительная ремиссия ПР — полная ремиссия ПХТ — полихимиотерапия ПЭГ — пегилированная аспарагиназа ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТКМ — трансплантация костного мозга T-ЛБЛ — Т-клеточная лимфобластная лимфома Т-ОЛЛ — Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз ALL-MB 2008/2014 — протоколы лечения первичного ОЛЛ группы «Москва-Берлин» ALL-REZ BFM — противорецидивные протоколы группы БФМ ALL-REZ 2014 — противорецидивный протокол НМИЦ ДГОИ, версия 2014 г. ALL-REZ 2016 — противорецидивный протокол НМИЦ ДГОИ, версия 2016 г. аra-G — 9-β-D-арабинофуранозилгуанин аra-GMP — арабинофуранозилгуанинмонофосфат аra-GTP — арабинофуранозилгуанинтрифосфат BFM — серия протоколов немецкой группы «Берлин-Франкфурт-Мюнстер» ABFM усиленные «augmented» протоколы группы «Берлин- Франкфурт-Мюнстер» COG — сhildren oncology group — группа по детской онкологии, США CMTX — средние дозы метотрексата dGUO — дезоксигуанозин dGTP — дезоксигуанозинтрифосфат dCyd — дезоксицитидинкиназа FAS — инициальный мембранный рецептор внешнего апоптотического пути, воздействие на который приводит к активации каспаз HD MTX — высокие дозы метотрексата PNP — пурин-нуклеозид-фосфорилаза TIT — интратекальная терапия тремя препаратами (метотрексат+ цитарабин+дексаметазон) TRD — смерть, связанная с терапией t½ — время полувыведения S — стратификация на группы риска (на графических схемах) — графическое изображение блока химиотерапии или терапевтического элемента (на графических схемах) Т-клеточные лимфоидные злокачественные заболевания имеют характерные биохимические, иммунологические и клинические симптомы, отличающие их от не Т-клеточных злокачественных заболеваний [1-4]. Примером является наблюдение о том, что лейкемические клетки Т-клеточного происхождения образуют меньше полиглютаматов метотрексата, чем таковые при В-линейном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Это привело к мысли о необходимости интенсификации терапии метотрексатом для достижения оптимального ответа [5]. Такие достижения, как внедрение высокодозной мультиагентной химиотерапии, значительно улучшили бессобытийную выживаемость (БСВ) у детей с Т-клеточными формами ОЛЛ (Т-ОЛЛ) с 15-20% три десятилетия назад до приблизительно 75% при применении новых режимов [6, 7]. Однако, несмотря на дальнейшие попытки интенсификации терапии, показатели выживаемости, по всей видимости, стабилизировались. К началу XXI века стало очевидным, что дальнейшая интенсификация существующих режимов химиотерапии «старыми препаратами» вряд ли существенно улучшит результат. Кроме того, высокодозная химиотерапия связана с повышенным риском токсичности, поздних побочных эффектов и вторичных злокачественных заболеваний. Поэтому создание новых агентов с улучшенными профилями эффективности и безопасности для больных с Т-клеточными злокачественными заболеваниями является очень важной задачей. Принимая во внимание доказанную эффективность антиметаболитов, таких как метотрексат и цитарабин в режимах лечения T-ОЛЛ и Т-клеточной лимфобластной лимфомы (T-ЛБЛ), создание аналогов естественных нуклеозидов на основе пурина с преимущественной цитотоксичностью к Т-лимфоцитам может быть многообещающей стратегией. Неларабин (2-амино-9-β-D-арабинозил-6-метокси-9H-гуанин, известный так же как соединение GW506U78) является пролекарством такого «ложного» нуклеозида, как ara-G (9-β-D-арабинофуранозилгуанин). Препарат одобрен американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рецидивов/рефрактерных форм T-ОЛЛ и T-ЛБЛ у взрослых и детей по ускоренной схеме [8]. В данной статье мы расскажем кратко поучительную историю создания неларабина, а также рассмотрим химию, фармакологию, клинические данные и собственный опыт применения этого многообещающего лекарства, потенциал которого до конца еще не изучен. История открытия История синтеза и открытия ara-G довольно интересна [9]. Изначально аra-G был синтезирован доктором Гертрудой Элион (Dr. Gertrude Elion) более 50 лет назад. Она и доктор Джордж Хитчингс (Dr. George Hitchings) работали над созданием новых иммуносупрессивных препаратов в лаборатории фармакологической компании Burroughs Wellcome (BW). Ara-G смоделирован в результате детального изучения очень редкого генетического заболевания — дефицита пурин-нуклеозид-фосфорилазы (PNP). Эта болезнь приводила к селективной Т-клеточной лимфопении и как следствие к иммунодефицитному состоянию [10-12]. При этом обнаружено селективное накопление в Т-лимфоцитах различных соединений гуанина. Таким образом возникла идея создать нуклеозидный аналог именно гуанина, а не аденина (как во всех других случаях нуклеозидных аналогов на основе пурина). Хотя аra-G исходно создавался как иммунодепрессант, однако его активность в этом качестве в скрининговых тестах оказалась довольно слабой. Вследствие этого препарат убрали «с глаз долой» и 20 лет он пролежал на полке в лаборатории доктора Гертруды Элион. В 1983 г. она, занимаясь интенсивно с молодыми ординаторами и студентами медиками в Медицинском центре Университета Дюка, вспомнила о нем и передала образец ara-G в маленьком черном стеклянном пузырьке с усеченной притертой крышкой Джоан Куртцберг (Joanne Kurtzberg) [9], тогда еще юной сотруднице, работавшей в лаборатории доктора Мичила Хершфильда (Micheal Hershfield) с клетками человеческих и мышиных Т-клеточных лейкозов и лимфом, чтобы проверить его на активность против данных клеточных линий. Препарат показал выраженную цитотоксическую активность в этих преклинических моделях как in vitro, так и in vivo, поэтому была выдвинута гипотеза о том, что это средство может быть эффективно против лимфопролиферативных злокачественных заболеваний Т-клеточного происхождения у человека [12, 13]. Однако главной проблемой производства и особенностью нового лекарства оказалась его плохая растворимость в воде, что затрудняло создание фармакологической формы для внутривенного введения. Поэтому Гертруда Элион со своей командой придумала пролекарство ara-G под кодовым названием комплекс 506U78 путем присоединения в 6-м положении метоксигруппы. Это резко (в 10 раз) увеличило его водорастворимость, а метоксигруппа затем в организме удалялась путем дезаминирования с помощью фермента дезаминазы. Клиническое исследование I фазы началось в 1993 г. Сразу с самого начала и взрослые, и дети с рефрактерными формами Т-клеточного ОЛЛ стали отвечать на новое лекарственное средство. При этом у 20% больных, главным образом взрослых, зарегистрировали умеренную и обратимую сонливость. С эскалацией дозы увеличивалась и нейротоксичность, в основном проявлявшаяся в виде периферической нейропатии. Периферическая нейропатия протекала тяжелее у тех больных, у кого ранее была зарегистрирована винкристиновая токсичность либо поражение нервов от других причин. Таким образом, нейротоксичность оказалась основным дозолимитирующим фактором. Тем не менее, из-за выраженной активности препарата у больных с T-ОЛЛ исследование I фазы быстро расширили в течение нескольких лет для того, чтобы обеспечить доступ к лекарству всем нуждающимся пациентам. В это же время произошло слияние BW с Glaxo, и возникла компания Glaxo Wellcome. Сразу после слияния новая компания решила отказаться от производства комплекса 506U78 (будущий неларабин), поскольку тогда вовсе не собиралась заниматься производством орфанных лекарств от редких болезней. Но только благодаря невероятным усилиям, которые предприняла Гертруда Элион по спасению препарата, удалось убедить GW продолжать поддерживать производство и испытания неларабина [9]. Механизм действия Как правило, аналоги нуклеозидов, такие как цитарабин, являются пролекарствами. Но они в дальнейшем в организме человека преобразовываются в активную трифосфатную форму в результате серии шагов ферментативного фосфорилирования и затем включаются в ДНК [14, 15]. Эти агенты оказались очень эффективными при лечении гемобластозов, включая T-ОЛЛ и T-ЛБЛ. В особенности большой клинический интерес вызвали аналоги нуклеозида гуанина после открытия того, что генетический дефицит PNP приводит к глубокой Т-клеточной лимфопении [16]. PNP является широко распространенным ферментом, и его дефицит приводит к нарушению критически важного пути реутилизации пуринов, приводя к увеличению в плазме дезоксигуанозина (dGuo) и к внутриклеточному накоплению трифосфатов дезоксигуанозина (dGTP) [11, 16]. С помощью искусственно созданных моделей дефицита PNP было показано, что ara-G оказался токсичным именно для Т-лимфоцитов и клеток предшественников T-клеточного происхождения. В то же время B-лимфоциты и их предшественники не накапливали dGTP в высокой концентрации и оказались менее чувствительны к дезоксигуанозину [17-19]. Несмотря на специфичность воздействия на Т-лимфоциты, клиническое использование аналога дезоксигуанозина ara-G оказалось затруднено из-за его плохой растворимости [20]. Поэтому, как описано выше, было создано 6-метокси пролекарство арабинофуранозилгуанина под названием неларабин, которое оказалось в 10 раз более водорастворимым, чем ara-G [21]. Неларабин является субстратом для аденозиндезаминазы, конвертирующей пролекарство в ara-G (рис. 1). Ara-G попадает в клетки T-клеточного происхождения с помощью двух активных нуклеозидных транспортных систем, отличающихся по их чувствительности к ингибированию нитробензилтиоинозином [22]. Однако это ингибирование не является фактором, ограничивающим скорость клеточного метаболизма. Скорее всего, таким фактором является начальная конвертация нуклеозида в его монофосфат (ara-GMP) с помощью ферментов дезоксицитидин (dCyd) и дезоксигуанин киназ [15]. Ara-GTP впоследствии конкурирует с dGTP в лейкемических бластных клетках за инкорпорацию в ДНК [23]. Инкорпорация ara-GTP в ДНК ингибирует синтез ДНК, что приводит к преждевременному прекращению репликации цепи и апоптозу [24]. Кроме того, при исследовании селективной Т-клеточной цитотоксичности обнаружили, что в дополнение к более высокому накоплению ara-GTP в Т-лимфоцитах происходит индукция FAS-опосредованного пути гибели клеток, что еще более усиливает уничтожение Т-клеток [25]. Фармакодинамический профиль неларабина Неларабин быстро конвертируется в ara-G, который в свою очередь фосфорилируется до ara-G трифосфата (ara-GTP). Именно это соединение, по всей видимости, обладает основным цитотоксическим действием при Т-клеточных злокачественных заболеваниях [21, 26]. При этом более высокие концентрации ara-GTP наблюдались у больных, ответивших на терапию, по сравнению с таковыми у пациентов с отсутствием ответа на лечение. Это позволяет предположить, что ответ на терапию в каждом конкретном случае частично определяется факторами, влияющими на фосфорилирование ara-G до ara-GMP и далее до ara-GTP у данного больного [27-29]. Далее кратко изложены основные положения, касающиеся фармакодинамики и фармакокинетики неларабина и нуклеозидного аналога аra-G. • Главный механизм действия аra-GTP в Т-лимфобластах реализуется через конкуренцию с дезоксигуанозин-трифосфатом за инкорпорацию в ДНК. Ara-GTP является «ложным» нуклеотидом и как таковой он предотвращает репликацию ДНК путем блокирования присоединения других дезоксинуклеотидов к цепи, приводящему к ингибированию синтеза ДНК, к фрагментации молекулы ДНК с большой молекулярной массой и к гибели клеток [26]. • Ara-GTP, в отличие от других аналогов нуклеозидов, достигает концентраций в линиях клеток-предшественников Т-клеточного происхождения в 20-40 раз выше, чем таковые в В-лимфоцитах [30], и поэтому его применение в первую очередь приводит к гибели Т-клеток [25, 29]. Более высокая концентрация ara-GTP в Т-лимфоцитах по всей видимости определяет Т-клеточную селективную токсичность, однако другие факторы также могут иметь значение, например, резистентность не-Т-клеточных лимфоцитов к ara-G и активация FAS-опосредованного пути индукции апоптоза в Т-, но не В-лимфоцитах [25, 29]. • В Т-клеточных линиях человека степень цитотоксичности неларабина оказалась аналогична таковой у собственно аналога нуклеозида ara-G (концентрации, приводящие к 50% ингибированию, составили 0,31-4,4 и 0,31-5,0 мкмоль соответственно), и она оказалась в 20 раз больше, чем в В-лимфоцитах [30]. • Клинический ответ на лечение неларабином может быть связан с интенсивностью накопления ara-GTP в клетке [27-29]. В клиническом исследовании I фазы у пациентов с различными типами гемобластозов (n=26), T-лимфобласты аккумулировали больше аra-GTP, чем лейкемические клетки при других типах злокачественных гематологических заболеваний, а также чем нормальные мононуклеарные клетки (p=0,0008). При этом содержание ara-GTP оказалось выше в клетках больных, ответивших на терапию, по сравнению с таковой у пациентов, резистентных к лечению (медиана концентрации составила 157 мкмоль/л против 44 мкмоль/л; p=0,0005) [27]. • Аналогично в исследовании II фазы у больных с острой и индолентной лейкемией (n=13) средняя пиковая внутриклеточная концентрация ara-GTP оказалась в 30 раз выше в лейкемических клетках семи пациентов, достигших полной ремиссии, частичных или гематологических ответов по сравнению с таковой у пациентов, не ответивших на терапию (890 мкмоль/л против 30 мкмоль/л; p=0,001) [28]. Фармакокинетический профиль неларабина • После внутривенного введения неларабин быстро метаболизируется O-деметилированием до аra-G с помощью фермента аденозин-дезаминазы, имеющейся в изобилии в эритроцитах и в паренхиматозных органах [26, 31]. Фармакокинетика повторных доз неларабина оказалась предсказуемой и аналогична таковой после однократного применения препарата [32]. • В результате интенсивного метаболизма неларабин быстро исчезает из крови, и экспозиция тканей c аra-G оказывается намного длительнее, чем c его пролекарством — неларабином [26, 31]. У взрослых пациентов после внутривенной инфузии препарата в дозе 1500 мг/м2 в течение 2 ч средние пиковые концентрации в плазме для неларабина и ara-G составили соответственно 13,9 и 115 мкмоль/л, и соответствующие результаты в области средних значений кривой зависимости «концентрация-время» от ноля времени до бесконечности оказались равными 13,5 и 571 мкмоль/ч/л [31]. • Еще один эффект быстрого преобразования в аra-G заключается в том, что период полувыведения из плазмы (t½) неларабина значительно короче по сравнению с таковым для ar-G (30 мин против 3 ч соответственно) [32]. • Ara-G транспортируется в лимфобласты, где он фосфорилируется в основном дезоксицитидин и дезоксигуанозин киназами до цитоплазматического метаболита ara-GTP [2]. Ara-GTP удерживается в клетке в течение длительного времени, в результате этого его t½ фактически не удается определить [32]. Однако его явное длительное присутствие внутри клеток (t½>24 ч) соответствует стратегии назначения через день, которая применяется у взрослых больных, но не у детей [31]. • Как неларабин, так и аra-G широко распределяются по всему организму. Самые высокие уровни радиоактивности после однократной инфузии меченого радиоактивным изотопом 14C неларабина обнаружены в почках, желчном пузыре, печени и селезенке, и в более низкой концентрации определялись в центральной нервной системе [30]. Исследования in vitro показывают, что ни неларабин, ни аra-G существенно не связаны с белками плазмы крови (<25%) и что это связывание не зависит от их концентраций в плазме вплоть до значений в 600 мкмоль/л [32]. • Несмотря на то, что неларабин в основном метаболизируется до аra-G, который затем гидролизуется до гуанина, часть неларабина подвергается гидролизу до метилгуанина, который метаболизируется до гуанина посредством O-деметилирования. В свою очередь гуанин распадается на ксантин и мочевую кислоту [32]. • У взрослых больных небольшие количества неларабина и ara-G элиминируются почками [32]. После однократной внутривенной инфузии неларабина средние доли от введенной дозы, экскретируемые с мочой в виде неизмененных субстанций неларабина и аra-G, составили 5,3 и 23,2% соответственно [32]. В среднем соответствующие значения почечного клиренса составили 9,0 и 2,6 л/ч/м2 [32]. • В целом исследования I фазы не обнаружили существенных различий в фармакокинетике неларабина у детей и взрослых пациентов, а также между больными мужского и женского пола [26]. Суммарные данные из исследований I фазы у больных, получивших дозы 104-2900 мг/м2, показали, что средний клиренс неларабина в 1-й день терапии у взрослых и детей составил 138 и 125 л/ч/м2. Клиренс аra-G оказался равным 9,5 л/ч/м2 у взрослых и 10,8 л/ч/м2 у детей [32]. • У взрослых больных с легким или умеренным нарушением почечной функции наблюдалось снижение клиренса аra-G. По сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией клиренс препарата оказался на 7% ниже у больных с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [ClCR]=50-80 мл/мин). Поэтому у больных с нарушением функции почек (ClCR <50 мл/мин) рекомендуется тщательный мониторинг токсичности. Однако в отсутствии данных о применении неларабина у больных с умеренным и тяжелым нарушением почечной функции, какие-либо рекомендации касательно дозировок в этих случаях отсутствуют [32]. • В исследованиях in vitro неларабин или аra-G не оказывали никакого влияния на изоферменты 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 цитохрома P450 в печени. Таким образом, неларабин не имеет клинически значимых взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми этими изоферментами [32]. • Учитывая механизм действия, рекомендуется, чтобы неларабин не использовался в комбинации с ингибиторами аденозиндезаминазы, такими как пентостатин, поскольку они могут уменьшать конвертацию неларабина в аra-G, снижая таким образом его эффективность [32]. Клиническая эффективность В исследовании I фазы неларабин применяли внутривенно как у взрослых, так и у детей, страдающих T-ОЛЛ/лимфобластной лимфомой в дозах 5-75 мг/кг/сут в виде внутривенной инфузии в течение 1 ч 5 дней подряд с повтором цикла каждые 21 — 28 дней [33]. Серьезная нейротоксичность появилась при достижении дозы 40 мг/кг у взрослых и 60-75 мг/кг у детей. Нейротоксичность проявлялась в виде сонливости, тремора, мышечной слабости, атаксии и судорог. Поэтому рекомендуемые дозы во II фазе исследования составляли 30 мг/кг для взрослых и 40 мг/кг для детей, что было эквивалентно дозе в 1,2 г/м2/сут для обеих групп больных. После успешного завершения I фазы два исследования II фазы проведены при рецидивах или рефрактерных формах T-ОЛЛ/лимфобластной лимфомы: одно — у детей, другое — у взрослых больных [8, 34]. Доза при внутривенном введении и график применения неларабина у детей и взрослых составляли 650 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней и 1,5 г/м2 в дни 1, 3 и 5 соответственно. Лечение повторялось каждый 21-й день. У детей уровень всех ответов составил 23%, при этом у 13% пациентов зарегистрирован полный ответ. У взрослых больных уровень ответа на лечение неларабином в целом составил 41%, из них полностью ответили 31%. Неврологическая токсичность являлась главным фактором, лимитирующим дозу как для детей, так и для взрослых. Таким образом, в обеих клинических группах неларабин хорошо переносился и показал значительную противоопухолевую активность при рецидивах или рефрактерных формах T-ОЛЛ/лимфобластной лимфомы. В результате проведенных исследований в 2005 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выдало по ускоренной процедуре разрешение для лечения неларабином пациентов с рецидивами или рефрактерными формами Т-клеточной острой лимфобластной лейкемии/лимфобластной лимфомы, по крайней мере после двух предшествующих режимов химиотерапии [8]. В настоящее время оценка профиля токсичности и анализ эффективности основываются на двух «опорных» исследованиях Ⅲ и Ⅳ фазы, опубликованных в 2015 и 2017 гг. [35, 36]. Прежде всего это рандомизированное исследование группы COG (AALL0434) о применении неларабина у детей с первичным T-ОЛЛ [35]. Основой химиотерапии здесь являлся интенсифицированный режим BFM (ABFM) с фазами «внутренней» поддерживающей терапии (IM) и отсроченной интенсификации (DI) [37]. В этом исследовании были два варианта рандомизации. Первая рандомизация представляла сравнение двух различных методов терапии метотрексатом, а именно метод с высокодозным метотрексатом (5 г/м2 за 24 ч; HD MTX) с введением лейковорина под контролем концентрации метотрекcата [38] и параллельно применением меркаптопурина [38-40] сравнивался с так называемым режимом Capizzi: применение средних доз метотрексата (CMTX), без сопроводительной терапии лейковорином с дополнительным введением ПЭГ-аспарагиназы [37, 41]. Вторая рандомизация заключалась в том, что часть пациентов получала шесть 5-дневных курсов неларабина, а у части больных протокол проводился без них. Таким образом, в исследовании AALL0434 был применен двухфакториальный дизайн с двумя, описанными выше, вариантами рандомизации. В данной публикации, однако, описаны только результаты применения неларабина с точки зрения безопасности его использования или токсичности. В исследование включали пациентов в возрасте от 1 года до 30 лет с первично диагностированным Т-ОЛЛ в период с января 2007 по февраль 2010 г. и соответствующие критериям высокого риска (отсутствие ремиссии в конце индукции). Всего таких больных за указанный период и соответствующих описанным выше критериям зарегистрировано 94. Из них 47 пациентов лечили неларабином и 47 получали лечение без него. В каждом методе 24 больных попали в результате рандомизации на режим «Capizzi», а 23 — на HD MTX. Статистический анализ показал, что не обнаружено никаких различий между группами касательно как неврологической токсичности (сенсорная и моторная нейропатии, судороги, экстрапирамидные симптомы, энцефалопатия, нарушения сознания), так и гематологической токсичности, а также летальности, связанной с терапией. При этом анемия и тромбоцитопения Ⅲ и Ⅳ степени достоверно чаще встречались как раз в группе больных, не получавшей неларабин. Опыт группы COG с неларабином в исследованиях AALL00P2 и AALL0434 [35, 42] показал, что в то время как при применении данного препарата наблюдается значительная нейротоксичность в случаях интенсивно пролеченных пациентов с T-ОЛЛ, он хорошо переносится у первичных больных. Анализ окончательных результатов AALL0434, только что представленный на 29-й ежегодной конференции международной исследовательской группы BFM (Хельсинки, 19-20 мая 2018 г.), показал достоверно лучшие результаты в исследовании неларабина в 1-й линии терапии, особенно для контроля за нейролейкемией [43]. Среди 336 больных с Т-клеточной лейкемией, которые не получали неларабин в 1-й линии терапии, зарегистрировано 14 изолированных и 8 комбинированных рецидивов в центральную нервную систему, в то время как таковых среди 323 больных, получивших неларабин в 1-й линии, оказалось 1 и 2 соответственно (р=0,0001). Второе исследование, опубликованное в 2017 г., представляло из себя анализ эффективности неларабина у детей и молодых взрослых с рецидивами и рефрактерными формами T-ОЛЛ [36]. Это было международное мультицентровое обсервационное открытое исследование Ⅳ фазы, проводимое в 17 центрах из 8 стран Европы. Пациенты получали как минимум один курс монотерапии неларабином в дозе 650 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день с повтором каждого такого блока по возможности через 21 день. Изначально в исследование предполагалось включить 40 больных с рецидивами или рефрактерными формами T-ОЛЛ с отсутствием эффекта после 2 курсов или более предшествующей химиотерапии, однако из-за различных организационных и логистических проблем в анализ вошли только 28 больных. Из 28 пациентов 10 (36%) полностью завершили исследование, а 17(61%) — погибли, один больной потерян из-под наблюдения. Побочные эффекты, типичные для неларабина, наблюдались в 46% случаев, но ни в одном из них они не являлись основанием для прерывания терапии или выхода из исследования. У 11 (39%) больных достигнута полная ремиссия, при этом у 13 (46%) пациентов из 28 ответ на лечение оказался достаточным для того, чтобы провести им трансплантацию костного мозга (ТКМ). Из этих 13 больных 10 в течение минимум года после ТКМ живы, и 7 из них остаются в полной продолжительной ремиссии. Медиана общей выживаемости (ОВ) для всех больных составила 6,5 мес, однако она так и не была достигнута у ответивших на лечение неларабином. Результаты собственных исследований Начиная с 2009 г. в Институте детской гематологии, онкологии и иммунологии (сейчас НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева) мы также начали у детей, страдающих рецидивами и рефрактерными формами ОЛЛ, применять неларабин. Мы решили проанализировать собственный опыт терапии пациентов с рефрактерными формами и рецидивами Т-клеточного варианта ОЛЛ, получавших неларабин в составе различных блоков с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в случае достижения ремиссии. Точность иммунофенотипирования опухолевых клеток и проведение его только в одной центральной референсной лаборатории позволили различать Т-ОЛЛ в зависимости от иммунологического варианта. Кроме того, если у части больных неларабин применяли в качестве режима спасения после неудач предшествующей химиотерапии, то у других пациентов он являлся терапевтическим компонентом в противорецидивных исследованиях ALLREZ 2014 и 2016. В данной статье мы проанализировали опыт применения неларабина при лечении рефрактерных форм/рецидивов Т-ОЛЛ как в зависимости от иммунофенотипа (ТI, ТII, ТIII, ТIV), так и в зависимости от линии терапии. Материалы и методы В период с 01.06.2009 по 01.09.2017 зарегистрировано 54 пациента, получивших неларабин. Основная часть из них (46 больных) получала терапию в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева. Кроме того, в исследование включены больные из РДКБ (2 пациента), Санкт-Петербурга (3 пациента), Екатеринбурга (1 пациент) и Минска (2 пациента). Все больные включались в анализ, если соответствовали следующим критериям: 1. Диагноз Т-ОЛЛ. 2. Первично-рефрактерное течение заболевания или возникновение первого либо повторного рецидива. 3. Возраст от 0 до 18 лет. 4. Терапия препаратом неларабин в составе блоков, входящих в соответствующий протокол химиотерапии. 5. Лечение пациента в клиниках, давших согласие на участие в исследовании: НМИЦ ДГОИ, РДКБ (Москва), ОДКБ №1 (Екатеринбург), ДГБ №1 (Санкт-Петербург) и РНПЦ ДГО (Минск, Республика Беларусь). Диагностика рецидива ОЛЛ проводилась во всех случаях общепринятыми методами путем цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB-критериям. Определение антигенного профиля опухолевых клеток в костном мозге проводили согласно стандартам иммунофенотипирования, принятым в научно клинической мультицентровой кооперативной группе «Москва-Берлин» [44]. Согласно этим критериям диагноз Т-ОЛЛ ставился в случае, если бласты экспрессировали CD7 и цитоплазматический CD3. Степень зрелости опухолевых клеток определяли по наличию экспрессии CD2, CD5, CD1a, CD3, а также Т-клеточных рецепторов (ТкР) на клеточной мембране. Популяция считалась позитивной по какому-либо антигену, если он экспрессировался более чем на 20% клеток при мембранном окрашивании или более чем на 10% клеток при внутриклеточном [44]. В соответствии с критериями группы EGIL [44, 45], выделяли четыре иммунологических варианта Т-ОЛЛ: • TI — экспрессируются только CD7 и цитоплазматический CD3, но не экспрессируются CD5, CD2, CD1a, мембранный CD3; • TII — экспрессируются CD5 и/или CD2, но не более зрелые маркеры; • TIII — экспрессируется CD1a вне зависимости от каких-либо иных признаков; • TIV — не экспрессируется CD1a, но на поверхности клеток определяются CD3 и/или ТкР в виде одного из сочетаний (αβ или γδ). Изолированный костномозговой рецидив регистрировали при наличии, по крайней мере, 25% лимфобластов в костном мозге без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировали при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге. Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировали при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации (<5% лимфобластов) в костном мозге. Тестикулярный рецидив устанавливали клинически при наличии увеличенного, плотного, безболезненного яичка. В случае одностороннего поражения проводили биопсию контралатерального яичка во время операции орхиэктомии. Нейрорецидив диагностировали при: — наличии бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора при цитозе 10/мм3 и более; — наличии паралича черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе и отсутствии внутримозгового образования по данным компьютерной томографии; — выявлении опухолевых образований в головном мозге и в мозговой оболочке при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ). Ремиссию диагностировали при обнаружении в костномозговом пунктате не более 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и ликвора и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) определяли методом 8-10-цветной проточной цитометрии в соответствии с рекомендациями группы AIEOP-BFM [46]. МОБ-позитивными считали образцы костного мозга, в которых выявлялось более 0,001% клеток с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом [47] и характеристиками светорассеяния, соответствующими лимфоцитам/лимфобластам [46]. Критерии первично-рефрактерного течения выполнялись, если пациенты, не достигшие ремиссии к концу индукции (36-й день терапии) и, соответственно, относившиеся к высокой группе риска, также не достигали ее и после 2 — максимум 3 блоков высокодозной полихимиотерапии (ПХТ; F1, F2, HR2). Смерть в индукции (ранняя смерть) регистрировали у пациентов, погибших в первые 60 дней терапии. Смерть в ремиссии констатировали при гибели пациентов от различных причин при отсутствии признаков лейкоза. Потерянных из-под наблюдения пациентов в данном исследовании не было. Лечение В период с 2009 по 2017 г. все зарегистрированные пациенты получали блоки с неларабином в зависимости от протокола лечения. Дизайн противорецидивных исследований представлен на рис. 2, А. Пациенты с рецидивами Т-ОЛЛ, включенные в исследование ALL REZ 2014, входящие в группы риска S3/S4, получали блок R6 (рис. 2). Пациенты, зарегистрированные в исследовании ALL REZ 2016 с вариантами лейкемии ТIII/ТIV, получали блок R6 в случае отсутствия ремиссии после блока с клофарабином (HR9). В то же время больные с ТI/ТII иммунофенотипами лейкемии получали блок R6 сразу в первой линии. Остальные пациенты с рецидивами получали блок с неларабином в случае отсутствия ремиссии после стандартных противорецидивных блоков (F1, F2, R2). Пациенты с первично-рефрактерным течением заболевания получали соответственно терапевтический элемент R6 (см. рис. 2). В данном исследовании по согласованию с руководителем протокола MB-2008 80% пациентов получали блоки с неларабином в случае отсутствия ремиссии на 36-й день сразу после индукции, т.е. первым блоком. Все больные, для которых блоки с неларабином являлись первым терапевтическим элементом в рецидиве или первым интенсивным курсом химиотерапии в случае отсутствия ремиссии после завершения индукционной терапии, рассматривались как получавшие неларабин в 1-й линии, все остальные относились к подгруппе, получавшей лечение неларабином во 2-й линии. Неларабин в рамках терапевтического элемента R6 применяли в виде 2-часовой внутривенной инфузии в дозе 650 мг/м2 ежедневно с 1-го по 5-й день блока. Детали представлены на рис. 2, Б. Для всех больных планирование алло-ТГСК было обязательным. Трансплантацию выполняли после достижения ремиссии. Пациентам с рецидивами, получающим терапию по протоколам ALL REZ 2014/2016, в случае отсутствия совместимого родственного или неродственного донора, выполняли гаплоидентичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Профилактику нейролейкемии проводили тремя препаратами в возрастной дозировке. Организация исследования и статистический анализ В анализ (период проведения: 01.06.2009 — 01.09.2017) включены пациенты из 5 клиник России и Белоруссии. Результаты терапии рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной полной ремиссии (ППР), а также по показателям бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ), рассчитанными по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank-критерий. Выживаемость рассчитывали от даты диагностики рецидива ОЛЛ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, 2-й и последующий рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии. У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата установления диагноза). При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий χ² или критерий Фишера. Статистические вычисления выполнены с помощью программ Graphpad Prizm версии 3.0 (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, США), STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc, Талса, США) и программы R, версия 2.4.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р ≤ 0,05. Результаты В соответствии с описанными выше критериями включения и в указанный период времени в исследование включено 54 пациента. Инициальные характеристики пациентов касательно возраста, пола, лейкоцитоза и размеров селезенки, характеристики рецидивов/рефрактерных форм, а также инициальной терапии в целом и в зависимости от иммунофенотипа представлены в табл. 1. Мальчики в общем встречались значительно чаще девочек, однако среди больных с иммунофенотипом ТI — 2/3 данной подгруппы состояли из девочек, а мальчиков зарегистрировано всего 33,3%. Возрастные границы колебались в пределах от года до 17 лет и подростки старше 10 лет составили не более 1/3 от общего количества пациентов. Хотя доля больных с высоким инициальным лейкоцитозом в среднем составляла 37%, а с увеличенной селезенкой более 4 см — всего 1/4 от всех пациентов, однако в подгруппе с ТIV ОЛЛ гиперлейкоцитоз и выраженная спленомегалия наблюдались значительно чаще, составляя 60 и 70% от всех больных соответственно. Нейролейкоз выявлен у 25% больных, среди которых преобладали пациенты с иммунофенотипом ТIII (37%). Из табл. 1 видно, что у большей части больных (65%) оказался первый рецидив заболевания, и лишь в 33% случаев наблюдалось первично-рефрактерное течение лейкемии, пациент с повторным рецидивом был всего один. Однако первично-рефрактерные формы наблюдались у подавляющего большинства детей с ТIV-иммунофенотипом (70%). Практически все рецидивы Т-клеточного лейкоза по времени возникновения оказались либо очень ранними (70%), либо ранними (20%). Поздние рецидивы встретились всего в 3 (8,5%) случаях, и все они имели либо ТI-, либо ТII-иммунофенотип. По локализации преобладали изолированные костномозговые рецидивы (65%). Большинство рецидивов (45%) имели ТIII-иммунофенотип, на втором месте оказались рецидивы с вариантом ТII (37%). В нашем исследовании почти 80% больных получали неларабин в 1-й линии терапии рецидивов или рефрактерных форм Т-ОЛЛ, и у большинства из них инициальную терапию проводили по протоколам ALL-MB 2008/2015. Результаты терапии представлены в табл. 2 и на рис. 3. В данном исследовании случаев индукционной летальности не зарегистрировано. Смерть в ремиссии, однако, случилась у 4 (7,4%) больных. Резистентность к блокам с неларабином зарегистрирована у 20 (37%) пациентов, при этом в подгруппе с иммунофенотипом ТI таких случаев не было вовсе, в то время как среди больных с фенотипом ТIV рефрактерность к терапии, включающей неларабин, наблюдали у 60% (р=0,03; см. табл. 2). Таким образом, полную ремиссию удалось достигнуть у 62% пациентов, причем самый низкий уровень достижения ремиссии отмечали в группе ТIV (40%). Алло-ТГСК проведена у 53% больных. Пятилетние как БСВ, так и ОВ для всех больных оказались идентичны и составили 28%, кумулятивный риск (КР) рецидивов оказался на уровне 27% (рис. 3, А). При анализе выживаемости в зависимости от иммунофенотипа (рис. 3, Б, В) видно, что какой-либо статистически достоверной связи между подгруппами по уровню рецидивов не обнаружено, и основные различия между ними связаны только лишь с уровнем достижения ремиссии, т.е. с непосредственным ответом на лечение неларабином. Результаты анализа БСВ и риска развития рецидивов в зависимости от того, в какой линии терапии неларабин применяли, представлены на рис. 3, Г. Видно, что БСВ оказалась значительно и достоверно выше в тех случаях, когда неларабин применяли сразу в 1-й линии терапии, в сравнении с таковой у больных при применении препарата во 2-й линии (34±8% против 8±8%, p=0,05). Эти различия в выживаемости связаны как с более высоким уровнем достижения ремиссии в случаях применения неларабина в 1-й линии терапии, так и с существенно более низким риском развития рецидивов среди этих больных. Специальный анализ результатов лечения подгруппы из 29 пациентов, которым удалось провести алло-ТГСК, показал, что БСВ составила 51±10%, ОВ — 50±10% и КР рецидивов оказался равным 39,1±9,5%. Детальный анализ побочных эффектов не являлся задачей данной работы, однако уровень общих токсических проявлений в виде фебрильной нейтропении и других проявлений гематологической токсичности оказался вполне приемлемым, поддавался контролю и соответствовал интенсивности проводимой химиотерапии. Необходимо отметить, что из 4 случаев летальности, зарегистрированных среди 54 пациентов, 3 зарегистрированы уже после алло-ТГСК, а в период проведения терапии неларабином ни одного случая ранней смерти из-за осложнений лечения не зарегистрировано. Тяжелых неврологических осложнений Ⅲ или Ⅳ степени также не зарегистрировано, и не было ни одного случая прерывания терапии неларабином из-за их развития. Обсуждение Т-клеточные формы ОЛЛ значительно отличаются по своим биологическим характеристикам от В-линейных вариантов, которые являются преобладающим типом заболевания как у детей, так и у взрослых [1-5]. Одной из таких отличительных характеристик является необычно повышенная чувствительность Т-лимфоцитов, их предшественников, а также лейкемических клеток Т-клеточного происхождения к соединениям на основе пуринового основания гуанина, впервые обнаруженная благодаря редкому генетическому дефекту — дефициту фермента PNP. Это открытие позволило смоделировать и создать принципиально новый препарат неларабин, обладающий селективной токсичностью как против нормальных предшественников Т-клеток, так и против их лейкемических аналогов, что значительно увеличило наши возможности в лечении рецидивов и рефрактерных форм Т-ОЛЛ. В отличие от В-линейного ОЛЛ, где в последнее десятилетие достигнуты колоссальные успехи в связи с развитием новейших клеточных технологий, разработкой новых типов моноклональных антител и малых ингибиторов, неларабин до сих пор остается единственной терапевтической опцией для лечения сложных вариантов Т-клеточной лейкемии. Детальные исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, продемонстрировали благоприятные фармакодинамический и фармакокинетический профили неларабина. Так называемые опорные клинические исследования I, II и Ⅲ фаз показали клиническую эффективность препарата у ранее практически инкурабельных больных, в частности возможность для многих из них получить такой вариант лечения, как алло-ТГСК. Лимитирующим фактором для некоторых больных оказалась тяжелая нейротоксичность. С 2009 г. мы также начали широко применять неларабин в случаях рецидивов или первично-рефрактерных форм Т-ОЛЛ у детей и подростков. В данном исследовании в анализ вошли 54 ребенка, страдавших сложными формами Т-ОЛЛ и получивших неларабин в рамках курса ПХТ. Хотя количество больных оказалось значительно меньше такового при анализе лечения рецидивов В-линейного ОЛЛ, однако оно вполне сопоставимо с основными ключевыми западными исследованиями. Самое крупное регистрационное исследование II фазы включало 153 больных с рецидивами или рефрактерным течением Т-ОЛЛ или Т-клеточной лимфобластной лимфомы, из которых 121 пациент страдал именно лейкемией [8, 48]. В то же время в мультицентровом исследовании Ⅳ фазы (NCT00866671) с участием 17 центров из 8 стран в анализ включено всего 28 пациентов из запланированных 40 [36]. И лишь в исследованиях неларабина у всех первичных больных с Т-ОЛЛ их количество значительно возрастает. Так, в крупнейшем мультицентровом рандомизированном исследовании американской группы COG — COG0434 с применением неларабина зарегистрированы 323 больных, а без него — 336 [43]. В нашем исследовании больные хорошо переносили неларабин. Признаков какой-либо тяжелой нейротоксичности, являющейся главным лимитирующим фактором в использовании данного препарата и связанного с ней прерывания лечения не было ни у одного пациента. Гематологическая токсичность оказалась приемлемой и поддавалась контролю, ни одного случая ранней летальности в процессе терапии неларабином и непосредственно после нее не зарегистрировано. Это связано с несколькими особенностями в проведении данного исследования эффективности неларабина при рецидивах/рефрактерных формах Т-ОЛЛ. Во-первых, у подавляющего большинства больных неларабин применяли в 1-й линии лечения рецидивов. Прямым следствием этого явилось прежде всего полное отсутствие какой-либо значимой неврологической токсичности. Наши данные полностью согласуются с результатами исследований неларабина у первичных больных, проведенных группой COG — AALL00P2 и AALL0434 [35, 42]. Во-вторых, применение неларабина у большинства больных было «не само по себе» просто в виде монотерапии, а в виде терапевтических элементов (блок — R6), интегрированных в противорецидивные исследовательские протоколы. Отсутствие тяжелой предлеченности пациентов, по всей видимости, является очень важным условием успешного применения препарата. И наконец, мы исследовали эффективность неларабина не только в целом, но и в зависимости от иммунофенотипа. Наши данные показывают, что в зависимости от иммунологического варианта эффективность неларабина может существенно различаться. Так, если в случаях с ТI-вариантом лейкемии у всех больных достигнута ремиссия, у более 80% больных проведена алло-ТГСК и БСВ составила 50%, то у пациентов с вариантом ТIV ситуация оказалась ровно противоположной: лишь в 40% случаев зарегистрирована полная ремиссия, а БСВ не превысила 20%. Данных о чувствительности к неларабину различных иммунологических вариантов Т-клеточной лейкемии в доступной нам литературе мы не нашли. Существует несколько вопросов, ответы на которые позволили бы значительно оптимизировать терапию неларабином: 1. Остается неясным наиболее оптимальный режим применения неларабина, который в настоящий момент различается у детей и взрослых. Хотя в педиатрической практике ежедневные инфузии в течение часа 5 дней подряд в дозе 650 мг/м2, а у взрослых в дозе 1500 мг/м2 в дни 1, 3 и 5 цикла являются стандартным применением препарата, имеются данные о том, что более длительные инфузии, например, в течение суток, могут быть более эффективны и менее токсичны. Ответ на этот вопрос является актуальным в свете того, что внутриклеточная концентрация трифосфатов аra-G оказалась значительно ниже у больных, рефрактерных к терапии, по сравнению с таковой в случаях достижения полного ответа. Оптимальный вариант может быть установлен только в рамках рандомизированного клинического исследования [49]. 2. Другой подход к оптимизации терапии неларабином основывается на его комбинированном применении с некоторыми ингибиторами сигнальных путей. В частности, показано, что его применение параллельно с ингибированием PI3K/AKT/mTOR пути может позволить применять препарат в значительно более низких дозах [50]. Показано также, что гиперэкспрессия SAMHD1 белка (Sterile α motif and histidine/aspartic acid domain containing protein 1) блокирует цитотоксические эффекты нуклеозидов и прежде всего неларабина [51]. С помощью технологии CRISP показано, что удаление гена этого белка в лейкемических клеточных линиях полностью восстанавливало чувствительность клеток к неларабину [51]. 3. Анализ подгруппы больных, которым проведена алло-ТГСК, в случае достижения ремиссии с помощью неларабина показал, что основной проблемой являются рецидивы после алло-ТГСК, которые в нашем исследовании достигли 30%. Поэтому сообщения об успешном применении неларабина в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов для предотвращения посттрансплантационных рецидивов являются новой и интересной опцией применения этого удивительного препарата [52]. Заключение Таким образом, хочется отметить, что неларабин является уникальным лекарственным средством, занимающим промежуточное положение между классическими цитостатиками и препаратами молекулярной точечной терапии, поскольку, обладая всеми свойствами обычного химиопрепарата, он также демонстрирует уникальную селективную цитотоксичность против лейкемических клеток Т-клеточного происхождения, оставаясь до сих пор единственным средством, созданным специально для лечения Т-ОЛЛ.

Y Y DYAKONOVA

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

O I BYDANOV

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology; Republican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology, and Immunology

Minsk, Republic of Belarus

A M POPOV

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

Y V OLSHANSKAYA

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

E G BOICHENKO

Children City Hospital №1

Saint-Petersburg, Russia

O V ALEYNIKOVA

Republican Scientific and Practical Center for Pediatric Oncology, Hematology, and Immunology

Minsk, Republic of Belarus

M A MASCHAN

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

L N SHELIKHOVA

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

D V LITVINOV

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

L A KHACHATRYAN

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

N I PONOMAREVA

Russian Children Clinical Hospital

Moscow, Russia

L G FECHINA

Regional Children Clinical Hospital №1

Ekaterinburg, Russia

G A NOVICHKOVA

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

E D PASHANOV

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Moscow, Russia

A I KARACHUNSKIY

Dmitry Rogachev National Research Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology

Email: [email protected]
Moscow, Russia

1. Crist W.M, Shuster J.J, Falletta J, Pullen D.J, Berard C.W, Vietti T.J, Alvarado C.S, Roper M.A, Prasthofer E, Grossi C.E. Clinical features and outcome in childhood T-cell leukemia — lymphoma according to stage of thymocyte differentiation: a Pediatric Oncology Group Study. Blood. 1988; 72:1891-7.
2. Garand R, Vannier J.P, Bene M.C, Faure G, Favre M, Bernard A. Comparison of outcome, clinical, laboratory, and immunological features in 164 children and adults with T-ALL. The Groupe d’Etude Immunologique des Leucemies. Leukemia. 1990; 4:739-44.
3. Bash R.O, Crist W.M, Shuster J.J, Link M.P, Amylon M, Pullen J, Carroll A.J, Buchanan G.R, Smith R.G, Baer R. Clinical features and outcome of T-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood with respect to alterations at the TAL1 locus: a Pediatric Oncology Group study. Blood. 1993; 81:2110-7.
4. Uckun F.M, Sensel M.G, Sun L, Steinherz P.G, Trigg M.E, Heerema N.A, Sather H.N, Reaman G.H, Gaynon P.S. Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood.1998; 91:735-46.
5. Pui C.H, Relling M.V, Evans W.E. Role of pharmacogenomics and pharmacodynamics in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2002; 15:741-56.
6. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W.D, Hiddemann W, Sauter S, Henze G, Zimmermann M, Lampert F, Havers W, Niethammer D, Odenwald E, Ritter J, Mann G, Welte K, Gadner H, Riehm H. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood. 1994; 84:3122-33.
7. Schorin M.A, Blattner S, Gelber R.D, Tarbell N.J, Donnelly M, Dalton V, Cohen H.J, Sallan S.E. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children’s Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol. 1994; 12:740-7.
8. Cohen M.H, Johnson J.R, Massie T, Sridhara R, Mc Guinn W.D. Jr, Abraham S, Booth B.P, Goheer M.A, Morse D, Chen X.H, Chidambaram N, Kenna L, Gobburu J.V, Justice R, Pazdur R. Approval summary: nelarabine for the treatment of T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res. 2006; 12:5329-35.
9. Kurtzberg J. The long and winding road of the clinical development of Nelarabine. Leukemia&Lymphoma. 2007; 48(1): 1-2.
10. Giblett E, Ammann A, Wara D, Sandman R, Diamond L. Nucleoside — phosphorylase deficiency in a child with severely defective T-cell immunity and normal B-cell immunity. Lancet. 1975; 1:1010-1013.
11. Cohen A, Gudas L.J, Ammann A.J, Staal G.E, Martin D.W.Jr. Deoxyguanosine triphosphate, a possible toxic metabolite in immunodeficiency associated with purine nucleotide phosphorylase deficiency. J Clin Invest. 1978; 61:1405 1410.
12. Gravatt L.C, Chaffee S, Hebert M.E, Halperin E.C, Friedman H.S, Kurtzberg J. Efficacy and toxicity of 9-Beta-Darabinofuranosylguanine (araG) as an agent to purge malignant T cells from murine bone marrow: application to an in vivo T-leukemia model. Leukemia. 1993; 7:1261-1267.
13. Hebert M.E, Greenberg M.L, Chaffee S, Gravatt L, Hershfield M.S, Elion G.B, Kurtzberg J. Pharmacologic purging of malignant T cells from human bone marrow using 9-Beta-Darabinofuranosylguanine. Transplantation. 1991; 52:634-640.
14. Momparler R.L, Fisher G.A. Mammalian deoxynucleoside kinase. I. Deoxycytidine kinase: purification, properties, and kinetic studies with cytosine arabinoside. J Biol Chem. 1968; 243:4298-304.
15. Rodriquez C.O, Mitchell B.S, Ayres M, Eriksson S, Gandhi V. Arabinosylguanine is phosphorylated by both cytoplasmic deoxycytidine kinase and mitochondrial deoxyguanosine kinase. Cancer Res. 2002; 62:3100-5.
16. Giblett E.R, Ammann A.J, Wara D.W, Sandman R, Diamond L.K. Nucleoside — phosphorylase deficiency in a child with severely defective T-cell immunity and normal B-cell immunity. Lancet. 1975; 1:1010-3.
17. Mitchell B.S, Mejias E, Daddona P.E, Kelley W.N. Purinogenic immunodeficiency diseases: selective toxicity of deoxyribonucleosides for T-cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1978; 75:5011-4.
18. Osborne W.R, Scott C.R. The metabolism of deoxyguanosine and guanosine in human B and T-lymphoblasts. A role for deoxyguanosine kinase activity in the selective T-cell defect associated with purine nucleoside phosphorylase deficiency. Biochem J. 1983; 214:711-8.
19. Fairbanks L.D, Taddeo A, Duley J.A, Simmonds H.A. Mechanisms of deoxyguanosine lymphotoxicity. Human thymocytes, but not peripheral blood lymphocytes accumulate deoxy-GTP in conditions simulating purine nucleoside phosphorylase deficiency. J Immunol. 1990; 144:485-91.
20. Cohen A, Lee J.W, Gelfand E.W. Selective toxicity of deoxyguanosine and arabinosylguanine for T leukemic cells. Blood. 1983; 61:660-6.
21. Lambe C.U, Averett D.R, Paff M.T, Reardon J.E, Wilson J.G, Krenitsky T.A. 2 Amino 6 methoxypurine arabinoside: an agent for T-cell malignancies. Cancer Res. 1995; 55:3352-6.
22. Prus K.L, Averett D.R, Zimmerman T.P. Transport and metabolism of 9 β D arabinofuranosylguanine in a human T-lymphoblastoid cell line: nitrobenzylthioinosine — sensitive and -i nsensitive influx. Cancer Res. 1990; 50:1817-21.
23. Gandhi V, Mineishi S, Huang P, Chapman A.J, Yang Y, Chen F, Nowak B, Chubb S, Hertel L.W, Plunkett W. Cytotoxicity, metabolism, and mechanisms of action of 2′,2′ difluorodeoxyguanosine in Chinese hamster ovary cells. Cancer Res. 1995; 55:1517-24.
24. Rodriguez C.O, Gandhi V. Arabinosylguanine — induced apoptosis of T lymphoblastic cells: incorporation into DNA is a necessary step. Cancer Res. 1999; 59:4937-43.
25. Rodriquez C.O, Stellrecht C.M, Gandhi V. Mechanisms for T-cell selective cytotoxicity of arabinosylguanine. Blood. 2003; 102:1842-8.
26. Kisor D.F. Nelarabine: a nucleoside analog with efficacy in T cell and other leukemias. Ann Pharmacother. 2005 Jun; 39 (6): 1056-63.
27. Gandhi V, Plunkett W, Rodriguez Jr. C.O. Compound GW506U78 in refractory hematologic malignancies: relation between cellular pharmacokinetics and clinical response. J Clin Oncol. 1998 Nov; 16 (11): 3607-15.
28. Gandhi V, Plunkett W, Weller S, Du M, Ayres M, Rodriguez C.O. Jr, Ramakrishna P, Rosner G.L, Hodge J.P, O’Brien S, Keating M.J. Evaluation of the combination of nelarabine and fludarabine in leukemias: clinical response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J Clin Oncol. 2001 Apr 15; 19 (8): 2142 52.
29. Ravandi F, Gandhi V. Novel purine nucleoside analogues for T cell — lineage acute lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Dec; 15 (12): 1601-13.
30. European Medicines Agency. Atriance:scientific discussion [online]. Available from URL. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/atriance/atriance.htm
31. Gandhi V, Plunkett W. Clofarabine and nelarabine: two new purine nucleoside analogs. Curr Opin Oncol. 2006 Nov; 18 (6): 584-90.
32. European Medicines Agency. Atriance (nelarabine): summary of product information [online]. Available from URL. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/atriance/H-752-PI-en.pdf [Accessed 2007 Dec 6]
33. Kurtzberg J, Ernst T.J, Keating M.J, Gandhi V, Hodge J.P, Kisor D.F, Lager J.J, Stephens C, Levin J, Krenitsky T, Elion G, Mitchell B.S. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23:3396-403.
34. De Angelo D.J, Yu D, Johnson J.L, Coutre S.E, Stone R.M, Stopeck A.T, Gockerman J.P, Mitchell B.S, Appelbaum F.R, Larson R.A. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007 Jun 15; 109 (12): 5136-42.
35. Winter S.S, Dunsmore K.P, Devidas M, Eisenberg N, Asselin B.L, Wood B.L, Leonard Rn. M.S, Murphy J, Gastier-Foster J.M, Carroll A.J, Heerema N.A, Loh M.L, Raetz E.A, Winick N.J, Carroll W.L, Hunger S.P. Safe integration of nelarabine into intensive chemotherapy in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology Group Study AALL0434. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62(7):1176-1183.
36. Zwaan C.M, Kowalczyk J, Schmitt C, Bielorai B, Russo M.W, Woessner M, Ranganathan S, Leverger G. Safety and efficacy of nelarabine in children and young adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukaemia or T-lineage lymphoblastic lymphoma: results of a phase 4 study. British Journal of Haematology. 2017; 179: 284-293.
37. Seibel N.L, Steinherz P.G, Sather H.N, Nachman J.B, Delaat C, Ettinger L.J, Freyer D.R, Mattano L.A. Jr, Hastings C.A, Rubin C.M, Bertolone K, Franklin J.L, Heerema N.A, Mitchell T.L, Pyesmany A.F, La M.K, Edens C, Gaynon P.S. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high — risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2008; 111(5):2548-2555.
38. Kamps W.A, Bokkerink J.P, Hahlen K, Hermans J, Riehm H, Gadner H, Schrappe M, Slater R, van den Bergde Ruiter E, Smets L.A, de Vaan G.A, Weening R.S, van Weerden J.F, van Wering E.R, den der Does — van den Berg A. Intensive treatment of children with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without cranial radiotherapy: results of Dutch Childhood Leukemia Study Group Protocol ALL-7 (1988-1991). Blood. 1999; 94(4):1226-1236.
39. Salzer W.L, Devidas M, Carroll W.L, Winick N, Pullen J, Hunger S.P, Camitta B.A. Long — term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984 — 2001: a report from the children’s oncology group. Leukemia. 2010; 24(2):355-370.
40. Goldberg J.M, Silverman L.B, Levy D.E, Dalton V.K, Gelber R.D, Lehmann L, Cohen H.J, Sallan S.E, Asselin B.L. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol. 2003; 21(19):3616-3622.
41. Nachman J.B, Sather H.N, Sensel M.G, Trigg M.E, Cherlow J.M, Lukens J.N, Wolff L, Uckun F.M, Gaynon P.S. Augmented post — induction therapy for children with high — risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med. 1998; 338(23):1663-71.
42. Dunsmore K.P, Devidas M, Linda S.B, Borowitz M.J, Winick N, Hunger S.P, Carroll W.L, Camitta B.M. Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012; 30(22):2753-2759.
43. Loh M. Efficacy of nelarabine in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology Group Study AALL0434. 29th Annual Meeting of the international BFM Study Group. 2018.
44. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт Российско — белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология. 2018;13(1): 73 82.
45. Bene M.C, Castoldi G, Knapp W, Ludwig W.D, Matutes E, Orfao A, van’t Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995; 9: 1783-1786.
46. Dworzak M.N, Gaipa G, Ratei R, Veltroni M, Schumich A, Maglia O, Karawajew L, Benetello A, Pötschger U, Husak Z, Gadner H, Biondi A, Ludwig W.D, Basso G. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: multicentric assessment is feasible. Cytometry B Clin Cytom. 2008; 74: 331-340.
47. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г., Шестопалов А.В., Плясунова С.А. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клин. онкогематол. 2016; 9(3): 302-13.
48. Berg S.L, Blaney S.M, Devidas M, Lampkin T.A, Murgo A, Bernstein M, Billett A, Kurtzberg J, Reaman G, Gaynon P, Whitlock J, Krailo M, Harris M.B. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23:3376 82.
49. Kadia T.M, Gandhi V. Nelarabine in the treatment of pediatric and adult patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Expert Rev Hematol. 2017 January; 10(1): 1-8.
50. Lonetti A, Cappellini A, Bertaina A, Locatelli F, Pession A, Buontempo F, Evangelisti Ca, Evangelisti Ce, Orsini E, Zambonin L, Neri L.M, Martelli A.M, Chiarini F. Improving nelarabine efficacy in T cell acute lymphoblastic leukemia by targeting aberrant PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. J Hematol Oncol. 2016; 9: 114.
51. Herold N, Rudd S.G, Sanjiv K, Kutzner J, Bladh J, Paulin C.B.J, Helleday T, Henter J.I, Schaller T. SAMHD1 protects cancer cells from various nucleoside — based antimetabolites. Cell Cycle. 2017; 16: 1029-1038.
52. Burley K, Wolf J, Raffoux E, Marks D.I. Long — term survival following post — allograft relapse of T-cell acute lymphoblastic leukaemia: a novel approach using nelarabine and donor lymphocyte infusions. Bone Marrow Transplant. 2017; published online 31 Dec. https://doi.org/10. 1038/s41409-017-0038-8

Views

Abstract — 307

PDF (Russian) — 36

Cited-By

Article Metrics

PlumX

Dimensions

Refbacks

• There are currently no refbacks.

Дифференциальная диагностика лимфом средостения

Опухоли средостения (тимомы, карциномы тимуса, нейроэндокринные, герминогенные опухоли и др.) составляют менее 1% всех опухолей человека. Большая часть из них – это лимфопролиферативные заболевания.

Лимфомы средостения возникают, как правило, у людей молодого возраста и являются высококурабельным заболеванием при своевременной и точной постановке морфологического диагноза, только на основании которого возможен подбор оптимального лечения.

Манифестация болезни происходит в виде появления медиастинальной массы, локализованной в переднем, верхнем или среднем средостении.

У большинства пациентов наблюдаются симптомы, вызванные наличием медиастинального образования:

• одышка
• общая слабость
• боль в груди
• кашель
• синдром компрессии верхней полой вены
• cимптомы интоксикации– B-симптомы (лихорадка выше 38 °С, профузные ночные поты и потеря массы тела более 10% в течение 6 месяцев) наблюдаются менее чем у половины пациентов

Существуют объективные трудности клинической и морфологической диагностики опухолей средостения, особенно лимфоидной природы. Получить диагностический материал сложно, для этого используют различные виды биопсий, но полученный материал зачастую небольшого объема и деформирован. Помимо малого количества и деформации материала, что само по себе затрудняет морфологическую диагностику, лимфомы средостения демонстрируют значительную вариабельность гистологических и цитологических изменений, что влечет за собой необходимость выполнения иммуногистохимического исследования во всех случаях (рис.8,9).

При поражении органов средостения рентгенологическая и клиническая картина неспецифичны (рис.1), только развернутый гистологический диагноз позволяет определиться с тактикой и подобрать эффективную терапию.

Спектр лимфом, возникающих в средостении, широк (рис.2,3,4,5,6,7), чаще всего это:

• лимфома Ходжкина
• первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома,
• диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
• медиастинальная лимфома серой зоны
• индолентные неходжкинские лимфомы
• Т-клеточные лимфомы

Как лечат разные виды лимфом за рубежом?

 

Тактика лечения ходжкинских лимфом у взрослых и детей

Существуют множество схем для лечения разных видов лимфом. Для лечения лимфомы Ходжкина используют схему ABVD, которая предполагает введение пациенту докторубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина. Пациенту понадобиться примерно 4-6 курсов общей длительностью до полугода.

 

Еще одним методом лечения лимфомы, который используют при лимфоме Ходжкина, является радиотерапия. Комбинация этих двух методов особенно эффективна, если опухолевый процесс локализован в определенной области и не выходит за ее пределы.

---

На 3-4 стадиях лимфомы Ходжкина лечение проводят по протоколу BEACOPP (до 8 курсов химиотерапии).

---

Чаще всего детям требуется лечение лимфомы Ходжкина. Неходжкинские лимфомы у детей встречаются только примерно в 5% случаев. Для онкотерапии педиатрических пациентов применяют полихимиотерапию (комбинация цитостатиков). Лечение дополняют лучевой терапией. Если комплексное лечение не эффективно, назначают высокодозированную химиотерапию и атологичную трансплантацию костного мозга.

 

Если организм пациента не отвечает на лечение, или возникает рецидив, необходимо проведение высокодозированной химиотерапии. После нее может также понадобиться аутотрансплантация собственных стволовых клеток пациента, так как в процессе очень страдает костный мозг. Также для борьбы с рецидевирующими и рефракторными лимфомами Ходжкина используют ниволумаб – инновационный препарат для иммунной терапии. Это новое средство в лечении Ходжкинской лимфомы, которое дает возможность пациентам добиться длительной и стойкой ремиссии.

 

Прогноз выживаемости при лимфомах Ходжикина

Прогноз борьбы с этой болезнью зависит интенсивности, а также качества самого лечения. Стадия не влияет на показатель выживаемости. За границей благодаря комплексной терапии около 80% пациентов с классической лимфомой преодолевают 5-летний порог выживаемости. При рецидивирующей форме онкопатологии повторное лечение позволяет добиться стойкой ремиссии около 90% пациентов.

Где лечат Ходжкинские лимфомы за границей?

Лучшими в лечении лимфомы признаны больницы Германии, Турции, Испании и Кореи. В этих странах доступны щадящие протоколы химиотерапии, последние препараты целевой терапии, установки радиотерапии нового поколения. Также тут с наиболее высоким в мире процентом успешности проводят все виды пересадки костного мозга. Среди лучших медцентров этих стран стоит выделить:

 

 

 

Онкотерапия диффузной лимфобластной лимфомы у взрослых и детей

Лимфобластная лимфома поражает преимущественно детей и подростков. Однако болезнь может возникнуть в любом возрасте, со вторым пиком после 40 лет. Мужчины страдают от этого недуга вдвое чаще, чем женщины. Большинство пациентов на момент постановки диагноза находятся на поздних стадиях.

 

Заболевание очень агрессивное и характеризуется неуклонным прогрессированием, а также частыми рецидивами. Комбинированная химиотерапия является основой борьбы с патологией. Она проводится в три отдельных этапа – индукция, консолидация и поддерживающее лечение.

---

Первая фаза лечения длится около 8 недель. Терапевтические препараты, используемые при индукционной терапии, включают глюкокортикоид, винкристин, препарат аспарагиназы и антрациклин.

 

Этап консолидации продолжается до наступления ремиссии – от 4 до 8 месяцев. В это время пациенту используют химические препараты нескольких типов. их вводят внутривенно или внутримышечно.

 

Поддерживающая фаза обычно длится от 30 до 42 месяцев. В этот период достигается полная ремиссия болезни.

---

Если после курса химии пациент не реагирует на лечение – показана ТКМ. Пересадка костного мозга с высокодозированной химией является единственной возможностью на излечение. Также для онкотерапии заболевания применяют таргетную, иммунную и лучевую терапии. В настоящее время за рубежом ведутся испытания новых таргетных препаратов, которые прицельно воздействуют на очаги поражения и не вредят здоровым органам.

 

Результаты терапии диффузной лимфобластной лимфомы

Общая 5-летняя выживаемость у детей с диффузной лимфобластной лимфомой составляет 80-90%, а у взрослых – находится в пределах 45-55%.

Клиники по лечению диффузной лимфобластной лимфомы

Диффузную лимфобластную лимфому успешно лечат в специализироанных центрах и онкоотделениях крупных медучреждений Турции, Израиля, Кореи и Испании. Среди клиник этих стран следует выделить:

 

 

 

Тактика лечения диффузной b-крупноклеточной лимфомы

Данный подвид неходжкинской лимфомы является наиболее распространенным. На его долю приходится около половины всех случаев онкопатологии. Болезнь чаще всего развивается у пациентов зрелого и пожилого возраста. Она имеет тенденцию к стремительному течению.

 

Диффузная В-крупноклеточная лимфома требует лечения химиопрепаратами по протоколу R-CHOP. Он подразумевает использования четырех химических препаратов – циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон .

 

Длительность и дозировки лекарств рассчитываются для каждого пациента в индивидуальном порядке. С целью профилактики нарушений работы центральной нервной системы назначают интратекальную терапию.

 

Для лечения В-клеточных лимфом также использую таргетные препараты, например, ритуксимаб. Это лекарство показано для борьбы с рецидивом или терапии устойчивых к химиопрепаратам опухолей.

 

Препарат связывается с CD20-антигеном на поверхности В-лимфоцитов и заставляет иммунную систему пациента бороться с пораженными раком клетками. Пациентам, которые не реагируют на подобное лечение, необходима ТКМ.

 

Результаты лечения диффузной b-крупноклеточной лимфомы

Прогноз при диффузной b-крупноклеточной лимфоме достаточно благоприятный. 5-летний рубеж преодолевают более 70% пациентов. Однако после лечения возможно возникновение рецидива заболевания. Например, у 11% пациентов до 18 лет болезнь повторяется. При позднем рецидиве повторный курс лечения дает хорошие результаты. Если рецидив случается через 3-12 месяцев, лечение будет более интенсивным и тяжелым для организма. Чаще всего в таком случае необходима пересадка стволовых клеток, иногда даже от донора.

Где проводят онкотерапию диффузной b-крупноклеточной лимфомы?

Для борьбы с данной патологией иностранные пациенты выбирают передовые отделения и узкопрофильные центры при крупных турецких, испанских, израильских и корейских клиниках. Хорошие показатели онкотерапии В-клеточной лимфомы демонстрируют следующие медцентры:

 

 

 

Лечение лимфомы Беркитта у взрослых и детей

Лимфома Беркитта – это агрессивная неходжкинская B-клеточная лимфома. Преимущественно она поражает детей и молодых людей. Борьба с этим недугом проводится по современным протоколам. Основные методы онкотерапии – химия, радиационное облучение, иммунотерапия, прием таргетных препаратов и трансплантация костного мозга. Хирургия применяется только в том случае, если патологический очаг вызвал повреждение органов.

 

Болезнь хорошо поддается лечению с помощью комбинации химических препаратов – цитарабина, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, метотрексата и этопозида. Также показано применение моноклональных антител в дополнение к химии.

---

Ритуксимаб (анти-CD20) должен быть компонентом всех схем лечения, так как он коррелирует течение патологии и повышает шансы на излечение. Инъекции антитела вводится прямо в позвоночник, чтобы уменьшить возможность распространения злокачественного процесса на центральную нервную систему.

---

Педиатрическим пациентам рекомендуется проведение двух курсов химиотерапии средней интенсивности. При рецидивах опухоли онкобольным назначают ТКМ. Перед трансплантацией проводят высокодозную химию или радиационное облучение.

 

Стандартная схема химиотерапии CHOP неэффективна при лечении лимфомы Беркитта у взрослых. Для борьбы с этой онкопатологией у этой категории пациентов применяют протоколы CVAD, EPOCH и CODOX-M / IVACA.

 

Что ждет после лечения лимфомы Беркитта?

У детей интенсивная химиотерапия обеспечивает долгосрочную выживаемость от 60% до 90% пациентов. У взрослых результаты менее благоприятные. При своевременной онкотерапии недуга порог 5-летней выживаемости преодолевает около 70% больных.

Где лечат лимфомы Беркитта у детей и взрослых за границей?

Среди иностранцев особой популярностью в области лечения онкологииу детей и взрослых пользуются турецкие, израильские, индийские и немецкие медучреждения. Для борьбы с лимфомой Беркитта зарубежные пациенты выбирают:

 

 

 

Тактика онкотерапии фолликулярной лимфомы у взрослых и детей

Лечение предполагает проведение полихимиотерапии по схеме CHOP (+ этопозид, если пациент младше 60-ти). На протяжении 4-6 месяцев пациенту проводят несколько которких курсов интенсивной и высокодозированной полихимиотерапии.

---

Также для лечения недуга используют моноклональные антитела. Их применяют в комплексе с химией. Если рак хорошо реагирует на подобную терапию, больному назначают поддерживающие лечение, которое длитеся около 2-3 лет. Во время этого периода пациент раз в 2 месяца получает инъекции антител.

---

Иногда лечение дополняют облучением. Борьба с онкопатологией может проводиться с помощью более высокодозированной химии, если пациент не отвечает на терапию, или случается рецидив.

 

После интенсивной терапии часто необходима пересадка стволовых клеток. Более 90% ТКМ при фолликулярных лимфомах – аутологичные.

---

За рубежом доступны новые способы лечения данной болезни, в частности радиоиммунотерапия. Этот метод подразумевает применение специальных антител, которые доставляют радиационное излучение прямо в раковые очаги. Такие препараты снижают радиационную нагрузка на организм пациента и эффективно борются с опухолями.

---

 

Эффективность терапии фолликулярной лимфомы за рубежом

Фолликулярная лимфома считается неизлечимой патологией. Однако болезнь имеет медленное течение. Некоторым пациентом не нужна срочная терапия. Результаты борьбы с патологией зависят от возраста больного и методов лечения. Комплексная терапия дает положительные результаты в 90% случаев. Средняя выживаемость на поздних этапах недуга составляет около двадцати лет.

Где лечат фолликулярную лимфому за границей?

Данное заболевание успешно лечат на базе онкологических центров и отделений Турции, Израиля, Испании и Чехии. Лидерами в области терапии фолликулярной лимфомы у детей и взрослых считаются следующие медицинские учреждения:

 

 

 

Лечение лимфомы в зависимости от локализации

Основными методами лечения лимфомы кожи является химиотерапия и радиотерапия. Для лечения единичных новообразований применяют лучевую терапию, PUVA-терапию и фототерапию.Лечение лимфомы мозга требует проведения полихимиотерапии, таргетной терапии, а также облучении очага онкопроцесса. Для облучения используют такие современные установки, как Novalis и Truebeam, благодаря которым возможно максимально воздействовать на опухоль, не задевая здоровые ткани. Операция при лимфоме мозга проводится редко.

---

Лечение лимфомы легких чаще всего заключается в оперативном вмешательстве и последующем облучении зоны локализации опухоли. Однако, если опухоль имеет высокую степень злокачественности, или же наблюдается несколько очагов скопления онкоклеток, – проводят комбинированную терапию (химиотерапия + облучение + таргетная терапия).

---

Для лечения лимфомы желудка используют эрадикационную антихеликобактерную терапию. Если пациент не отвечает на лечение, вводят ингибиторы протонного насоса и антибактериальные препараты. Если онкопроцесс вышел за пределы подслизистого слоя, необходимо провести оперативное вмешательство – резекцию желудка или гастрэктомию. Иногда лечение дополняют химиотерапией.

 

Лечение локализованной лимфомы средостения заключается в проведении лучевой терапии, а также удалении медиастинальных лимфоузлов. При распространенном онкопроцессе проводят полихимиотерапию.

---

Mediglobus часто рекомендует своим пациентам именно турецкие клиники, так как при равноценных показателях успешности терапии лимфом с Израилем и Германией, цены там на 20-40% ниже.

 

Резюме

Ежегодно более 25,000 людей заболевает лимфомой. Эта болезнь делятся на неходжкинские и Ходжкинские лимфомы. Вид онкопатологии определяется посредством проведения биопсии и гистологического анализа опухолевой ткани.
Симптомом большинства видов лимфом является аномальное увеличение лимфатических узлов. Однако очагом злокачественного процесса могут быть не только лимфоузлы, но и различные органы.
Существуют множество схем для лечения разных видов лимфом. Основой борьбы с заболеванием является химиотерапия, радиационное облучение, иммунная и таргетная терапии, а также пересадка костного мозга.
Для лечения данной патологии иностранные пациенты приезжают в турецкие, корейские, испанские, китайские, чешские и израильские больницы. Среди них стоит выделить медцентры – Лив Хоспитал, Кирон Салюд, Анам, Ихилов, Вивантес, Мотол, Медикал Парк и Мемориал.

 

Координаторы MediGlobus помогут вам отправиться на лечение лимфомы за рубеж. Оставьте свою почту или номер телефона и мы с вами свяжемся. Мы готовы ответить на любые ваши вопросы о лечении, стоимости и организации поездки.

Получить бесплатную консультацию

 

---

Альбина Головина

Работает в сфере медицинского копирайтинга 2 года. Учится на аспирантуре факультета психологии. Автор нескольких научных публикаций в области клинической психологии. Дополнительно изучает физиологию ЦНС, нейропсихологию и психиатрию. В свободное время изучает практики mindfulness и проводит психологические консультации.

   Доктор Вадим Бережной

Основатель платформы MediGlobus. Медицинский эксперт, Заведующий отделением врачей-координаторов.

Похожие посты

Как работает вирусная терапия — прорыв в лечении рака кожи

Читать дальше

Какая выживаемость пациенток с раком шейки матки на разных стадиях?

Читать дальше

FDA одобрили Козела (Трилациклиб) при мелкоклеточном раке легких

Читать дальше

Т-клеточная лимфобластная лимфома и лейкемия: разные заболевания от общего предракового предшественника? | Кровавые достижения

Молекулярно-цитогенетические наблюдения в различных исследованиях T-LBL и T-ALL подтвердили гипотезу о том, что эти злокачественные новообразования незрелых Т-клеток могут отражать разные представления одного и того же заболевания. Однако доступность данных иммунофенотипической и генетической экспрессии для пациентов с T-LBL относительно ограничена по сравнению с пациентами с T-ALL, и наше настоящее мнение может быть искажено анализом горячих точек мутации T-ALL у пациентов с T-LBL в различных исследованиях.Объективное полногеномное секвенирование еще не проводилось. Кроме того, не проводился парный анализ генетического состава бластов, внедренных в ткань, и циркулирующих бластов, и ему мешает ограниченная доступность биопсий тканей при T-ALL, что затрудняет прямое сравнение бластов из разных участков заболевания у пациента. Как видно из обзора, имеется достаточно доказательств того, что T-LBL отличается по различным аспектам от T-ALL, помимо различий в клинической картине заболевания. Во-первых, очевидна сильная предрасположенность к развитию T-LBL или T-ALL из различных синдромов дефицита репарации ДНК, включая AT, NBS и CMMRD.Во-вторых, бласты T-LBL, по-видимому, чаще задерживаются на зрелой стадии развития тимуса, чем бласты T-ALL, и, в-третьих, между пациентами T-LBL и T-ALL наблюдаются генетические различия. Наиболее заметным генетическим различием является делеция в плече хромосомы 6q, для которой общие удаленные области были связаны с разными хромосомными полосами, затрагивая разные гены и были связаны с разными исходами. Кроме того, наблюдаются дифференциально метилированные сайты CpG, а частота реаранжировок 9q34 выше у пациентов с T-LBL по сравнению с пациентами с T-ALL.Кроме того, прогностическое влияние мутаций RAS плохое для пациентов с рецидивом T-ALL, тогда как эти мутации не оказывают отрицательного влияния на исходы пациентов с T-LBL. Следовательно, несмотря на общее патогенное происхождение T-LBL и T-ALL в тимусе, бласты T-LBL, которые остаются в тесном контакте со стромальными клетками, могут требовать иных (генетических) зависимостей, чем отдельные клетки T-ALL в компартментах PB и BM. . Возможно, это могло бы объяснить различия в сигнатурах экспрессии генов между T-LBL и T-ALL.Это указывает на то, что T-ALL не просто отражает диссеминированное состояние от связанного со стромой предкового клона T-LBL, но поддерживает альтернативную гипотезу о том, что связанные со стромой бласты и одиночные бласты могут развиваться параллельно из предракового клона, требуя специфических патогенных аберраций (рис. 1). Этим можно объяснить наличие низкого количества бластов в BM у пациентов с T-LBL, появление одиночных рецидивов BM (лейкемии) у пациентов с T-LBL или местных (лимфома) рецидивов в ЦНС или яичках у пациентов с T-ALL.

Для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимо провести генетические скрининговые исследования на биопсиях пациентов с T-LBL и T-ALL из парных тканевых ресурсов, которые сравнивают генетический состав бластов, встроенных в ткань, с бластами PB или BM. Это могло бы прояснить, представляют ли T-LBL и T-ALL разные состояния одного заболевания, происходящего от общего предракового предка, или отражают независимые заболевания.

Т-клеточная лимфобластная лимфома и лейкемия: разные заболевания от общего предракового предшественника? | Кровавые достижения

Молекулярно-цитогенетические наблюдения в различных исследованиях T-LBL и T-ALL подтвердили гипотезу о том, что эти злокачественные новообразования незрелых Т-клеток могут отражать разные представления одного и того же заболевания.Однако доступность данных иммунофенотипической и генетической экспрессии для пациентов с T-LBL относительно ограничена по сравнению с пациентами с T-ALL, и наше настоящее мнение может быть искажено анализом горячих точек мутации T-ALL у пациентов с T-LBL в различных исследованиях. Объективное полногеномное секвенирование еще не проводилось. Кроме того, не проводился парный анализ генетического состава бластов, внедренных в ткань, и циркулирующих бластов, и ему мешает ограниченная доступность биопсий тканей при T-ALL, что затрудняет прямое сравнение бластов из разных участков заболевания у пациента.Как видно из обзора, имеется достаточно доказательств того, что T-LBL отличается по различным аспектам от T-ALL, помимо различий в клинической картине заболевания. Во-первых, очевидна сильная предрасположенность к развитию T-LBL или T-ALL из различных синдромов дефицита репарации ДНК, включая AT, NBS и CMMRD. Во-вторых, бласты T-LBL, по-видимому, чаще задерживаются на зрелой стадии развития тимуса, чем бласты T-ALL, и, в-третьих, между пациентами T-LBL и T-ALL наблюдаются генетические различия. Наиболее заметным генетическим различием является делеция в плече хромосомы 6q, для которой общие удаленные области были связаны с разными хромосомными полосами, затрагивая разные гены и были связаны с разными исходами.Кроме того, наблюдаются дифференциально метилированные сайты CpG, а частота реаранжировок 9q34 выше у пациентов с T-LBL по сравнению с пациентами с T-ALL. Кроме того, прогностическое влияние мутаций RAS плохое для пациентов с рецидивом T-ALL, тогда как эти мутации не оказывают отрицательного влияния на исходы пациентов с T-LBL. Следовательно, несмотря на общее патогенное происхождение T-LBL и T-ALL в тимусе, бласты T-LBL, которые остаются в тесном контакте со стромальными клетками, могут требовать иных (генетических) зависимостей, чем отдельные клетки T-ALL в компартментах PB и BM. .Возможно, это могло бы объяснить различия в сигнатурах экспрессии генов между T-LBL и T-ALL. Это указывает на то, что T-ALL не просто отражает диссеминированное состояние от связанного со стромой предкового клона T-LBL, но поддерживает альтернативную гипотезу о том, что связанные со стромой бласты и одиночные бласты могут развиваться параллельно из предракового клона, требуя специфических патогенных аберраций (рис. 1). Этим можно объяснить наличие низкого количества бластов в BM у пациентов с T-LBL, появление одиночных рецидивов BM (лейкемии) у пациентов с T-LBL или местных (лимфома) рецидивов в ЦНС или яичках у пациентов с T-ALL.

Для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимо провести генетические скрининговые исследования на биопсиях пациентов с T-LBL и T-ALL из парных тканевых ресурсов, которые сравнивают генетический состав бластов, встроенных в ткань, с бластами PB или BM. Это могло бы прояснить, представляют ли T-LBL и T-ALL разные состояния одного заболевания, происходящего от общего предракового предка, или отражают независимые заболевания.

Т-клеточная лимфобластная лимфома и лейкемия: разные заболевания от общего предракового предшественника? | Кровавые достижения

Молекулярно-цитогенетические наблюдения в различных исследованиях T-LBL и T-ALL подтвердили гипотезу о том, что эти злокачественные новообразования незрелых Т-клеток могут отражать разные представления одного и того же заболевания.Однако доступность данных иммунофенотипической и генетической экспрессии для пациентов с T-LBL относительно ограничена по сравнению с пациентами с T-ALL, и наше настоящее мнение может быть искажено анализом горячих точек мутации T-ALL у пациентов с T-LBL в различных исследованиях. Объективное полногеномное секвенирование еще не проводилось. Кроме того, не проводился парный анализ генетического состава бластов, внедренных в ткань, и циркулирующих бластов, и ему мешает ограниченная доступность биопсий тканей при T-ALL, что затрудняет прямое сравнение бластов из разных участков заболевания у пациента.Как видно из обзора, имеется достаточно доказательств того, что T-LBL отличается по различным аспектам от T-ALL, помимо различий в клинической картине заболевания. Во-первых, очевидна сильная предрасположенность к развитию T-LBL или T-ALL из различных синдромов дефицита репарации ДНК, включая AT, NBS и CMMRD. Во-вторых, бласты T-LBL, по-видимому, чаще задерживаются на зрелой стадии развития тимуса, чем бласты T-ALL, и, в-третьих, между пациентами T-LBL и T-ALL наблюдаются генетические различия. Наиболее заметным генетическим различием является делеция в плече хромосомы 6q, для которой общие удаленные области были связаны с разными хромосомными полосами, затрагивая разные гены и были связаны с разными исходами.Кроме того, наблюдаются дифференциально метилированные сайты CpG, а частота реаранжировок 9q34 выше у пациентов с T-LBL по сравнению с пациентами с T-ALL. Кроме того, прогностическое влияние мутаций RAS плохое для пациентов с рецидивом T-ALL, тогда как эти мутации не оказывают отрицательного влияния на исходы пациентов с T-LBL. Следовательно, несмотря на общее патогенное происхождение T-LBL и T-ALL в тимусе, бласты T-LBL, которые остаются в тесном контакте со стромальными клетками, могут требовать иных (генетических) зависимостей, чем отдельные клетки T-ALL в компартментах PB и BM. .Возможно, это могло бы объяснить различия в сигнатурах экспрессии генов между T-LBL и T-ALL. Это указывает на то, что T-ALL не просто отражает диссеминированное состояние от связанного со стромой предкового клона T-LBL, но поддерживает альтернативную гипотезу о том, что связанные со стромой бласты и одиночные бласты могут развиваться параллельно из предракового клона, требуя специфических патогенных аберраций (рис. 1). Этим можно объяснить наличие низкого количества бластов в BM у пациентов с T-LBL, появление одиночных рецидивов BM (лейкемии) у пациентов с T-LBL или местных (лимфома) рецидивов в ЦНС или яичках у пациентов с T-ALL.

Для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимо провести генетические скрининговые исследования на биопсиях пациентов с T-LBL и T-ALL из парных тканевых ресурсов, которые сравнивают генетический состав бластов, встроенных в ткань, с бластами PB или BM. Это могло бы прояснить, представляют ли T-LBL и T-ALL разные состояния одного заболевания, происходящего от общего предракового предка, или отражают независимые заболевания.

Т-клеточная лимфобластная лимфома и лейкемия: разные заболевания от общего предракового предшественника? | Кровавые достижения

Молекулярно-цитогенетические наблюдения в различных исследованиях T-LBL и T-ALL подтвердили гипотезу о том, что эти злокачественные новообразования незрелых Т-клеток могут отражать разные представления одного и того же заболевания.Однако доступность данных иммунофенотипической и генетической экспрессии для пациентов с T-LBL относительно ограничена по сравнению с пациентами с T-ALL, и наше настоящее мнение может быть искажено анализом горячих точек мутации T-ALL у пациентов с T-LBL в различных исследованиях. Объективное полногеномное секвенирование еще не проводилось. Кроме того, не проводился парный анализ генетического состава бластов, внедренных в ткань, и циркулирующих бластов, и ему мешает ограниченная доступность биопсий тканей при T-ALL, что затрудняет прямое сравнение бластов из разных участков заболевания у пациента.Как видно из обзора, имеется достаточно доказательств того, что T-LBL отличается по различным аспектам от T-ALL, помимо различий в клинической картине заболевания. Во-первых, очевидна сильная предрасположенность к развитию T-LBL или T-ALL из различных синдромов дефицита репарации ДНК, включая AT, NBS и CMMRD. Во-вторых, бласты T-LBL, по-видимому, чаще задерживаются на зрелой стадии развития тимуса, чем бласты T-ALL, и, в-третьих, между пациентами T-LBL и T-ALL наблюдаются генетические различия. Наиболее заметным генетическим различием является делеция в плече хромосомы 6q, для которой общие удаленные области были связаны с разными хромосомными полосами, затрагивая разные гены и были связаны с разными исходами.Кроме того, наблюдаются дифференциально метилированные сайты CpG, а частота реаранжировок 9q34 выше у пациентов с T-LBL по сравнению с пациентами с T-ALL. Кроме того, прогностическое влияние мутаций RAS плохое для пациентов с рецидивом T-ALL, тогда как эти мутации не оказывают отрицательного влияния на исходы пациентов с T-LBL. Следовательно, несмотря на общее патогенное происхождение T-LBL и T-ALL в тимусе, бласты T-LBL, которые остаются в тесном контакте со стромальными клетками, могут требовать иных (генетических) зависимостей, чем отдельные клетки T-ALL в компартментах PB и BM. .Возможно, это могло бы объяснить различия в сигнатурах экспрессии генов между T-LBL и T-ALL. Это указывает на то, что T-ALL не просто отражает диссеминированное состояние от связанного со стромой предкового клона T-LBL, но поддерживает альтернативную гипотезу о том, что связанные со стромой бласты и одиночные бласты могут развиваться параллельно из предракового клона, требуя специфических патогенных аберраций (рис. 1). Этим можно объяснить наличие низкого количества бластов в BM у пациентов с T-LBL, появление одиночных рецидивов BM (лейкемии) у пациентов с T-LBL или местных (лимфома) рецидивов в ЦНС или яичках у пациентов с T-ALL.

Для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимо провести генетические скрининговые исследования на биопсиях пациентов с T-LBL и T-ALL из парных тканевых ресурсов, которые сравнивают генетический состав бластов, встроенных в ткань, с бластами PB или BM. Это могло бы прояснить, представляют ли T-LBL и T-ALL разные состояния одного заболевания, происходящего от общего предракового предка, или отражают независимые заболевания.

Т-клеточная лимфобластная лимфома и лейкемия: разные заболевания от общего предракового предшественника? | Кровавые достижения

Молекулярно-цитогенетические наблюдения в различных исследованиях T-LBL и T-ALL подтвердили гипотезу о том, что эти злокачественные новообразования незрелых Т-клеток могут отражать разные представления одного и того же заболевания.Однако доступность данных иммунофенотипической и генетической экспрессии для пациентов с T-LBL относительно ограничена по сравнению с пациентами с T-ALL, и наше настоящее мнение может быть искажено анализом горячих точек мутации T-ALL у пациентов с T-LBL в различных исследованиях. Объективное полногеномное секвенирование еще не проводилось. Кроме того, не проводился парный анализ генетического состава бластов, внедренных в ткань, и циркулирующих бластов, и ему мешает ограниченная доступность биопсий тканей при T-ALL, что затрудняет прямое сравнение бластов из разных участков заболевания у пациента.Как видно из обзора, имеется достаточно доказательств того, что T-LBL отличается по различным аспектам от T-ALL, помимо различий в клинической картине заболевания. Во-первых, очевидна сильная предрасположенность к развитию T-LBL или T-ALL из различных синдромов дефицита репарации ДНК, включая AT, NBS и CMMRD. Во-вторых, бласты T-LBL, по-видимому, чаще задерживаются на зрелой стадии развития тимуса, чем бласты T-ALL, и, в-третьих, между пациентами T-LBL и T-ALL наблюдаются генетические различия. Наиболее заметным генетическим различием является делеция в плече хромосомы 6q, для которой общие удаленные области были связаны с разными хромосомными полосами, затрагивая разные гены и были связаны с разными исходами.Кроме того, наблюдаются дифференциально метилированные сайты CpG, а частота реаранжировок 9q34 выше у пациентов с T-LBL по сравнению с пациентами с T-ALL. Кроме того, прогностическое влияние мутаций RAS плохое для пациентов с рецидивом T-ALL, тогда как эти мутации не оказывают отрицательного влияния на исходы пациентов с T-LBL. Следовательно, несмотря на общее патогенное происхождение T-LBL и T-ALL в тимусе, бласты T-LBL, которые остаются в тесном контакте со стромальными клетками, могут требовать иных (генетических) зависимостей, чем отдельные клетки T-ALL в компартментах PB и BM. .Возможно, это могло бы объяснить различия в сигнатурах экспрессии генов между T-LBL и T-ALL. Это указывает на то, что T-ALL не просто отражает диссеминированное состояние от связанного со стромой предкового клона T-LBL, но поддерживает альтернативную гипотезу о том, что связанные со стромой бласты и одиночные бласты могут развиваться параллельно из предракового клона, требуя специфических патогенных аберраций (рис. 1). Этим можно объяснить наличие низкого количества бластов в BM у пациентов с T-LBL, появление одиночных рецидивов BM (лейкемии) у пациентов с T-LBL или местных (лимфома) рецидивов в ЦНС или яичках у пациентов с T-ALL.

Для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимо провести генетические скрининговые исследования на биопсиях пациентов с T-LBL и T-ALL из парных тканевых ресурсов, которые сравнивают генетический состав бластов, встроенных в ткань, с бластами PB или BM. Это могло бы прояснить, представляют ли T-LBL и T-ALL разные состояния одного заболевания, происходящего от общего предракового предка, или отражают независимые заболевания.

Лечение Т-клеточной неходжкинской лимфомы

Неходжкинская лимфома (НХЛ) обычно делится на 2 основных типа, в зависимости от того, начинается ли она с В-лимфоцитов (В-клетки) или Т-лимфоцитов (Т-клетки).Существует много различных типов Т-клеточных лимфом, и лечение может варьироваться в зависимости от того, какой у вас тип.

Т-лимфобластная лимфома / лейкемия

Это заболевание может возникать как у детей, так и у взрослых, и его можно рассматривать либо как лимфому, либо как разновидность острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), в зависимости от того, какая часть костного мозга поражена. (Лейкемии чаще поражают костный мозг.)

Независимо от того, обозначено ли это как лимфома или лейкемия, это быстрорастущее заболевание, которое по возможности лечится с помощью интенсивной химиотерапии (химиотерапии).

Используются комбинации многих препаратов. Они могут включать циклофосфамид, доксорубицин (адриамицин), винкристин, L-аспарагиназу, метотрексат, преднизон и, иногда, цитарабин (ara-C). Из-за риска распространения на головной и спинной мозг химиопрепараты, такие как метотрексат, также вводятся в спинномозговую жидкость. Некоторые врачи рекомендуют поддерживающую химиотерапию на срок до 2 лет после первоначального лечения, чтобы снизить риск рецидива. Другим вариантом может быть химиотерапия в высоких дозах с последующей трансплантацией стволовых клеток.

Обычно сначала лечение проводится в больнице. В это время пациенты подвержены риску синдрома лизиса опухоли (описанного в разделе «Химиотерапия неходжкинской лимфомы»), поэтому им дают много жидкости и лекарств, таких как аллопуринол.

Дополнительные сведения о лечении см. В разделах «Лечение острого лимфоцитарного лейкоза (взрослые)» и «Лечение лейкемии у детей».

Хотя эта лимфома быстро растет, если она не распространилась на костный мозг при первом диагнозе, шанс излечения с помощью химиотерапии весьма высок.Но когда болезнь распространилась на костный мозг, вылечить ее труднее.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Кожные Т-клеточные лимфомы (грибовидный микоз, синдром Сезари и др.)

Лечение этих лимфом кожи обсуждается в разделе «Лечение лимфомы кожи».

Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых

Эта лимфома связана с инфицированием вирусом HTLV-1. Есть 4 подтипа, и лечение зависит от того, какой у вас подтип.

• Тлеющий и хронический подтип растут медленно.Как и другие медленнорастущие лимфомы (такие как фолликулярная лимфома и малая лимфоцитарная лимфома), эти подтипы часто наблюдаются без лечения, если они не вызывают каких-либо проблем, кроме небольшого увеличения лимфатических узлов. Если необходимо лечение, одним из вариантов является интерферон и противовирусный препарат зидовудин для борьбы с инфекцией HTLV-1. Если лимфома поражает кожу, ее можно лечить лучевой терапией. Другой вариант — химиотерапия с использованием схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) или других комбинаций.
• Острый подтип также можно лечить противовирусными препаратами или химиотерапией (обычно по схеме CHOP). Если он хорошо поддается лечению, можно рассмотреть возможность пересадки стволовых клеток.
• Противовирусная терапия не помогает при лимфоме подтипа , поэтому обычно лечат химиотерапией. Он также может поражать ткани вокруг головного и спинного мозга, поэтому химиотерапия также вводится в спинномозговую жидкость (интратекальная химиотерапия). Лечение после химиотерапии может включать пересадку стволовых клеток.

Поскольку не существует четкого стандартного лечения этого заболевания, пациенты могут захотеть принять участие в клиническом исследовании, если оно доступно.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Эту быстрорастущую лимфому можно сначала лечить только стероидами (такими как преднизон или дексаметазон), особенно у пожилых пациентов, которые могут иметь проблемы с переносимостью химиотерапии. Это лечение может уменьшить жар и потерю веса, но эффект часто временный.Если необходима химиотерапия, можно использовать такие комбинации, как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Другим вариантом может быть химиотерапия циклофосфамида, доксорубицина и преднизона вместе с моноклональным антителом брентуксимаб ведотин (Adcetris). Если лимфома находится только в одной области, лучевая терапия может быть вариантом.

Стандартные дозы химиотерапии редко приводят к длительной ремиссии, поэтому после начальной химиотерапии часто рекомендуется трансплантация стволовых клеток, если человек может ее переносить.

Экстранодальный естественный киллер / Т-клеточная лимфома, носовой тип

Эта редкая лимфома часто ограничивается носовыми ходами. Пациенты со стадией I или II, которые недостаточно здоровы для химиотерапии, могут лечиться только лучевой терапией. Большинство других пациентов лечат химиолучевой терапией (химиотерапия и лучевая терапия вместе) или химиотерапией с последующим облучением. Можно использовать несколько различных комбинаций химиотерапии.

Если лимфома не исчезла полностью, по возможности может быть сделана трансплантация стволовых клеток.

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Эта лимфома обычно развивается в тонкой или толстой кишке. Основным лечением обычно является интенсивная химиотерапия с использованием нескольких препаратов. Часто используется химиотерапия CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон). Если лимфома находится только в одной области, также можно использовать лучевую терапию. Но если эти методы лечения работают, в кишечнике может образоваться отверстие (перфорация) (по мере отмирания клеток лимфомы), поэтому сначала может быть проведена операция по удалению части кишечника, содержащей лимфому.Хирургическое вмешательство также может потребоваться перед химиотерапией или облучением, если у человека диагностирована эта лимфома, потому что она вызвала перфорацию или кишечную непроходимость (непроходимость). Трансплантация стволовых клеток может быть вариантом, если лимфома реагирует на химиотерапию.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL)

Эта быстрорастущая лимфома в основном поражает лимфатические узлы и лечится такими химиотерапевтическими режимами, как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) или CHOEP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, этопозид и преднизон).Другим вариантом может быть химиотерапия циклофосфамида, доксорубицина и преднизона вместе с моноклональным антителом брентуксимаб ведотин (Adcetris). Некоторым пациентам врачи могут порекомендовать лучевую терапию.

Эта лимфома часто хорошо поддается лечению, и длительное выживание является обычным явлением, особенно если в клетках лимфомы содержится слишком много белка ALK. Если в клетках отсутствует белок ALK или лимфома возвращается после первоначального лечения, трансплантация стволовых клеток может быть вариантом.Другой вариант лечения лимфом, которые больше не поддаются начальному лечению, — это брентуксимаб ведотин (Adcetris).

Анапластическая крупноклеточная лимфома, связанная с имплантатом груди (BIA-ALCL): Для ALCL, развивающегося в капсуле (нормальная защитная рубцовая ткань), которая образуется вокруг грудного имплантата, эксперты обычно рекомендуют удалить имплантат и капсулу, окружающую его. Дополнительное лечение может включать химиотерапию, иногда с лучевой терапией.

Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная

Эти лимфомы обычно лечат так же, как диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).Используется химиотерапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) или другими комбинациями лекарств. При ранней стадии заболевания может быть добавлена ​​лучевая терапия. Другим вариантом лечения некоторых из этих лимфом может быть химиотерапия циклофосфамида, доксорубицина и преднизона вместе с моноклональным антителом брентуксимаб ведотин (Adcetris). По возможности может быть рекомендована трансплантация стволовых клеток.

Если другие методы лечения больше не работают, используйте новые химиопрепараты, такие как пралатрексат (Folotyn), препараты таргетного действия, такие как бортезомиб (Velcade), белиностат (Beleodaq) или ромидепсин (Istodax), или препараты иммунотерапии, такие как алемтузумаб (Campath) и денилейкин. difftitox (Ontak) можно попробовать.

Перспективы этих лимфом обычно не так хороши, как при DLBCL, поэтому участие в клинических испытаниях новых методов лечения часто является хорошим вариантом.

Приведенная здесь информация о лечении не является официальной политикой Американского онкологического общества и не предназначена для использования в качестве медицинских рекомендаций, заменяющих опыт и суждения вашей команды по лечению рака. Он предназначен для того, чтобы помочь вам и вашей семье принять информированное решение вместе с вашим врачом. У вашего врача могут быть причины предложить план лечения, отличный от этих общих вариантов лечения.Не стесняйтесь задавать ему или ей вопросы о вариантах лечения.

Детская лимфобластная лимфома — Институт рака Дана-Фарбер

Лимфобластная лимфома — это рак незрелых лимфоцитов, клеток иммунной системы, называемых лимфобластами. Это форма неходжкинской лимфомы. Лимфобластная лимфома в первую очередь поражает детей и составляет около 35% всех неходжкинских лимфом у детей.

Узнайте больше о неходжкинской лимфоме, включая причины и симптомы у детей и подростков.

Типы детской лимфобластной лимфомы

Тип лимфобласта, вызывающего лимфобластную лимфому, может быть либо T-лимфобластом, вызывающим T-лимфобластную лимфому (T-LL), либо B-лимфобластом, вызывающим B-лимфобластную лимфому (B-LL).

Это клетки того же типа, которые вызывают наиболее распространенные формы лейкемии у детей: B-острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) и T-острый лимфобластный лейкоз (T-ALL).Разница между лимфобластной лимфомой и лимфобластным лейкозом заключается в процентном соотношении раковых клеток, присутствующих в костном мозге при постановке диагноза. В то время как лимфобластная лимфома может проявляться только увеличенными лимфатическими узлами и отсутствием раковых клеток в крови или костном мозге, лимфобластная лейкемия обычно имеет раковые клетки, видимые в крови, и более 25% костного мозга заменяются раковыми клетками.

Т-лимфобластная лимфома встречается чаще, чем В-лимфобластная лимфома, и часто начинается в тимусе, расположенном в верхней части грудной клетки, называемой средостением.Этот тип лимфомы может проявляться симптомами кашля, затрудненного дыхания или отека головы и шеи из-за давления опухоли на трахею или крупных вен над сердцем. T-LL может расти очень быстро; постановка диагноза и начало лечения могут быть неотложными. B-лимфобластная лимфома часто проявляется в лимфатических узлах, коже или костях и обычно растет медленнее, чем T-LL.

Оба типа лимфобластной лимфомы могут распространяться на все части тела, включая жидкость вокруг головного и спинного мозга (спинномозговая жидкость или спинномозговая жидкость), а у мальчиков — на яички.В костном мозге могут быть очевидные раковые клетки. Если в костном мозге более 25% раковых клеток, то это называется лейкемией, а не лимфомой.

Как мы лечим лимфобластную лимфому у детей

Дети с лимфобластной лимфомой, типом неходжкинской лимфомы, проходят лечение в Детском онкологическом центре и болезнях крови Дана-Фарбер / Бостон в рамках программы детской лимфомы нашего Детского гематологического центра злокачественных новообразований. Dana-Farber / Boston Children’s предлагает всемирно известную помощь детям с онкологическими заболеваниями крови и иммунной системы.

Dana-Farber / Boston Children’s также предлагает широкий спектр услуг и программ поддержки для педиатрических пациентов и их семей во время и после лечения рака.

Детская лимфобластная лимфома лечится по тем же схемам лечения, что и при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Скорость излечения для обоих состояний высока.

Узнайте больше о том, как Dana-Farber / Boston Children’s лечит острый лимфобластный лейкоз у детей, чтобы узнать о методах лечения лимфобластной лимфомы.

Долгосрочное наблюдение за детьми с лимфобластной лимфомой

Рак в детстве когда-то считался неизменно смертельным, но сегодня большинство детей, у которых диагностирован рак, могут долго выживать.

Наряду с выживанием возникают многочисленные сложные проблемы: долгосрочные эффекты лечения и риск повторного рака, а также социальные и психологические проблемы. По этим причинам лица, пережившие лимфобластную лимфому в детском возрасте, должны получать регулярное последующее наблюдение и уход.

С 1993 года врачи, медсестры, исследователи и психологи, участвующие в наших программах по борьбе с раком у детей в клинике качества жизни Дэвида Б. Перини-младшего в Дана-Фарбер, помогли тысячам детей, переживших рак, проходивших лечение в Dana-Farber / Boston Children’s и в других больницах Новой Англии и других стран, чтобы справиться с этими долгосрочными проблемами выживания при раке.

Бригада по лечению детской лимфобластной лимфомы

Пациенты Dana-Farber / Boston-Children’s имеют доступ к самому широкому набору педиатрических гематологических и онкологических знаний.Широта нашего опыта позволяет нам собрать команду специалистов для удовлетворения конкретных потребностей вашего ребенка.

Посмотрите полный список специалистов в нашем Детском гематологическом онкологическом центре.

.

No related posts.