ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ | Борисов
1. Борисов А.Г. Кластерный анализ типов иммунных нарушений при инфекционно-воспалительных заболеваниях // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17), № 4. С. 1002–1011. [Borisov A.G. Cluster analysis of the types of immune disorders in infectious and inflammatory diseases. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, vol. 8 (17), no. 4, pp. 1002–1011. (In Russ.)]
2. Борисов А.Г. Клиническая характеристика нарушения функции иммунной системы // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15, № 1. С. 45–50. [Borisov A.G. Clinical characteristics of the dysfunction of the immune system. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2013, vol. 15, no. 1, pp. 45–50. doi: 10.15789/1563-0625-2013-1-45-50 (In Russ.)]
4. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 5. С. 403–408. [Kozlov V.A. Homeostatic proliferation as a foundation for the ine vitable formation of total immunodeficiency. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, vol. 16, no. 5, pp. 403–408. doi: 10.15789/1563-0625-2014-5-403-408 (In Russ.)]
5. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В., Савченко А.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений. Новосибирск: Наука, 2009. 274 с. [Kozlov V.A., Borisov A.G., Smirnova S.V., Savchenko A.A. Prakticheskie aspekty diagnostiki i lecheniya immunnykh narushenii. [Practical aspects of diagnosis and treatment of immune disorders]. Novosibirsk: Nauka, 2009. 274 p.]
6. Леончик Е.Ю., Савастру О.В. Кластерный анализ. Терминология, методы, задачи. Одесса: ОНУ им. И.И. Мечникова, 2007. 208 с. [Leonchik E.Yu., Savastru O.V. Klasternyi analiz. Terminologiya, metody, zadachi [Cluster analysis. Terminology, methods, exercise]. Odessa: ONU named I.I. Mechnikov, 2007, 208 p.]
7. Нелюбин Е.В., Капулер О.М., Сибиряк С.В. Кластерный анализ показателей иммунного статуса больных псориазом // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. № 3 (1). С. 76–79. [Neljubin E.V., Kapuler O.M., Sibirjak S.V.
8. Cluster analysis of immunological parameters in patients with psoriasis. Vestnik Ural’skoj medicinskoj akademicheskoj nauki = Herald of the Ural Medical Academia, 2006, no. 3 (1), pp. 76–79. (In Russ.)]
9. Савченко А.А., Цхай В.Б., Круглова Д.Ю., Борисов А.Г. Иммунологические показатели при моноинфекции вирусом папилломы человека и сочетанной папилломавирусной и урогенитальной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2014. № 3. С. 241–248. [Savchenko A.A., Chaj V.B., Kruglova D.Ju., Borisov A.G. Immunological parameters in patients with monoinfection by human papillomavirus and in patients co-infected by papillomavirus and urogenital pathogens. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2014, no. 3, pp. 241–248. doi: 10.15789/2220-7619-2014-3-241-248 (In Russ.)]
10. Саморукова Е.И., Малиничева Ю.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Адашева Т.В., Пихлак А.Э., Логачев В.А., Соколова Л.Б. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования // Пульмонология. 2014. № 5. С. 32–38. [Samorukova E.I., Malinicheva Ju.V., Zadionchenko V.S., Li V.V., Adasheva T.V., Pihlak A.Je., Logachev V.A., Sokolova L.B. Obesity and metabolic disorders in patients with chronic obstructive pulmonary disease: opportunities phenotyping. Pul’monologiya = Pulmonology, 2014, no. 5, pp. 32–38. (In Russ.)]
11. Сарап П.В., Винник Ю.С., Останин А.А. Формирование кластеров иммунной системы и действие иммунотропных лекарственных средств у пациентов с ургентной хирургической патологией // Российский иммунологический журнал. 2012. Т. 6, № 1. С. 85–92. [Sarap P.V., Vinnik Yu.S., Ostanin A.A. Clustering effect of the immune system and immuno drugs for patients with urgent surgical pathology. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2012, vol. 6, no. 1, pp. 85–92. (In Russ.)]
12. Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Часть 1 // Инфекция и иммунитет. 2011. Т. 1, № 1. С. 59–66. [Hajdukov S.V., Zurochka A.V. The possibility of flow cytometry in the diagnosis of infectious diseases. Part 1. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2011, vol. 1, no. 1, pp. 59–66. doi: 10.15789/2220-7619-2011-1-59-66 (In Russ.)]
13. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin A.A. Immunologiya [Immunology]. Moscow: GEOTARMedia, 2010. 752 p.]
14. Akdis C.A., Bachert C., Cingi C., Dykewicz M.S., Hellings P.W., Naclerio R.M., Schleimer R.P., Ledford D. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis: a PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, vol. 131, pp. 1479–1490. doi: 10.1016/j. jaci.2013.02.036
15. Braciale T.J., Hahn Y.S. Immunity to viruses. Immunol Rev., 2013, vol. 255, no. 1, pp. 5–12. doi: 10.1111/imr.12109
16. Campo P., Rodríguez F., Sánchez-García S., Barranco P., Quirce S., Pérez-Francés C., Gómez-Torrijos E., Cárdenas R., Olaguibel J.M., Delgado J. Severe Asthma Workgroup; SEAIC Asthma Committee. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2013, vol. 23, pp. 76–88.
17. Cui Y., Yang X., Zhu W., Li J., Wu X., Pang Y. Immune response, clinical outcome and safety of dendritic cell vaccine in combination with cytokine-induced killer cell therapy in cancer patients. Oncol. Lett., 2013, vol. 6, pp. 537–541. doi: 10.3892/ol.2013.1376
18. Faner R., Cruz T., Agusti A. Immune response in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev. Clin. Immunol., 2013, vol. 9, pp. 821–833. doi: 10.1586/1744666X.2013.828875
19. Karim R., Mack W.J., Stiller T., Operskalski E., Frederick T., Landay A., Young M.A., Tien P.C., Augenbraun M., Strickler H.D., Kovacs A. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: results from a cluster analysis approach. AIDS, 2013, vol. 27, pp. 1473–1481. doi: 10.1097/QAD.0b013e3283601bad
20. Lin T.Y., Poon A.H., Hamid Q. Asthma phenotypes and endotypes. Curr. Opin. Pulm. Med., 2013, vol. 19, pp. 18–23. doi: 10.1097/MCP.0b013e32835b10ec
21. Lindsay C.R., Shaw E., Walker I., Johnson P.W. Lessons for molecular diagnostics in oncology from the Cancer Research UK Stratified Medicine Programme. Expert Rev. Mol. Diagn., 2014, vol. 30, pp. 1–3. doi: 10.1586/14737159.2015.992417
22. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A., Lemanske R.F.Jr., Wardlaw A.J., Wenzel S.E., Greenberger P.A. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, vol. 127, no. 2, pp. 355–360. doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.037
23. Luider J.L., Cyfra M., Johnson P., Auer I. Impact of the new Beckman Coulter Cytomics FC 500 5-color flow cytometer on a regional flow cytometry clinical laboratory service. Lab. Hematol., 2004, vol. 10, pp. 102–108.
24. Maecker H., McCoy P., Nussenblatt R. Standardizing immunophenotyping for the human immunology project. Nat. Rev. Immunol., 2012, vol. 12, pp. 191–200. doi: 10.1038/nri3158
26. Medzhitov R., Schneider D.S., Soares M.P. Disease tolerance as a defense strategy. Science, 2012, vol. 335, no. 6071, pp. 936–941. doi: 10.1126/science.1214935
27. O’Neil S.E., Lundbäck B., Lötvall J. Serena E. Proteomics in asthma and COPD phenotypes and endotypes for biomarker discovery and improved understanding of disease entities. J. Proteomics, 2011, vol. 75, no. 1, pp. 192–201. doi: 10.1016/j.jprot.2011.10.008
28. Soares M.P., Gozzelino R., Weis S. Tissue damage control in disease tolerance. Trends Immunol., 2014, vol. 35, no. 10, pp. 483–494. doi: 10.1016/j.it.2014.08.001
29. Trusheim M.R., Berndt E.R., Douglas F.L. Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers. Nat. Rev. Drug Discov., 2007, vol. 6, no. 4, pp. 287–293. doi: 10.1038/nrd2251
Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»
ции вируса — достоверная разница в титре са- и 39 °С, при отсутствии достоверной разницы для варианта при температуре культивирования 33 дикого варианта.
Литература
1. Дмитриев Г.В., Забияка Ю.И., Файзулоев Е.Б. и др. Характеристика дикого и ослабленного вариантов штамма С-77 вируса краснухи / Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: Сб. научных трудов / Под ред. А.А. Шапошникова, Г. В. Ющенко. № 10 (в печати). — М.: Гигиена, 2011.
2. Забияка Ю.И., Файзулоев Е.Б., Борисова Т.К. и др. Экспресс-метод оценки титра вируса краснухи в вируссодержащей жидкости с помощью ПЦР-РВ // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2010. № 5. С. 57 — 62.
3. Зверев В.В., Десятскова Р.Г., Юминова Н.В. и др. Лабораторная характеристика ослабленных вариантов отечественного штамма вируса краснухи, адаптированных к культуре клеток Vero // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2008. № 4. С. 46 — 53.
4. Masafumi S., Katsuhiro K., Tetsuo N. Histidine at position 1042 of the p150 region of a KRT live attenuated rubella vaccine strain is responsible for the temperature sensitivity // Vaccine. 2009. V. 27. P. 234 — 242.
5. Ohtawara M., Kobune F., Umino Y., Sugiura A. Inability of Japanese rubella vaccines to induce antibody response in rabbits is due to growth restriction at 39 degrees C // Arch. Virol. 1985. V. 83 (3 — 4). P. 217 — 227.
Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях
С.Г. Маркушин ([email protected])
НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва ([email protected])
Резюме
В обзоре охарактеризованы основные элементы врожденной иммунной системы, включая различные классы патоген-распознающих рецепторов (TLRs, RLRs, NLRs), компоненты сигнальных внутриклеточных путей и основные семейства цитокинов (интерлейкины, интерфероны, хемокины и другие медиаторы межклеточных взаимодействий). Описаны методы активации различных иммунотропных клеток. Изложены факты, касающиеся экспрессии различных цитокинов при вирусных инфекциях. Подробно рассматриваются агонисты различных Толл-рецепторов и обсуждаются их адъювант-ные свойства. Освещены некоторые аспекты взаимодействия клеток и молекул врожденной и адаптивной иммунных систем, входящих в общий сложный механизм противовирусного иммунитета.
Ключевые слова: врожденная иммунная система, адаптивная иммунная система, противовирусный иммунитет, патогенраспознающие рецепторы, цитокины
Features of Innate Immunity in Virus Infections
S.G. Markushin ([email protected])
I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, RAMS,
Moscow ([email protected])
Abstract
In review basic elements of innate immune system are characterized, including different classes of pathogen-recognized receptors (TLRs, RLRs, NLRs) components of intracellular signaling pathways and other mediators of cell interactions. The facts, concerning of the expression of different cytokines are presented. The agonists of different Toll-receptors are considered in detailand their adjuvant properties are discussed. Some aspects of cell and molecules interaction of innate and adaptive immune systems, forming a common complicated mechanism of antiviral immunity, are elucidated.
Key words: innate immune system, the adaptive immune system, antiviral immunity, pathogen-recognize receptors, cytokines
Любой живой организм при столкновении с тем или иным чужеродным антигенным материалом, будь то бактерии, вирусы, му-тационно измененные собственные клетки, тканевые или органные трансплантаты, приводит в действие иммунные механизмы защиты. Индукция защитного ответа на патоген включает комплексное взаимодействие клеток и молекул врожденной и адаптивной иммунных систем, входящих в общий сложный механизм иммунитета.
Механизмы формирования специфического (адаптивного) иммунного ответа подробно исследованы на различных структурно-иерархических уровнях.
Основные элементы врожденной иммунной системы были обнаружены в последние два десятилетия. Важнейшую роль во взаимосвязи врожденной и адаптивной иммунных систем играют дендритные клетки. Эти, а также другие клетки врожденной иммунной системы экспрессируют патогенраспознаю-щие рецепторы (PRR), которые еще носят название Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors — TLR) млекопитающих по аналогии с Толл-белками насекомых [42]. Эти рецепторы имеют широкую специфичность, способную определить общие структурные черты патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) [29]. PAMP, полученные из различных классов патогенов, распознаются
семействами патогенраспознающих рецепторов, которые включают в себя TLR, С-лектин-подобные рецепторы типа С (CLR), Rig (retinoic acid-inducible gene)-подобные рецепторы (RLR) и нуклеотидсвя-зывающие рецепторы (Nucleotide oligomerization domain (NOD) receptors — NLR).
При взаимодействии рецепторов с патогенами происходит возбуждение различных сигнальных путей, которое в конечном счете приводит к активации антигенпрезентирующих клеток (APC), с подключением адаптивной иммунной системы.
1. Патогенраспознающие рецепторы
TLR представляют семейство эволюционно консервативных патогенраспознающих рецепторов. Они являются трансмембранными рецепторами типа I, которые характеризуются повторами, обогащенными лейцинами (LRR), во вне- и внутриклеточном доменах (внутриклеточный — гомологичен домену интерлейкина-1 — TIR). Было установлено, что Толл-подобные рецепторы играют важную роль в распознавании специфических микробных компонентов, полученных из патогенов (бактерии, грибы, простейшие и вирусы). Описано десять функциональных семейств Толл-подобных рецепторов человека, многие из которых широко экспресси-руются различными иммунными клетками, включая дендритные клетки (DC), макрофаги, натуральные киллеры (NK), стволовые клетки, нейтрофилы, В-клетки, Т-клетки и некоторые неиммунные клетки (фибробласты, эпителиальные клетки). TLR могут быть разделены на субсемейства, распознающие сходные РАМР: TLR-1, TLR-2, TLR-4 и TLR-6 «узнают» липидные структуры; TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 — нуклеиновые кислоты. Большинство TLR (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6 и TLR-10) экспрессиру-ются на клеточной поверхности, в то время как другие (TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9) локализованы внутри эндосом. Толл-подобные рецепторы могут экспрессироваться и как гомодимеры, и как ге-теродимеры (TLR-2 + TLR-1 или TLR-2 + TLR-6), и каждый TLR распознает определенный элемент структуры микроба. Для сигнальной трансдукции TLR используют адаптерный белок MyD88 (myeloid differentiation primary response protein 88), за исключением TLR-3, который использует адаптерный белок TRIF (Toll-interleukin-I receptor), индуцирующий IFN-ß. LPS (липополисахарид) при связывании с TLR-4 активирует как MyD88, так и TRIF.
Толл-подобные рецепторы конститутивно экс-прессируются главным образом на клетках мие-ломоноцитарного ряда и различных популяций лимфоцитов, имея свои особенности экспрессии на различных типах клеток [22, 83]. Каждый TLR кодируется своим собственным геном. Гены TLR расположены у человека на разных хромосомах. Конститутивная экспрессия генов TLR говорит о постоянной готовности лейкоцитов и других клеток к встрече и распознаванию патогенов. В любой момент сохраняется возможность усиле-
ния ответа за счет увеличения количества рецепторов на клетках.
Уровень экспрессии TLR на лейкоцитах оценивается как умеренный — от сотен до нескольких тысяч рецепторов на клетку. Взаимодействие TLR c РАМР сопровождается проведением активаци-онного сигнала, ведущего к мобилизации защитных реакций. Связывание лигандов с TLR ведет к димеризации TLR и их взаимодействию с адап-терными молекулами, влекущему за собой запуск каскадной передачи сигнала [3]. Активация клеток происходит с участием различных TLR и нескольких механизмов передачи сигнала, о чем говорилось выше. В случае с MyD88 наблюдается последовательная активация серии киназ семейства IRAK (IL-1 receptor associated kinase), которая в конечном счете приводит к фосфорилированию и деградации ингибиторного белка IkB с высвобождением ядерного фактора NFkB (nuclear factor kappa-light) и перемещением в ядро. NFkB взаимодействует с промоторными участками целого ряда генов белков, активирующих и регулирующих развитие воспалительной реакции, включая гены цитокинов. Известно, что разные патогены после взаимодействия своих РАМР со специфическими TLR индуцируют одинаковый, универсальный путь активации воспалительного ответа по вышеуказанному механизму. Этот факт подтверждает данные о различиях во внеклеточных доменах TLR, обеспечивающих специфичность распознавания РАМР, и сходстве внутриклеточных доменов TLR, необходимых для проведения активационного сигнала.
Активация различных сигнальных путей после взаимодействия РАМР и TLR индуцирует экспрессию комбинаций генов и, как следствие, развитие различных защитных реакций.
В настоящее время общепризнано существование двух сигнальных внутриклеточных систем. Одна включает TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-7, TLR-9 и внутриклеточные молекулы MyD88, IRAK, TRAF, NFkB. Эта система, как правило, активирует ранний провоспалительный ответ. В другую систему входят TLR-3, TLR-4 (возможно, TLR-7 и TLR-8), адаптерный белок TRIF и внутриклеточные белки TRAM (TRIF-related adaptor molecule), TBK1, IRF3 (interferon regulatory factor). Эта сигнальная система обеспечивает активацию противовирусного ответа. TLR-3 является ключевым элементом данного сигнального пути, поскольку взаимодействует с вирусной двуспиральной РНК. TLR-4 одинаково эффективно участвует в активации обеих внутриклеточных сигнальных систем.
Таким образом, имеется два важных типа реакций врожденного иммунитета: первый — антибактериальная защита с развитием воспалительной реакции в тканях, второй — противовирусный ответ с участием интерферона первого типа, который является основным противовирусным медиатором врожденного иммунитета.
В дополнение к Толл-подобным рецепторам врожденная иммунная система использует отдельные рецепторы, локализованные в клеточном ци-тозоле, для инициации антивирусного иммунного ответа.aspase recruitment domains — домен, привлекающий и активирующий каспазы). IPS-1 локализован в митохондриях и действует как адаптер, который связывает RLR с продукцией интерферона 1-го типа [34].
NLR является семейством цитоплазматических PRR, которые содержат три различных домена: С -терминальный домен LRR, ответственный за распознавание лиганда, центральный домен — NACHT, ответственный за самоолигомеризацию и активацию NLR, и N — терминальный домен, ответственный за взаимодействие «белок-белок» с целью инициации проведения внутриклеточного сигнала. NLR сгруппированы в несколько субсемейств на основе структуры эффекторных доменов и NACHT-доменов: NOD, NACHT, белки, содержащие повторы, обогащенные лейцинами, и Pyrin-домен (NALP), IPAF и ингибиторные белки апоптоза нейронов (NAIP). Субсемейства NOD и IPAF содержат эффек-торные домены CARD, NALP и NAID — эффекторный домен пирин (PYD) и три повтора апоптозного белка-ингибитора бакуловирусов (BIR) соответственно. Хотя функции многих из этих PRR неизвестны, можно предполагать, что их главная роль заключается в распознавании цитоплазматических микробных PAMP и эндогенных danger-сигналов, инициирующих иммунный ответ [17, 72].
Отдельные NLR (NALP и IPAF) формируют муль-типротеиновый комплекс, активирующий киназу, получивший название «инфламмасома», который процессирует провоспалительные цитокины, включая IL-1p. Среди инфламмасом NALP3 особенно эффективна в распознавании различных молекул, включая бактериальные и вирусные PAMP, и danger-сигналов (аденозинтрифосфаты (АТФ), кри-
сталлы уратов натрия (MSU) и др.) [16]. Было обнаружено, что вирусные инфекции сопровождаются активацией инфламмасом. Как вирус Сендай, так и вирус гриппа активируют инфламмасомы NALP3 в макрофагах, обработанных АТФ в течение 30 минут in vitro [31]. Кристаллы мочевой кислоты также активируют инфламмасомы NALP3, и было показано, что вирус гриппа мог индуцировать накопление мочевой кислоты в бронхоальвеолярных смывах и сыворотке мышей [2]. Мочевая кислота, выделяемая из поврежденных клеток, стимулировала созревание дендритных клеток и при взаимодействии с антигеном gp120 ВИЧ-1 in vivo значительно повышала уровень Т-клеток CD8 [66].
Имеются данные, что мыши с дефектными NALP3, содержащими домен, активирующий ки-назу (ASC) или киназу-1, теряют способность продуцировать антитела к антигену, введенному в комбинации с гидроокисью алюминия в качестве адъюванта, но продуцируют иммунный ответ при введении полного адъюванта Фрейнда [15].
Активация сигнальных путей с участием новых семейств внутриклеточных PRR, таких как RLR или NLR, также может способствовать осуществлению врожденного иммунного ответа. Агонисты для этих рецепторов могут осуществлять TLR-независимую адъювантную активность. На самом деле показано, что IL-lß-конвертирующий фермент (ICE) — фактор, активирующий протеазу (IPAF) и входящий в состав NLR, — распознает флагеллин. Однако другие исследования подтвердили, что TLR-активация существенна для адъювантной активности определенных вакцин. В частности, было продемонстрировано прямое участие TLR-4 в активации врожденного иммунитета при иммунизации коклюшной вакциной [23]. Также установлено, что защита против вируса желтой лихорадки вовлекает активацию плазмоцитоидных и других дендритных клеток через многочисленные TLR [58].
Недавние исследования на лабораторных животных, однако, выявили, что по крайней мере для индукции антител, которая является основой защитного иммунитета, вызываемого бактериальными и вирусными вакцинами, активация TLR-сигнальных путей не является столь важным событием, как предполагалось до последнего времени. Мыши с дефектом компонентов, входящих в TLR (сигнальные пути MyD88 или TRIF), были способны осуществлять активную продукцию антител к Т-зависимому антигену, когда антиген вводился в комбинации с гидроксидом алюминия, полным и неполным адъювантом Фрейнда и монофосфори-лом липида А (MPL) [18]. В отсутствие TLR вирусы или клетки в состоянии апоптоза могут вызвать эффективный иммунный ответ у таких животных [46]. Более того, было продемонстрировано, что отсутствие TLR-5 не оказывает существенного влияния на способность флагеллина инициировать индукцию Т-зависимого ответа антител на вводимый антиген [62].
2. Цитокины
Согласно современным представлениям, цито-кины — новый класс эндогенных полипептидных медиаторов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и регулирующих развитие ряда физиологических функций иммунных клеток, в конечном счете направленных на поддержание нарушенного гомеостаза. Цитокинами являются интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, а также белки группы фактора некроза опухолей. Основными свойствами цитокинов можно считать отсутствие антигенной специфичности, плейотропность, индукцию внутриклеточного сигнала при взаимодействии со специфическими клеточными рецепторами, формирование специфической цитокиновой сети.N-0 также приводят в действие определенные гены (в частности, Мх-ген), которые экспрессируют антивирусные белки. Наконец, интерфероны повышают экспрессию определенных белков, позволяющих CD8+ и NK распознавать инфицированные клетки.
В развитии вирусной инфекции цитокины активируют ключевые элементы врожденного и адаптивного иммунитета. В частности, они динамично участвуют в активации дендритных клеток РС). Пу-
тем усиления экспрессии костимуляторных молекул CD40, CD80, CD86 в DC IFN выполняет важную функцию в кросспраймировании CD8+ T-клеток.
Особо важную роль цитокины играют в осуществлении пролиферации и дифференциации иммунных клеток. При этом IL-12p70 обеспечивает процесс пролиферации и дифференциации Thl-лимфоцитов, а IL-4 и IL-6 — лимфоцитов Th3 и Th27 [30]. Параллельно с активацией DC наблюдается нарастание экспрессии IL-12 и IFN-p.17-кпеток ведет к возникновению аутоиммунных заболеваний. IFN-1 можно рассматривать как главный фактор, связывающий врожденный и адаптивный иммунитет. Кроме активации DC IFN-1 способен индуцировать антиген-специфический CD8+ и CD4+ T-клеточный ответ и повышать первичный ответ антител. IL-10 действует как супрессивный сигнал на адаптивный иммунитет. Экспрессия IL-10 наблюдается при воздействии поли-kC в отсутствие антигена.
3. Цитокины при вирусных инфекциях
Гриппозные инфекции характеризуются значительной инфильтрацией нейтрофилов в верхних дыхательных путях, а также в бронхах, бронхиолах и альвеолах, трахее. Этот процесс сопровождается продукцией цитокинов воспаления и хемо-кинов. Предварительная обработка нейтрофилов человека гранулоцит-макрофагальным колоние-стимулирующим фактором повышает секрецию IL-8. Было обнаружено, что продукция цитокинов в инфицированных нейтрофилах требует проник-
новения вируса в клетки без его внутриклеточной репликации.
Также необходимыми условиями продукции ци-токинов являются закисление эндосом и потеря вирионом вируса оболочки. Было показано, что TLR-7 важен для распознавания вирионов вируса и продукции цитокинов нейтрофилами. Эти факты указывают на активацию нейтрофилов при гриппозной инфекции и роль TLR-7 и TLR-8 в иммунном ответе.
Установлено, что заражение обезьян вирусом «испанки» (пандемическим вирусом 1918 г.) сопровождается продукцией патологического иммунного ответа, характеризующегося неконтролируемой и аберрантной активацией врожденной иммунной системы.
Множественные хемокины индуцируются в легких животных, инфицированных вирусом гриппа, включая MIP-1a (CCL3), MIP-1ß (CCL4), MIP-3a (CCL20), RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) (CCL5), MIP-2 (CXCL2) и IP-10 (CXCL10).
Следует отметить, что фатальные случаи инфицирования вирусом A(H5N1) у человека ассоциированы с высоким уровнем цитокинов воспаления в периферической крови, включая IP-10, MCP-1 (CCL2), MIG (CXCL9) и IL-8 (CXCL8) [10]. Таким образом, понимание механизмов хемокинового и цито-кинового ответов на гриппозную инфекцию имеет важное значение, поскольку чрезмерная продукция цитокинов может повлиять на вирусный патогенез.
Показано, что взаимодействие РНК вируса гриппа с TLR7 и TLR8 является ключевым элементом для продукции цитокинов воспаления нейтро-филами [77].
Доказана важность рецептора Rig-1 в активации IFN-1 при иммунном ответе in vivo против вируса гриппа [35].
Будущие изучения покажут, как баланс продукции цитокинов воспаления и IFN определяют течение гриппозной инфекции.
Были исследованы экспрессия воспалительных цитокинов и экспрессия Толл-подобных рецепторов в клетках трахеи, легких и тонкого кишечника цыплят, инфицированных вирусом гриппа птиц A(H9N2) [54]. Авторы показали, что индукция цитокинов увеличивалась параллельно с увеличением титра вирусов в трахее, легких и кишечнике инфицированных цыплят, причем наивысшая продукция TNF-a и IFN-g наблюдалась через четыре дня после начала инфекции, когда был отмечен пик размножения вируса в легких. Предварительное изучение дало повод считать, что цитокины могли быть вовлечены как в освобождение организма от вируса, так и в патологическое повреждение инфицированных тканей. Изучение линии макрофагов цыплят, инфицированных вирусом A(H9N2), показало, что цитокины воспаления, такие как IL-1ß и IL-8, имели повышенный уровень [80]. Однако эта работа не
исследовала индукцию воспалительных цитокинов in vivo, что было сделано в изучении свиней и лошадей, инфицированных вирусом гриппа. Было установлено, что продукция воспалительных цитокинов зависела от выраженности клинических симптомов [59]. При заражении трехнедельных поросят вирусом гриппа свиней A(h2N1)/Swine/Belgium1/98 цитокины воспаления — IFN-a, IL-6, IL-1 и TNF-a — имели наивысший уровень содержания в бронхоаль-веолярных смывах через 24 — 39 часов, когда титр вируса и клинические признаки были наиболее выражены. При инфицировании лошадей вирусом лошадиного гриппа A(h4N8)/Equine/Kildare/89 количество цитокинов воспаления — IFN-a, IFN-ip, IL-6 и TNF-a — повышалось в процессе развития инфекции.
При инфицировании людей высокопатогенным вирусом гриппа A(H5N1), а также мышей этим вирусом или пандемическим вирусом гриппа 1918 года наблюдалось повышение продукции воспалительных цитокинов [57]. В легких пациентов, инфицированных вирусом гриппа птиц A(H5N1), отмечалось повышение экспрессии белка МхА, IFN-a и IP-10. Заражение мышей вирусом A(H5N1) или пандемическим вирусом 1918 года вело к быстрой инфильтрации легких макрофагами и нейтрофила-ми с продукцией цитокинов воспаления IL-1a, IL-6 и IFN-g.
При изучении кинетики экспрессии генов, кодирующих цитокины воспаления или TLR, в организме цыплят, инфицированных вирусом A(H5N1), было показано, что различные цитокины экспрессируют-ся в разное время. В трахее индукция TNF-a была одинаковой в первый, второй или четвертый день инфекции, в то время как индукция IFN-g увеличивалась с течением времени. Индукция TLR-4 в трахее инфицированных цыплят была наивысшей в первый день инфекции, TLR-5 (в кишечнике) — на четвертый день.
Можно сделать вывод, что инфицирование цыплят вирусом гриппа A(H5N1) вызывает продукцию цитокинов воспаления в трахее, легких или кишечнике путем активации различных TLR.
Группой исследователей изучалась индукция цитокинов и Толл-подобных рецепторов в организме пациентов, инфицированных вирусом гриппа A(h2N1) [45]. У пациентов обнаруживалось повышение экспрессии TLR-2, TLR-3, TLR-9 и отсутствие изменений в экспрессии TLR-4, TLR-7, TLR-8. У беременных женщин наблюдалась только экспрессия TLR-9. Также было отмечено повышение экспрессии цитокинов IL-2, IL-6, IFN-g, TNF-a и снижение — IL-10. Синтез IL-4 не изменялся. У беременных женщин выявлялось повышение экспрессии только IL-2 и TNF-a.
Предполагается, что TLR-9 является ключевым рецептором среди PRR для обнаружения и связывания вирусов гриппа.
Распознавание рецепторами LTR-7/8 вирионов вируса гриппа существенно для индукции защит-
ного иммунного ответа к главному антигену вируса — гемагглютинину. Интересно, что вирусный белок скорее, чем нуклеиновая кислота (dsPHK), способен к стимуляции иммунного ответа через TLR-сигнальные пути. НА-белок играет важную роль в патогенности, ассоциированной с пандемическим вирусом гриппа 1918 года. РНК вируса гриппа узнается различными клеточными рецепторами (в т.ч. TLR, RLR) и адаптерными молекулами MyD88 (TLR), IPS (RLR). Комбинированное действие отдельных рецепторов и сигнальных путей вовлечено в регуляцию врожденного иммунного ответа на гриппозную инфекцию. Имеются убедительные доказательства, что неиммунные клетки (эпителиальные и миелоидные) индуцируют IFN-1 через IPS-1, в то время как иммунные клетки (pDC, B-клетки) — через MyD88 [12, 35, 47].
При вирусной инфекции MyD88 играют главную роль в создании адаптивного иммунного ответа, который осуществляется в этом случае через продукцию антител В-клетками и CD4-клетками g-интерферона. Интересно отметить, что при последующем инфицировании гриппозные TLR-3 и TLR-7 теряют свою актуальность в активации, пролиферации и проявлении эффекторных функций клетками CD4 или CD8 [21].
4. Агонисты TLR — адъюванты нового поколения
для вирусных вакцин
Вакцины нового поколения против вирусных инфекций создаются на основе рекомбинантных белков. Они более безопасны, но одновременно и менее иммуногенны, чем традиционные вирусные вакцины. Чтобы повысить их иммуногенность, используют разнообразные адъюванты.
У LPS бактериального происхождения — мощного агониста TLR-4 — обнаружены адъювантные свойства, однако он оказался слишком токсичным для использования в вакцинах для людей [9]. Химически модифицированное производное ли-пидной области LPS — монофосфорил липида А (MPL) — оказалось намного менее токсичным и обладает высоким иммуностимуляторным потенциалом. MPL стал первым лигандом TLR, одобренным для использования совместно с вакциной против гепатита В. Следует отметить, что водный раствор MPL повышает уровень антител, масляный — более эффективен в стимуляции Т-клеточного иммунного ответа. Адъювант AS02 — водно-масляная эмульсия, содержащая MPL и QS-21 (иммуностимулятор — производное сапонина), — индуцирует сильное повышение антител и Т1л1-клеточный ответ. Применение AS02 одобрено в клинических испытаниях вакцин против папилломавируса человека, гепатита B и ВИЧ-инфекции [7, 33, 50]. Клинические испытания AS01 — липосомального препарата, также содержащего MPL, — показали, что он индуцировал гуморальный и клеточный иммунный ответ, включая рост числа цитотоксических Т-лимфоцитов.
Адъювант MF59 (водно-масляная эмульсия) был включен в лицензированную гриппозную вакцину, которой в течение 10 лет привито около 50 млн человек [56]. Было обнаружено, что MF59 более эффективен, чем адъюванты на основе алюминия. Недавно MF59 был использован в качестве адъю-ванта (Е6020) для субъединичной гриппозной вакцины [6]. MF59 активирует DC, но его механизм действия на клеточные рецепторы недостаточно изучен [14]. Было показано, что MF59 вместе с CpG и гидроокисью алюминия стимулировали врожденный иммунитет в месте инъекции. Кластер генов, активируемый всеми адъювантами, индуцировал синтез цитокинов IL-1ß и IL-2, а также хемокинов (CCL2, CCL12, CXCL10) и адгезионных молекул [52].
Было обнаружено, что поли-1:С имел мукозаль-ную активность, когда вводился интраназально с инактивированной гриппозной вакциной. Поли-I:C повышал мукозальный и системный гуморальный ответ, который обеспечивал полную защиту против гомологичного и гетерологичного вируса гриппа, включая высокопатогенный вирус гриппа птиц A(H5N1) [28]. Адъювантный эффект поли-1:С обеспечивался активацией TLR-3 и цитоплазмати-ческого MDA-5 [38]. Синтетический аналог поли-I:C — поли-С12и — в качестве адъюванта имеет низкую токсичность, что подтверждено отсутствием побочных эффектов при использовании более чем 75 тыс. доз вакцины.
Белковый компонент бактерий флагеллин, обеспечивающий их подвижность, — агонист TLR-5 [5, 27, 51]. В настоящее время клинические испытания (3-я фаза) вакцины против Pseudomonas aeruginosa (вызывает фиброз мочевого пузыря), содержащей флагеллин бактерии в качестве адъюванта, показали 30%-ное снижение развития инфекции [13].
Одноцепочечная РНК — лиганд мышиных TLR-7 и человеческих TLR-8 [24]. Аналоги одноцепочеч-ной РНК соттветственно являются лигандами для TLR-7 и TLR-7/8 [20]. Синтетические соединения, которые связываются с TLR-7/8, индуцируют активацию и созревание дендритных клеток.
Отдельные синтетические имидазохинолины имеют потенциальное антивирусное и противораковое действие, поскольку они индуцируют цито-кины воспаления, особенно IFN-a. Одно из этих имидазохинолиновых соединений — имикви-мод — было одобрено для лечения определенных видов онкологических заболеваний и инфекций, вызываемых папилломавирусом [26].
Эффективным лигандом для TLR-9 служит бактериальная ДНК, которая содержит неметили-рованные CpG-динуклеотиды. Потенциальные адъюванты для противовирусных вакцин — синтетические олигонуклеотиды (ODN), содержащие CpG-динуклеотиды. Их функция заключается в активации TLR-9-сигнальных путей [38].1) и А(H5N1). Комбинация MPL и синтетического лиган-да TLR-7 позволила резко снизить дозу антигена А(H5N1) — 0,1 мкг данного антигена в сочетании с экспериментальным антигеном давали эффект, сходный с эффектом дозы 10 мкг антигена в комбинации с гидроокисью алюминия [64].
Исследование внутриклеточных сигнальных путей, вовлеченных в продукцию IFN-1, позволило разработать новый адъювант [39]. Конструирование различных фьюжн-полипептидов, соответствующих внутриклеточным сигнальным молекулам Rig-1, дало возможность использовать их в качестве адъювантов для вакцины против гриппа [39].
Х. Ли с сотрудниками продемонстрировали, что адъюванты QuilA и хитозан активируют NALP3-инфламмасомы in vitro, что свидетельствует о том, что отдельные адъюванты могут обладать общим механизмом действия [43]. Увеличение продукции IL-1b в дендритных клетках путем активации NALP3 — свойство многих адъювантов [63].
5. dsРНК как адъювант в вакцинах
против вирусных инфекций
Двуспиральные вирусные РНК или ДНК — наиболее четкие вирусные маркеры, распознаваемые элементами врожденного иммунитета в качестве сигнала опасности. Как потенциальный активатор врожденного и адаптивного иммунитета dsРНК, вводимая одновременно с чужеродным антигеном, может действовать как адъювант.
После стимуляции dsРНК наблюдается продукция IFN-1, рассматриваемая как главный фактор, связывающий врожденный и адаптивный иммунитет. Помимо DC (аутокринно и паракринно) активируются CD8+ Т- и CD4+ Th-клетки и увеличивается титр первичных антител. У TLR-3-/- мышей отсутствует пролиферация CD8+ T-клеток и продукция IFN-g при введении dsРНК и антигена. Предполагается, что адъювантный эффект в этом случае может быть TLR-3-зависимым без прямого эффекта на CD8+ T-клетки. Спленоциты из неиммунных мышей могли продуцировать IL-10 при стимуляции поли-kC в отсутствие антигенов. Также показано, что адъювантный эффект поли-kC требует совместной активации TLR и цитоплазматических Rig-1-сигнальных путей [36].
При иммунизации мышей вакциной против гриппа птиц А(H5N1) со стабилизированной dsРНК в качестве адъюванта титр антител в три раза превосходил таковой при иммунизации той же самой вакциной с адъювантом Фрейнда [40, 41]. Вве-
дение мышам только одной стабилизированной dsРНК также снижало возможность размножения вирулентного вируса гриппа А(H5N1) в легких мышей [41].
Иммунопротективные свойства dsРНК в отношении вируса гриппа были продемонстрированы в исследованиях других авторов при использовании иных синтетических аналогов dsРНК [78, 79]. При совместном введении стабилизированной dsРНК и HBs-антигена наблюдалось значительное повышение специфических антител [65].2-иммунного ответа.
Активированные dsPHK и специфическим антигеном DC способны в свою очередь активировать антиген-специфические CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs) путем кросспрезентации и кросспраймирования. При инфицировании РНК-содержащими вирусами миелоидных дендритных клеток (mDC) образующиеся вирус-специфические dsPHK связываются с цитозольными NOD-подобными рецепторами, образуя большие цито-плазматические комплексы — инфламмасомы, которые обеспечивают протеолитическую активацию провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18. Формирование и активация инфламмасом способствует превращению mDC в антигенпрезентирующие клетки.
APC презентирует эндогенные антигены, включая те, которые вместе с МНС I активируют наивные CD8+ лимфоциты вместе с костимуляторными факторами и сигналами-инструкциями, превращая их в МНС I-CTLs. Однако во многих случаях вирус не попадает в mDC прямо, но инфицирует другие клетки. В таком случае вирусный антиген и dsPHK могут проникнуть из этих клеток в mDC, которые в свою очередь презентируют антигенные эпитопы МНС I лимфоцитам CD8+, индуцируя ци-тотоксический ответ. Этот механизм называется кросспраймированием и индуцирует сигнальные пути TLR-3 — TRIF и MDA-5 MAVS (также известного как IPS-1, VISA или CARDIF) [36]. Процесс поглощения антигенов mDC включает фагоцитоз отдельных костимулированных антигенов, пиноци-тоз растворимых антигенов и кросспрезентацию с использованием Fc-рецепторов, маннозных рецепторов и Dectin-1 [44]. Получены факты, свидетельствующие, что NLRP3-инфламмасомы вовлечены в активацию CTLs [19].
Лимфоциты Th27 принадлежат к Th-клеточному субсету, который преимущественно продуцирует IL-17, IL-17F, IL-22 и IL-21, но не IFN-g или IL-4. Наивные Т-клетки по воздействием TgF-b (фактор трансформирующего роста) дифференцируются на два противоположных вида: Th27 и Treg с участием различных поляризационных сигналов. IL-6 служит поляризационным сигналом для формирования Th27, которое включает транскрипционную программу, инициированную TgF-b для формирования Th27 и блокировки индукции Treg [48, 60]. IL-23 обеспечивает увеличение количества и стабильность фенотипа Th27. Транскрипционный фактор ROR-yt — ключевой фактор, управляющий дифференциацией клеток Th27, — индуцирует транскрипцию гена IL-17 в наивных Т-хелперных клетках и также требуется для формирования продуцирующих IL-17 клеток в присутствии IL-6 и TgF-p. Вирусные инфекции опосредуются через промежуточные
формы вирусной репликации dsPHK TLR-3, а также Rig-1, и MDA-5, и NLRP-3. Совокупность этих рецепторов индуцирует активацию воспалительных цитокинов провоспалительными лимфоцитами, включая IFN-1 — IFN-a и IFN-0.
Заключение
Роль TLR в исходе гриппозной инфекции только начинает изучаться. Установление причины потери чувствительности макрофагов в верхних дыхательных путях к бактериальным агонистам TLR поможет пролить свет на дисфункцию TLR и их роль в качестве медиаторов повышенной чувствительности к бактериальной пневмонии после гриппозных инфекций [11]. Показано, что через 2 — 6 недель после инфицирования вирусом гриппа активность ней-трофилов в ответ на воздействие агонистов TLR-2, TLR-4 и TLR-5 была подавлена, что было связано со снижением продукции TLR-индуцированных цитокинов и коррелировало с высоким уровнем размножения грамположительных и грамотрицательных бактерий в легких. Было также продемонстрировано, что механизм трансмиграции нейтрофилов являлся следствием снижения сигналов хемотаксиса. Было установлено, что ответ периферических мононукле-арных лейкоцитов на воздействие TLR-лигандов у лиц, перенесших гриппозную инфекцию, был значительно ниже по сравнению с контролем [25]. Высокая частота постгриппозных осложнений, включая бактериальные инфекции, встречается у пожилых людей, кроме того, у них отмечается сниженный титр антител после вакцинации гриппозными вакцинами. Сокращение продукции TNF-a, IL-6 и IL-12p40 наблюдалось при стимуляции TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8 у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Это различие наблюдается у 80% обследованных пожилых людей, несмотря на отсутствие сопутствующих заболеваний. Снижение продукции TLR-индуцируемых цитокинов было ассоциировано с отсутствием защитного эффекта специфических антител к тривалентной гриппозной вакцине.
Недавно было показано, что отдельные штаммы вирусов гриппа сероподтипов Н1 и Н5 могут вызывать серьезные повреждения различных отделов респираторного тракта. Эти повреждения ассоциированы с сильной экспрессией цитокинов и хемо-кинов [70], в частности с повышенной продукцией TNF-a, IFN-g, IL-8, IL-10, IL-6, белка МСР-1, JP-10. На модели обезьян было обнаружено, что вирус гриппа 1918 года значительно увеличивал уровень IL-6, IL-8, MCP-1 и RANTES в сыворотке крови животных. Можно предположить, что высокая вирулентность вируса гриппа каким-то образом ассоциирована с извращенной индукцией врожденного иммунитета [74]. Был обнаружен важный факт, что главными продуцентами избыточного количества цитокинов во время летальных гриппозных инфекций, вызванных вирусами A(H5N1) и A(h2N1), являются эндотелиальные клетки, выстилающие стенки
кровеносных сосудов легочной ткани [71]. Сфинго-зин-1 — фосфатный рецептор S1P1 на поверхности эндотелиальных клеток — оказался ключевым элементом, вызывающим «цитокиновый шторм». Как было установлено, воздействие агонистов на рецепторы S1P1 вызывало резкое подавление этими клетками продукции IFN-1, цитокинов и хемокинов в бронхоальвеолярную жидкость, что приводило к замедлению инфильтрации легких моноцитами, макрофагами, нейтрофилами и NK. В настоящее время несколько фармацевтических компаний исследует ряд препаратов, взаимодействующих с рецептором S1P1.
Престимуляция врожденного иммунитета, по различным данным [55, 61, 75, 76], значительно снижала репродукцию вируса гриппа в легких мышей. Общая стимуляция врожденного иммунитета с помощью IFN-a, а также специфических TLR на модели мышей способствовала выживанию животных от летальной пневмонии [1, 8, 68, 79]. Недавно группа исследователей показала, что престимуля-ция TLR-4 c помощью LPS защищала мышей против летальной гриппозной инфекции [67] и повышала LD50 для мышей в десять и более раз. В ходе дальнейшего исследования было отмечено, что боль-
шинство изученных агонистов TLR в процессе стимуляции TLR снижало чувствительность животных к вирусу гриппа A(H0N1)/PR8/34. Важно отметить, что противовирусный эффект престимуляции TLR в данном случае наблюдался и с вирусами птичьего гриппа, обладающими высокой патогенно-стью. Авторы делают вывод, что активный синтез и активная экспрессия вирусных антигенов могут вызвать гиперактивацию сигнальных путей TLR-4 и привести к сильному повреждению клеток респираторного тракта. Предполагается, что сигнальные пути TLR-4 могут иметь принципиальное значение в защите против высокопатогенных вирусов гриппа, в то время как сигнальные пути TLR-2 могли контролировать инфекцию, вызванную вирусом гриппа 1918 года.
Некоторые вышеизложенные факты свидетельствуют, что избыточная активация врожденного иммунитета во время вирусных инфекций представляет значительную угрозу для здоровья пациента. В этой связи наряду с разработкой противовирусных препаратов прямого действия особое внимание должно уделяться поиску факторов, контролирующих адекватный ответ врожденного иммунитета на вирусную инфекцию.
Литература
Abe T., Takahashi H., Hamazaki H. et al. Baculovirus induces an innate immune response and confers protection from lethal influenza virus infection in mice // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 1133 — 1139.
Akaike T., Ando M., Oda T. et al. Dependence on O2-generation by xanthine oxidase of pathogenesis of influenza virus infection in mice // J. Clin. Invest. 1990. V. 85. P. 739 — 745.
Akira S., Tokeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. 2004. V. 4. P. 499 — 511.
Avril T., De Tayrac M., Leberre C. et al. Not all polyriboinosinic — polyribocytidylic acids (poly I:C) are equivalent for inducing maturation of dendritic cells: Implication for a -type-1 polarized DCs // J. Immunotherapy. 2009. V. 32. P. 353 — 362. Bates J., Honko A., Graff A. et al. Mucosal adjuvant activity of flagellin in aged mice // Mech. Ageing. Dev. 2008. V. 129. P. 271 — 281.
Baudner B., Ronconi V., Casini D. et al. MF59 emulsion is an effective delivery system for a synthetic TLR 4 agonist (E6020) // Pharm. Res. 2009. V. 26. P. 1477 — 1485. Bovier P., Farinelli T., Loutan L. Interchangeability and tolerability of a virosomal and an aluminum-adsorbed hepatitis A vaccine // Vaccine. 2005. V. 23. P. 2424 — 2429. Cluff C., Baldridge J., Stover A. et al. Synthetic toll-like receptor 4 agonists stimulate innate resistance to infectious challenge // Infect. Immunity. 2005. V. 73. P. 3044 — 3052.
Condie R., Zak S., Good R. Effect of meningococcal endotoxin on the immune response // Proc. Soc. ExP. Biol. Med. 1955. V. 90. P. 355 — 360. De Jong M., Simmons C., Thanh T. et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia // Nature Medicine. 2006. V. 12. P. 1203 — 1207.
Didierlaurent A., Goulding J., Patel S. et al. Sustained desensitization to bacterial Tolllike receptor ligands after resolution of respiratory influenza infection // JEM. 2008. V. 205. P. 323 — 329.
Diebold S., Kaisho T., Hemmi H. et al. Innate antiviral responses by means of TLR7-me-diated recognition of single-stranded RNA // Science. 2004. V. 303. P. 1529 — 1531. Doring G., Meisner C., Stern M. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 11020 — 11025.
Dupuis M., Murphy T., Higgins D. et al. Dendritic cells internalize vaccine adjuvant after intramuscular injection // Cell Immunol. 1998. V. 186. P. 18 — 27. Eisenbarth S.C., Colegio O.R., O’Connor W. et al. Crucial role for the Nalp3 inflamma-some in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants // Nature. 2008. V. 453. P. 1122 — 1126.
Franchi L., Eigenbrod T., Minoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1 activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis // Nat. Immunol. 2009. V. 10. P. 241 — 247.
Fritz J., Ferrero R., Philpott D. et al. NOD-like proteins in immunity, inflammation and disease // Nat. Immun. 2006. V. 7. P. 1250 — 1257.
Gavin A., Hoebe K., Duong B. et al. Adjuvant-enhanced antibody responses in the absence of Toll-like receptor signaling // Science. 2006. V. 314. P. 1936 — 1938. Ghiringhelli F., Apetoh L., Tesniere A. et al. Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL-1ß -dependent adaptive immunity against tumors // Nature Medicine. 2009. V. 15. P. 1170 — 1178.
Gorden K., Gorski K., Gibson S. et al. Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR 7 and TLR 8 // J. Immunol. 2005. V. 174. P 1259 — 1268. Heer A., Shamshiev A., Donda A. et al. TLR signaling fine-tunes anti-influenza B cell responses // J. Immunol. 2007. V. 178. P. 2182 — 2191.
22. Hornung V., Rothenfusser S., Britsch S. et al. Quantitative expression of Toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides // J. of Immunol. 2002. V. 168. P. 4531 — 4537.
23. Higgins S., Jarnicki A., Lavelle E. et al. TLR4 mediates vaccine-induced protective cellular immunity to Bordetella pertussis: role of IL-17-producing T cells // J. Immunol. 2006. V. 177. P. 7980 — 7989.
24. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptors 7 and 8 // Science. 2004. V. 303. P. 1526 — 1529.
25. Heltzer M.L., Coffin S.E., Maurer K. et al. Immune dysregulation in severe influenza // J. Leukocyte Biology. 2009. V. 85. P. 1036 — 1043.
26. Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi O. et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway // Nat. Immunol. 2002. V. 3. P 196 — 200.
27. Honko A., Mizel S. Mucosal administration of flagellin induces innate immunity in the mouse lung // Infect. Immun. 2004. V. 72. P. 6676 — 6679.
28. Ishinohe T., Tamura S., Kawaguchi A. et al. Cross-protection against H5N1 influenza virus infection is afforded by intranasal inoculation with seasonal trivalent inactivated influenza vaccine // J. infect. dis. 2007. V. 196. P. 1313 — 1320.
29. Janeway C.A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology // Cold Spring Harb. Symp. Quant Biol. 1989. V. 54 (Pt 1). P. 1 — 13.
30. Joffre O., Nolte M., Sporri R., Sousa C. Inflammatory signals in dendritic cell activation and the induction of adaptive immunity // Immun. Rev. 2009. V. 227. P. 234 — 247.
31. Kanneganti T.D., Body-Malapel M., Amer A. et al. Critical role for Cryopyrin/Nalp3 in activation of caspase-1 in response to viral infection and double-stranded RNA // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 36560 — 36568.
32. Kato H., Sato S., Yoneyama Y. et al. Cell type-specific involvement of RIG-1 in antiviral response // Immunity. 2005. V. 6. P. 981 — 988.
33. Kaufmann S. Tuberculosis and AIDS — a devilish liaison // Drug. Discov. Tuday. 2007. V. 12. P. 891 — 893.
34. Kawai T., Takahashi K., Sato S. et al. IPS-1 an adaptor triggering RIG-1 and Mda 5-medi-ated type I interferon induction // Nat. Immunol. 2005. V. 6. P. 981 — 988.
35. Koyama S., Ishii K., Kumar H. et al. Differential role of TLR- and RLR-signaling in the immune responses to influenza A virus infection and vaccination // J. Immunol. 2007. V. 179. P. 4711 — 4720.
36. Kumar H., Koyama S., Ishii KJ. et al. Cutting edge: cooperation of IPS-1 and TRIF-dependent pathways in poly IC-enhanced antibody production and cytotoxic T cell responses // J. Immunol. 2008. V. 180. P. 683 — 687.
37. Kato H., Takeuchi O., Sato S. et al. Differential roles of MDA5 and RIG-1 helicases in the recognition of RNA viruses // Nature. 2006. V. 441. P. 101 — 105.
38. Klinman D., Xie H., Little S. et al. CpG oligonucleotides improve the protective immune response induced by the anthrax vaccination of rhesus macaques // Vaccine. 2004. V. 22. P. 2881 — 2886.
39. Kobyama K., Takeshita F., Ishii K. et al. A signaling polypeptide derived from an innate immune adaptor molecule can be harnessed as a new class of vaccine adjuvant // J. Immunol. 2009. V. 182. P. 1593 — 1601.
40. Lau Y., Tang L., McCall A. et al. An adjuvant for the induction of potent, protective humoral responses to an H5N1 influenza virus vaccine with antigen-sparing effect in mice // J. Virol. 2010. V. 84. P. 8639 — 8649.
41. Lau Y., Tang L., Ooi E. A TLR3 ligand that exhibits potent inhibits of influenza virus replication and has strong adjuvant activity has the potential for dual application in an influenza pandemic // Vaccine. 2009. V. 27. P. 1354 — 1364.
42. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L. et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle / Toll / cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults // Cell. 1996. V. 86. P. 973 — 983.
43. Li H., Willingham S., Ting J., Re F. Cutting edge: inflammasome activation by alum and alum’s adjuvant effect are mediated bu NLRP3 // J. Immunol. 2008. V. 181. P. 17 — 21.
44. Lin M., Zhan Y., Villadangos J., Lew A. The cell biology of cross-presentation and the role of dendritic cell subsets // Immunology and Cell Biology. 2008. V. 86. P. 353 — 362.
45. Liu Y., Chen H., Sun Y., Chen F.A. Antiviral role of toll-like receptors and cytokines against the new 2009 h2N1 virus infection // Mol. Biol. ReP. 2011. V. 38. P. 2869 — 2874.
46. Lopez C., Moltedo B., Alexopoulou L. et al. TLR-independent induction of dendritic cell maturation and adaptive immunity by negative-strand RNA viruses // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 6882 — 6889.
47. Lund J., Alexopoulou L., Sato A. et al. Recognition of single-stranded RNA-viruses by Toll-like receptor 7 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 5598 — 5603.
48. Mangan P., Harrington L., O’Quinn D. et al. Transforming growth factor-b induces development of the Th27 lineage // Nature. 2006. V. 441. P. 231 — 234.
49. Manicasssamy S., Pulendran B. Modulation of adaptive immunity with Toll-like receptors // Seminars in Immunology. 2009. V. 21. P. 185 — 193.
50. McCormack S., Tilzey A., Carmichael A. et al. A phase I trial in HIV negative healthy volunteers evaluating the effect of potent adjuvants on immunogenicity of a recombinant gp 120W61D derived from dual tropic R5X4 Hiv-1ACh420 // Vaccine. 2000. V. 18. P. 1166 — 1177.
51. McSorley S., Ehst B., Yu Y. et al. Bacterial flagellin is an effective adjuvant for CD4+ T cells in vivo // J. Immunol. 2002. V. 169. P. 3914 — 3919.
52. Mosca F., Tritto E., Muzzi A. et al. Molecular and cellular signatures of human vaccine adjuvants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. P. 10501 — 10506.
53. Navabi H., Jasa N., Reece A. et al. A clinical grade poly I:C-analogue (Ampligen) promotes optimal DC maturation and Th2-type T cell responses of healthy donors and cancer patients in vitro // Vaccine. 2009. V. 27. P. 107 — 115.
54. Nguyen T., Lee J., Song B. et al. Induction of inflammatory cytokines and toll-like receptors in chickens infected with avian H9N2 influenza virus // Vet. Res. 2011. V. 42. P. 64 — 72.
55. Obi N., Hayashi K., Miyahara T. et al. Inhibitory effect of TNF-alpha produced by macrophages stimulated with grifola frondosa extract (ME) on the growth of influenza A/ Aichi/2/68 virus in MDCK cells // Am. J. Chin. Med. 2008. V. 36. P. 1171 — 1183.
56. O’Hagan D., De Grigorio E. The path to a successful vaccine adjuvant — the long and winding road // Drug. Discov. Today. 2009. V. 14. P. 541 — 551.
57. Perrone L., Plowden J., Garcia-Sastre A. et al. H5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice // PLoS Pathog. 2008. V. 4. P. e1000 — 1115.
58. Querec T., Bennouna S., Alkan S. Yellow fever vaccine YF-17D activates multiple dendritic cell subsets via TLR2, 7, 8 and 9 to stimulate polyvalent immunity // JEM. 2006. V. 203. P. 413 — 424.
59. Quinlivan M., Nelly M., Prendergast M. et al. Proinflammatory and antiviral cytokine expression in vaccinated and unvaccinated horses exposed to equine influenza virus // Vaccine. 2007. V. 25. P. 7056 — 7064.
60. Romagnani S. Human Th27 cells // Arthritis Research and Therapy. 2008. V. 10. P. 230 — 232.
61. Sadler A., Williams B. Interferon-inducible antiviral effectors // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 559 — 568.
62. Sanders C., Franchi L., Yarovinsky F. et al. Induction of adaptive immunity by flagellin does not require robust activation of innate immunity // Eur. J. Immunol. 2009. V. 39. P. 359 — 371.
63. Sharp F., Ruane D., Claass B. et al. Uptake of particulate vaccine adjuvants by dendritic cells activates the NALP3 inflammasome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 870 — 875.
64. Schmidt C. Clinical setbacks for toll-like receptor 9 agonists in cancer // Nat. Biotech-nol. 2007. V. 25. P. 825, 826.
65. Shen E., Li L., Feng L. et al. PIKA as an adjuvant enhances specific humoral and cellular immune responses following the vaccination of mice with HBsAg plus PIKA // Cellular & Molecular Immunology. 2007. V. 4. P. 113 — 120.
66. Shi Y., Evans J.E., Rock K.L. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells // Nature. 2003. V. 425. P. 516 — 521.
67. Schinya K., Okamura T., Sueta S. et al. Toll-like receptor pre-stimulation protects mice against lethal infection with highly pathogenic influenza viruses // J. Virol. 2011. V. 8. P. 97 — 104.
68. Seo S., Lee K., Byun Y. et al. Immediate and broad-spectrum protection against het-erologous and heterotypic lethal challenge in mice by live influenza vaccine // Vaccine. 2007. V. 25. P. 8067 — 8076.
69. Smith-Garvin J., Koretzky G., Jordan M. T-cell activation // Annual Review of Immunology.
2009. V. 27. P. 591 — 619.
70. Thitithanyanont A., Engering A., Uiprasertkul M. et al. Antiviral immune responses in H5N1-infected human lung tissue and possible mechanisms underlying the hyper-production of interferon-inducible protein IP-10 // Biochem. Biophys. Res. Commun.
2010. V. 398. P. 752 — 758.
71. Teijaro J., Walsh K., Cahalan S. et al. Endothelial cells are central orchestra-tors of cytokine amplification during influenza virus infection // Cell. 2011. V. 46. P. 980 — 991.
72. Ting J., Willingham S., Bergstralh D. NLR at the intersection of cell death and immunity // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 372 — 379.
73. Trumpheller C., Caskey M., Nchinda G. et al. The microbial mimic poly I:C induces durable and protective CD4+ T cell immunity together with dendritic cell targeted vaccine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. P. 2574 — 2579.
74. Tscherne D., Garcia-Sastre A. Virulence determinants of pandemic influenza viruses // J. of Clinic Investigations. 2011. V. 121. P. 6 — 13.
75. Tuvim M., Evans S., Clement C. et al. Augmented lung inflammation protects against influenza A pneumonia // PloS One. 2009. V. 4. P. 4176 — 4182.
76. Van Campen H. Influenza A virus replication is inhibited by tumor necrosis factor alpha in vitro // Arch. Virol. 1994. V. 136. P. 439 — 446.
77. Wang J., Bowen G., Padden C. et al. Toll-like receptor-mediated activation of neutrophils by influenza A virus // Blood. 2008. V. 112. P. 2028 — 2034.
78. Wong J., Christopher M., Viswanathan S. et al. Activation of toll-like signaling pathway for protection against influenza virus infection // Vaccine. 2009. V. 27. P. 3481 — 3483.
79. Wong J., Christopher M., Viswanathan S. et al. Antiviral role of toll-like receptor-3 agonists against seasonal and avian influenza virus // Current Pharmaceutical Design. 2009. V. 15. P. 1269 — 1274.
80. Xing Z., Cardona C., Li J. et al. Modulation of the immune responses in chickens by low-pathogenicity avian influenza virus H9N2 // J. Gen. Virol. 2008. V. 89. P. 1288 — 1299.
81. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukava T. et al. The RNA helicase RIG-1 has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses // Nature immunology. 2004. V. 5. P. 730 — 737.
82. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-1-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chemistry. 2007. V. 282. P. 15315 — 15318.
83. Zarember K.A., Godowski P.J. Tissue expressionof human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptors mRNA in leukocytes in response to microbes, their products and cytokines // J. of Immunol. 2002. V. 168. P. 554 — 561.
Эпидемиология и вакцинопрофилактика гепатита А в Вологодской области
Т.Ю. Курганова
БУЗ Вологодской области «Центр по профилактике инфекционных заболеваний»
Резюме
Представлены характеристика эпидемического процесса ГА в 2000 — 2010 годах и анализ результатов вакцинопрофи-лактики этой инфекции на территории Вологодской области. Ключевые слова: гепатит А, вакцинация, дети
The Epidemiology of Hepatitis A and Vaccination for Hepatitis A in Vologda Region
T.Yu. Kurganova
Budget Health Care Agency of the Vologda Region «Center for
Prevention of Infectious Diseases»
Abstract
In this article are presented the 10 years characteristic of the epidemiological process of hepatitis A in Vologda region and the effect of vaccination in this territory. Key words: hepatitis A, vaccination, children
Гепатит А (ГА) продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения в связи с высоким уровнем заболеваемости, повсеместным распространением, значительным социально-экономическим ущербом,
наносимым этой инфекцией [Васильев К.Г., 2009].
Цель настоящей публикации — описательная характеристика эпидемического процесса ГА и анализ результатов вакцинопро-
стратегии обеих сторон – тема научной статьи по фундаментальной медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка
Медицинская Иммунология 2006, Т. 8, № 5-6, стр 597-614 © 2006, СПб РО РААКИ
Обзоры
ИНФЕКЦИЯ И ИММУНИТЕТ: СТРАТЕГИИ ОБЕИХ СТОРОН
Железникова Г.Ф.
Лаборатория клинической иммунологии ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава, Санкт-Петербург
Резюме. В обзоре рассматриваются современные сведения о механизмах взаимодействия возбудителей инфекций с иммунной системой хозяина. Описываются способы уклонения возбудителя от реакций иммунной системы, приводятся примеры «поведения» конкретных патогенов: вирусов, бактерий, простейших, гельминтов. Обсуждается разнообразие клеток и растворимых медиаторов, участвующих в иммунном ответе.
Ключевые слова: инфекция, иммунитет.
Zheleznikova G.F.
INFECTION AND IMMUNITY: STRATEGIES FROM BOTH SIDES
Abstract. The review considers contemporary data concerning the mechanisms of interaction between infectious agents and host immune system. The ways for evasion of the host immune reactions are described, and “behavioral” patterns are provided for particular pathogens, e.g., viruses, bacteria, protozoa, helminthes. The diversity of cells and soluble mediators participating in the immune response is discussed. (Med. Immunol., 2006, vol.8, № 5-6, pp 597-614)
Приоритетными проблемами иммунологии остаются механизмы иммуносупрессии, патогенез хронических инфекций, аллергических и аутоиммунных заболеваний, в дебюте которых определенную роль также играет инфекционное начало [87]. Благодаря широкому внедрению методов молекулярной биологии последние годы ознаменовались рядом открытий в области взаимодействия возбудителя инфекции и иммунной системы хозяина. При этом интерес исследователей направлен на множественные факторы взаимодействия, обусловленные самим микроорганизмом с одной стороны и иммунной системой больного — с другой.
Стратегии возбудителей в противоборстве с иммунной системой хозяина
Многие микроорганизмы в процессе длительной синхронной коэволюции с видом хозяина приобрели целый арсенал приемов, позволяющих им противодействовать механизмам его иммунитета, создавать «дружественное» себе микроокружение и выживать в организме хозяина в течение всей его жизни. Оптимальным
Адрес для переписки:
197022, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 9, ФГУ НИИДИ,
Железниковой Галине Федоровне.
Тел. раб.: (812) 234-90-06, дом. (812) 555-80-74. E-mail: [email protected].
результатом «динамичного противостояния живых систем» [1] является создание симбиотических взаимоотношений в системе паразит-хозяин, обеспечивающих жизнеспособность обоих видов [17]. Такие взаимоотношения возникают в результате эволюционной селекции микро- и макроорганизмов, происходящей, однако, на разных уровнях. Имея короткое время генерации, внедрившийся возбудитель создает популяцию, которая способна относительно быстро отвечать на селекционный пресс со стороны своего хозяина как единичного представителя вида. В то же время выживание инфицированного индивидуума зависит только от наличия у него полноценных механизмов защиты против возбудителя, противодействующих его атакам и вызванным ими повреждениям. Патоген может влиять на свойства иммунной системы хозяина только на популяционном уровне, способствуя в эндемичных регионах положительной или отрицательной селекции аллельных вариантов или мутаций генов, контролирующих функции иммунитета [23].
Выделяют три основных вида стратегии возбудителя в организме хозяина: «тайное присутствие» (stealth), позволяющее патогену избежать немедленного распознавания иммунной системой хозяина, «саботаж» (повреждение механизмов иммунной защиты) и «эксплуатацию», то есть использование механизмов иммунитета в своих интересах [23]. Каждая из этих стратегий обеспечивается целым рядом конкретных механизмов (табл.1). Стратегия «саботажа» включает разнообразные приемы, ограничи-
Табл.1. СТРАТЕГИИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИИ ПРОТИВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ХОЗЯИНА
Тайное присутствие Саботаж Эксплуатация
Латенция вирусов Ингибиция активации макрофагов и созревания ДК* Инфекция циркулирующих клеток
Мутация эпитопов Нарушение экспорта МНС, снижение экспрессии иммунных рецепторов Размножение в активированных лимфоцитах
Инфекция привилегированных мест Ингибиция активности ЕК Делеция Т-клеток через сверхстимуляцию
Внутриклеточная секвестрация Нарушение ответа !РЫ и других цитокинов* Индукция иммунной атаки на Т-клетки
Инфекция через иммунные рецепторы Синтез гомологов цитокинов/хемокинов и их рецепторов Инфекция толерогенных клеток
Молекулярная мимикрия* Ингибиция апоптоза Использование сигнальных путей !РЫ I типа*
Примечание: по материалам обзора M.Brodsky, 1999 [23] с дополнениями* [16, 18, 37, 38, 39, 40, 42, 45].
вающие реакции врожденного и адаптивного иммунитета с охватом обеих основных форм иммунной защиты — клеточной и гуморальной. Именно эта стратегия лежит в основе индуцированной патогеном иммуносупрессии, препятствующей полному удалению микроорганизма в начальную фазу инфекции и поддерживающей ее хроническое течение. Механизмы иммуносупрессии представляют наибольший интерес для исследования, так как в принципе могут служить реальной мишенью для иммунокорригирующих воздействий.
Целый ряд вирусов с успехом применяют все три вида стратегии, результатом чего является их пожизненная персистенция в организме человека. Это, прежде всего, вирус иммунодефицита человека (HIV) и вирусы группы герпес. Основной клеткой-мишенью HIV является CD4+ Т-лимфоцит — главный клеточный элемент становления и поддержки адаптивного иммунитета. С одной стороны, это обеспечивает вирусу возможность неопределенно долго уклоняться от механизмов его эффективного удаления, но с другой
— вызывает глубокую иммуносупрессию, перерастающую со временем в клинически выраженный синдром иммунодефицита с фатальной гибелью хозяина (а вместе с ним и вируса). Проникновение HIV в клетку осуществляется через связывание молекулы CD4 во взаимодействии с одним из членов семейства хе-мокиновых рецепторов на поверхности Т-лимфоци-та. Далее HIV применяет надежный способ стать «невидимым» для иммунной системы хозяина, интегрируясь в геном клетки и пребывая в латентном состоянии, которое нарушается лишь в периоды активации синтеза вирусных белков. Попадание внутрь Т-клет-ки через иммунные рецепторы, распространение в организме хозяина благодаря рециркуляции инфицированных клеток, использование биохимического аппарата активированного Т-лимфоцита для своего размножения представляют собой типичные примеры «эксплуатации» вирусом механизмов иммунитета.
В фазу репликации наиважнейшими становятся приемы «саботажа», нарушающие презентацию антигена в комплексе с HLA-антигенами I и II класса. В частности, протеины HIV Nef и Vpu подавляют экспрессию молекул HLA I класса на поверхности антигенпредставляющих клеток (АПК), препятствуя распознаванию вируса цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами. При этом продукты гена Nef снижают экспрессию HLA-антигенов локусов А и
В, но не С, которые участвуют в передаче сигнала ингибиторным рецепторам естественных киллеров (ЕК) — важнейшего элемента врожденного клеточного противовирусного иммунитета [43].
Следует заметить, что HIV избегает ответа ЕК, «применяя» различные приемы — подавление продукции цитокинов, необходимых для активации ЕК, прямое подавление функций ЕК, изменение экспрессии рецепторов ЕК и так далее [14]. Генотипические особенности ЕК играют важную роль в резистентности к HIV-инфекции, определяя ее течение у HIV-инфицированных лиц.
Белки вируса Nef, Vpu и gp120 редуцируют также экспрессию CD4 на инфицированных Т-лимфо-цитах, ограничивая ответ CD4+ Т-хелперов (Th) на презентацию антигена в контексте молекул HLA II класса. Эффективным способом уклонения от уже сформировавшегося иммунного ответа служат мутации вируса в следующие фазы репликации. Эндогенная гипермутация HIV и других ретровирусов обусловлена недостатком обратной транскриптазы. Мутация эпитопов значительно обесценивает эф-фекторные механизмы уже развившегося клеточного и гуморального иммунитета [23].
Несмотря на многочисленные механизмы супрессии Т-клеточного иммунитета, HIV-инфекция у разных лиц протекает неодинаково по быстроте прогрессирования, длительности и тяжести клинических проявлений СПИД. Очевидно, что результат взаимодействия HIV с иммунной системой челове-
ка во многом зависит от ее индивидуальных генетически детерминированных характеристик [9].
Вирусы группы герпес, иногда после первичной острой инфекции, пожизненно присутствуют в организме человека, проявляя высокую степень адаптации к его иммунной системе. Однако это благополучное сосуществование зависит от естественной (врожденной) и специфической иммунной защиты, активно противостоящей вирусной экспансии [18]. Бессимптомное инфицирование, обусловленное равновесием в системе «патоген-хозяин», немедленно сменяется манифестацией инфекции в условиях ослабления иммунитета.
Герпесвирусы способны длительно избегать иммунного распознавания, укрываясь в латентном состоянии в привилегированных местах, таких как нейроны, слабо экспрессирующие молекулы HLA I (вирус простого герпеса, HSV и вирус опоясывающего лишая, VZV), или лимфоидные (вирус Эпштейна-Барр, EBV) и гемопоэтические (цитомегало-вирус человека, CMV) клетки. Вирус опоясывающего лишая инфицирует не только нейроны, но и Т-лимфоциты, что обеспечивает его распространение по всему организму. Вирус папилломы человека (HPV) персистирует в кератиноцитах, отличительной особенностью которых является индукция периферической Т-клеточной толерантности к экспрессированным на их поверхности антигенам. Вирус Эпштейна-Барр заражает В-лимфоциты, проникая в них через CD21 — клеточный рецептор для C3d компонента комплемента. Внутри В-клетки EBV находит пермиссивную среду для своего обитания, чему способствует повреждение механизма физиологической гибели клетки — апоптоза [80]. Многие герпесвирусы (HSV, EBV, CMV), кодируют белки, нарушающие распознавание антигена в стадиях протеолиза, транспорта и включения антигенного пептида в связывающий сайт молекулы HLA I. Продукты генов CMV блокируют сборку и перенос молекулы HLA I класса на поверхность АПК, нарушают опосредованную интерфероном-у (IFN-y) экспрессию молекул HLA II класса, а HSV подавляет экспрессию антигенов HLA II класса на нейронах [23]. Некоторые вирусы синтезируют суперантигены, особенностью которых является связывание с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) вне пептидной выемки и взаимодействие с большим количеством Т-лимфоцитов через низко вариабельный Vß фрагмент Т-клеточ-ного рецептора (ТКР) для антигена. Активация множества Т-клеток приводит к их апоптозу, что способствует установлению периферической толерантности к возбудителю инфекции.
Суперантиген (суперАГ), который обнаруживается в ходе продуктивной EBV-инфекции, не является, однако, продуктом генов самого вируса, а синтезируется эндогенным ретровирусом человека, активирующегося под влиянием EBV [79]. Установ-
лено, что синтез суперАГ эндогенного ретровируса может запускать IFN-a, индуцированный экзогенной вирусной инфекцией [78].
Стратегия «саботажа» не ограничивается нарушением презентации антигена Т-лимфоцитам. Значительная часть генома CMV контролирует синтез молекул, модулирующих иммунный ответ хозяина [56]. Продукты этих генов препятствуют активации ЕК и Т-клеток, изменяют функции цитокинов и их рецепторов, взаимодействуют с факторами комплемента, модулируют передачу сигнала в клетку и активность факторов транскрипции. Известны гены CMV, кодирующие молекулы, гомологичные клеточным иммунным рецепторам или регуляторным протеинам — рецепторы, подобные хемокиновым, связывающим белок G, гомологи СС или СХС хе-мокинов, молекул MHC I класса. Полагают, что эти гены были приобретены вирусом в ходе длительной коэволюции патогена и хозяина.
Синтез вирусных белков, имитирующих клеточные иммунные рецепторы и цитокины, характерен и для группы вирусов оспы, например, вируса миксо-мы и вируса коровьей оспы [65]. Выделен ряд вирусных протеинов, гомологичных рецепторам факторов некроза опухолей (TNF), IFN-y, IFN-a/ß, интерлей-кина-lß (IL-1ß), а также молекулы, мимикрирующие факторы роста, ингибиторы протеиназ, компоненты комплемента. Все эти вирусные белки блокируют экстраклеточные сигналы к клиренсу вируса, обеспечивая его выживание. Ряд вирусных белков нарушают внутриклеточные биохимические процессы, повреждая важные иммунные функции, в частности, апоптоз — программированную гибель клеток [65].
Вирусные гомологи цитокинов и их рецепторов оказывают глубокое воздействие на физиологию иммунной системы хозяина и могут рассматриваться как подходящая мишень для новой антивирусной стратегии [85]. Значительную роль в индуцированной CMV иммуносупрессии, очевидно, играет его способность нарушать действие IFN-y на клетки-мишени, ингибируя передачу сигнала и активацию транскрипции через Jak/STAT. Герпесвирусы «владеют» и другими способами подавления иммунного ответа через влияние на систему регуляторных цитокинов. Так, все вирусы этой группы модулируют ответ суперсемейства TNF, важнейших медиаторов защитных воспалительных реакций и регуляторов адаптивного иммунитета [18]. В частности, CMV-инфекция изолирует клетку от поступления сигналов со стороны иммунной системы хозяина, нарушая функцию рецепторов TNF-a I типа (TNF-RI 55-kDa). В норме через этот рецептор TNF-a активирует в клетке широкий спектр ответов, включая антивирусный. Инфицирование CMV моноци-тарных клеточных культур ведет к перемещению TNF-RI с поверхности клеток, которое зависит от продуктов ранних генов вируса [16].) А, М, G [35]. Степень гомологии вирусных членов семейства ІЬ-10 молекуле ІЬ-10 человека неодинакова. Например, ЕВУ ІЬ-10 гомологичен ІЬ-10 на 83 %, а СМУ ІЬ-10 — всего на 27 %. Однако оба гомолога используют клеточный рецептор ІЬ-10 и имитируют его главные функции. Следует оговориться, что ЕВУ ІЬ-10 воспроизводит лишь ингибиторные, но не стимулирующие эффекты клеточного ІЬ-10 [35]. Недавно был открыт еще один гомолог СМУ ІЬ-10, который экспрессируется не в продуктивную, а в латентную фазу СМУ-инфек-ции и считывается с другого региона вирусного генома [51]. Таким образом, СМУ осуществляет стратегию «саботажа» и в латентном состоянии, стремясь избежать иммунного распознавания и клиренса в латентную фазу инфекции, когда уровень экспрессии вирусных антигенов и без того чрезвычайно ограничен.
С помощью современных ДНК-технологий установлено, что СМУ регулирует экспрессию генов хозяина в ходе продуктивной инфекции, усиливая, поддерживая или подавляя уровни стабильного состояния их транскрипции [37]. Показано, что лити-ческая СМУ-инфекция культуры фибробластов человека оказывает двоякое влияние на синтез ими ІЬ-6, многофункционального цитокина, играющего одну из центральных ролей в иммунном ответе на инфекцию. Начало экспрессии вирусных генов сопровождается активацией транскрипции мРНК для ІЬ-6, которая сменяется посттранскрипционной супрессией в результате дестабилизации мРНК. В итоге фибробласты, инфицированные живым СМУ, продуцируют значительно меньше ІЬ-6, чем клетки, стимулированные инактивированным вирусом. Супрессия синтеза ІЬ-6 не зависит от вирусного гомолога ІЬ-10 — СМУ ІЬ-10, демонстрируя новый механизм регуляции СМУ клеточных генов на посттранскрипционном уровне [37]. Ранее было известно, что СМУ стимулирует синтез ІЬ-8 и его рецептора в фибробластах человека, усиленно размножаясь именно в оснащенных ІВ-8К клетках в при-
сутствии 1Ь-8 [12]. Вероятно, подавляя продукцию протективных цитокинов, вирус может стимулировать синтез тех молекул, которые способствуют его репликации.
Течение герпесвирусных инфекций часто бессимптомное, что свидетельствует о возможности действенного контроля репликации вируса со стороны иммунной системы хозяина, несмотря на многочисленные способы его уклонения от иммунного ответа. Однако герпесвирусные инфекции могут протекать как рецидивирующие или хронические и даже сопровождаться развитием угрожающих жизни состояний. Среди последних особое место занимают воспалительные заболевания ЦНС [10], в частности, демиелинизирующий энцефаломиелит, причинным фактором которого могут быть вирусы группы герпес — СМУ, ИБУ, ЕВУ [11]. В основе неблагоприятного течения персистирую-щих герпетических инфекций, по-видимому, лежат отклонения в системе взаимодействия вирус-хозяин, обусловленные индивидуальными врожденными особенностями защитных реакций хозяина. Так, описан случай редко встречающейся активной ЕВУ-инфекции с летальным исходом через 10 лет после ее начала у пациента с селективным врожденным иммунодефицитом. Причиной иммунодефицита была мутация гена перфорина, нарушающая синтез функционально активного белка, необходимого для осуществления цитотоксического эффекта ЕК, СЭ8+ цитотоксических Т-лимфоци-тов (ЦТЛ) и других клеток — эффекторов клеточного иммунитета [52].
Многие вирусы уклоняются от ответа системы интерферонов, подавляя их продукцию или блокируя эффекты [1]. Известны эффекты парамиксови-русов на разные этапы индукции, синтеза IFN и воздействия IFN на клетку-мишень [38]. Вирус кори, например, подавляет продукцию что служит одним из разнообразных механизмов индуцированной этим вирусом иммуносупрессии, которая была известна давно из клинических наблюдений над перенесшими корь лицами [23]. Возбудитель кори инфицирует моноциты, макрофаги, дендритные клетки, являющиеся профессиональными АПК, связываясь с рецептором комплемента СЭ46 на их поверхности. Перекрестное связывание СЭ46 приводит к подавлению секреции 1Ь-12 инфицированными АПК, нарушая развитие основного, клеточного механизма адаптивного противовирусного иммунного ответа, который зависит от генерации Т-хелперов I типа (ТЬ1).а,
IFN-ß и IFN-y, а также IL-6. Показано, что V протеин вируса кори связывается с молекулами STAT1, STAT2 и STAT3, нарушая аккумуляцию этих белков в ядре или фосфорилирование тирозина. Нарушение передачи сигнала от IFN I типа — факторов врожденного иммунитета — служит еще одним важным механизмом супрессии иммунного ответа. В одном из последних сообщений описан один из ключевых механизмов коревой иммуносупрессии, а именно — нарушение развития и экспансии дендритных клеток, главных АПК противовирусного иммунного ответа [42]. Этот механизм также осуществляется благодаря генерации IFN I типа, который действует через STAT2-зависимый путь транскрипции. Следовательно, вирус кори способен обращать известный антивирусный эффект IFN I типа в свою пользу, для поддержки своего выживания в организме хозяина [42].
Другие представители вирусов субсемейства Paramixovirinae, не вызывающие столь глубокой иммуносупрессии, как вирус кори, также способны ингибировать IFN-зависимый путь активации синтеза клеточных белков. Установлено, что ген Р па-рамиксовирусов кодирует добавочные многофункциональные вирусные протеины V и C, которые и являются антагонистами IFN I типа для вирусов парагриппа человека (PIV) и вируса эпидемического паротита (MV). Вирусный протеин С подавляет стимулированное IFN фосфорилирование STAT-белков в раннюю фазу инфекции, тогда как протеин V вызывает деградацию STAT1 или STAT2 в протеасоме. Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) тоже, по-видимому, синтезирует белки-антагонисты антивирусного эффекта IFN [38, 39]. Кроме того, не только острая, но и персистирующая RSV-инфекция изменяет функции инфицированных макрофагов. Персистенция RSV в макрофагаль-ной культуре клеток усиливала экспрессию Fc-рецепторов для IgG (FcyR) на их поверхности, FcyR-зависимый фагоцитоз, продукцию IL-1ß и IL-6. В то же время секреция и биологическая активность секретируемого TNF-a снижались [40].
Вирусы гриппа, осповакцины, ротавирусы и ре-овирусы блокируют двухнитевую РНК с помощью своих белков NS1, E3L, NSP3 и у3 соответственно, нарушая индукцию IFN I типа [1]. Вскрыт новый механизм иммуносупрессии, индуцированной вирусом гриппа [67]. Авторы показали, что обработка гемагглютинином вируса гриппа костномозговых дендритных клеток, стимулированных бактериальным липополисахаридом (ЛПС), селективно ингибирует высвобождение мономера IL-12p70, независимо от продукции IL-10. Супрессия происходит на уровне транскрипции и состоит в селективном подавлении считывания p35 субъединицы мРНК. Этот механизм может вносить существенный вклад в подавление клеточного иммунитета и способствовать
предрасположенности к бактериальной суперинфекции, столь часто осложняющей грипп [67].
Другие возбудители острых респираторно-вирусных инфекций — аденовирусы — с помощью продуктов своих генов подавляют продукцию IFN, блокируют сборку и экспорт на клеточную поверхность молекул MHC I класса, ингибируют апоптоз инфицированных клеток, опосредованный TNF или связыванием молекул Fas/Fas-лиганд (FasL) при взаимодействии ЦТЛ с клеткой-мишенью [23].
Приведенные примеры показывают, что возбудители острых респираторных инфекций, не владея стратегией «тайного присутствия», применяют приемы «саботажа» противовирусных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, облегчая себе выживание на ранних сроках инфекции.
Использование индуцированных IFN I типа сигнальных путей и подавление его антивирусных функций свойственно также вирусу гепатита С (HCV). Этот вирус вызывает хроническую инфекцию у большинства инфицированных им лиц, причем терапия препаратами IFN чаще всего не дает положительного эффекта. Резистентность больных к IFN-терапии связывают со способностью HCV ослаблять антивирусный эффект IFN [45]. Два вирусных белка — NS5A и Е2 — ингибируют индуцированную IFN протеинкиназу, главный медиатор биологических ответов клетки на IFN. Тем самым прерываются сигнальные пути, включенные IFN. Белок HCV E2, кроме того, способен связываться с молекулой CD81 на поверхности ЕК, ингибируя в них синтез цитокинов и цитотоксическую активность [82]. По-видимому, роль ЕК в защите от HCV значительна, так как гены, кодирующие ингибиторный рецептор ЕК, и его HLA-C лиганды влияют на течение и исход HCV-инфекции [53]. Выявлен новый иммунодоминантный эпитоп в протеине NS3 вируса, мутация которого с заменой единичного аминокислотного остатка значительно снижает распознавание HCV CD8+ Т-клетками. Установлено, что ответ CD8+ ЦТЛ в острую фазу HCV-инфекции способствует положительной селекции вирусов-носителей мутантного эпитопа NS3, избежавших контроля репликации CD8+ Т-клетками [41].
Вирус гепатита В (HBV), по-видимому, обеспечивает себе длительное выживание в гепатоцитах, ингибируя их апоптоз с помощью своего Х протеина [33]. Совсем недавно открыты новые антивоспа-лительные свойства поверхностного протеина HBV
— HBsAg [29]. Выяснилось, что рекомбинантный HBsAg в культуре моноцитов человека ингибирует экспрессию COX-2 и синтез IL-18, вызванные ЛПС, причем в обоих случаях эффект обусловлен блокадой активации ядерного фактора транскрипции NFkB. Ожидаемым результатом такого воздействия может быть снижение продукции медиатора воспаления простагландина Е2 и провоспалительных ци-
токинов IL-18 и IL-12. Эти эффекты HBsAg подтверждают также, что HBV способен регулировать синтез главного медиатора клеточного иммунного ответа — IFN-y, подавляя продукцию макрофагами IL-18 и IL-12 [29].
Многие бактерии также применяют стратегию «саботажа» или «эксплуатации» механизмов иммунной защиты, реже — стратегию «тайного присутствия» [23]. Известные возбудители тяжелых хронических инфекций — Mc. tuberculosis и Chlamydia
— владеют двойной стратегией: укрываться от реакций иммунной системы и вызывать их нарушение. Постоянное присутствие этих бактерий в клеточных вакуолях повреждает или модифицирует внутриклеточные пути биосинтеза и транспорта молекул, участвующих в иммунном ответе, например, MHC
II класса. Так, Mc. tuberculosis вызывает изменение процесса окисления внутриклеточных компартмен-тов и нарушает созревание антигенов MHC II класса. Заражение Chlamydia trachomatis изменяет перемещение липидов из сети аппарата Гольджи и оказывает глубокое влияние на экспрессию молекул MHC II класса. Риккетсии Coxiella burnetii изменяют презентацию антигенных пептидов, обитая в месте погружения пептидов в молекулу MHC II и физически искажая этот компартмент [23].
Многие бактерии «манипулируют» механизмами врожденного иммунитета [72]. Ряд кишечных бактерий секретируют продукты, включая токсины, которые изменяют процесс презентации АГ молекулами MHC II класса. Два вида кишечных бактерий — Yersinia и Salmonella — владеют специализированным механизмом секреции III типа, который обеспечивает не только образование токсичных молекул, но и их проникновение через мембрану клетки-мишени. Токсины, произведенные с помощью такого механизма, оказывают множественные ингибирующие эффекты на ряд макро-фагальных функций [23, 72].
Мощное воздействие на ход инфекции оказывают суперАГ, которые синтезируются многими бактериями. Эффект суперАГ бактериального происхождения может быть двояким. Как любые суперАГ, они связывают молекулы MHC II класса на АПК с ß-цепью ТКР для АГ, вызывая массивную активацию и пролиферацию Т-клеток с их последующей делецией и развитием периферической толерантности к АГ возбудителя. Однако при массивном поступлении суперАГ стафилококков и стрептококков неограниченная стимуляция Т-лимфоцитов производит «иммунологический хаос», ведущий к токсическому шоку из-за чрезмерной секреции провоспа-лительных цитокинов, особенно TNF-a и IFN-y [23, 26].
Важным фактором выживаемости некоторых бактерий служит капсула, которая в определенной степени защищает их от иммунной системы хозяи-
на. Капсульный полисахарид Streptococcus pneumoniae отличается к тому же чрезвычайной изменчивостью. Известны по крайней мере 84 его антигенных варианта, что нивелирует адаптивный иммунитет, приобретенный в ходе первичной инфекции [1]. Примером капсульных бактерий является также менингококк Neisseriaе meningitidis, который в не-капсулированном виде связывается с рецептором на клетках-мишенях через собственные наружные мембранные белки. Показано, что взаимодействие Neisseria meningitidis с клетками млекопитающих в культуре зависит от плотности специфических рецепторов на поверхности клеток-мишеней [21]. При этом наличие капсулы не отменяет связывание бактерий при условии высокой экспрессии клеточных рецепторов. Но в еще большей степени высокая плотность клеточных рецепторов способствует инвазии бактерий, в том числе капсулированных, внутрь клетки. Следовательно, капсула не является абсолютным барьером для взаимодействия микроба с клеткой хозяина, а факторы хозяина могут определять возможность связывания и инвазии кап-сулированных бактерий. Так как экспрессия рецепторов к менингококкам может усиливаться под воздействием провоспалительных цитокинов, эти новые факты объясняют высокий риск диссеминированной менингококковой инфекции на фоне предшествующей инфекции или воспаления. В этих условиях увеличение плотности клеточных рецепторов к менингококку может привести к проникновению малого количества полностью капсулирован-ных бактерий через эпителий слизистых оболочек в кровоток, с быстрой диссеминацией возбудителя по всему организму [21].
Недавно раскрыт еще один важный механизм взаимодействия в системе патоген-хозяин — способность бактерий изменять свое «поведение» в организме хозяина в зависимости от численности собственной популяции — так называемое «чувство кворума». Сенсорные белки бактерий активируются только при достижении определенного уровня специальных химических сигналов, поставляемых самими бактериями в количестве, пропорциональном их плотности. Активированные сенсорные белки включают транскрипцию генов факторов патогенности возбудителя, что и служит сигналом к атаке на клетки хозяина [1]. Этот механизм, в частности, «чувство кворума» Pseudomonas aeruginosa, рассматривают как новую мишень для антибактериальной терапии [81].
Одноклеточные грибы, паразитируя внутри клеток хозяина, владеют такими же способами уклонения от иммунного ответа, как вирусы и бактерии с внутриклеточным выживанием. Так, Candida albicans противодействует развитию протективно-го клеточного иммунного ответа, индуцируя синтез IL-10 [66].
Богатый арсенал приемов, обеспечивающих длительный симбиоз паразита и хозяина, приобрели в процессе эволюции другие внутриклеточные «микропаразиты» — простейшие. Стратегии protozoa направлены, прежде всего, на приобретение устойчивости к токсическим метаболитам и лизосомальным энзимам, то есть к эффекторным молекулам их уничтожения внутри клетки хозяина [17]. Многое известно о стратегиях выживания Plasmodium falciparum
— возбудителя тропической малярии. Несмотря на высокую вирулентность, P. falciparum в эндемичных районах Африки редко вызывает тяжелое заболевание и смерть. В этих условиях дети заражаются после утраты пассивного иммунитета, приобретенного от матери, и часто формируют иммунитет, достаточный для поддержания стабильной бессимптомной паразитемии. В зависимости от фазы своего развития плазмодии укрываются от иммунной системы в циркулирующих эритроцитах или проникают вместе с эритроцитами во внутренние органы, накапливаясь там и вызывая тяжелые повреждения. Первичным рецептором для поверхностного протеина 175-kD P. falciparum (EBA-175) на эритроцитах служит гликофорин А, гликопротеин, контролируемый системой группы крови MN. Существование плазмодий в эритроцитах может быть «не замеченным» иммунной системой довольно долго, так как эритроциты не имеют на поверхности молекул MHC и не являются АПК. Однако P. falciparum все же «метят» эритроциты, изменяя своими продуктами их поверхностные антигены. Предполагают, что эта «метка» препятствует естественному клиренсу эритроцитов, продлевая выживание паразита. Экспрессия паразитарных АГ на поверхности эритроцитов облегчает их адгезию к клеткам эндотелия сосудов через рецепторы CD36, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, способствуя проникновению паразита в ткани и развитию манифестной формы инфекции [17].
Повреждение иммунного ответа, вызываемое P.falciparum, состоит, в частности, в замедлении созревания дендритных клеток или в продукции гомолога фактора ингибиции миграции макрофагов (MIF). MIF, являясь провоспалительным цитоки-ном, обладает свойствами гормона и оказывает многообразное влияние на активность моноцитов/макрофагов и других клеток иммунной системы [25]. Естественно предположить, что синтез паразитарного гомолога этой важной регуляторной молекулы может вызвать серьезные нарушения физиологии иммунной системы. Малярийный плазмодий не способен к самостоятельному синтезу пуринов и поэтому «эксплуатирует» эритроцитарную систему метаболизма аденозина. В связи с этим полиморфизм гена аденозиндезаминазы (ADA) хозяина играет заметную роль в патогенезе тропической малярии, влияя на тяжесть инфекции. Важными факто-
рами защиты хозяина являются провоспалительные цитокины IL-12 и TNF-a, о чем свидетельствует связь полиморфизма генов этих цитокинов с заболеваемостью малярией или ее исходом [61, 62].
Способы длительного выживания в организме человека крупных экстраклеточных паразитов -гельминтов — можно рассмотреть на примере Schistosoma mansoni, одного из возбудителей шис-тозомиаза, хронической паразитарной инфекции, охватывающей более 200 миллионов человек во всем мире [17]. Симбиотические взаимоотношения в системе «паразит-хозяин» определяются способностью паразита реагировать на иммунные и эндокринные сигналы хозяина и использовать их для своей жизнедеятельности. Так, S. mansoni «использует» TNF-a человека для полового созревания женских особей червя, а IL-7 — для созревания и развития покровов. Эксперименты in vitro показали, что стероидные и тиреоидные гормоны человека стимулируют рост, метаболизм и созревание личинок
S. mansoni. С другой стороны, в геноме гельминта закодирован целый ряд белков, гомологичных факторам иммунной защиты человека (C1q компоненту комплемента, инсулиноподобному рецептору, белку, связывающему инсулиноподобный фактор роста, молекулам семейства TNF) [17]. Особенно важной стратегией гельминта является нарушение комплемент-зависимого лизиса — эффекторного механизма его уничтожения. В условиях оксидатив-ного стресса шистосомы продуцируют антиоксидан-тные энзимы.
Степень симбиотических отношений в системе «паразит-хозяин» существенным образом зависит от генетически закрепленных особенностей иммунитета хозяина. Заболеваемость шистозомиазом и тяжесть клинических проявлений болезни ассоциированы с полиморфизмом некоторых генов, контролирующих иммунные функции [17]. Эти гены локализованы на 5-й и 6-й хромосомах в регионах 5q31-33 и 6q22-23 соответственно, с которыми связан также уровень продукции IgE [3]. Поскольку эффективность иммунной защиты в раннюю фазу шистозомиаза определяет клеточно-опосредованная форма ответа и ее главный медиатор — IFN-y, развитие фиброза в хроническую фазу инфекции ассоциировано с генетическим полиморфизмом гена IFN-y или его рецептора [17, 31]. При шистозомиа-зе обнаружена функциональная дивергенция между двумя провоспалительными цитокинами -IFN-y и TNF-a. Полагают, что IFN-y служит фактором протекции от развития перипортального фиброза, тогда как TNF-a утяжеляет его течение [46].
Внутриклеточные патогены, далеко отстоящие друг от друга в ходе эволюции видов (вирусы, бактерии, одноклеточные грибы, паразиты), используют успешную стратегию уклонения от наиболее эффективного клеточно-опосредованного иммунитета:
ингибируют синтез IL-12, необходимого для генерации Th2, и/или стимулируют продукцию имму-носупрессивных цитокинов IL-10 и трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß) антигенпредстав-ляющими клетками. В таблице 2 суммированы возбудители, использующие эту стратегию, и указаны иммуномодулирующие молекулы, выделенные из ряда патогенов [26, 29, 34, 59, 60, 66, 67]. Патогенные микроорганизмы, особенно вирусы и простейшие, часто вмешиваются в систему хемокинов -медиаторов межклеточных взаимосвязей, участвующих в росте, развитии, гомеостазе и иммунитете хозяина. Некоторые вирусы эксплуатируют хемо-киновые рецепторы для инвазии в клетку (HIV), другие (например, CMV) синтезируют белки, имитирующие хемокины или их рецепторы [30, 56].
Действенным приемом, который укрывает антигены возбудителя от распознавания иммунной системой как «чужих», является молекулярная мимикрия, то есть «подстраивание» своих антигенов под антигены хозяина. Молекулярная мимикрия осуществляется при различной степени структурного
сходства антигенов микроорганизма и хозяина [87]. Перекрестная реактивность Т-клеток может иметь место и при полном отсутствии гомологии антигенов, за счет ошибочного (degenerative) распознавания антигенного пептида. «Дегенеративное» распознавание не является чем-то из ряда вон выходящим, а отражает естественные ограничения специфичности связывания антигенного пептида с молекулой MHC и комплекса пептид-MHC с ТКР. Изучение кристаллической структуры комплекса пептид-MHC-ТКР показало, что в связывании пептид-MHC с ТКР непосредственно участвует лишь 20-30% всей поверхности контакта [87]. При этом некоторые аминокислотные остатки пептида, находящиеся в определенных позициях, являются ключевыми для «заякоривания» пептида в связывающей выемке молекулы MHC или для распознавания ТКР. Поэтому случайное совпадение отдельных «якорных» и взаимодействующих с ТКР аминокислот микробного пептида и аутопептида может привести к перекрестному реагированию аутореактивных Т-лимфоцитов [87].
Табл. 2. ВОЗБУДИТЕЛИ ИНФЕКЦИЙ, СПОСОБНЫЕ НАРУШАТЬ КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННЫЙ ОТВЕТ Thl-ТИПА
Стимуляция синтеза IL-10 или TGF-ß Ингибиция синтеза IL-12
HIV (gp120) HIV (gp120)
Measles virus (NP) Measles virus (NP)
Rhinovirus Rhinovirus
Coxsackievirus B3 Hepatitis B virus (HBsAg)*
Respiratory syncytialvirus Influenzae virus*
Cyromegalovirus
Bordetella pertussis (FHA) Bordetella pertussis (FHA)
Mycobacterium tuberculosis (lipoarabinomannan) Mycobacterium tuberculosis (lipoarabinomannan)
Mycobacterium leprae
Legionella pneumophilia Escherichia coli (LT)
Listeria monocytogenes Vibrio cholerae (CT)
Yersinia enterocolitica Histoplasma capsulatum
Helicobacter hepaticus* Lactobacillus reuteri
Staphylococcus aureus (superAg)* Candida albicans*
Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum
Leischmania donovani Leischmania (phosphoglycans)
Schistosoma mansoni (egg glycolipid)
Примечание: по данным обзора Р. МсОшгк а. К.МШб, 2002 [60] с дополнениями* [26, 29, 34, 66, 67]. В скобках — NP -нуклеопротеин, FHA — жгутиковый гемагглютинин, ЦТ — термолабильный энтеротоксин, СТ — холерный токсин.
Табл.3. ВИРУСНЫЕ И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПЕПТИДЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ IN VITRO ОБМ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ КЛОНЫ Т-КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА
Происхождение пептида Последовательность аминокислот
Основной белок миелина человека ENPVVHFFKNIVTPR
Herpes simplex virus FRQLVHFVRDFAQLL
Adenovirus type 12 DFEVVTFLKDVLPEF
Human papillomavirus type 7 IGGRVHFFKDISPIA
Pseudomonas aeruginosa DRLLMLFAKDVVSPN
Staphylococcus aureus VLARLHFYRNDVHKE
Mycobacterium tuberculosis QRCRVHFMRNLYTAV
Mycobacterium avium QRCRVHFLRNVLAQV
Bacillus subtilis ALAVLHFYPDKGAKN
Escherichia coli DFARVHFISALHGSG
Haemophilus influenzae ?
Примечание: см. обзор K.Wucherpfennig, 2001 [87].
Так, например, обнаружена способность некоторых белков ряда вирусов и бактерий вызывать активацию Т-клеточных клонов со специфичностью к основному белку миелина (ОБМ), выделенных от больных рассеянным склерозом (табл.3). Как известно, ОБМ является одним из аутоантигенов, участвующих в патогенезе этого аутоиммунного заболевания ЦНС [5]. Предполагают инфекционное начало в запуске болезни и ее обострениях [5, 44]. Эпитопы всех перечисленных в таблице микробных пептидов, обладающие перекрестной активностью с ОБМ, не имеют структурной гомологии ни с ОБМ, ни между собой. Поэтому активация ОБМ-специ-фических Т-клеток в данном случае может происходить только по механизму «дегенеративного» распознавания, благодаря идентичности двух-трех аминокислот, находящихся в определенных позициях в центральной части эпитопа.
Учитывая наличие и «классических» перекрестных антигенов, поставляемых некоторыми вирусами и бактериями, а также повсеместное распространение многих возбудителей, можно сформировать ошибочное представление о значительном риске развития аутоиммунной патологии вообще в результате постоянного инфицирования патогенными и условно патогенными микроорганизмами. На самом деле аутоиммунное заболевание возникает лишь у генетически чувствительных лиц при сочетании провоцирующих условий, необходимых не только для достаточной активации аутореактивных клонов Т-клеток, но и их доступа в органы-мишени (табл. 4). Установлено, что покоящиеся аутореактивные Т-клетки составляют часть нормального Т-клеточ-ного репертуара и не вызывают аутоиммунную болезнь [87]. В отсутствие воспалительных стимулов, исходящих от патогена, толерантность периферических Т-лимфоцитов поддерживается постоянным представлением аутоАГ покоящимися дендритными клетками, которые экспрессируют низкие уровни молекул костимуляции и не способны вызвать активацию Т-клеток [73]. Первым толчком к аутоиммунному процессу служит активация аутореактивных Т-лимфоцитов, которая практически может быть спутником любой инфекции. Однако следует
различать пути первоначальной активации аутореактивных Т-лимфоцитов, обусловленные инфекцией, и условия развития аутоиммунной болезни, определяемые особенностями иммунной системы хозяина (см. табл. 4). При этом генетическая чувствительность к развитию определенного заболевания обусловлена не одним геном риска, а комбинацией нескольких генов, которая в популяции встречается относительно редко.
Механизмы поддержания периферической толерантности к аутоантигенам, которые защищают от аутоиммунной патологии абсолютное большинство людей, в последние годы привлекают пристальное внимание исследователей. Ясно, что эти механизмы должны осуществлять постоянный и жесткий контроль состояния аутореактивных Т-лимфоцитов с высокоаффинными рецепторами к собственным антигенам, которые избежали отрицательной селекции в тимусе и вышли на периферию.
Значение этих механизмов в поддержании иммунного гомеостаза вытекает, в частности, из того, что два эволюционно закрепленных приема стратегии возбудителя — молекулярная мимикрия и продукция суперантигенов — составляют основу возможной взаимосвязи между инфекцией и аутоиммунной патологией.
Стратегии иммунной системы хозяина в противостоянии возбудителю инфекции
Со своей стороны, иммунная система в ходе эволюции также «изобрела» множество контрмер, направленных на нейтрализацию вредных для организма хозяина приемов возбудителя. По-видимому, главный принцип функционирования иммунной системы, выработанный в ходе длительной эволюции, состоит в многообразии факторов иммунной защиты, клеточных и растворимых, действующих в синергизме или антагонизме друг с другом, обеспечивая два противоположных, но приемлемых исхода взаимоотношений с инфекционным агентом — его элиминацию или «мирное сосуществование».
Принцип множественности и разнообразия факторов защиты реализуется, прежде всего, в основ-
Табл.4. МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ АУТОРЕАКТИВНЫХ Т-КЛЕТОК ПРИ ИНФЕКЦИИ И УСЛОВИЯ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОЙ БОЛЕЗНИ
Пути активации аутореактивных Т-клеток при инфекции Условия развития аутоиммунной болезни
1. Молекулярная мимикрия 1. Достаточная клональная экспансия аутореактивных Т-клеток
2. Суперантигены 2. Индукция патогенного фенотипа Т-клеток
3. Высвобождение аутоантигенов при повреждении клеток 3. Доступ активированных аутореактивных Т-клеток в органы-мишени
4. Побочная (bystander) активация цитокинами 4. Экспрессия достаточного уровня MHC и молекул костимуляции на АПК в органе-мишени для реактивации Т-клеток
Примечание: см. обзор K. Wucherpfennig, 2001 [87].
ных ее механизмах (фагоцитоз, эндогенные антибиотики, комплемент, цитокины, цитотоксические лимфоциты и антитела). Уникальной особенностью адаптивного иммунитета является чрезвычайная вариабельность ТКР Т-лимфоцитов и антител, превышающая 108 специфичностей [1]. Кроме того, функциональное разнообразие (гетерогенность) присуще, по-видимому, всем основным типам клеток иммунной системы, участвующим в иммунном ответе. Специфический иммунный ответ развивается с помощью гетерогенных субпопуляций Т-клеток, активированных антигеном. Дихотомия двух форм иммунной защиты — клеточной и гуморальной -явилась результатом длительной эволюции иммунной системы в условиях постоянной агрессии со стороны разнообразных микро- и макропаразитов. Целесообразность этого принципа несомненна, так как он позволяет избрать более эффективную форму борьбы в зависимости от способа паразитирования возбудителя — внутри- или внеклеточного.
Еще в середине 80-х годов прошлого века Моэтапп с сотрудниками выделили из организма мышей две субпопуляции активированных антигеном ТЬ — ТЬ1 и ТЬ2, стимулирующих клеточную и гуморальную форму иммунной защиты соответственно. Позднее аналогичные клоны Т-лимфоци-тов были выделены и из организма человека. Эти две субпопуляции ТЬ продуцируют разные цитокины, из них главным цитокином ТЬ1 является №N-7, а ТЬ2 — 1Ь-4, запускающие, соответственно, клеточный или гуморальный механизм иммунного ответа [63]. На этапе дифференцировки ТЬ эти цитокины действуют как антагонисты, препятствуя экспансии противоположного клона
Т-лимфоцитов. Открытие дихотомии ТЬ явилось
мощным толчком в изучении иммунопатогенеза инфекционных и аутоиммунных заболеваний, механизмов резистентности или чувствительности к ним, подходов к иммунотерапии и иммунокоррекции. В настоящее время общепринято представление о важной роли дисбаланса между ТЬ1 и ТЬ2 в патогенезе хронических инфекций, аллергических и аутоиммунных заболеваний.
Однако долгое время оставались неизученными на современном методическом уровне супрессорные функции Т-клеток, необходимые для ограничения агрессии ТЬ1 и СВ8+ЦТЛ, специфичных к чужеродным или аутоантигенам. Этот пробел стал заполняться сравнительно недавно с обнаружением в разных условиях эксперимента Т-клеток, отвечающих за антивоспалительный эффект и секретирую-щих 1Ь-10 или TGF-p, но не 1Ь-4. Такие Т-клетки были обозначены как «регуляторные» Т-лимфоци-ты (Treg, Тг) с учетом их основной функции в иммунном ответе, которая заключается в предотвращении избыточной экспансии ТЬ1 и/или ТЬ2 [60, 61,
70, 74, 77].
Оказалось, что популяция СВ4+СВ25+Т-лимфо-цитов гетерогенна и включает различные клоны клеток, активированных антигеном и различающихся между собой условиями активации, пролиферации и дифференцировки, спектром продуцируемых ци-токинов и функциональными свойствами (табл. 5). Среди них три ранее известные субпопуляции — ТЬ0 (низкодифференцированный фенотип), ТЬ1 и ТЬ2
— относительно хорошо изучены и часто интерпретируются как «эффекторные», а ТЬ3, Тг1 и «естественно активированные» СВ4+СЭ25+Т-клетки объединяют под термином Treg. «Естественно активированные» (ЕА) CD4+CD25+Treg отличаются
Табл.5. СУБПОПУЛЯЦИИ CD4+CD25+ Т-ЛИМФОЦИТОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ
Признаки, функции Активированные антигеном Естественно активированные
Th0 Th2 Th3 Th4 Tr1 CD4+CD25+Treg
Факторы роста/диффе- ренцировки IL-2 IL-2 IL-2 IL-4 IL-4 tgf- p IL-10 IL-10 IFN-a IL-2
Цитокины*
IL-2 ++ +++ — + — —
IFN-y ++ ++++ — + + +
IL-4 ++ — ++++ + — +
IL-5 ++ — +++ ? ++ ?
TNF-a ++ ++ — + ? +
IL-10 + + ++ + ++++ +
tgf-p ++ + + ++++ ++ +
Помощь ГЗТ, ГНТ IgG, IgA ГЗТ, ЦТЛ IgG ГНТ IgE, IgA IgG IgA IgM IgA (?) IgG —
Супрессия — Th3 IgE Th2 Th2, Th3 Th2, Th3 Th2
Примечание: * — продукция цитокинов in vitro в присутствии АГ или спонтанная для активированных АГ или естественно активированных Т-клеток соответственно. ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа, ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа,
ЦТЛ — цитотоксические CD8+ Т-клетки. По данным обзоров [60, 70, 74, 86].
от обычных активированных АГ CD4+CD25+T-Kne-ток тем, что дифференцируются в тимусе и выходят на периферию, конститутивно экспрессируя CD25 (a-цепь рецептора IL-2), в то время как обычные CD4+Т-лимфоциты начинают экспрессировать CD25 только после активации антигеном. ЕА CD4+CD25+ Treg спонтанно секретируют некоторые цитокины, включая IL-10 и TGF-ß (см. табл. 5). Эти клетки осуществляют контроль за эффекторными (в том числе аутореактивными) Т-лимфоцитами, вызывая их супрессию в основном путем прямого межклеточного контакта, отчасти за счет синтеза IL-10 и TGF-ß [60, 70, 77]. Они резистентны к апоптозу и не подвергаются клональной делеции при введении суперАГ in vivo, что обеспечивает реализацию их регуляторных функций. Предполагают, что ЕА CD4+ CD25+Treg играют важную регуляторную роль в инициальную фазу инфекции, подавляя раннюю продукцию IL-12 и IFN-y и снижая тем самым воспалительный ответ на вирусный суперАГ [70]. Хотя основные сведения о Treg получены в опытах на мышах, клетки фенотипа CD4+ CD25+Treg выделены также из тимуса и периферической крови человека [77].
Интенсивно изучается антигенспецифическая субпопуляция Т-клеток с супрессорными функциями — Tr1, которая, по-видимому, развивается в ходе иммунного ответа одновременно с Th2 или Th3, но под влиянием IL-10, а не IL-12 или IL-4 соответственно [60, 74]. Показано, что IFN-a синергичен с IL-10 в индукции Tr1. Основным цитоки-ном, продуцируемым этими клетками в ответ на повторную активацию АГ, является IL-10 — основной медиатор их регуляторного действия. В эксперименте на мышах установлена индукция Tr1 в слизистых респираторного тракта под влиянием жгутикового антигена Bordetella pertussis. Эти клетки секретируют большие количества IL-10 и опосредуют подавление местного TM-ответа против возбудителя коклюша [60]. По-видимому, Tr1 участвуют в негативной регуляции гипериммунно-го TM-ответа на стафилококковый суперАГ, дифференцируясь при повторной стимуляции и определяя благоприятный исход инфекции [26]. У лиц с HCV-инфекцией имеются одновременно CD4+Th2 и Treg со специфичностью к одному и тому же эпитопу core-белка [58].
Третья субпопуляция Treg — Th4 — была выделена еще в 90-х годах при индукции оральной толерантности к ОБМ, отменяющей развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита [86]. Особенностью этой субпопуляции Treg является синтез больших количеств другого иммуносупрес-сивного цитокина — TGF-ß, который подавляет развитие Th2 и Th3, одновременно оказывая помощь в продукции IgA В-клетками слизистой кишечного тракта. Специфическими маркерами CD4+Treg в
настоящее время считают экспрессию молекулы адгезии CD103 (аЕ-интегрин) и внутриклеточного фактора транскрипции Foxp3, ген которого локализован в Х-хромосоме [13, 55].
Все перечисленные субпопуляции Treg в условиях эксперимента предотвращают развитие различных аутоиммунных заболеваний или воспалительной болезни кишечника, вызванной кишечными бактериями-комменсалами, у животных генетически чувствительных линий [70, 77, 86]. По мнению Janeway С., Treg являются основным барьером для возникновения аутоиммунной патологии, которая без этого механизма контроля была бы почти неизбежна, так как адаптивная иммунная система функционирует с постоянным обращением к ауто-протеинам в процессах селекции клеток и распознавания чужеродного АГ [50]. Патоген-специфические Treg, по-видимому, участвуют в иммунном ответе против возбудителя инфекции и оказывают влияние на соотношение ТЬ1/ТЬ2 [60]. Поскольку дифференцировка и развитие Treg требуют присутствия 1Ь-10 или TGF-p, естественно предположить, что возбудители инфекций, стимулируя синтез этих цитоки-нов и/или подавляя продукцию 1Ь-12 в АПК, способствуют индукции Тг1 или ТЬ3 в ходе иммунного ответа. Как указано выше (см. табл. 2), многие возбудители используют эти механизмы, индуцируя иммуносупрессию, которую ряд вирусов усугубляет продуктами своих генов — гомологами 1Ь-10 [35]. В свете открытия Treg становится ясно, что эти возбудители эксплуатируют еще один важный механизм иммунной защиты хозяина, а именно генерацию особых субпопуляций Т-лимфоцитов с супрессивными функциями [60]. Действительно, клетки фенотипа Тг1, синтезирующие большие количества 1Ь-10, выделены в экспериментальной модели коклюша [59], кандидо-за [66], у пациентов с хронической ИСУ- или ретровирусной инфекцией [58, 60].
С одной стороны, Treg приносят несомненную пользу хозяину, сдерживая экспансию активированных Т-клеток и предотвращая тем самым развитие воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний. С другой стороны, избыточное накопление Treg препятствует элиминации возбудителя эффекторными механизмами защиты, способствуя его выживанию и длительной персистенции в организме хозяина. По-видимому, именно отклонения в индукции Treg или в их функциональной активности лежат в основе патогенеза аутоиммунных и аллергических заболеваний или хронических инфекций [60, 74, 77, 86]. Генетически обусловленный дефицит Treg у человека ведет к развитию тяжелого первичного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой и характеризующегося полиорганной аутоиммунной патологией и аллергией (1РЕХ-по-
добный синдром). При тяжелой аутоиммунной миастении обнаружен функциональный дефект ЕА CD4+CD25+Treg. Иными словами, аутоиммунные заболевания могут быть проявлениями первичных иммунодефицитов, затрагивающих количество или функции Treg [13].
С учетом опережающей активации Treg нарушение баланса Th2/Th3 может иметь вторичный характер, не являясь первопричиной болезни. Соотношение эффекторных Т-лимфоцитов и Treg в иммунном ответе определяют не только свойства возбудителя, но и его доза [77]. Доза антигена чрезвычайно важна для передачи сигнала активации через Toll-подобные рецепторы (TLR) на поверхности АПК — недавно открытые молекулы распознавания консервативных поверхностных структур (ассоциированных с патогеном молекулярных паттернов) вирусов, бактерий, одноклеточных грибов, простейших. Через TLR передается сигнал к дифференци-ровке CD4+CD25+Treg или к протективному ответу CD4+T-клеток в случае преодоления пороговой дозы антигена [66, 71].
В настоящее время разрабатывается новый принцип терапии с применением Treg. Так, на экспериментальной модели полимикробного сепсиса показано, что стимулированные in vitro CD4+ CD25+Treg повышают выживаемость зараженных мышей, усиливая клиренс бактерий, предположительно за счет активации тучных клеток [47]. Введение мышам CD4+CD25+Treg после инфицирования Helicobacter hepaticus, вызывающего воспалительное заболевание кишечника, значительно снижало тяжесть воспаления и риск развития рака толстой кишки впоследствии [34]. Полагают, что Treg
— наша главная надежда в предупреждении аутоиммунных болезней [50].
Иные разновидности клеток — дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки, ЕК также разделяются на субпопуляции, различающиеся по происхождению, местам резиденции, функциональным свойствам. Это многообразие позволяет системе врожденного иммунитета дифференцированно реагировать на различные патогенные стимулы in situ и формировать адекватные сигналы к усилению клеточной или гуморальной формы специфического иммунного ответа.
Принцип множественности и разнообразия распространяется и на систему цитокинов. Целый ряд открытий, осуществленных в последние годы в этой области, убеждает, что иммунная система млекопитающих обладает гораздо большим арсеналом растворимых медиаторов регуляции и защиты, чем предполагалось до недавнего времени. На сегодня открыто уже свыше 100 цитокинов, в том числе более 30 интерлейкинов (включая IL-32) и около 50 хемокинов, регулирующих перераспределение клеток в иммунной системе. На основании структур-
ной гомологии с прототипом выделены семейства некоторых ранее известных цитокинов: семейства IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, TNF [7].
Фундаментальное значение имеет открытие новых цитокинов семейства IL-12 [4]. Как известно, IL-12 является ключевым цитокином в развитии клеточного иммунитета. Выяснилось, что каждый цитокин этого семейства (IL-12, IL-23, IL-27), несмотря на их структурное сходство, играет определенную роль в дифференцировке Th2. Так, IL-27 индуцирует пролиферацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов и экспрессию в них функционального рецептора для IL-12. Затем под воздействием IL-12 эти клетки пролиферируют и дифференцируются в Th2. Кроме того, IL-12, IL-18, IL-27 в синергизме с IL-2 стимулируют синтез IFN-y в Th2 и ЕК. IL-27 участвует не только в запуске TM-ответа, но и в его негативной регуляции, что показано при экспериментальном токсоплазмозе [84]. С другой стороны, IL-27 подавляет воспаление ^2-типа при гельминтозе. Другой член семейства
— IL-23 действует на Т-клетки-эффекторы или Т-лимфоциты памяти, что предполагает его активную роль на более поздних стадиях инфекции [48]. Считают, что IL-23 активирует особую популяцию CD4+Th2, обладающих его рецептором и продуцирующих IL-17 в ответ на активацию липидсодержащими антигенами бактерий. В ряде ситуаций IL-23 активнее, чем IL-12, поддерживает TM-ответ и цитотоксические лимфоциты, и, по-видимому, служит фактором патогенеза некоторых аутоиммунных заболеваний [4].
Тонкая настройка TM-ответа, уравновешивающая его защитные и повреждающие стороны, достигается, вероятно, еще более сложной комбинацией цитокинов, в том числе семейства IL-12. Кроме гетеродимеров IL-12, IL-23 и IL-27, описан гомодимер IL-12p80, который действует как антагонист IL-12 и IL-23, связываясь с их рецептором [24, 48]. Последний из открытых цитокинов — IL-32 — не имеет структурной гомологии с цитоки-нами известных семейств, индуцируется в лимфоцитах крови митогенами, в клетках эпителия IFN-Y, в ЕК комбинацией IL-12 и IL-18, а сам вызывает синтез провоспалительных цитокинов в моноцитах/макрофагах.2-ответ, что побудило номенклатурный подкомитет IUIS выделить его как
IL-25. Этот цитокин индуцирует в Th3 синтез IL-4, IL-5 и IL-13 и может быть ассоциирован с аллергическими заболеваниями [36].
Разнообразие молекул цитокиновой сети, по-видимому, еще в большей степени расширяет механизм альтернативного сплайсинга генов цито-кинов и их рецепторов, обеспечивающий синтез ряда изоформ продукта одного и того же гена [6]. Альтернативные изоформы мРНК обнаружены для IL-1a, IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, TGF-a, IL-1Ra и других цитокинов, а также для рецепторов IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9. Биологический смысл вариабельности этих молекул, вероятно, сводится к уточнению регуляторных эффектов на уровне клеток-мишеней. Изоформы цитокинов (например, IL-1Ra и IL-4) обладают тканеспеци-фичностью, представляют мембранносвязанные, внутриклеточные и секреторные молекулы (IL-1Ra, IL-15), ведут к усилению или, наоборот, ослаблению эффекта основного медиатора [6].2-ответов. Если главный цитокин Th3 — IL-4 — препятствует экспансии Th2 на этапе дифференцировки Th, то сплайс-вариант IL-452 как естественный антагонист IL-4, возможно, поддерживает развитие TM-ответа. Вероятно, синтез IL-452 имеет особое значение в локальном иммунном ответе. Так, у лиц с сочетанной HIV-туберкулезной инфекцией в клетках смыва из легких преобладала мРНК для IL-452, а в крови -полноразмерная мРНК для IL-4 [32].
Как сказано выше, для внутриклеточных патогенов важной мишенью стратегии «саботажа» является фактор естественной противовирусной защиты — IFN I типа. Однако клетки врожденного иммунитета продуцируют не один, а семь структурных вариантов IFN I (IFNa, ß, 5, к, À, т, ю), причем IFN-À в свою очередь представлен субвариантами, которые включены в номенклатуру интерлейкинов под наименованием IL-28A/B и IL-29 [22]. Можно предположить, что разнообразие молекул IFN I типа является ответным ходом эволюции иммунной системы на целевую стратегию возбудителей инфекций. Показано, например, что эпителиальные клетки кишечника человека и мыши оснащены рецепторами для IFN-À, под воздействием IL-28A или IL-29 усиленно продуцируют IL-8 и приобретают устойчивость к CMV-инфекции [22]. В последние годы значительно расширились представления о роли IFN I типа в механизмах врожденного иммунитета не только при вирусных, но и при бактериальных, а также протозойных инфекциях [20].
В семейство IL-10 включены новые цитокины IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 и IL-26 [35]. Но, в отличие от семейства IL-12, члены которого проявляют не
только структурное, но и функциональное сходство, новые цитокины семейства IL-10 (гомологичные ему всего на 20-28%) не воспроизводят функциональные эффекты IL-10. Экспрессия IL-19 обнаружена в В-клетках, в том числе трансформированных EBV, и моноцитах, продуцентами IL-24 могут быть ТЬ2-лимфоциты [76], моноциты и клетки меланомы, IL-22 — СВ4+Т-лимфоциты, IL-26 — Т-клетки и моноциты. Следует заметить, что гены IL-19, IL-20 и IL-24 расположены по соседству с геном IL-10 в локусе хромосомы 1q32, тогда как IL-22 и IL-26 закодированы в хромосоме 12q15. Биологические эффекты этих цитокинов еще мало изучены, однако заявлено участие IL-20 в дифференцировке клеток кожи, IL-22 — в индукции синтеза острофазовых белков гепатоцитами, IL-24 — в противоопухолевом иммунитете [35].
Дуализм иммунной защиты обеспечивается сложным набором клеточных и растворимых факторов. Расширенный спектр цитокинов, участвующих в клеточно-опосредованном ответе ТЬ1-типа, сегодня предположительно выглядит следующим образом: IFN-y, IL-2, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-
21, IL-22, IL-23, IL-27, IL-32, TNF-a/ß. Перечень медиаторов гуморального ответа ТЬ2-типа значительно меньше: IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25 [35, 36, 48, 49, 63, 84]. Вероятно, усиленная оснащенность клеточного иммунитета в ходе эволюции иммунной системы складывалась под давлением патогенных микроорганизмов с внутриклеточным паразитированием, обильно представленных в окружающей среде. Чрезвычайно важную группу регуляторных молекул составляют хемокины, привлекающие иммунные клетки в очаг воспаления, а также антивоспалительные цитокины, предохраняющие организм хозяина от действия «патогенных» иммунных клеток и медиаторов. К цитокинам с ан-тивоспалительными свойствами, кроме IL-10 и TGF-ß, можно причислить хорошо известный рецепторный антагонист IL-1 ß [15] и, по-видимому, сплайс-варианты IL-2 (IL-252 и IL-253) [6]. Антагонистами биологических эффектов цитокинов являются также цитокин-связывающие белки, в том числе их растворимые рецепторы [19, 28]. К примеру, описан белок, связывающий провоспа-лительный цитокин IL-18, концентрация которого в крови здоровых лиц или у больных сепсисом на порядок превышала уровень самого цитокина [68]. Снижение уровня свободного IL-18 при вирусных и бактериальных инфекциях, по-видимому, ограничивает возможность развития хронических воспалительных заболеваний [64].
Заключение
Противостояние двух систем (патоген-хозяин) в процессе совместной эволюции разреша-
лось изобретением все новых разнообразных приемов, обеспечивающих выживание обеих сторон. В принципе иммунная система обладает широкими возможностями маневрирования в организации защитных реакций, восполняя недостаток (генетически детерминированный или индуцированный патогеном) одних факторов другими и управляя сложным ансамблем элементов для достижения наибольшего эффекта при наименьшей «цене» защиты. Однако течение и исход одной и той же инфекции имеет множество вариантов, зависящих от генотипа хозяина. Обнаружена связь определенных аллелей генов HLA с предрасположенностью к тяжелому или хроническому течению инфекций, развитию аутоиммунных или аллергических заболеваний [27, 53, 87]. Генетический полиморфизм некоторых важных факторов врожденного иммунитета, по-видимому, вносит существенный вклад в патогенез инфекции, влияя на ее течение и исход. К примеру, различные мутации гена лектина, связывающего маннозу, ассоциированы с заболеваемостью хроническим вирусным гепатитом В или с различной активностью хронического вирусного гепатита С [75].
В последние годы особое внимание направлено на выявление наследственных особенностей цитокиновой сети, определяющих интенсивность и качество иммунного ответа. Дефицит IFN-y и несостоятельность Thl-типа иммунного ответа при инфекциях, вызванных внутриклеточными бактериями (туберкулез, сальмонеллез), могут быть обусловлены дефектами генов рецепторов IFN-y, цитокинов семейства IL-12, их рецепторов или молекул, участвующих в передаче сигнала от рецепторов IFN-y. Обнаружены, например, мутации гена IL-12RB1, ведущие к нарушению рецепции IL-12 и IL-23 и резкому снижению продукции IFN-y [8]. Полиморфизм этого гена влияет на функциональное состояние рецепторов для IL-12 и IL-23 [83].
Функциональный полиморфизм генов цито-кинов, связанный с заменой единичных нуклеотидов, определяет уровень синтеза продуктов этих генов и тем самым влияет на выраженность защитных реакций и, возможно, определяет предрасположенность к различной иммунопатологии [8, 9]. В частности, обнаружены различные высокопро-дуцирующие аллели гена TNF-a, предрасполагающие к образованию язв желудка и 12-перстной кишки при инфекции Helicobacter pylori [57] или к тяжелому течению церебральной малярии, а также гена IL-1 ß, ассоциированные с риском развития неспецифического язвенного колита. Заболеваемость ревматоидным артритом и тяжесть течения болезни связаны с полиморфизмом генов IL-1a, IL-1ß, IL-1Ra, IL-6, TNF-a, IL-4, IL-10 [9]. По-
видимому, полиморфизм гена рецепторного антагониста IL-1 в разных ситуациях определяет степень риска развития сепсиса, ревматоидного артрита или рассеянного склероза [8]. Таким образом, врожденная особенность одного и того же звена цитокиновой сети с одной стороны может стать одной из причин неблагоприятного течения и исхода инфекции, а с другой — фактором риска развития воспалительной или аутоиммунной патологии.
Список литературы
1. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем // Детские инфекции. — 2005. — Т.4. — №1. -С.11-21.
2. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Мазуров В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногенетических факторов // Мед. Иммунол. — 2000. — Т.2. — №3. —
С.257-270.
3. Железникова Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Мед. Иммунол. — 2002. — Т. 4. — № 4-5. — С.515-534.
4. Кетлинский С.А. Роль гетеродимерных цито-кинов семейства ИЛ-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и Th2 иммунного ответа // Мед. акад. журн. — 2005. — Т.5. — № 3. — С.13-27.
5. Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы / Под ред. А.Дж. Томпсона, К. Полмана, Р.Холфельда: Перевод с англ. — СПб.: Политехника, 2001. — 422 с.
6. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Роль альтернативного сплайсинга генов цитокинов в формировании полиморфной структуры цитокиновой сети // Мед. Иммунол. — 2001. — Т. 3. — № 3. — С.389-400.
7. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспал. —
2004. — Т. 3. — № 2. — С.16-22.
8. Симбирцев А.С. Цитокинзависимые наследственные иммунодефицитные состояния // Рос. Аллергол. Журн. — 2005. — № 3. — С.27-40.
9. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека / / Мед. Иммунол. — 2001. — Т. 3. — № 3. — С.379-389.
10. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004.
— 416 с.
11. Старшинов Я.Ю. Клинико-лучевые и иммунологические особенности диссеминированных энцефаломиелитов у детей. Автореф. дис…к.м.н. СПб., 2003. — 23 с.
12. Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции // Иммунол. — 2001. — № 5.
— С.7-15.
13. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Foxp3+ Т-клетки и их роль при аллергии // Рос. Аллергол. Журн. — 2005. — № 2. — С.22-26.
14. Ahmad A., Ahmad R. HIV’s evasion of host’s NK cell response and novel ways of its countering and boosting anti-HIV immunity // Current HIV Res. —
2003. — Vol.1. — N3. — P. 295-307.
15. Arend W. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease // Cytokine Growth Factor Rev. — 2002. -Vol.13. — P.323-340.
16. Baillie J., Sahlender D., Sinclair J. Human cytomegalovirus infection inhibits tumor necrosis factor alpha (TNF-a) signaling by targeting the 55-kilodal-ton TNF-a receptor // J. Virol. — 2003. — Vol.77. — N
12. — P.7007-7016.
17. Barnes K. Parasite evolution and the immune system // Allergy Clin. Immunol. Int. — J. World Allergy Org. 2005. — Vol.17. — P.229-236.
18. Benedict C., Ware C. Virus targeting of the tumor necrosis factor superfamily // Virology. — 2001. -Vol.289. — N 1. — P.1-5.
19. Benson M., Strannegard I., Wennergren G., Strannegard O. Increase of the soluble IL-4 receptor (IL-4sR) and positive correlation between IL-4sR and IgE in nasal fluids from school children with allergic rhinitis // Allergy Asthma Proc. — 2000. — Vol.21. — N 2.
— P.89-95.
20. Bogdan C., Mattner J., Schleicher U. The role of type I interferons in non-viral infections // Immunol. Rev. — 2004. — Vol. 202. — P.33-48.
21. Bradley C., Griffiths N., Rowe H., Heyderman R., Virji M. Critical determinants of the interaction of capsule-expressing Neisseria meningitidis with host cells: the role of receptor density in increased cellular targeting via the outer membrane Opa proteins // Cell. Microbiol. — 2005. — Vol.7. — N 10. — P.1490-1503.
22. Brand S., Beigel F., Olstak T., Zitzmann K., Eichhorst S., Otte J., Diebold J., Diepolder H., Adler
B., Auernhammer C., Goke B., Dambacher J. IL-28A and IL-29 mediate antiproliferative and antiviral signals in intestinal epithelial cells and murine CMV infection increases colonic IL-28A expression // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. -Vol.289. — N 5. — P.960-968.
23. Brodsky M. Stealth, sabotage and exploitation // Immunol. Rev. — 1999. — Vol.168. — P.5-11.
24. Brombacher F., Kastelein R., Alber G. Novel IL-
12 family members shed light on the orchestration of Th2 responses // Trends Immunol. — 2003. — Vol.24. -N 4. — P.207-212.
25. Calandra T. Macrophage migration inhibitory factor and host innate immune responses to microbes // Scand. J. Infect. Dis. — 2003. — Vol.35. — N 9. — P.573-576.
26. Cameron S., Nawijn M., Kum W., Savelkoul H., Chow A. Regulation of T cell responses to staphylococcal superantigens // Eur. Cytokine Netw. — 2001. -Vol.12. — N 2. — P.210-222.
27. Carosella E., Moreau P., Aractingi S., Rouas-Freiss N. HLA-G: a shield against inflammatory aggression // Trends Immunol. — 2001. — Vol.22. — N 10.
— P.553-555.
28. Chan K., Phillips A., Walker-Smith J. A., MacDonald T.T. Serum IL-2 receptor in infants and young children // Acta Paediatr. — 1995. — Vol.84. — N 2.
— P.151-156.
29. Cheng J., Imanishi H., Morisaki H., Liu W., Nakamura H., Morisaki T., Hada T. Recombinant HBsAg inhibits LPS-induced COX-2 expression and IL-18 production by interfering with the NFkappaB pathway in a human monocytic cell line, THP-1 // J. Hepatol. — 2005. — Vol.43. — N 3. — P.465-471.
30. Chensue S. Molecular machinations: chemokine signals in host-pathogen interactions // Clin. Microbiol. Rev. — 2001. — Vol.14. — N 4. — P.821-835.
31. Chevillard C., Moukoko C., Elwali N., Bream J., Kouriba B., Argiro L., Rahood S., Mergani A., Henri S., Gaudart J., Mohamed-Ali Q., Young H., Dessein A. IFN-gamma polymorphisms (IFN-gamma +2109 and IFN-gamma +3810) are associated with severe hepatic fibrosis in human hepatic schistosomiasis (Schistosoma mansoni) // J. Immunol. — 2003. — Vol.171. — P.5596-5601.
32. Dheda K., Chang J., Breen R., Haddock J., Lipman M., Kim L., Huggett J., Johnson M., Rook G., Zumla A. Expression of a novel cytokine, IL-4delta2, in HIV and HIV-tuberculosis co-infection // AIDS. —
2005. — Vol.19. — N 15. — P.1601-1606.
33. Diao J., Khine A., Sarangi F., Hsu E., Iorio C., Tibbles L., Woodgett J., Penninger J., Richardson C. X protein of hepatitis B virus inhibits Fas-mediated apoptosis and is associated with upregulation of the SARK/JNK pathway // J. Biol. Chem. — 2000. Nov. 30.
34. Erdman S., Rao V., Poutahidis T., Ihrig M., Ge Z., Feng Y., Tomczak M., Rogers A., Horwitz B., Fox J. CD4+CD25+ regulatory lymphocytes require interleukin 10 to interrupt colon carcinogenesis in mice // Cancer Res. — 2003. — Vol.63. — N 18. — P.6042-6050.
35. Fickensher H., Hor S., Kupers H., Knappe A., Wittman S., Sticht H. The interleukin-10 family of cytokines // Trends Immunol. — 2002. — Vol.23. — N 2. -P.89-96.
36. Fort M., Cheung J., Yen D., Li J., Zurawski S.M., Lo S., Menon S., Clifford T., Hunte B., Lesley R., Muchamuel T., Hurst S.D., Zurawski G., Leach M.W., Gorman D.M., Rennick D.M. IL-25 induces IL-4, IL-5 and IL-13 and Th3-associated pathologic in vivo // Immunity. — 2001. — Vol.15. — P.985-995.
37. Gealy C., Denson M., Humphreys C., McSharry B., Wilkinson G., Caswell R. Posttranscriptional suppression of IL-6 production by human
cytomegalovirus // J. Virol. — 2005. — Vol.79. — N 1. -P.472-485.
38. Gotoh B., Komatsu T., Takeuchi K., Yokoo J. Paramixoviruses accessory proteins as interferon antagonists // Microbiol. Immunol. — 2001. — Vol.45. -N 12. — P.787-800.
39. Gotoh B., Komatsu T., Takeuchi K., Yokoo J. Paramixoviruses strategies for evading the interferon response // Rev. Med. Virol. — 2002. — Vol.12. — N 6. -P.337-357.
40. Guerrero-Plata A., Ortega E., Gomez B. Persistence of respiratory syncytial virus in macrophages alters phagocytosis and pro-inflammatory cytokine production // Viral. Immunol. — 2001. — Vol.14. — N 1. -P.19-30.
41. Guglietta S., Garbuglia A., Pacciani V., Scotta
C., Perrone M., Laurenti L., Spada E., Mele A., Capobianchi M., Taliani G., Folgori A., Vitelli A., Ruggeri L., Nicosia A., Piccolella E., Del Porto P. Positive selection of cytotoxic T lymphocyte escape variants during acute hepatitis C virus infection // Eur. J. Immunol. — 2005. — Vol.35. — N 9. — P.2627-2637.
42. Hahm B., Trifilo M., Zuniga E., Oldstone M. Viruses evade the immune system through type I interferon-mediated STAT2-dependent, but STAT1-independent, signaling // Immunity. — 2005. — Vol.22. -N 2. — P.247-257.
43. Hamerman Y., Ogasawa K., Lanier L. NK cells in innate immunity // Curr. Opin. Immunol. — 2005. -Vol.17. — N 1. — P.29-35.
44. Haring J., Pewe L., Perlman S. Bystander CD8 T cell-mediated demyelination after viral infection of the central nervous system // J. Immunol. — 2002. — Vol.169.
— N 3. — P. 1550-1555.
45. He Y., Katze M. To interfere and to anti-interfere: the interplay between hepatitis C virus and interferon // Viral Immunol. — 2002. — Vol.15. — N 1. — P.95-119.
46. Henri S., Chevillard C., Mergani A., Paris P., Gaudart J., Camilla C., Dessein H., Montero F., Elwali N., Saeed O., Magzoub M., Dessein A. Cytokine regulation of periportal fibrosis in humans infected with Schistosoma mansoni: IFN-gamma is associated with protection against fibrosis and TNF-alpha with aggravation of disease // J. Immunol. — 2002. — Vol.169. — P.929-936.
47. Heuer J., Zhang T., Zhao J., Ding C., Cramer M., Justen K., Vonderfecht S., Na S. Adoptive transfer of in vitro-stimulated CD4+CD25+ regulatory T cells increases bacterial clearance and improves survival in polymicrobial sepsis // J. Immunol. — 2005. — Vol.174. -N 11. — P.7141-7146.
48. Holsher C. The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases // Med. Mictobiol. Immunol. — 2004.
— Vol.193. — N 1. — P.1-17.
49. Hurst S., Muchamuel T., Gorman D., Gilbert J.M., Clifford T., Kwan S., Menon S., Seymour B., Jackson C., Kung T.T., Brieland J.K., Zurawski S.M.,
Chapman R.W., Zurawski G., Coffman R.L. New IL-17 family members promote Th2 or Th3 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25 // J. Immunol. — 2002. — Vol.169. — N 1. — P 443-453.
50. Janeway C. How the immune system works to protect the host from infection: a personal view // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol.98. — P.7461-7468.
51. Jenkins C., Abendroth A., Slobedman B. A novel viral transcript with homology to human IL-10 is expressed during latent human cytomegalovirus infection // J. Virol. — 2004. — Vol.78. — N 3. — P.1440-1447.
52. Katano H., Ali M., Patera A., Catalfamo M., Jaffe E., Kimura H., Dale J., Straus S., Cohen J. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation // Blood. — 2004.
— Vol.15. — N 4. — P.1244-1252.
53. Khakoo S., Thio C., Martin M., Brooks C.R., Gao X., Astemborski J., Cheng J., Goedert J.J., Vlahov D., Hilgartner M., Cox S., Little A.M., Alexander G.J., Gramp M.E., O’Brien S.J., Rosenberg W.M., Thomas
D.L., Carrington M. HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection / / Science. — 2004. — Vol.305. — P.872-874.
54. Kim S.-H., Han S.-Y., Azam T., Yoon D.-Y., Dinarello Ch. Interleukin-32: a cytokine and inducer of TNFa // Immunity. — 2005. — Vol.22. — N 1. — P.131-142.
55. Li L., Greenwald R., Lafuente E., Tzachanis D., Berezovskaya A., Freeman G., Sharpe A., Boussiotis V. Rap1-GTP is a negative regulator of Th cell function and promotes the generation of CD4+CD103+ regulatory T cells in vivo / / J. Immunol. — 2005. — Vol.175. — N 1. — P.3133-3139.
56. Loenen W., Bruggeman C., Wiertz E. Immune evasion by human cytomegalovirus: lessons in immunology and cell biology // Semin. Immunol. — 2001.
— Vol.13. — N 1. — P.41-49.
57. Lu C., Sheu B., Chen T., Yang H., Hung K., Kao A., Chuang C., Wu J. Host TNF-alpha-1031 and -863 promoter single nucleotide polymorphisms determine the risk of benign ulceration after H. pylory infection // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol.100. — N 6. — P. 1274-1284.
58. McDonald A., Duffy M., Brady T.M., McKiernan
S., Hall W., Hegarty J., Curry M., Mills K. CD4 T helper type 1 and regulatory T cells induced against the same epitopes on the core protein in HCV-infected persons / / J. Infect. Dis. — 2002. — Vol.185. — P.720-727.
59. McGuirk P., McCann C., Mills K. Pathogen-specific T regulatory 1 cells induced in the respiratory tract by a bacterial molecule that stimulates IL-10 production by dendritic cells: a novel strategy for evasion of protective T helper type 1 responses by Bordetella pertussis // J. Exp. Med. — 2002. — Vol.195. -N 2. — P.221-231.
60. McGuirk P., Mills K. Pathogen-specific regulatory T cells provoke a shift in the Th2/Th3 paradigm in immunity to infectious diseases // Trends Immunol. — 2002. — Vol.23. — N 9. — P.450-455.
61. Meyer C., May J., Luty A., Lell B., Kremsner P. TNFalpha-308A associated with shorter intervals of Plasmodium falciparum reinfections // Tissue antigens.
— 2002. — Vol.59. — P.287-292.
62. Moraham G., Boutlis C., Huang D., Pain A., Saunders J., Hobbs M., Granger D., Weinberg J., Peshu N., Mwaikambo E., Marsh K., Roberts D., Anstey N. A promoter polymorphism in the gene encoding IL-12p40 (IL12B) is associated with mortality from cerebral malaria and with reduced nitric oxide production // Genes Immunol.- 2002.- Vol.3. — P.414-418.
63. Mosmann T., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th2, Th3 and more // Immunol. Today.
— 1996. — Vol.17.- N 3. — P.138-146.
64. Muhl H., Pfeilschifter J. IL-18 bioactivity: a novel target for immunopharmacological anti-inflammatory intervention // Eur. J. Parmacol. — 2004. — Vol.500. — N 1-3. — P.63-71.
65. Nash P., Barrett J., Cao J.-X., Hota-Mitchell Sh., Labani A. Immunomodulation by viruses: the myxoma virus story // Immunol. Rev. — 1999. — Vol.168. — P.103-120.
66. Netea M., Sutmuller R., Hermann C., Van der Graaf C., Van der Meer J., van Krieken J., Hartung T., Adema G., Kullberg B. Toll-like receptor 2 suppresses immunity against Candida albicans through induction of IL-10 and regulatory T cells // J. Immunol. — 2004. -Vol.172. — N 6. — P.3712-3718.
67. Noone C., Lewis E., Frawely A., Newman R., Mahon B., Mills K., Johnson P. Novel mechanism of immunosuppression by influenza virus haemagglutinin: selective suppression of IL-12 p35 transcription in murine bone marrow-derived dendritic cells // J. Gen. Virol. — 2005. — Vol.86 (Pt 7). — P.1885-1890.
68. Novick D., Schwartsburd B., Pinkus R., Suissa
D., Belzer I., Sthoeger Z., Keane W., Chvatchko Y., Kim
S., Fantuzzi G., Dinarello C., Rubinstein M. A novel IL-18BP ELISA shows elevated serum IL-18BP in sepsis and extensive decrease of free IL-18 // Cytokine.
— 2001. — Vol.14. — N 6. — P.334-342.
69. Palosaari H., Parisien J., Rodriguez J., Ulane C., Horvath C. STAT protein interference and suppression of cytokine signal transduction by measles virus V protein // J. Virol. — 2003. — Vol.77. — N 13. — P.7635-7644.
70. Papiernik M. Natural CD4+CD25+ regulatory T cells. Their role in the control of superantigen responses // Immunol. Rev. — 2001. — Vol.182. — P.180-189.
71. Pasare Ch., Medzhitov R. Toll-dependent control mechanisms of CD4 T cell activation // Immunity. —
2004. — Vol.21. — N 5. — P.733-741.
72. Portnoy D. Manipulation of innate immunity by bacterial pathogens // Curr. Opin. Immunol. — 2005. -Vol.17. — N 1. — P.25-28.
73. Redmond W., Sherman L. Peripheral tolerance of CD8 T lymphocytes // Immunity. — 2005. — Vol.22. —
P.275-284.
74. Roncarolo M., Bacchetta R., Bordignon C., Narula S., Levings M.K. Type 1 T regulatory cells // Immunol. Rev. — 2001. — Vol.182. — P.68-79.
75. Sasaki K., Tsutsumi A., Wakamiya N., Ohtani K., Suzuki Y., Watanabe Y., Nakayama N., Koike T. Mannose-binding lectin polymorphisms in patients with hepatitis C virus infection // Scand. J. Gastroenterol. —
2000. — Vol. 35. — N 9. — P.960-965.
76. Schaefer G., Venkatamaran C., Schindler U. Cutting edge: FISP (IL-4-induced secreted protein), a novel cytokine-like molecule secreted by Th3 cells // J. Immunol. — 2001. — Vol.166. — P.5859-5863.
77. Singh B., Reads S., Asseman C., Malmstrom V., Mottet C., Stephens L., Stepankova R., Tlaskalova H., Powrie F. Control of intenstinal inflammation by regulatory T cells // Immunol. Rev. — 2001. — Vol.182. -P.190-200.
78. Stauffer Y., Marguerat S., Meylan F., Ucla C., Sutkowski N., Huber B., Pelet T., Conrad B. Interferon-a-induced endogenous superantigen. A model linking environment and autoimmunity // Immunity. — 2001. -Vol.15. — P.591-602.
79. Sutkowski N., Conrad B., Thorley-Lawson D., Huber B. Epstein-Barr virus transactivates the human endogenous retrovirus HERV-K18 that encodes a superantigen // Immunity. — 2001. — Vol.15. — P.579-590.
80. Tanner J., Alfieri C. Epstein-Barr virus induces Fas(CD95) in T-cells and Fas ligand in B-cells leading to T-cell apoptosis // Blood. — 1999. — Vol.94. — N 10. -P.3439-3447.
81. Tateda K., Ishii Y., Yamaguchi K. Quorum-sensing system of Pseudomonas aeruginosa — a novel target for antibacterial agents // Nippon Saikingaku Zasshi. — 2004. — Vol.59. — N 4. — P.543-549.
82. Tseng C., Klimpel G. Binding of the HVC envelope protein E2 to CD81 inhibits NK cell function // J. Exp. Med. — 2002. — Vol.195. — P.43-49.
83. Van de Vosse E., Lichtenauer-Kaligis E., van Dissel J., Ottenhoff T. Genetic variations in the IL-12/IL-23 receptor (beta1) chain, and implications for IL-12 and IL-23 receptor structure and function // Immunogenetics. — 2003. — Vol.54. — N12. — P.817-829.
84. Villarino A., Hibbert L., Lieberman L., Wilson
E., Mak T., Yoshida H., Kastelein R., Saris C., Hunter
C. The IL-27R (WSX-1) is required to suppress T cell hyperactivity during infection // Immunity. — 2003. -Vol.19. — N5. — P.641-644.
85. Vink C., Smit M., Leurs R., Bruggeman C. The role of cytomegalovirus-encoded homologs of G proteincoupled receptors and chemokines in manipulation of and evasion from the immune system // J. Clin. Virol. —
2001. — Vol.23. — N 1-2. — P.43-55.
86. Weiner H. Induction and mechanism of action of TGF-b-secreting Th4 regulatory cells // Immunol. Rev. — 2001. — Vol.182. — P.207-214.
87. Wucherpfennig K. Structural basis of molecular mimicry //J. Autoimmunity. — 2001. — Vol.16. — P. 293-302.
88. Yamamoto A., Deschamps I., Garchon H., Roussely H., Moreau N., Beaurain G., Robert J.J., Bach
J.F. Young age and HLA markers enhance the risk of progression to type 1 diabetes in antibody-positive siblings of diabetic children // J. Autoimmunity. — 1998.
— Vol.11. — N 6. — P.643-650.
поступила в редакцию 28.01.2006 отправлена на доработку 15.02.2006 принята к печати 06.03.2006
4. Особенности противовирусного иммунитета. Микробиология: конспект лекций
Читайте также
1. Клональная теория иммунитета
1. Клональная теория иммунитета Принципиальные отличия клональной теории Барнетта от всех предыдущих становятся понятнее, если антиген сравнить с замком, а антитело к нему — с ключом, которое отпирает именно этот замок, выбирая его из множества других. Трудность решения
2. Клеточные механизмы иммунитета
2. Клеточные механизмы иммунитета Иммунитет осуществляется лимфоцитами, которые, как и все клетки крови, образуются из одного источника — стволовых клеток крови в костном мозге и селезенке. Начальным этапом образования лимфоцитов являются полустволовые клетки —
Армия иммунитета
Армия иммунитета Пришла пора выяснить, какое оружие и кто солдаты непобедимой армии иммунитета. Именно непобедимой, не возражайте. Не приводите в качестве примеров ужасающие и опустошительные эпидемии «черной смерти» (чумы) в Западной Европе XIV века. Помнит автор и про
5.2. Особенности эволюции
5.2. Особенности эволюции Понятие хаоса в противоположность понятию космоса было известно древним грекам. Синергетики называют хаотическими все системы, которые приводят к несводимому представлению в терминах вероятностей. Другими словами, такие системы нельзя описать
Какие дефекты иммунитета известны науке?
Какие дефекты иммунитета известны науке? — Какие же формы иммунодефицитов известны науке? — Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо вспомнить устройство и работу иммунной системы. Иммунный ответ организма на любое чужеродное вторжение складывается из двух
Рак, аллергия и другие промахи иммунитета
Рак, аллергия и другие промахи иммунитета Раковые клетки возникают из клеток собственного тела. Значит, они свои, а не чужие. Значит, иммунная система не может их «увидеть». — Иммунная система организма направлена на то, чтобы уничтожать любые клетки, которые были или
Что делают для стимуляции противоракового иммунитета.
Что делают для стимуляции противоракового иммунитета. — Наверное, это еще не умеют? — Да, в отношении раковых антигенов не умеют. — А что же делают, чтобы стимулировать противораковый иммунитет? Когда произносишь слово «история», возникают представления
Аллергия — еще один промах иммунитета.
Аллергия — еще один промах иммунитета. — По–моему, опасность преувеличена. Если повторное введение чужеродных белков может принести вред, не надо их вводить. — Повышенная чувствительность к чужеродным белковым веществам не была бы серьезной медицинской
Иммунная система состоит из тысячи лимфоцитных клонов. Теория иммунитета.
Иммунная система состоит из тысячи лимфоцитных клонов. Теория иммунитета. — Что такое клон и обязательно ли он вреден? — Нет, иммунная система состоит из тысячи лимфоцитарных клонов. — Из тысячи? — Может быть, и больше. Кажется, уже все привыкли, что
18. Предмет иммунологии. Виды иммунитета
18. Предмет иммунологии. Виды иммунитета Иммунология – это наука, предметом изучения которой является иммунитет.Инфекционная иммунология изучает закономерности иммунной системы по отношению к микробным агентам, специфические механизмы противомикробной защиты.Под
1. Понятие об иммунитете. Виды иммунитета
1. Понятие об иммунитете. Виды иммунитета Иммунология – это наука, предметом изучения которой является иммунитет.Инфекционная иммунология изучает закономерности иммунной системы по отношению к микробным агентам, специфические механизмы противомикробной защиты.Под
2.7. Особенности метода ССП
2.7. Особенности метода ССП В последние десятилетия разработаны методы регистрации активности мозга, обладающие значительными исследовательскими возможностями (см. также гл. 2). Однако и при разработке новых методов исследований активности мозга, и при верификации
Течка. Особенности. Поведение.
Течка. Особенности. Поведение. Самки домашней собаки обычно регулярно «текут» дважды в год, в то время как самки некоторых диких собачьих и примитивные породы собак часто имеют течки только один раз в год. Время наступления половой зрелости различно для разных пород, но у
4.3.1. Особенности почвы
4.3.1. Особенности почвы Почва представляет собой рыхлый тонкий поверхностный слой суши, контактирующий с воздушной средой. Несмотря на незначительную толщину, эта оболочка Земли играет важнейшую роль в распространении жизни. Почва представляет собой не просто твердое
Сенсорные особенности
Сенсорные особенности В полном соответствии с высокоразвитыми эффекторными системами высших позвоночных находится и высокий уровень их сенсорных способностей. Наибольшее значение имеют органы слуха и равновесия (внутреннее ухо, начиная с земноводных — дополнительно
Индивидуальные особенности
Индивидуальные особенности Следует помнить, что описанная схема поведения является только схемой. Реальный организм всегда обладает индивидуальностью, т. е. конкретный человек отличается от всех остальных удельным весом отдельных компонентов поведенческого акта. Мы
Иммунитет: защита и нападение
Воспаление представляет собой реакцию ткани на инфекцию или повреждение и имеет следующие симптомы:
- покраснение вследствие усиления кровотока;
- отек вследствие накопления жидкости и клеток в тканях;
- боль вследствие повреждения ткани и раздражения нервных волокон;
- повышение температуры — местное (вследствие усиления кровотока) и/или системное (повышение температуры тела).
В процесс воспаления включаются белки плазмы крови — комплемент и цитокины. Комплементом называется ряд белков плазмы, вступающих в серию каскадных химических реакций в ответ на инфекцию. Это своего рода многоступенчатая сигнальная система, которая маркирует чужеродные микроорганизмы и привлекает в очаг инфекции специальные клетки — «убийцы» патогенов.
В ответ на сигнал тревоги начинается контратака защитной системы организма — запускается клеточный иммунный ответ. В неспецифическом иммунном ответе принимают участие два типа клеток крови — фагоциты и NK-клетки (или натуральные киллеры).
Фагоциты представляют собой крупные лейкоциты, поглощающие и буквально переваривающие внутри себя микроорганизмы и другие чужеродные частицы. Этот процесс называется фагоцитозом. Фагоциты наиболее чувствительны к микроорганизмам, помеченным белком-комплементом или антителами (эти частицы — уже часть адаптивного или специфического иммунного ответа). Кроме клеток, которые атакуют нарушителя по тревоге, в кровотоке также циркулирует регулярный «патруль» или особый вид лейкоцитов — натуральные киллеры. Их мишенью являются злокачественные клетки и клетки, инфицированные вирусами. Врожденный иммунитет быстро активируется на ранних стадиях инфекции. Его механизмы защиты могут ограничивать распространение патогенов в организме, но возможности для устранения чужеродных частиц ограничены и остаются прежними при повторном заражении тем же патогеном. Поэтому для борьбы с инфекцией обычно требуется участие третьей линии защиты — адаптивной иммунной системы (приобретённый иммунитет).
Адаптивный (приобретенный) иммунитет развивается после первой встречи с чужеродным агентом. Основными его качествами являются специфичность и иммунологическая память.
У специфического иммунитета в ответ на попадание в организм «чужака» в запасе имеется целая стратегия, которой позавидовали бы многие полководцы. «Основные войска» специфического иммунитета — лимфоциты. Это — специализированные лейкоциты, находящиеся в лимфатической системе. Лимфоциты характеризуются очень длительным периодом жизни — от нескольких лет до десятилетий! Известны три типа лимфоцитов: B-клетки, Т-клетки и натуральные киллеры (о них мы уже рассказывали).
Для развития адаптивного иммунитета требуется специфическая мишень — антиген. Антиген представляет собой вещество (обычно крупную молекулу), которая активирует иммунный ответ. Один микроорганизм обычно имеет большое количество антигенов, например, поверхностные структуры, такие как компоненты клеточной стенки, полисахариды капсулы, жгутики и т. д., или внеклеточные белки, такие как токсины или ферменты, вырабатываемые микроорганизмом.
Сначала происходит выработка В-клетками оружия против нарушителей — белка, который прореагирует с антигеном и сделает его безвредным. Эти белки носят название антител, называемых также иммуноглобулинами (Ig). Антитела очень специфичны и способны связываться только с антигеном той же структуры, что изначально стимулировал их образование. Когда антитело находит соответствующий ему антиген, они соединяются наподобие ключа, вставляемого в замочную скважину.
Затем приобретенный иммунитет начинает действовать сразу на два фронта: гуморальный иммунный ответ направлен на антигены, присутствующие в плазме крови, а клеточный иммунный ответ — на патогены, присутствующие внутри клеток.
В процессе гуморального иммунного ответа В-клетки, активированные специфическими антигенами, начинают усиленно делиться с образованием большого количества идентичных клеток-клонов, каждая из которых способна бороться с данным антигеном. Антитела B-клеток также привлекают фагоциты, уничтожающие и переваривающие антиген-мишень.
Клеточный иммунитет использует «специализированные силы» — T-хелперы и цитотоксические T-клетки, непосредственно атакующие и уничтожающие «войска противника» — инфицированные клетки.
После того, как война с инфекцией выиграна, В- и Т-клетки, активированные антигенами, переходят в состояние покоя и становятся лимфоцитами памяти, специфичными по отношению к данному антигену или патогену. При повторном заражении аналогичным или очень похожим (антигенно-аналогичным) микроорганизмом, они обеспечивают быстрый и мощный иммунный ответ. Высокие концентрации нужных антител достигаются уже через 1 — 2 дня после инфицирования.
Итак, приобретенный иммунитет характеризуется тремя основными особенностями:
- Специфичность: каждое антитело или активированная Т-клетка реагирует только со специфичным антигеном, вызвавшим ее образование. При этом они не реагируют с другими антигенами и защищают организм только от заболеваний, характеризующихся присутствием данного антигена.
- Память: после того, как в процессе адаптивного иммунного ответа произошло образование специфичного антитела или Т-клетки, производство антител или активация Т-клеток происходит быстрее и в больших количествах. Данная особенность является основой эффекта многих вакцин.
- Толерантность к собственным тканям: механизмы адаптивного иммунного ответа в норме способны отличать собственные структуры организма от чужеродных.
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНЫ ИММУНОВАК ВП-4 | Краснопрошина
1. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Краснопрошина Л.И., Курбатова Е.А. Опыт применения вакцины Иммуновак ВП-4 при бронхиальной астме у детей. Педиатрия. 2007, 86 (6): 86-89.
2. Вакцины и вакцинация. Национальное руководство. Под ред. В.В.Зверева, Б.Ф.Семенова, Р.М.Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
3. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Грубер И.М.,Семенова И.Б., Михайлова И.А., Зверев В.В. Новый тип вакцин с комбинацией агонистов Toll-подобных рецепторов — TLRS 1/2,4,5.6,9. Журн. микробиол. 2011, 4: 44-48.
4. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой (на примере поликомпонентной вакцины Иммуновак ВП-4). Медицинская иммунология. 2008, 10 (1): 13-20.
5. Караулов А.В. Иммуномодуляция при респираторных инфекциях: от понимания целей и механизмов действия к клинической эффективности. Детские инфекции. 2012, 3: 62-64.
6. Костинов М.П. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией. М.: Арт студия «Созвездие»», 2013.
7. Немыкина О.Е., Егорова Н.Б., Щербакова Б.В. и др. Иммунологические показатели при терапии атопического дерматита у детей поликомпонентной вакциной Иммуновак ВП-4. Журн. микробиол.2005, 5: 45-49.
8. Осипова Г.Л. Оптимизация патогенетической терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Автореф. дис.д-ра мед.наук. М., 2003.
9. Слатинова О. В. Динамика показателей системного и местного иммунитета у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при применении поликомпонентной вакцины. Автореф. дис.канд.биол.наук. М., 2000.
10. Сорокина Е.В., Масюкова С.А., Курбатова Е.А., Егорова Н.Б. Терапевтическая бактериальная вакцина Иммуновак в комплексном лечении пациентов с хронической пиодермией. Журн. микробиол. 2010, 4: 31-37.
11. Hannet I., Erkeller-Yuksel Е, Lydyard Р. et al. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations. Immunology Today. 1992, 13 (6): 215-218.
Бок о бок с простудой
Кто из нас не болел простудой? Не лежал под тремя одеялами с насморком и головной болью? Среднестатистический человек переносит респираторные инфекции от трех до пяти раз в год. Причем тяжесть их протекания определяется не только состоянием иммунной системы, но и разновидностью возбудителя, который поразил организм. В 66–75 % случаев причиной инфекции является один из более чем 200 различных вирусов разных родов, в большинстве случаев (от 20 до 80 %) это риновирусы. Они живут внутри носовой полости человека и обычно вызывают легкую форму риновирусной инфекции. Доля вирусов, провоцирующих более серьезное течение болезни, составляет примерно 10-15 %. В их число входят вирусы гриппа, парагриппа и аденовирусы, которые приводят к развитию острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и поражают слизистые оболочки верхних дыхательных путей. Эти и другие возбудители могут вызывать тяжелые осложнения, которые иногда приводят к хроническому поражению органов и даже к летальному исходу. Количество эпизодов простуды, вызванных бактериальной инфекцией, составляет всего 5 %.
Первая линия обороны
Как рассказала Лидия Александровна Сопрун, ассистент кафедры организации здравоохранения и медицинского права, научный сотрудник лаборатории мозаики аутоиммунитета СПбГУ, противостоять респираторным заболеваниям человеку помогает естественный защитный фактор организма — иммунная система. Благодаря ее нормальному функционированию люди могут справляться со многими инфекциями. Кроме того, есть физические препятствия (кожа и слизистые оболочки), которые первыми предотвращают проникновение патогенов. Микрофлора на кожных покровах обладает колонизационной резистентностью и не позволяет внедряться чужеродным агентам. В слизистых оболочках человека находятся иммуноглобулины класса А (IgА), которые предотвращают прохождение микроорганизмов в глубину тканей. Также в носу у человека расположены реснички и другие биологические факторы защиты, препятствующие проникновению возбудителей в дыхательные пути.
Если же физические барьеры оказались неэффективными, в борьбу вступает иммунитет. В течение нескольких часов начинает работать неспецифическая защита от патогенов. Фагоциты поглощают вредоносные частицы, одновременно запускается система комплемента — белковый комплекс, который посредством каскадных реакций приводит к стимуляции защитного процесса воспаления. К очагу инфицирования в больших количествах мигрируют лейкоциты и лимфоциты, а специальные иммунные клетки начинают продукцию интерферонов, тормозящих производство вирусных частиц. Спустя время после инфицирования в крови появляются элементы специфического иммунитета — иммуноглобулины класса М, а затем и G — антитела к определенному виду инфекционного агента, например к конкретному штамму вируса гриппа, который поразил организм. Они прикрепляются к вирусной частице и помогают клеткам-киллерам распознавать и уничтожать зараженные ею клетки. Выработка антител продолжается в течение нескольких месяцев, а потом постепенно снижается. В малых количествах они будут циркулировать в крови человека всю жизнь, узнавая патоген при его повторном попадании. Но если в организм проникает антигенно другой штамм возбудителя, например новый вид вируса гриппа, предыдущие специфические антитела с ним уже не справятся. Иммунная система снова пойдет по пути неспецифической защиты, а затем образует уже другие антитела, специфичные к новому штамму вируса.
Иммунитет наоборот
Однако иногда в работе иммунитета возникают сбои, которые приводят к тяжелым осложнениям. По словам Леонида Павловича Чурилова, заведующего кафедрой патологии СПбГУ, этому способствуют генетические особенности человека, ранее перенесенные инфекции, а также сопутствующие заболевания. Все это влияет на прицельность иммунных реакций, а также на работу систем, участвующих в типовой реакции организма на агрессию: ответе острой фазы.
«Острофазный ответ возникает при любом инфекционном или неинфекционном заболевании, связанном с появлением молекул и их комплексов, узнаваемых особыми TLR-рецепторами клеток системы врожденного иммунитета и расцениваемых последними как признак опасности или разрушения тканей. Он стимулирует иммунную систему, помогает организму перераспределить ресурсы и вступить в борьбу с недугом, — рассказывает ученый. — При острофазном ответе клетки иммунной системы и сосудистый эндотелий вырабатывают сигнальные молекулы местного действия, называемые цитокинами. Именно их общее действие и формирует ответ острой фазы». Цитокины регулируют взаимодействие между клетками, стимулируют их рост и функциональную активность, а также участвуют в запуске как пролиферации клеток (процессе разрастания тканей путем деления клеток. — Прим. ред.), участвующих в защите, так и клеточной смерти — апоптоза. В норме они согласуют работу иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на возникновение угрозы.
В случае гриппа и ОРВИ исход заболевания зависит от того, насколько адекватно иммунная система организма реагирует на инфекцию. Как рассказал Л. П. Чурилов, если острофазный ответ будет протекать в штатном режиме, цитокины образуются только в пораженном вирусом органе и в том количестве, которое необходимо, чтобы отразить его атаку. Лишь необходимый минимум их попадет в системный кровоток. Под их влиянием произойдет перестройка обмена веществ и работы основных систем организма на защитный лад. Человек почувствует недомогание и жар, а также другие симптомы простуды, которыми все и ограничится.
По оценкам ВОЗ, ежегодные эпидемии гриппа приводят к 3–5 миллионам случаев тяжелой болезни и к 290 000–650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний.
Если ответ острой фазы окажется избыточным, цитокины и другие местные регуляторы начнут образовываться в чрезмерных количествах и пересекать границы очагов воспаления. Через кровоток они попадут в здоровые органы. Вследствие этого возникнут сбои в работе кровообращения и дыхания, нарушится питание клеток кровью и снабжение их кислородом, что приведет к клеточной гибели. Гибнущие клетки выделят еще больше таких сигнальных молекул, усугубляя ситуацию. В этом случае у человека поднимется очень высокая температура, может снизиться кровяное давление, а также проявятся симптомы, свидетельствующие о поражении органов. Например, тошнота и рвота при повреждении желудочно-кишечного тракта, частый и слабый пульс и перебои в работе сердца, удушье и посинение кожи и слизистых при недостаточной работе легких или спутанность сознания при нарушении работы нервной системы. В этом случае больному понадобится госпитализация и лечение под наблюдением врачей.
Волшебные субстанции
Но для большинства людей встреча с вирусами гриппа или ОРВИ заканчивается набором всех известных симптомов и недельным больничным без пребывания в стационаре. Помимо нашей собственной иммунной системы, нам помогают противовирусные препараты и лекарства для снятия симптомов. По словам Алексея Авенировича Яковлева, профессора и заведующего кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии СПбГУ, для специфической борьбы с распространенными типами вируса гриппа А и В в мире есть четыре лекарственных препарата. Их действующие вещества осельтамивир, занамивир, перамивир, фавипиравир. Эти препараты прошли соответствующие международным стандартам клинические испытания. Из четырех только первые два разрешены для применения на территории России.
В основном механизм действия противовирусных препаратов заключается в блокировании работы важного вирусного фермента — нейраминидазы. При этом вирус гриппа теряет способность проникать в здоровые клетки, а значит, и размножаться. Исключением является вещество фавипиравир, действие которого, по некоторым данным, направлено не на нейраминидазу, а на торможение процесса синтеза генетической составляющей вируса гриппа — РНК, без чего невозможно построить новую вирусную частицу.
Противогриппозные препараты применяют при тяжелом протекании инфекции, когда собственный иммунитет человека не может справиться с возбудителем без помощи извне. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), осложнения чаще всего развиваются у групп населения, подверженных повышенному риску. К ним относят врачей, беременных женщин, детей до 5 лет, пожилых людей, а также лиц с хроническими и онкологическими заболеваниями, нарушением метаболизма и иммунитетом, ослабленным в результате поражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или приема специализированных препаратов.
Остальным людям рекомендуют симптоматическую терапию, то есть лекарства для облегчения дыхания, устранения кашля и першения в горле, головной боли и температуры.
Большинство случаев гриппа и ОРВИ можно вылечить без применения противовирусных препаратов. Для этого нужно снять симптомы и поддержать иммунитет, пока он сам справляется с инфекцией.
Ассистент кафедры организации здравоохранения и медицинского права, научный сотрудник лаборатории мозаики аутоиммунитета СПбГУ Лидия Сопрун
Симптоматическая терапия также показана и при большинстве других респираторных инфекций. Для их лечения еще не созданы специфические препараты с направленным на возбудителя действием. Основная причина этого — большая скорость возникновения мутаций у вирусов, а также длительный процесс создания лекарств. В среднем новый препарат попадает на полку в аптеку спустя 10-15 лет после того, как ученые откроют подходящее фармакологически активное вещество. Чтобы его найти, исследователи должны изучить огромное количество молекул, а также провести предварительные испытания активности на лабораторных животных. Что также занимает длительное время.
Предупрежден и вооружен
Помимо препаратов, есть другой способ борьбы с инфекцией. А именно — стимулирование природного иммунитета посредством вакцин. По оценкам ВОЗ, вакцинация является одним из наиболее действенных методов предотвращения распространения инфекций. Как рассказала Лидия Сопрун, вакцин от возбудителей респираторных заболеваний, так же как и препаратов, не так много. Но если противовирусные лекарства нужны не всегда, то вакцина необходима большинству.
У вакцин есть один большой и неоспоримый плюс — они помогают избежать тяжелых осложнений от гриппа. После вакцинации человек может заболеть, но уже только в легкой форме. Особенно вакцина нужна для определенных групп лиц, которые находятся в зоне риска. Именно так они могут себя защитить.
Ассистент кафедры организации здравоохранения и медицинского права, научный сотрудник лаборатории мозаики аутоиммунитета СПбГУ Лидия Сопрун
По словам исследователя, к вакцинации есть и противопоказания. Люди с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями перед прививкой должны проконсультироваться с лечащим врачом. Также нельзя вакцинироваться во время острой фазы любой болезни.
Как рассказал Л. П. Чурилов, вакцина способствует образованию активного искусственного иммунитета. Она стимулирует иммунные клетки человека вырабатывать специфические антитела и лимфоциты против возбудителя болезни, что происходит и при естественном столкновении организма с патогеном. Разница в том, что в вакцине содержатся ослабленные возбудители или их компоненты, которые не способны привести к развитию заболевания. Кроме того, по словам ученого, вакцина помогает создавать и поддерживать коллективный иммунитет. Это состояние популяции, при котором высокий процент особей приобрел личный иммунитет к инфекции и больше невосприимчив к ней. Благодаря коллективному иммунитету человечество избавилось, например, от натуральной оспы. Последний случай этой болезни был зарегистрирован в 1978 году.
Конечно, остановить распространение вирусов гриппа и ОРВИ сложнее. Они очень быстро мутируют по сравнению с некоторыми другими видами вирусов, и всякий раз при столкновении с новым штаммом иммунная система должна вырабатывать новые специфические антитела. Несмотря на это, у человека есть инструменты, чтобы успешно противостоять респираторным инфекциям и минимизировать ущерб от них: это лекарственные препараты, вакцины, а самое главное — иммунитет.
Тем более что для его поддержания нужно не так много. По словам Лидии Сопрун, чтобы иммунная система выполняла свои функции правильно, необходимо вести здоровый образ жизни. Для этого нужно придерживаться правил рационального питания. Оно должно быть качественным, количественно сбалансированным, режимным, энергетически полноценным и безопасным, то есть не содержать вредных веществ и опасных микроорганизмов. Также нужны ежедневные физические нагрузки. Причем не профессиональный спорт или интенсивные тренировки, а умеренные виды активной деятельности. Например, прогулки по 5-10 тысяч шагов в день, финская ходьба или небольшие пробежки. Особенно физические нагрузки важны для людей с хроническими болезнями. Кроме этого, необходимо соблюдать водно-солевой баланс, а также поддерживать уровень микроэлементов и витаминов.
Иммунные ответы на вирусы | Британское общество иммунологии
Через цитотоксические клетки
Когда вирус заражает человека (хозяина), он проникает в клетки своего хозяина, чтобы выжить и размножаться. Оказавшись внутри, клетки иммунной системы не могут «видеть» вирус и, следовательно, не знают, что клетка-хозяин инфицирована. Чтобы преодолеть это, клетки используют систему, которая позволяет им показывать другим клеткам, что находится внутри них — они используют молекулы, называемые , белки главного комплекса гистосовместимости класса I (или MHC класса I , для краткости) для отображения кусочков белка изнутри. клетка на клеточной поверхности.Если клетка инфицирована вирусом, эти пептиды будут включать фрагменты белков, производимых вирусом.
Особая клетка иммунной системы, называемая Т-клеткой , циркулирует в поисках инфекций. Один тип Т-клетки называется цитотоксической Т-клеткой , потому что она убивает клетки, инфицированные вирусами с токсичными медиаторами. Цитотоксические Т-клетки имеют на своей поверхности специализированные белки, которые помогают им распознавать инфицированные вирусом клетки. Эти белки называются Т-клеточными рецепторами ( TCR ).Каждая цитотоксическая Т-клетка имеет TCR, который может специфически распознавать определенный антигенный пептид, связанный с молекулой MHC. Если рецептор Т-клетки обнаруживает пептид вируса, он предупреждает свою Т-клетку об инфекции. Т-клетка высвобождает цитотоксических факторов , чтобы убить инфицированную клетку и, следовательно, предотвратить выживание вторгающегося вируса (, рис. 1, ).
Вирусылегко адаптируются и разработали способы избежать обнаружения Т-клетками. Некоторые вирусы препятствуют проникновению молекул MHC на поверхность клетки для отображения вирусных пептидов.В этом случае Т-клетка не знает, что внутри инфицированной клетки есть вирус.
Однако другая иммунная клетка специализируется на уничтожении клеток, которые имеют уменьшенное количество молекул MHC класса I на своей поверхности — эта клетка является естественной клеткой-киллером или NK-клеткой для краткости. Когда NK-клетка обнаруживает клетку с меньшим количеством молекул MHC, чем нормальные, она выделяет токсичные вещества, подобно цитотоксическим Т-клеткам, которые убивают инфицированную вирусом клетку.
Цитотоксические клетки вооружены заранее сформированными медиаторами.Цитотоксические факторы хранятся внутри отсеков, называемых гранулами , как в цитотоксических Т-клетках, так и в NK-клетках, до тех пор, пока контакт с инфицированной клеткой не вызовет их высвобождение. Одним из этих медиаторов является перфорин , белок, который может образовывать поры в клеточных мембранах; эти поры позволяют другим факторам проникать в клетку-мишень, чтобы облегчить разрушение клетки. Ферменты, называемые гранзимами , также хранятся в гранулах и высвобождаются из них. Гранзимы проникают в клетки-мишени через отверстия, сделанные перфорином.
Оказавшись внутри клетки-мишени, они инициируют процесс, известный как запрограммированная смерть клетки или апоптоз , заставляя клетку-мишень умирать. Другой высвобождаемый цитотоксический фактор — гранулизин , который напрямую атакует внешнюю мембрану клетки-мишени, разрушая ее путем лизиса. Цитотоксические клетки также синтезируют и выделяют другие белки, называемые цитокинами , после контакта с инфицированными клетками. Цитокины включают интерферон-g и фактор некроза опухоли и передают сигнал от Т-клетки к инфицированной или другим соседним клеткам для усиления механизмов уничтожения.
Через интерфероны
Вирусно инфицированные клетки продуцируют и выделяют небольшие белки, называемые интерферонами , которые играют роль в иммунной защите от вирусов. Интерфероны предотвращают репликацию вирусов, напрямую влияя на их способность к репликации в инфицированной клетке. Они также действуют как сигнальные молекулы, которые позволяют инфицированным клеткам предупреждать соседние клетки о присутствии вируса — этот сигнал заставляет соседние клетки увеличивать количество молекул MHC класса I на своей поверхности, так что Т-клетки, исследующие область, могут идентифицировать и устранять вирусную инфекцию. как описано выше.
Через антитела
Вирусы также могут быть удалены из организма с помощью антител , прежде чем они получат шанс заразить клетку. Антитела — это белки, которые специфически распознают вторгшиеся патогены и связываются (прилипают) к ним. Это связывание служит многим целям в искоренении вируса:
- Во-первых, антитела нейтрализуют вирус, что означает, что он больше не способен инфицировать клетку-хозяин.
- Во-вторых, многие антитела могут работать вместе, заставляя вирусные частицы слипаться в процессе, называемом агглютинацией .Агглютинированные вирусы являются более легкой мишенью для иммунных клеток, чем отдельные вирусные частицы.
- Третий механизм, используемый антителами для уничтожения вирусов, — это активация фагоцитов. Связанное с вирусом антитело связывается с рецепторами, называемыми Fc-рецепторами, на поверхности фагоцитарных клеток и запускает механизм, известный как фагоцитоз , с помощью которого клетка поглощает и уничтожает вирус.
- Наконец, антитела могут также активировать систему комплемента, которая опсонизирует и способствует фагоцитозу вирусов.Комплемент также может повредить оболочку (бислой фосфолипидов), которая присутствует на некоторых типах вируса .
Иммунные ответы на вирусы © Авторские права на эту работу принадлежат автору
Иммунитет и иммунопатология к вирусам: что решает исход?
Люди могут быть инфицированы множеством различных вирусов и страдать от их клинических последствий, и в большинстве случаев инфекция проходит с повреждением тканей или без него.Реинфекция обычно носит субклинический характер, и для многих вирусов у нас есть эффективные вакцины; классические примеры включают вирусы кори, эпидемического паротита, краснухи, ротавируса и ветряной оспы. Другие вирусы, такие как ВИЧ, вирус гепатита С (ВГС), вирус гепатита В (ВГВ) и некоторые вирусы герпеса, могут вызывать значительные повреждения тканей у некоторых или всех инфицированных ими людей, и поражения могут приобретать хронический характер. Эти вирусы обычно обладают одним или несколькими свойствами, которые позволяют им снижать эффективность адаптивного или врожденного иммунитета хозяина, и у нас нет эффективных вакцин против большинства этих агентов.Инфекция вирусами, такими как вирус гриппа и респираторно-синцитиальный вирус (RSV), имеет различный исход. Большинство людей могут страдать легкой или субклинической инфекцией, но другие страдают тяжелым заболеванием, которое может привести к летальному исходу. Особый интерес представляют такие агенты, как вирус Западного Нила, вирус денге и полиовирус, которые могут вызывать тяжелые заболевания, но только у небольшой части инфицированных людей. Наконец, считается, что некоторые вирусы, такие как вирус Коксаки B, человеческий Т-лимфотропный вирус, вирус Эпштейна-Барра (EBV) и, возможно, вирус краснухи, действуют как возбудители аутоиммунных заболеваний и рака у генетически предрасположенных людей.Тема связанных с вирусами осложнений была рассмотрена другими 1,2 и не будет здесь обсуждаться.
В этом обзоре мы обсуждаем наше текущее понимание обстоятельств инфекции и факторов, контролируемых хозяином, которые могут объяснить, почему инфекция может быть излечена с минимальным воздействием или вызвать существенное повреждение тканей. Понимание таких вопросов может оказаться полезным в будущем для контроля и, возможно, предотвращения вирусной инфекции, повреждающей ткани.
Повреждение тканей, вызванное иммунной системой
Почти все вирусные инфекции вызывают рекрутирование и активацию типов воспалительных клеток — особенно макрофагов и, при некоторых инфекциях, нейтрофилов — которые, в свою очередь, высвобождают ряд молекул, вызывающих повреждение или нарушение функции тканей.К ним относятся цитотоксические цитокины, катионные белки, липидные медиаторы, металлопротеиназы и компоненты кислородного взрыва. Активные формы кислорода, которые накапливаются в митохондриях, могут дополнительно способствовать повреждению тканей 3 . События передачи сигналов как врожденного, так и адаптивного иммунитета участвуют в опосредовании повреждения тканей.
Вклад за счет врожденных иммунных ответов . Проникающие вирусы и их репликативные промежуточные соединения могут распознаваться несколькими рецепторами врожденного иммунитета, экспрессируемыми либо на поверхности клетки-хозяина, либо внутри клеток.Многие типы рецепторов врожденного иммунитета могут участвовать в иммунном ответе, но при вирусных инфекциях наиболее изученными являются Toll-подобные рецепторы (TLR), ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I; также известный как DDX58) и NOD- подобные рецепторы (NLR). Вирусные инфекции обычно активируют эндосомные TLR (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9), которые распознают вирусные нуклеиновые кислоты и промежуточные соединения двухцепочечной РНК 4 . Цитоплазматические рецепторы RIG-I распознают вирусную геномную РНК или РНК, кодируемую геномной ДНК, тогда как NLR распознают геномы вирусной ДНК (см.5). В общем, активация многих из этих рецепторов вызывает выработку провоспалительных цитокинов и интерферонов (IFN), а также сигналов, которые привлекают и активируют клетки, участвующие в воспалении и индукции адаптивного иммунитета. Характер событий врожденного иммунитета, индуцированных после проникновения вируса, может определять исход инфекции. Многие вирусы, которые сохраняются, запускают врожденные клетки, такие как дендритные клетки (DC), естественные клетки-киллеры (NK) и макрофаги, для производства противовоспалительных молекул, таких как интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста-β (TGFβ).Например, DC мышей, инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), продуцируют высокие уровни IL-10 (ссылка 6), а IL-10 продуцируется моноцитами людей, инфицированных ВИЧ, HCV или HBV 7,8,9 . После инфицирования RSV взаимодействие между вирусом и плазмацитоидными DCs (pDC) легких имеет решающее значение, поскольку удаление pDC до инфицирования способствует иммунопатологической реакции в легких 10 . Повреждающая реакция на вирусную инфекцию с большей вероятностью произойдет с вирусами, которые могут нарушить одну или несколько врожденных защитных механизмов.Некоторые примеры вирусов, обладающих этим эффектом, и ослабленного врожденного защитного механизма перечислены в таблице 1.
Таблица 1 Особенности вируса и хозяина, которые способствуют повреждению тканейВклад адаптивных иммунных ответов . Когда образуются адаптивные иммунные эффекторные клетки, они могут способствовать повреждению тканей. Т-клетки, например, могут напрямую разрушать инфицированные вирусом клетки или выделять цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF), которые повреждают клетки.При некоторых нецитопатических вирусных инфекциях, таких как HCV и HBV, разрушение инфицированных клеток эффекторными Т-клетками CD8 + является основной причиной повреждения печени 11,12 (вставка 1; рис. 1). Ответы на инфицированные клетки различных типов Т-лимфоцитов CD4 + организуют повреждающую ткань воспалительную реакцию, которая становится хронической по отношению к стойким вирусам. Чаще всего задействованные подмножества клеток представляют собой клетки Т-хелперов 1 (T H 1), но клетки T H 17 могут вносить вклад в воспалительные реакции во время ВИЧ, HCV и вирусных инфекций 13,14,15 .В таких ответах, управляемых клетками T H 17, рекрутируются нейтрофилы, которые становятся основным источником молекул, повреждающих ткань. Клетки T H 2 редко связаны с воспалительными реакциями во время вирусных инфекций, но ответ клеток T H 2 может возникать во время тяжелых ответов легких на инфекцию RSV 16 .
Рисунок 1: Иммунитет или иммунопатология после вирусной инфекции.После проникновения в клетки-хозяева вирусы (цитопатические или нецитопатические) реплицируются в месте заражения.Цитопатические вирусы убивают инфицированные клетки, вызывая высвобождение клеточного содержимого, включая протеазы и лизосомальные ферменты, которые переваривают внеклеточный матрикс и создают воспалительную среду. Нейтрофилы, которые быстро попадают в очаг инфекции, высвобождают медиаторы воспаления. Врожденные клетки распознают промежуточные продукты репликации вируса и секретируют провоспалительные цитокины, которые, помимо помощи в удалении вируса, способствуют повреждению тканей. Вирусные антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками и переносятся в локальные дренирующие лимфатические узлы.В зависимости от цитокиновой среды, созданной в дренирующем лимфатическом узле, индуцируются различные типы Т-хелперных (T H ) клеточных ответов. Примированные цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) CD8 + мигрируют к месту инфекции и убивают инфицированные вирусом клетки, тем самым способствуя повреждению тканей. После миграции к месту инфекции клетки T H также вносят свой вклад в повреждение тканей. В условиях, когда контроль агрессивных клеток T H и CTL регуляторными клетками T (T Reg ) нарушен и другие ингибирующие пути не могут их сократить, повреждение тканей является основным последствием вирусной инфекции.Клетки T H также помогают В-клеткам секретировать антитела, которые образуют иммунные комплексы, которые откладываются в определенных тканях, таких как клубочки почек и кровеносных сосудов, и вызывают заболевание, опосредованное иммунными комплексами. DAMP, молекулярный образец, связанный с опасностью; DC, дендритная клетка; ВГВ, вирус гепатита В; ВГС, вирус гепатита С; HSV, вирус простого герпеса; IFN, интерферон; ИЛ, интерлейкин; ММП, матриксная металлопротеиназа; Н.К., естественный убийца; PAMP, патоген-ассоциированный молекулярный образец; pDC, плазмацитоидный DC; RNS, активные формы азота; АФК, активные формы кислорода; RSV, респираторно-синцитиальный вирус; TCR, рецептор Т-клеток; T FH , T фолликулярный помощник; TGFβ, трансформирующий фактор роста-β; TMEV — вирус мышиного энцефаломиелита Тейлера; TNF, фактор некроза опухоли.
Ответы антител на вирусы также могут способствовать повреждению тканей. Это происходит, когда антитело связывается с инфицированной клеткой, активирует комплемент и вызывает воспалительную реакцию. В качестве альтернативы, воспалительные реакции, опосредованные антителами, включают токсичность после взаимодействия IgG с рецепторами Fc на воспалительных клетках, что вызывает высвобождение медиатора воспаления 17 , или после отложения вирусных комплексов антиген-антитело в капиллярных слоях, что приводит к активации каскада комплемента.Поражения, образованные отложением иммунных комплексов, могут возникать, когда вирусы сохраняются и продуцируются плохо нейтрализующие IgG; поражения включают нефрит, полиартериит и артрит. Поражения иммунных комплексов впервые были зарегистрированы при инфекции LCMV, но также были зарегистрированы при хронической инфекции HCV и HBV, а также при идиотипической IgA-нефропатии, связанной с ВИЧ-инфекцией 18,19,20,21 . Вирусы, такие как RSV, экспрессируют антигены, которые могут вызывать реакцию IgE, и гиперчувствительность типа I могут частично объяснять поражения легких у некоторых детей, инфицированных RSV 22 .
Несмотря на эти возможные случаи, повреждение тканей в большинстве случаев вирусных инфекций невелико; однако уровень повреждения тканей может варьироваться между людьми, инфицированными одним и тем же вирусом. В следующем разделе мы описываем реакции хозяина, которые работают, чтобы минимизировать повреждение тканей.
Факторы хозяина, ограничивающие повреждение тканей
Хозяин может использовать множество контрмер, чтобы ограничить повреждение тканей после заражения вирусом. Эти тканезащитные мероприятия более эффективны против некоторых вирусов и некоторых обстоятельств инфекции, чем другие, что объясняет различный характер реакции, наблюдаемой у людей.Контрмеры включают выработку цитокинов, таких как IL-10 и TGFβ, которые обладают противовоспалительной активностью, других противовоспалительных медиаторов, происходящих от хозяина, таких как резольвины и галектины, активность подмножеств клеток, которые препятствуют другим клеткам опосредовать воспалительные события, например а также индукция молекул на эффекторных клетках, что приводит к потере эффекторных функций (рис. 2).
Рисунок 2: Тормозящие механизмы для ограничения повреждения тканей, вызванного Т-клетками.Эффекторные Т-клетки активируют ингибирующие рецепторы, такие как запрограммированная гибель клеток 1 (PD1), Т-клеточный домен иммуноглобулина и белок 3 муцинового домена (TIM3), ген активации лимфоцитов 3 (LAG3) и антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA4) (и др. такие как аденозиновые рецепторы (не показаны)) на их поверхности.Лигирование этих рецепторов с PDL1, галектином 9, молекулами MHC класса II и CD80 или CD86, соответственно, доставляет тормозные сигналы эффекторным Т-клеткам и контролирует их воспалительную активность и последующее повреждение тканей. Кроме того, активированные регуляторные Т-клетки (T Reg ), специализированные врожденные клетки или высоко поляризованные эффекторные Т-клетки, которые могут продуцировать противовоспалительные цитокины, ингибируют ответы эффекторных Т-клеток. Поэтому недостаточный контроль, осуществляемый этими путями при некоторых обстоятельствах, приводит к неконтролируемой активации и пролиферации Т-клеток, вызывая чрезмерное повреждение тканей.Знаки вопроса указывают на взаимодействия, для которых не проводились обширные исследования in vivo . Ил-10; интерлейкин-10; TGFβ, трансформирующий фактор роста-β.
Противовоспалительные цитокины . Двумя наиболее известными цитокинами, подавляющими воспалительные реакции, являются IL-10 и TGFβ. Многие типы клеток могут продуцировать IL-10, включая подмножества активированных DC, макрофаги (при заражении некоторыми вирусами), активированные регуляторные T (T Reg ) клетки, B-клетки и некоторые подмножества NK-клеток после стимуляции лигандами TLR 23 .Хотя некоторые вирусы, такие как EBV и цитомегаловирус (CMV), продуцируют IL-10-подобную молекулу, которая функционирует in vitro таким же образом, как и IL-10 хозяина, до сих пор не ясно, имеет ли этот вирусный IL-10 какой-либо роль при вирусных инфекциях in vivo 24,25 . Хозяин IL-10 может блокировать продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов и экспрессию MHC класса II, а также может мешать многим сигнальным путям, которые приводят к продукции провоспалительных цитокинов.Например, передача сигналов ядерного фактора-κB (NF-κB) ингибируется посредством IL-10-опосредованной индукции субъединиц p50 и p105 NF-κB, одна из которых (p50) связывается со стимулирующей субъединицей p65, изолируя ее в цитоплазме и делая его недоступным для связывания с промоторами IL-6 и CC-chemokine лигандом 3 (также известным как MIP1α) для их транскрипции (rev. Ref. 26). IL-10 также подавляет индуцированное IFN фосфорилирование тирозина типа I преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1 (STAT1), а также индуцирует экспрессию супрессора передачи сигналов цитокина 3 (SOCS3) макрофагами и нейтрофилами, что снижает их воспалительную активность.
Степень выработки IL-10 во время инфекции может влиять на степень повреждения тканей. Таким образом, если ответ на ИЛ-10 отсутствует из-за генетической мутации или искусственно подавляется антителами, специфичными для ИЛ-10 или его рецептора, воспалительные реакции на инфекционные агенты могут быть преувеличены. Например, у мышей, у которых отсутствует ответ на ИЛ-10, развиваются более тяжелые воспалительные реакции на глазную инфекцию вирусом простого герпеса (ВПГ), чем у нормальных контролей 27 .IL-10 может иметь особое значение для ограничения тяжести воспалительных реакций, вызванных хроническими инфекциями, и его противовоспалительная функция была показана при инфицировании вирусами, такими как HCV и ВИЧ 9,28,29 .
Недавно было показано, что продукция IL-10 вирус-специфическими эффекторными Т-клетками во время острой реакции на вирус гриппа ответственна за минимизацию тяжести поражений легких у мышей 30 . Отвечающие CD8 + Т-клетки проявили пластичность и приобрели способность продуцировать IL-10 в дополнение к своему основному эффекторному продукту, IFNγ.Ингибирование ответа на ИЛ-10 с помощью антител, специфичных к рецептору ИЛ-10, приводило к более серьезным и иногда смертельным вирусным повреждениям легких. Продукция IL-10 эффекторными Т-клетками CD8 + и индуцированное IL-10 подавление продукции IL-2 этими клетками также были показаны у ВИЧ-инфицированных пациентов 31 . Считается, что подавление ответа эффекторных Т-клеток на IL-10 летальными штаммами вируса гриппа, такими как штамм h2N1 1918 и штамм H5N1, способствует их вирулентности 32 .В некоторых случаях чрезмерная продукция IL-10 во время вирусной инфекции может подавлять защитный эффекторный Т-клеточный ответ и способствовать устойчивости вируса 6 . Это может произойти в некоторых случаях при инфекции LCMV, а также при ВИЧ-инфекции. 6,9 .
Суперсемейство цитокинов TGFβ играет противовоспалительную роль, аналогичную IL-10, хотя эффекты TGFβ более сложные. Эти цитокины обладают широким спектром активности, которая включает как противовоспалительные, так и провоспалительные эффекты, результат зависит от концентрации доступного TGFβ и некоторых других факторов 33 .Более того, члены суперсемейства TGFβ существуют в латентной, неактивной форме и должны быть расщеплены, прежде чем они смогут связываться с рецепторами и опосредовать свое действие на клетки. Тем не менее, степень продукции TGFβ во время вирусной инфекции может влиять на то, станет ли ответ явным повреждением ткани. Соответственно, TGFβ ингибирует несколько функций Т-клеток, включая пролиферацию, дифференцировку в эффекторные Т-клетки и некоторые эффекторные функции, такие как цитотоксичность 34 . Воспалительная активность Т-клеток CD8 + , клеток T H 1 и клеток T H 17, а также продукция воспалительных продуктов рекрутированными клетками все ингибируется TGFβ 34 .
Большая часть наших знаний о роли TGFβ в микробном патогенезе касается невирусных патогенов 35,36 . Однако некоторые вирусы действительно вызывают повышение уровней TGFβ, а другие вирусы экспрессируют белки, которые могут расщеплять и активировать TGFβ. Например, нейраминидаза вируса гриппа может активировать TGFβ, и степень, в которой это происходит, может влиять на вирулентность 37 . К вирусам, вызывающим повышенную продукцию TGFβ, относятся хронические инфекции HBV и HCV. Было показано, что неструктурный белок HCV (NS4) отвечает за индукцию TGFβ, и кажется, что величина ответа TGFβ с выработкой IL-10 может определять, эффективно ли устраняется инфекция HCV или становится хронической 14 .Острая инфекция реовирусом может также активировать передачу сигналов TGFβ в такой степени, которая коррелирует с повреждением центральной нервной системы 38 . Следует отметить, что вирус-специфические Т-клетки CD8 + , выделенные от инфицированных ВГС индивидуумов, продуцируют TGFβ, который подавляет вирус-специфические Т-клеточные ответы 39 . Более того, блокада TGFβ усиливает активность in vitro Т-клеток 39 . Более того, в недавнем сообщении приписывается внутренняя роль передачи сигналов TGFβ в эффекторных Т-клетках для объяснения их пониженной выживаемости и эффекторных функций во время хронической инфекции LCMV 40 .
IL-10 и TGFβ — не единственные цитокины, которые могут ограничивать повреждение, вызванное воспалительными реакциями. Недавно, например, было показано, что IL-17 — цитокин, который обычно связан с стимулированием повреждения тканей — обладает противовоспалительной ролью, подавляя опосредованные клетками T H 1 воспалительные эффекты 41 . Подавляющий эффект IL-17 первоначально был отмечен при аутоиммунных поражениях, но недавно также наблюдался при инфицировании вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера у мышей 42 .
Другие противовоспалительные молекулы . Некоторые другие естественные продукты хозяина также могут участвовать в контроле и разрешении воспалительных реакций (рис. 3). К ним относятся галектины, резольвины и протектины. Эти молекулы способствуют разрешению воспалительных поражений в нескольких поражениях, не связанных с инфекцией 43 . Члены семейства галектинов также могут помочь сдерживать воспалительные реакции. 43 . Галектин 9, например, связывается с Т-клеточным иммуноглобулиновым доменом и муциновым доменом 3 (TIM3; также известный как HAVCR2) на активированных эффекторных Т-клетках и вызывает апоптоз, и в то же время он увеличивает клеточный ответ T Reg 44,45,46 ; оба эффекта минимизируют повреждение тканей.Возможно, что различия в концентрациях галектина у разных людей могут объяснить, почему у некоторых людей результат бывает быстрым и защитным, но у других он длительный и вызывает повреждение тканей. В настоящее время нет никаких доказательств этой гипотезы; однако уровни галектина различаются у лиц, инфицированных ВИЧ и ВГС, и контрольной группы, а при инфекции ВГС уровни галектина могут коррелировать с вирусной нагрузкой 47,48 .
Рис. 3. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными механизмами может решить исход вирусной инфекции.a | Провоспалительные и противовоспалительные механизмы, индуцированные после вирусной инфекции. b | Баланс между иммунитетом и иммунопатологией после вирусной инфекции может зависеть от уровней противовоспалительных и провоспалительных механизмов. Сбалансированная комбинация провоспалительных и противовоспалительных механизмов будет способствовать очищению от вирусов и иммунитету к повторному заражению с минимальным повреждением тканей хозяина. Избыток провоспалительных механизмов обеспечит клиренс вируса, но вызывает повреждение тканей.Если противовоспалительные механизмы перевешивают провоспалительные механизмы, патоген может сохраняться в организме хозяина как субклиническая инфекция, оппортунист или агент, повреждающий ткани. CCL2, CC-хемокиновый лиганд 2; CTLA4, антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4; CXCL2, CXC-хемокиновый лиганд 2; DUBA, фермент деубиквитиназа A; IFN, интерферон; ИЛ, интерлейкин; IRAKM, IL-1R-ассоциированная киназа M; LAG3, ген активации лимфоцитов 3; NLRX1, NOD-подобный рецептор X1; PD1, запрограммированная гибель клеток 1; RNF125, безымянный палец, содержащий домен 125; RLR, RIG-I-подобный рецептор; SOCS, супрессор передачи сигналов цитокинов; TGFβ, трансформирующий фактор роста-β; TIM3, Т-клеточный домен иммуноглобулина и белок 3 муцинового домена; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF, фактор некроза опухоли; T Reg , нормативный T.
T Reg ячеек . Другой механизм противодействия чрезмерному повреждению тканей после вирусной инфекции — это индукция, активация или размножение нескольких типов клеток T Reg , основная активность которых заключается в подавлении функции других типов клеток. Наиболее изученными клетками T Reg являются CD4 + Т-клетки, которые экспрессируют фактор транскрипции forkhead box P3 (FOXP3) 49 .Такие клетки T Reg могут влиять на исход инфекции, особенно те, которые имеют хронический характер 50 . В модельных системах, в которых активность клеток T Reg может быть ингибирована, иммунопатологические реакции на некоторые вирусы, повреждающие ткани, усиливаются. Это наблюдалось с моделью глазной иммунопатологии HSV у мышей 51 . Аналогичные тканезащитные эффекты клеток T Reg были отмечены на модели ретровируса Friend, а также на мышиных моделях RSV и вируса Западного Нила 52,53 .В модели глазной иммунопатологии HSV недавние наблюдения показали терапевтическую ценность увеличения доли клеток FOXP3 + T Reg для ограничения вирус-индуцированных иммунопатологических реакций 54,55 . Это было достигнуто путем введения реагентов, таких как галектин 9 и грибной метаболит FTY720, которые могли заставить некоторые обычные Т-клетки CD4 + преобразовывать in vivo в FOXP3 + CD4 + Т-клетки, которые выполняют регуляторные функции 45,55 .В некоторых хронических вирусных инфекций человека, клетки T Reg , как полагают, влияют на степень повреждения тканей, но этот вид остается дискуссионным и трудно оценить в естественных условиях болезни 56 . Некоторые из наиболее убедительных доказательств того, что клетки T Reg полезны при хронической вирусной инфекции у человека, получены из наблюдений за исходом заболевания у пациентов, случайно инфицированных HCV. В этом примере было показано, что благоприятный исход с большей вероятностью имел место у тех людей, у которых был самый высокий продуцирующий IL-10 T Reg клеточный ответ 57 .
Роль ингибирующих рецепторов . Дополнительным механизмом, который может повлиять на картину событий, следующих за вирусной инфекцией, является передача сигналов ингибиторных рецепторов на эффекторные клетки как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Такие события могут способствовать повреждению тканей перед инфекционным контролем. Было отмечено несколько негативных сигнальных систем, которые влияют на врожденный иммунный ответ на вирусные инфекции, и многие из них функционируют за счет прекращения передачи сигналов NF-κB, что снижает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов 58 (Box 2).
Защитная функция эффекторных Т-клеток также может быть нарушена, если они экспрессируют ингибирующие рецепторы и взаимодействуют со своими лигандами. Обстоятельства, которые приводят к усилению регуляции ингибирующих рецепторов эффекторными Т-клетками, не совсем понятны на механистическом уровне, но эффект обычно становится очевидным во время хронических инфекций, особенно тех, которые связаны с высокими уровнями стойкого антигена 59 . Некоторые из хорошо охарактеризованных рецепторов, которые могут быть индуцированы при хронической инфекции, включают запрограммированную гибель клеток 1 (PD1) и рецептор IL-10.Эти молекулы экспрессируются на более высоких уровнях CD8 + T-клетками во время хронической инфекции LCMV у мышей 6,60 . Их взаимодействие с соответствующими лигандами нарушает функцию эффекторных Т-клеток, что приводит к так называемому фенотипу истощения. Этот фенотип истощения эффекторных Т-клеток с тех пор наблюдается при других хронических инфекциях, включая ВИЧ, HCV и HBV 61,62,63 . Некоторые недавние исследования подтвердили существование корреляции между путем PD1 – PD1 лиганд 1 (PDL1) и продукцией IL-10.Таким образом, запуск PD1 с помощью PDL1 индуцировал высокие уровни продукции IL-10 в моноцитах, что, в свою очередь, ингибировало функцию CD4 + Т-клеток 64 . Опосредованное IL-10 ингибирование эффекторной функции CD4 + Т-клеток было также показано при хронической инфекции LCMV у мышей 6 . Истощенные Т-клетки могут экспрессировать дополнительные ингибирующие рецепторы, которые включают ген 3 активации лимфоцитов (LAG3) и TIM3, с распределением, варьирующимся в разных местах 59 . Лигирование тормозных рецепторов истощенных Т-лимфоцитов снижает их защитную функцию, позволяя вирусам сохраняться и вызывать большее повреждение тканей.Фактически, способность истощенных Т-клеток продуцировать TNF, которая способствует повреждению тканей, является одной из последних функций, которые ослабляют 59 . Неясно, как инфекция вызывает усиление ингибирующего рецептора, но в некоторых случаях замешан вирусный компонент (например, коровый белок HCV), а в других случаях считается, что индуцированные вирусом IFN 63,65 или лиганды TLR, экспрессируемые вирусами иметь роль 66 .
Открытие феномена истощения дает заманчивую возможность для разработки новых подходов к повышению иммунитета и контролю тяжести хронических вирусных инфекций.Соответственно, блокада сигналов, ответственных за состояние истощения, может привести к частичному восстановлению иммунной функции и более эффективному контролю инфекции 6,60 . Первоначальные наблюдения были сосредоточены на блокаде PD1 или PDL1, а также рецептора IL-10 с использованием моноклональных антител, но блокада нескольких ингибирующих сигналов была даже более эффективной, чем блокада одного компонента 67,68 . Таким образом, ингибирование либо взаимодействия PD1-PDL1 и рецептора IL-10, либо взаимодействия PD1-PDL1 и LAG3 обеспечивает лучший подход для достижения иммунного восстановления и вирусного контроля после хронической инфекции LCMV у мышей.Кроме того, когда проводились как блокада путей истощения, так и терапевтические вакцинации, контроль хронической инфекции LCMV был выше, чем при любом подходе по отдельности 69,70 . Поэтому вполне вероятно, что аналогичные стратегии могут оказаться полезными для борьбы с хроническими инфекциями человека.
Факторы, способствующие повреждению тканей
В этом обзоре мы исследуем вопрос, почему вирусная инфекция приводит к разным результатам у разных людей, инфицированных одним и тем же вирусом.Эту проблему особенно трудно решить в контексте спорадических заболеваний, которые вызывают явное заболевание лишь у небольшого меньшинства инфицированных людей. Классическим примером этого является паралитический полиомиелит, которым страдают менее 1% людей, инфицированных полиовирусом 71 . Причины предрасположенности к заболеванию, связанному с полиовирусом, остаются необъясненными, но одна из наиболее предпочтительных гипотез состоит в том, что поражение центральной нервной системы (ЦНС) связано с дефектом продукции IFN типа I, что делает возможной устойчивую репликацию полиовируса на периферии и распространение вируса на периферию. ЦНС 71 .Другой пример — энцефалит простого герпеса, который возникает у взрослых. Это редкое, часто смертельное, изнурительное заболевание, вызванное инфекцией HSV-1 (ссылка 72). Заболевание обычно возникает после реактивации резидентного латентного вируса хозяина, хотя первичная инфекция может иногда приводить к энцефалиту и является частым исходом у серонегативных новорожденных, инфицированных ВПГ-2. Поражения энцефалита, вызванного простым герпесом, у взрослых частично являются иммунными, но почему они возникают только у некоторых, к сожалению, не известно.Не были задействованы факторы первичной генетической предрасположенности, равно как и возникновение нейротропных мутантов, хотя в последнее время меньшая часть случаев энцефалита простого герпеса у детей была связана с полиморфизмом генов, кодирующих TLR3 или UNC93B (который участвует в передаче сигналов TLR) 73 , 74 . В следующем разделе мы описываем ситуации, в которых реакция на повреждение тканей предпочтительнее иммунного контроля (таблица 1).
Возраст заражения .Вызывает ли вирус серьезное повреждение тканей, часто зависит от возраста, в котором происходит заражение. Например, внутриутробные инфекции могут приводить к серьезным повреждениям тканей, как это происходит после заражения вирусом краснухи и ЦМВ-инфекции у людей 75 . Как правило, именно молодые и пожилые люди страдают от наиболее серьезных последствий инфекции, о чем свидетельствует рост заболеваемости и смертности среди этих возрастных групп после заражения вирусом сезонного гриппа 76 . Повышенная восприимчивость молодых, особенно новорожденных, объясняется незрелой реактивностью иммунной системы, особенно компонентов врожденного иммунитета.Например, RSV обычно является первым патогеном, с которым сталкивается младенец, и клинические признаки RSV-инфекции становятся обычными в возрасте 2–3 месяцев 77 . Недоношенные дети особенно предрасположены к развитию тяжелых поражений дыхательных путей после инфицирования RSV, и на их долю приходится 3–5% детских RSV-инфекций, требующих госпитализации. 77,78 . Такая высокая восприимчивость младенцев к иммунопатологии, индуцированной RSV, в основном объясняется неадекватным ответом IFN типа I вместе с неспособностью активировать подмножества DC, которые индуцируют CD8 + T-клеточные и T H 1-клеточные защитные ответы 79 .Вместо этого стимулируемые DCs имеют тенденцию продуцировать IL-10 и TGFβ и индуцировать образование клеток FOXP3 + T Reg 80 . Исследования RSV-инфекции с использованием модельных систем на животных показывают, что основными медиаторами патологии легких являются Т-клетки, но все еще ведутся споры о том, какие подмножества в первую очередь вовлечены. Некоторые исследования указывают на патологическую роль TNF-продуцирующих Т-клеток CD8 + , тогда как другие исследования подтверждают, что поражения связаны с T H 2-клеточными ответами 16 (см.78). Поскольку детское инфицирование RSV является серьезной проблемой для здоровья, против которой нет эффективной вакцины, понимание на механистическом уровне того, почему у некоторых людей развиваются тяжелые поражения RSV, является важным вопросом.
Пожилые люди также могут иметь больше проблем, чем молодые люди, после первичного или вторичного заражения некоторыми вирусами. Например, повторное воздействие RSV на пожилых людей может вызвать поражения, аналогичные тем, которые возникают у младенцев 81 . Кроме того, у пожилых людей могут развиваться поражения после реактивации латентных инфекций, которые успешно контролировались их иммунной системой в течение десятилетий.Лучшим примером этого является опоясывающий лишай, который характеризуется болезненными воспалительными поражениями кожи, которые возникают на участках, иннервируемых сенсорным ганглием, в которых вирус ветряной оспы реактивировался с латентного периода 82 . Непонятно, почему это происходит только в некоторых из множества ганглиев, содержащих латентный вирус. Возможно, что реактивация латентного вируса происходит часто, но успешно контролируется Т-клеточным иммунитетом 83 . Предположительно, эта активность Т-клеток может нарушаться на одних участках, но не на других; требуется дальнейшее изучение, чтобы понять, как это происходит.
Понимание старения иммунной системы — активная область исследований, и эта тема освещена в отличных обзорах 84,85 . Исследования, проведенные в основном на мышах, показали, что старение сильнее влияет на первичный иммунный ответ, чем на иммунный ответ памяти 84 . Т- и В-клетки пожилых людей хуже реагируют на антигены и имеют меньшую способность выполнять эффекторные функции по сравнению с ответами молодых людей. Более того, наивные Т-клетки старых животных по сравнению с молодыми животными претерпевают меньшую гомеостатическую пролиферацию, вероятно, из-за конкуренции с Т-клетками памяти за факторы роста и анатомическое пространство 84 .Дополнительный эффект, наблюдаемый во время старения, заключается в том, что ширина репертуара Т-клеток сокращается, возможно, потому что тимус инволютировал 84 . Действительно, по сравнению с молодыми людьми, пожилые люди часто имеют повышенное количество CD8 + Т-клеток, которые распознают латентные вирусные инфекции, особенно инфекции ЦМВ, — эффект, известный как инфляция памяти 86 . Эти ЦМВ-специфичные Т-клетки CD8 + могут составлять 50% или более от общей популяции Т-клеток памяти CD8 + .Пространство, которое занимают такие клетки, может уменьшить количество лимфоцитов, доступных для реакции на патогены, что, возможно, объясняет, почему инфекции, такие как вирус гриппа, более серьезны у пожилых людей.
Доза и путь заражения . Как легко показать с помощью экспериментальных систем, доза и путь передачи вируса могут заметно повлиять на исход вирусной инфекции. Минимальные дозы могут контролироваться субклинически с помощью врожденной защиты и могут быть недостаточными для индукции адаптивных иммунных ответов.Большие дозы могут подавить иммунную защиту и вызвать тяжелое заболевание и быструю смерть, в некоторых случаях из-за прямого цитотоксического действия вирусных компонентов. Дозы между этими крайними значениями могут иметь различный результат — от неопределяемой инфекции до поражений тканей. Этот вопрос получил на удивление мало формальных исследований с вирусными инфекциями, но это обычная практика для тех, кто изучает вирусный патогенез, выбирать оптимальные дозы инфекции для оценки своих концепций. Ожидается, что доза и путь заражения повлияют на то, насколько успешно вирус получит доступ к чувствительным клеткам-мишеням и будет транспортироваться различными типами DC к лимфоидным тканям.Таким образом, из исследований белковых антигенов ясно, что на величину и качество индуцированных иммунных ответов влияет тип DCs, которые взаимодействуют с антигеном 87 . В случае реплицирующих агентов, таких как вирусы, дозовые эффекты могут зависеть от типа вируса, скорости репликации и присущих вирусу свойств, таких как экспрессия лигандов для рецепторов врожденного иммунитета хозяина. Например, доза лентивирусов кажется малоэффективной, возможно, потому что сильная инфекция обычно вызывается одним (основателем) вирионом из большого количества вирионов (до 10 6 ), которые передаются хозяину 88 .Экспериментальные исследования заражения макак вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV) также показывают незначительное или нулевое влияние дозы на исход инфекции 89 . Напротив, для цитопатических вирусов доза инфекции может влиять на характер ответа 90 . Любопытно, что для вируса гриппа доза заражения мышей также влияет на диапазон клеток, которые становятся инфицированными, а также на баланс иммунного ответа, который приводит к 91 . При высоких дозах вируса инфицируются ДК и альвеолярные эпителиальные клетки.Более того, инфицированные DC доставляют сигналы апоптоза Т-клеткам CD8 + , которые обычно необходимы для разрешения инфекции. При более низких дозах вируса заражение DC не происходит, и защитный ответ Т-клеток CD8 + не нарушается.
Недавно интересный и неожиданный эффект инфекционной дозы наблюдался у шимпанзе, инфицированных HBV 92 . HBV не является цитопатическим вирусом, и как контроль вируса, так и развитие иммунопатологических поражений печени опосредуются Т-клетками CD8 + .В широком диапазоне доз (10 4 –10 8 вирионов) исход инфекции был аналогичным, успешно контролируемый через 6–8 недель после заражения с минимальным гепатитом. Однако после введения большой дозы (> 10 8 ) вируса было инфицировано 100% гепатоцитов, вирус достиг высоких уровней в течение как минимум 16 недель, и у животных развился хронический активный гепатит. Неожиданно оказалось, что животные, инфицированные очень низкой дозой (100 виронов или меньше), имели иммунопатологический результат, сравнимый с таковыми у животных, инфицированных большой дозой.Причины этого до сих пор неясны, но возможно, что при низких дозах вирус может остаться незамеченным иммунной системой и не вызвать прайминг Т-клеток CD4 + , которые необходимы для создания защитных CD8 +. Т-клеточный ответ. Кроме того, если у животных истощились Т-клетки CD4 + и им дали среднюю дозу вируса, у них развился хронический активный гепатит. Необходимо оценить, как эти наблюдения связаны с инфицированием людей ВГВ.
Доза инфекции может объяснить переменный исход, наблюдаемый после заражения флавивирусами, передаваемыми насекомыми.Вирус Западного Нила флавивирус становится распространенной инфекцией в Западном полушарии, но у большинства инфицированных не наблюдается никаких клинических последствий. Однако у некоторых людей развивается опасный для жизни менингоэнцефалит. У таких людей вирус проникает через гематоэнцефалический барьер, и поражения развиваются как следствие вирусной антиген-специфической Т-клеточной иммунопатологической реакции на инфицированные клетки 93 . Одна гипотеза, объясняющая патологический исход, заключается в том, что он возникает в обстоятельствах, при которых вирус быстро реплицируется и превышает способность хозяина сдерживать его, несмотря на индукцию нейтрализующего ответа антител и количество функциональных Т-клеток, которые в противном случае были бы защитными 93 .Этот сценарий более вероятен у тех, кто подвергался многочисленным укусам комаров (обеспечивая высокую дозу инфекции), особенно если инфицированный человек молодой, пожилой или имеет некоторую степень иммунодефицита. Любопытно, что некоторые флавивирусы, включая вирус Западного Нила, стимулируют TLR3 (который распознает двухцепочечную ДНК) и индуцируют продукцию TNF, и это может увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера и обеспечивать проникновение вируса в ЦНС. 94 .
Путь заражения также может влиять на степень последующего повреждения тканей.Например, при инфицировании людей ВПГ инфекция полости рта или половых органов обычно приводит к поражениям, которые разрешаются без длительного повреждения. Однако инфекция глаза может привести к хроническим воспалительным поражениям, вызывающим слепоту 95 . Точно так же у мышей, инфицированных вирусом короны или вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера, могут развиваться иммунопатологические поражения в ЦНС, но этот ответ возникает только при внутримозговом или интраназальном введении вируса и не возникает после системной инфекции 96,97 .Менингит, который развивается у взрослых мышей после инфицирования LCMV, возникает только в том случае, если вирус вводится непосредственно в спинномозговую жидкость, и не проявляется при введении другими путями. 98 .
Влияние гетерологичного иммунитета . Гетерологичный иммунитет — это термин, используемый для описания наблюдения, что воздействие одного патогена вызывает иммунный ответ против многочисленных антигенных эпитопов, происходящих от этого патогена, некоторые из которых могут перекрестно реагировать с эпитопами, полученными от других патогенов.После заражения вторым патогеном клетки памяти с перекрестной реакцией разрастаются быстрее и могут доминировать в общем ответе. Однако этот перекрестный реактивный ответ может иметь низкую авидность и плохо защищать, но все же может опосредовать повреждение ткани. Эти обстоятельства могут объяснить возникновение тяжелого заболевания (геморрагическая лихорадка денге (ГЛД)) у небольшого меньшинства из 50 миллионов человек, инфицированных вирусом денге. DHF характеризуется высокой температурой, кровотечением из сосудов, гипотонией, циркуляторным шоком и некоторыми проявлениями кровотечения.Обычно это происходит у людей, которые уже обладают иммунитетом к одному штамму вируса денге и инфицированы гетерологичным штаммом. Первоначальное объяснение синдрома ДГФ заключалось в том, что он возник потому, что перекрестно-реактивные, но не нейтрализующие антитела опсонизировали вирус, облегчая поглощение макрофагами 99 . Было высказано предположение, что это приведет к активации иммунной системы, обильному производству цитокинов и утечке из сосудов. Другие исследователи теперь предполагают, что Т-клетки являются основными организаторами болезни и что они перекрестно реагируют с эпитопами, примированными воздействием другого вирусного штамма 99 .Увеличенные популяции Т-клеток не являются защитными, но они могут опосредовать тяжелую воспалительную реакцию, которая включает выработку фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA), основного медиатора сосудистой утечки. DHF встречается не так часто, как можно было бы ожидать на основе этого механизма, что предполагает участие дополнительных факторов. К ним относятся вирусная вирулентность, способность к эффективной репликации и генетические факторы хозяина. Обзор клинических и экспериментальных доказательств предполагаемого патогенеза DHF приведен в Ref.100.
Еще одно поражающее ткани заболевание человека, которое можно объяснить наличием гетерологичного иммунитета, — это инфекционный мононуклеоз. Заболевание изнурительно и может длиться неделями, но оно возникает только у небольшой части людей, обычно молодых людей, перенесших первичную инфекцию ВЭБ. У пациентов, у которых развивается инфекционный мононуклеоз, наблюдается 5–20-кратное увеличение циркулирующих Т-клеток, большинство из которых являются вирусными антиген-специфическими Т-клетками CD8 + . Патогенез инфекционного мононуклеоза плохо изучен, но одна провокационная гипотеза состоит в том, что заболевание является следствием гетерологичного иммунитета, при этом инфекционный мононуклеоз возникает только у людей с EBV-перекрестно-реактивными Т-клетками во время инфекции 101 .Предполагается, что такие перекрестно-реактивные Т-клетки размножаются быстрее, чем ВЭБ-специфические наивные Т-клетки, индуцированные после инфекции. Однако перекрестно-реактивные клетки, которые доминируют в ответе, имеют низкое сродство к вирусным антиген-экспрессирующим клеткам и не могут адекватно контролировать инфекцию, тем самым закладывая основу для хронической иммунопатологии. В поддержку этой концепции была отмечена перекрестная реактивность между матричным белком вируса гриппа и белком EBV BMLF1 102 . Экспериментальные доказательства того, что гетерологичный иммунитет может объяснить иммунопатологические реакции у некоторых, но не у всех животных, были предоставлены Кимом и его коллегами 103 .Другие примеры перекрестной реактивности между различными патогенами, влияющими на характер заболевания, рассмотрены в Ref. 104.
Генетика хозяина и «виром» . Вариабельность клинической реакции людей на вирусные инфекции зависит от генотипа хозяина. Предполагается, что вирулентные инфекционные агенты помогли сформировать наш геном и ответственны за крайний полиморфизм многих локусов, участвующих в процессинге и представлении антигена MHC 105 .Имеются данные о том, что на исход вирусной инфекции влияют аллели HLA, выраженные 106 , но это влияние обычно невелико. Таким образом, устойчивость к патогенам, включая вирусы, направляется несколькими генами, которые действуют на разных стадиях взаимодействия вирус-хозяин. Например, по оценкам, не менее 250 генов влияют на исход заражения ВИЧ 107 . В результате отсутствие или неисправность одного гена, вероятно, окажет отрицательное или минимальное влияние на исход вирусной инфекции.Исключения из этого обобщения включают первичные иммунодефициты, которые возникают из-за редких моногенных дефектов и приводят к повышенной восприимчивости к различным вирусным инфекциям 108 . Мутации генов, кодирующих вирусные рецепторы и корецепторы, также могут влиять на восприимчивость к болезням. Например, люди с гомозиготной делецией 32 пар оснований в CC-хемокиновом рецепторе 5 ( CCR5 , входной корецептор для X5 HIV) обладают большей устойчивостью к ВИЧ, чем гетерозиготные индивидуумы 109 .Другой пример — то, что несекреторы групп крови ABO невосприимчивы к диарее, вызванной вирусом Norwalk 110 . Мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в врожденной защите, такие как TLR, могут влиять на клиническое проявление некоторых инфекций, но о вирусах пока мало что известно. Одним из примеров является мутация UNC93B , которая кодирует трансмембранный белок, участвующий в передаче сигналов TLR 111 . Другой — мутация потери функции TLR3 (Ref.74). Оба дефекта приводят к нарушению продукции цитокинов, особенно IFNα и IFNβ, в ответ на инфекцию HSV-1. У больных детей развивается энцефалит простого герпеса 74,112 , но, что любопытно, не возникают другие проблемы, связанные с инфекцией ВПГ или другими вирусами.
Более распространенный сценарий, который объясняет более тяжелое заболевание после вирусной инфекции, — это полиморфизм в нескольких или многих генах. Исследования по этой теме были сосредоточены на ВИЧ (обзор см. В статьях 106, 113), но большинство изменений, обнаруженных до сих пор, были незначительными, вероятно, потому, что несколько генов влияют на устойчивость.Еще не показано, что генетические факторы объясняют открытие, что около 1% ВИЧ-инфицированных пациентов контролируют свою инфекцию в течение длительного времени без лечения. 114 .
Помимо генетики хозяина, влияющей на характер заболевания, другие источники генетического материала хозяина могут влиять на исход инфекции. Эти эндогенные ретровирусные элементы, некоторые из которых являются транскрипционно активными, по оценкам составляют 8–9% всей ДНК человека 115 . Другие источники — это экзогенные вирусы, которые вызывают стойкие инфекции, и в основном это не ретровирусы.Согласно недавнему обзору, у каждого человека может быть несколько (8–12) различных хронических бессимптомных вирусных инфекций, которые не обнаруживаются. 59 . Вместе эти эндогенные и экзогенные вирусы получили название «виром» 59 . Уже известно, что эндогенные ретровирусы могут помочь сформировать репертуар Т-клеток, удаляя одни специфические особенности и расширяя другие. 116 . Резидентные экзогенные вирусы также могут влиять на репертуар Т-клеток и статус активности врожденной иммунной системы, вызывая, например, продукцию цитокинов и изменяя эффективность презентации антигена DC, но это необходимо формально показать.Эти эффекты будут влиять на баланс реакции людей на экзогенные агенты. Мы ожидаем, что благодаря технологическим достижениям в обнаружении как полиморфизма генов хозяина, так и вирома, влияние этих факторов на исход вирусной инфекции станет более понятным. Эти знания могут дать подсказки для настройки успешных профилактических и терапевтических подходов к вирусной инфекции и связанной с ней иммунопатологии.
Выводы
Приводит ли вирусная инфекция к тяжелым, иногда длительным поражениям или проходит с минимальным повреждением тканей посторонними лицами, зависит от множества факторов.Некоторые вирусы (например, ВИЧ и HCV) обладают внутренними свойствами, которые затрудняют иммунный контроль, и попытки иммунной системы хозяина добиться контроля приводят к заметному повреждению тканей. Другие инфекционные агенты (например, многие герпесвирусы) успешно контролируются у большинства людей, но повреждение тканей происходит у тех людей, у которых есть предрасполагающие генетические или приобретенные проблемы, влияющие на один или несколько компонентов врожденной или адаптивной иммунной системы. Наконец, некоторые инфекции, которые обычно хорошо контролируются, при необычных обстоятельствах могут вызвать обширное повреждение тканей.Они могут относиться к дозе или пути воздействия, возрасту заражения, генетике хозяина и примированию перекрестно реагирующими вирусами или коинфекции с другими агентами.
Ящик 1 | Вирусы, которые персистируют и вызывают хроническое заболевание
Некоторые вирусные инфекции человека — например, ВИЧ, вирус гепатита В и вирус гепатита С (ВГС) — становятся персистирующими, а некоторые могут вызывать тяжелое хроническое заболевание, которое обычно является следствием иммунной реакции на вирус. вирус. Многие герпесвирусы персистируют, но редко вызывают хронические заболевания у нормальных (иммунокомпетентных) хозяев.Во время ВИЧ-инфекции вирус никогда не выводится из организма, поскольку он интегрируется в геном инфицированных клеток-хозяев и имеет несколько стратегий уклонения от иммунитета. К ним относятся антигенная изменчивость, структура его оболочки, которая делает его невосприимчивым к нейтрализующему действию антител, репликация и разрушение CD4 + Т-клеток, индукция иммунного дисбаланса и индукция экспрессии ингибирующих рецепторов с помощью CD8 + T клетки, делая клетки функционально неэффективными.
Инфекция ВГС вызывает хронические поражения у ~ 85% инфицированных людей, но оставшиеся ~ 15% контролируют инфекцию и выводят вирус из печени. ВГС — это нецитопатическая инфекция, которая воспроизводится в течение нескольких недель, прежде чем произойдет адаптивный иммунный ответ. Клиренс вирусов опосредуется Т-клетками, что вызывает разрушение гепатоцитов и легкий гепатит. У вируса есть несколько средств подавления механизмов врожденного иммунитета, и их эффекты могут быть связаны с тем, происходит ли в конечном итоге контроль над вирусом или хроническая инфекция.Кодируемые вирусом аттенюаторы врожденного иммунного ответа включают ингибирование ответов интерферона I типа (IFN) на нескольких уровнях, повышение порога активации активации естественных клеток-киллеров (NK) и отрицательное влияние на созревание и функцию дендритных клеток. Защитный иммунитет связан с индукцией продуцирующих IFNγ Т-клеток CD8 + и большого количества Т-хелперных клеток 1. Вместо этого у людей, у которых развивается хроническое заболевание, развивается ответ, содержащий CD8 + и CD4 + , продуцирующие интерлейкин-10 (IL-10), а иногда и регуляторные Т-клетки P3 (FOXP3) + .Однако неясно, чем объясняются разные исходы инфекции ВГС. Было высказано предположение, что доза воздействия, полиморфизм генов, влияющих на активацию NK-клеток и сопутствующие заболевания или инфекции (например, коинфекция ВИЧ и ВГС приводит к более тяжелому гепатиту). Роль врожденных и адаптивных событий, влияющих на патогенез ВГС, недавно была рассмотрена в другой работе 12 .
Ящик 2 | Регуляторы клеток врожденного иммунитета
После распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) через их врожденные рецепторы (такие как Toll-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR) и NOD-подобные рецепторы (NLR), клетки врожденного иммунитета активируются и продуцируют многочисленные воспалительные цитокины, включая интерфероны типа I, фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6), IL-1β и некоторые хемокины.Некоторые из этих молекул привлекают другие воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, которые способствуют повреждению тканей. Однако у хозяина развились механизмы, позволяющие противодействовать регулированию некоторых или всех этих путей. Некоторые из важных молекул и путей включают деубиквитиназу A20, IL-1R-ассоциированную киназу M (IRAKM), Toll-взаимодействующие белки (TOLLIPs), белки-супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS) и связанные с миелоидными клетками иммуноглобулиноподобные рецепторы (MAIRs; также известный как рецепторы CD300 и ТАМ). Некоторые из этих негативных сигнальных систем влияют на врожденный иммунный ответ на вирусные инфекции.Напр., A20 обрывает передачу сигналов ядерного фактора-κB, а IRAKM ингибирует TLR и IL-1β-индуцированную передачу сигналов 58 . Белки SOCS ингибируют передачу сигналов цитокинов и индуцируются в результате передачи сигналов рецептора IL-10 и рецептора TAM в макрофагах и гранулоцитах. Однако некоторые вирусы используют такие пути для проникновения и усиления тканевого тропизма. Например, филовирусы (такие как вирус Эбола и вирус Марбург) используют рецепторы ТАМ. После инфицирования филовирусами врожденные клетки секретируют высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как IFN типа I.Однако белки SOCS также индуцируются в результате передачи сигналов ТАМ 140 . Следовательно, возможно, что, хотя использование этих рецепторов некоторыми вирусами способствует инфицированию и вызывает повреждение хозяина, последующие индуцированные сигнальные события могут также смягчать иммуноопосредованное повреждение ткани. Однако этот сценарий требует официального изучения патогенеза вирусных инфекций.
| В иммунная система будет использовать наиболее эффективные механизмы в зависимости от характеристик инфекционные агенты.При вирусных инфекциях происходят разные действия, как к свободному вирусному частиц, а также к инфицированным клеткам. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Вирусы нуждаются в клеточном оборудовании в чтобы производить собственные белки. Это внутриклеточные паразиты, которые могут размножаться только внутри клетки. Вирусы обычно состоят из очень простых структур, состоящих из белков и нуклеиновых кислоты, хотя их структура и состав весьма разнообразны.Они делятся на два разных группы, в зависимости от их нуклеиновой кислоты: ДНК и РНК вирусов. Они сгруппированы в разные семьи по морфологии и строению. | Фотография африканских свиней. Вирус лихорадки. Электронная микроскопия. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ГЛАВНЫЙ ВИРАЛ ЗАБОЛЕВАНИЯ СВИНЬИ.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(sc): одиночная цепь.(dc): двойная цепь. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
С иммунологической точки зрения, важно для знать различные иммунные механизмы , которые могут действовать против вирусной частицы через вирусный цикл репликации , инфицированные клетки или и то, и другое. (1.) Обычно цикл репликации вируса начинается со связывания вируса (, свободный вирус ) с клеткой-хозяином через специфические рецепторы (адсорбция).Эти рецепторы определяют тропизм и специфичность: вирусы не могут заразить любые клетка или любой вид, потому что они обладают специфическим тропизмом. (2). Оказавшись внутри клетки, вирус теряет свою конверт и это позволяет вирусному геному проникать в клетку (, освобождение ). Затем процесс начинается вирусная репликация. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
На этом этапе синтез клеточных белков подавляется, и будет обрабатываться только генетическая информация вируса.Механизмы этого фазы зависят от типа вируса (ДНК или РНК). (3.) Когда вирус представляет собой ДНК, имеет место репликация . который производит новую вирусную ДНК. (4.) Эта новая ДНК транскрибируется ( транскрипция ) в РНК (синяя), которые будут синтезированы процессом трансляции в различные вирусные белки, которые будут позже будут собраны в вирусные частицы. В случае РНК-вирусов транскрипция не требуется, поэтому новые вирусные белки синтезируются непосредственно из вирусной РНК. Этот механизм репликации РНК разные для ретровирусов: с помощью обратной транскриптазы продуцируется вирусная ДНК и позже интегрируется в ДНК хозяина. Следующие шаги (репликация, и т. д.) происходят из этой интегрированной ДНК. | | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Различные иммунологические механизмы против вирусных частиц (антитела, цитокины, комплемент) или против инфицированных клеток (NK, CD 8, ADCC, дополнение) | В большинстве вирусных инфекции, иммунная система имеет возможность атаковать вирусные частицы на некоторых стадиях заражения (до вирусов попадают в клетки или когда они высвобождаются после их репликации).Это может также имеют место в инфицированных клетках во время фазы производства белка или сборки вируса. На этих этапах антигены которые появляются в мембране инфицированной клетки может активировать иммунный ответ. В некоторых случаях , например, эндоген свиные ретровирусы (описаны три различных типа: A, B, B1 и C) или вирусы герпеса (Болезнь Ауески), инфекция может длиться длительное время без каких-либо вирусные частицы или поверхностные антигены, экспрессирующиеся в мембране инфицированных клеток. Когда такое случается, иммунная система не может бороться с инфекцией, потому что нет вирусных пептидов чтобы отметить его присутствие. Но в конечном итоге инфекция возобновляется (причины еще не известны) и появляются новые высвобождаются инфекционные вирионы. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
С иммунологической точки зрения с вирусными инфекциями можно бороться , как только вирус пересек механо-химические барьеры. Это делается путем нацеливания на вирусные частицы (вирион), инфицированные клетки или и то, и другое. Другой против этих инфекций используются механизмы естественного и адаптивного иммунитета. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Врожденный ответ против вирусов Наиболее эффективные механизмы врожденного ответа против вирусных инфекций опосредуются интерфероном и активацией NK-клеток .Эти механизмы в основном направлены против инфицированных клеток. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Интерферон цитокин с трех разных типов: a, b и g . Первые два в основном производятся моноциты-макрофаги и в меньшей степени фибробласты. Тем не мение, интерферон-g продуцируется лимфоцитами CD 4 и CD 8 и NK-клетки. Интерферон обладает сильным противовирусным действием и способствует развитию различных такие механизмы, как: преходящей резистентности клеток ; индукция различных молекул антивирусным препаратом активность ; активация генов, экспрессирующих антивирусные белки и , увеличивающая выражение SLA I и SLA II . | | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Схема ячеек NK. | Ячейки NK являются естественно активируется против клеток, инфицированных вирусами. Механизм активации, по-видимому, связан с изменения в изменениях SLA в инфицированных клетках. Реакция NK-клеток против инфицированные клетки не основаны на антигенной основе (NK-клетки лишены TcR). Это цитотоксическое механизм очень эффективен при вирусных инфекциях. Наконец, альтернативный путь комплемента активация также очень эффективно активирует уничтожение вирусной частицы . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Адаптивный ответ против вирусов. Адаптивный иммунитет действует против вирусных частиц и инфицированные клетки . Важнейшие механизмы а усиление вирусные частицы — антитела; в то время как цитотоксические механизмы являются наиболее важными против инфицированных клеток. Это опосредуется клетками ( CD 8+ ), антителами и клетками ( ADCC ). или антитела и комплемент (классический путь). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Против вирусная частица. Вирусный капсид состоит из
белки и, следовательно, это
очень антигенный. Он вызывает выработку большого количества антител, которые могут иметь разные
Действия против вируса: | Против инфицированной клетки. Клетки, инфицированные вирусами c , экспрессировали их мембраны вирусных антигенов задолго до сборки вируса . Таким образом, их уничтожение очень эффективный механизм для предотвращения производства большего количества вирусов. Адаптивный иммунный ответ атакует инфицированные клетки с помощью антител (система ADCC, классический путь активации комплемента, фагоцитоз) и механизмы цитотоксичности, опосредованные лимфоцитами CD 8+ . Это один из наиболее эффективные механизмы против вирусных инфекций. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цитотоксический механизм, индуцированный CD 8 лимфоциты Цитотоксический T
лимфоциты | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Границы | Иммунный ответ хозяина на инфекцию, вызванную вирусом гриппа A
Введение
Вирусыгриппа принадлежат к семейству Orthomyxoviridae , которое характеризуется геномом сегментированной, отрицательно смысловой и одноцепочечной РНК (оцРНК) (1). Они подразделяются на четыре рода (тип A, B, C и D), среди которых вирус гриппа A (IAV) может инфицировать широкий спектр видов животных (2, 3).Геном IAV имеет длину около 13 500 оснований и состоит из восьми единиц рибонуклеопротеина (RNP), которые кодируют по крайней мере 17 различных белков, включая недавно идентифицированные NS3, M42, PA-N182 и PA-N155 (4–6). ИАВ можно дополнительно классифицировать на основе молекулярной структуры и генетических характеристик белков гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (НА). На сегодняшний день идентифицировано 16 подтипов НА и 9 подтипов NA, циркулирующих у животных и людей (7). Кроме того, недавно у летучих мышей были обнаружены два HA- и NA-подобных подтипа, обозначающих IAV-подобные вирусы (h27N10 и h28N11) (8).Совместное инфицирование несколькими штаммами вируса у отдельных людей может привести к перегруппировке (антигенному сдвигу) генов с образованием новых подтипов, которые могут вызвать глобальную вспышку гриппа (9). Ежегодно происходит около 5 миллионов случаев клинических инфекций, вызываемых вирусами гриппа, и 250 000–500 000 случаев смерти в результате ежегодных эпидемий по всему миру, особенно среди людей старше 65 лет, на которые приходится 90% всех смертей, связанных с гриппом, в США ( 10). Более того, в марте 2013 г. жители Китая, проявляющие признаки респираторной инфекции, впервые были инфицированы новым повторно сортированным IAV птичьего происхождения, который был изолирован от инфицированных пациентов и идентифицирован как H7N9 (11).
Существует несколько важных кодируемых IAV белков, которые, как сообщается, связаны с вирусным патогенезом и иммунным ответом хозяина на вирусную инфекцию. Было обнаружено, что изменения на уровне аминокислот в вирусных белках связаны с повышением тяжести заболевания и уклонением от иммунитета у людей или птиц, вызванным IAV. Например, HA является наиболее распространенным поверхностным гликопротеином вируса, который обладает способностью прикрепляться к клетке-хозяину, вызывая слияние клеток и проникновение вируса (12).Кроме того, НА содержит эпитопы, которые играют ключевую роль в запуске выработки нейтрализующих антител В-клетками. Таким образом, эпитопы HA являются доминирующими детерминантами, влияющими на механизмы вирусных мутаций и рекомбинации (13). Высокая вариабельность HA позволяет IAV ускользать от иммунного надзора хозяина и приводит к сезонным эпидемиям гриппа. NA, второй по распространенности гликопротеин, расщепляет части сиаловой кислоты (SA), способствует высвобождению растущих вирионов и способствует диспергированию IAV (14).NA также играет решающую роль в вирусной инфекции и HA-опосредованном слиянии мембран, связываясь с рецепторами SA (15, 16). Клетки респираторного эпителия конститутивно экспрессируют гликопротеины муцина на своей поверхности, которые включают MUC5AC, MUC5B и MUC1, которые играют важную роль в ограничении инфекции IAV (17-19). Например, эти гликопротеины муцина богаты СК, которые действуют как ловушки вирусных рецепторов и предотвращают связывание вирусов с клетками-мишенями (19–21). Однако NA может разрушать эти муцины и, таким образом, ослаблять их действие (21, 22).Более того, показано, что аминокислотные остатки 147 и 151 в белке NA имеют решающее значение для его взаимодействия с SA. Например, мутация D151G в NA отвечает за его связывание с SA птиц α2-3 и α2-6 человека, способствуя ассоциации вируса h4N2 с рецепторами SA. Однако эта мутация снижает ферментативную активность NA, необходимую для отделения HA от ее рецепторов (22, 23).
Неструктурный белок-1 (NS1), многофункциональный белок, содержит два функциональных домена (N-концевой РНК-связывающий домен и C-концевой эффекторный домен).NS1 является основным ингибитором врожденного иммунного ответа хозяина. Например, он подавляет продукцию и передачу сигналов интерферонов типа I (IFN) (24). Кроме того, NS1 может запускать апоптоз эпителиальных клеток дыхательных путей человека через , зависимый от каспазы механизм во время инфекции IAV (25). Матричный белок 2 (M2) образует тетрамерные протонные каналы, которые отвечают за поддержание pH в вирусной оболочке после вирусного эндоцитоза и помогают высвобождать непокрытые вирусные РНП в цитоплазму и импортировать в ядро, чтобы начать репликацию вируса.M2 помогает поддерживать оптимально высокий pH сети транс-Гольджи для индуцированного HA слияния и предотвращает преждевременные конформационные изменения HA (26). PB1-F2 кодируется альтернативной открытой рамкой считывания гена PB1 IAV. PB1-F2 с мутацией N66S связывается с митохондриальным антивирусным сигнальным белком (MAVS) и ингибирует инициацию IFN. Смертельные штаммы гриппа 1918 года h2N1 и H5N1 с мутацией N66S увеличивают продукцию провоспалительных цитокинов и усиливают репликацию вируса в легких (27, 28).
Во время инфекции врожденный иммунитет хозяина обеспечивает первую линию защиты и запускает провоспалительные реакции (29). Адаптивный иммунитет также играет решающую роль в избавлении от вирусных патогенов на более поздних стадиях инфекции. Кроме того, респираторный иммунитет слизистой оболочки индуцируется в связанных тканях слизистой оболочки во время инфекции IAV и участвует в противовирусной защите. Несмотря на наличие нескольких иммунных механизмов нейтрализации инвазивных патогенов или ограничения репликации вирусов, IAV все еще разработали различные стратегии, позволяющие уклоняться от иммунитета хозяина и обеспечивать успешное инфицирование.Здесь мы рассмотрим, как иммунная система хозяина реагирует на инфекцию IAV и как IAV уклоняются от иммунного надзора хозяина.
Врожденный иммунный ответ на инфекцию IAV
IAV нацелены и проникают в клетки-хозяева
Вирусыгриппа A в первую очередь поражают дыхательные пути и альвеолярные эпителиальные клетки, которые содержат гликаны SA в качестве рецепторов, вызывая, таким образом, повреждение альвеолярного эпителия и, в конечном итоге, нарушение газообмена (30, 31). Следовательно, инфекция IAV человека может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS) и даже к смерти (32, 33).Различные подтипы ВМА обладают разной способностью прикреплять верхние дыхательные пути человека (ВДП). Например, h2N1 адсорбирует множество мерцательных эпителиальных клеток и бокаловидных клеток, тогда как H5N1 практически не прикрепляется к этим клеткам при ВДП человека (30). Напротив, H5N1 инфицирует альвеолярные макрофаги, а также альвеолярные эпителиальные клетки (34, 35). Кроме того, IAV человека и птиц могут нацеливаться и инфицировать различные клетки нижних дыхательных путей (LRT). Было замечено, что h2N1 и h4N2 в большей степени прикрепляются к трахее и бронхам человека и адсорбируют больше типов клеток, чем H5N1 (36).Следует отметить, что низкопатогенные (LP) птичьи IAV обычно не вызывают тяжелой пневмонии, поскольку они связывают клетки подслизистой железы человека и их слизь, которые могут сдерживать и удалять эти вирусы до того, как приближаются к LRT (37). Однако высокопатогенный (HP) H5N1 способен инфицировать пневмоциты II типа, поскольку эти клетки обладают активным метаболизмом, что дает возможность развития тяжелой пневмонии (35). Более того, было показано, что H5N1 снижает пролиферацию инфицированных эндотелиальных клеток и вызывает чрезмерную продукцию цитокинов, что приводит к повреждению легких (38, 39).
Белок гемагглютининна вирусной оболочке может распознавать рецепторы SA на поверхности клеток-хозяев, что является наиболее важным этапом в процессе инвазии IAV в организм (40, 41). Вирусы гриппа имеют два общих клеточных рецептора: SA α-2,3-галактоза (SAα-2,3-Gal) и SA α-2,6-галактоза (SAα-2,6-Gal) (42). Было обнаружено, что штаммы человеческого гриппа преимущественно прикрепляются к рецептору SAα-2,6-Gal (43). Рецепторы 2,6 SA присутствуют на респираторных эпителиальных клетках ВДП человека, в то время как рецепторы 2,3 SA обнаруживаются на эпителиальных клетках птиц, свиней и в LRT человека (44).Таким образом, вариабельность рецепторов клеточной поверхности является основным барьером для межвидовой и зоонозной передачи вируса гриппа. При гидролизе предшественника НА0 образуется димер НА1 – НА2, связанный дисульфидными связями. НА1 связывается с клеточными рецепторами, а НА2 способствует слиянию вируса с клеточной мембраной (45). Также обнаружено, что HA вируса гриппа связывается с лектином C-типа в качестве альтернативы SA (46). Присоединение вируса к клетке-хозяину вызывает эндоцитоз с использованием клатерин- и клаволин-зависимого механизма.После эндоцитоза высвобождение вирусной частицы является pH-зависимым физиологическим событием, которое происходит в поздних лизосомах (47). Низкий pH эндосомы открывает канал протонов M2 для потока протонов в вирус и запускает снятие оболочки и последующее высвобождение вирусных RNP (48). Свободная вирусная РНК импортируется в ядро путем взаимодействия с клеточным импортином-α / β для репликации (49, 50). Хотя признано, что как предпочтение вируса к рецептору SA, так и факторы рестрикции хозяина имеют решающее значение для связывания IAV и проникновения в клетки-хозяева, необходимы дальнейшие исследования для раскрытия сложных механизмов, лежащих в основе взаимодействия IAV с клетками дыхательных путей человека.
Активация врожденной иммунной передачи сигналов при внутриклеточном обнаружении инфекции IAV
Врожденный иммунный ответ — это первая линия защиты от вирусной инфекции, которая быстро реагирует, но неспецифична. Во время инфекции IAV вирусные консервативные компоненты, называемые патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP), распознаются рецепторами распознавания патогенов хозяина (PRR), такими как индуцируемый ретиноевой кислотой белок гена-I (RIG-I) и толл-подобный рецептор (TLR). , что приводит к активации передачи сигналов врожденного иммунитета, что в конечном итоге вызывает выработку различных цитокинов и противовирусных молекул (51, 52).Эти PAMP обладают определенными характеристиками вирусной РНК, которые не являются общими для клеточных РНК, такими как области двухцепочечной РНК (дцРНК) или наличие 5’-трифосфатной группы (53, 54).
Рецепторы распознавания патогенов обладают способностью отличать собственные молекулы от чужих в инфицированных клетках. RIG-I является основным рецептором для распознавания внутриклеточной оцРНК и промежуточных продуктов транскрипции IAV в инфицированных клетках-хозяевах (рис. 1). Несамостоятельная РНК и продукты транскрипции IAV в цитоплазме также воспринимаются геном 5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы (55).После распознавания PAMPs, RIG-I активируется, и его домены активации и рекрутирования (CARD) открываются. Затем CARD модулируется дефосфорилированием или убиквитинированием лигазами E3, такими как TRIM-содержащий белок 25 (TRIM25) (56). Таким образом, CARD-зависимая ассоциация RIG-I и MAVS запускает передачу сигналов нижестоящей трансдукции на внешней митохондриальной мембране (57). Впоследствии факторы транскрипции, включая фактор регуляции интерферона 3 (IRF3) и IRF7, и ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток (NF-κB), активируются, вызывая экспрессию различных IFN и цитокинов ( Рисунок 1) (58).
Рисунок 1 . Схематическая диаграмма врожденного иммунного ответа против инфекции вируса гриппа A (IAV). Внутриклеточное обнаружение инфекции IAV рецепторами распознавания патогенов хозяина (PRR) активирует факторы транскрипции, ядерный фактор, каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток, фактор регуляции интерферона 3 (IRF3) и IRF7. PRR включают белок гена I, индуцируемый ретиноевой кислотой, ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы, и toll-подобные рецепторы. Затем эти активированные факторы транскрипции запускают экспрессию интерферонов типа I и типа III (IFN).IFNs, секретируемые инфицированными клетками, взаимодействуют с их рецепторами, что приводит к активации сигнального преобразователя киназы Janus и активатора сигнального пути транскрипции, который регулирует экспрессию различных IFN-стимулированных генов.
Toll-подобных рецепторов являются критическими PRR, которые чувствуют патоген вне клеточной мембраны и внутри эндосом и лизосом (59). TLR, экспрессируемые на клеточной мембране, представляют собой TLR1, 2, 4, 5 и 6, которые распознают PAMP, происходящие из бактерий, грибов и простейших, в то время как TLR3, 7, 8 и 9 экспрессируются на поверхности эндосом и лизосом и распознают исключительно нуклеиновые кислоты. кислые PAMPs, полученные из различных вирусов, включая IAV (60–62).TLR3, TLR7 и TLR8 участвуют в ощущении компонентов IAV в цитоплазматических эндосомах во время репликации вируса. Известно, что TLR3 узнает дцРНК в эндосомах (63). Интересно, что было показано, что TLR3 может распознавать недавно не идентифицированные структуры РНК, которые присутствуют в фагоцитированных клетках, инфицированных IAV (64). В плазматических дендритных клетках (pDC) TLR7 распознает оцРНК вирионов гриппа, которые попадают в эндосомы (65). Затем нижестоящая передача сигнала TLR7 активируется через адапторный белок миелоидный фактор дифференцировки 88 в pDC, что приводит к активации либо NF-κB, либо IRF7, чтобы индуцировать экспрессию провоспалительных цитокинов и IFN типа I, соответственно (65). .В макрофагах и DC TLR3 взаимодействует с интерфероном-β, индуцирующим адаптер, содержащий TIR-домен. Такое взаимодействие приводит к активации серин-треониновых киназ IκKε (IKKε) и TBK1, которые фосфорилируют IRF3, регулируя экспрессию IFN-β (66). В человеческих моноцитах и макрофагах TLR8 стимулируется его лигандом ssRNA, что приводит к продукции IL-12. Однако связь между TLR8 и инфекцией IAV не определена (67).
Более того, некоторые NOD-подобные рецепторы, такие как пириновый домен семейства NOD-подобных рецепторов, содержащий 3 (NLRP3, также известный как криопирин), и белок 5, ингибирующий апоптоз NLR, были обнаружены при клеточной инфекции IAV (68).NLRP3 выражается числом клеток, включая DC, макрофаги, нейтрофилы, моноциты и эпителиальные клетки легких человека (69, 70). Три сигнала необходимы для активации инфламосомы, чтобы запустить выработку цитокинов. Во-первых, NLRP3 активируется посредством обнаружения патогенов, что индуцирует экспрессию генов, кодирующих про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18 и прокаспазу-1 (71). Во-вторых, кодируемый IAV ионный канал M2 необходим для запуска активации воспаления NLRP3 и расщепления про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 (72).Недавно было обнаружено, что накопление IAV PB1-F2 в лизосоме макрофагов выступает в качестве третьего сигнала, ведущего к активации инфламмасомы NLRP3 (73).
Противовирусные молекулы, участвующие в врожденном иммунитете против инфекции IAV
Активация определенных факторов транскрипции, включая NF-κB, IRF3 и IRF7, во время инфекции IAV приводит к транслокации этих факторов в ядро, где они инициируют транскрипцию генов, кодирующих IFN и провоспалительные цитокины (TNF, IL6, IL1β и т. Д.) .). Хорошо известно, что IFN типа I, такие как IFN-α и IFN-β, и IFN типа III, также известные как лямбда-интерфероны (IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3, IFN-λ4), играют важную роль в противовирусной терапии. ответ как в инфицированных вирусом, так и в неинфицированных клетках (74). Инфекция IAV вызывает устойчивую экспрессию генов IFN типа I и типа III (75). После экспрессии IFN-α и IFN-β взаимодействуют с рецепторами IFN-α / β (IFNAR), в то время как IFN-λ взаимодействуют с рецепторами IFNL (IFNLR) аутокринным или паракринным образом, что активирует преобразователь и активатор сигнала киназы Януса. сигнального пути транскрипции (JAK-STAT).Фосфорилированные STAT1 и STAT2 связываются с IRF9 с образованием сложного фактора ISG 3 (ISGF3). ISGF3 перемещается в ядро и связывается с IFN-стимулированным ответным элементом, который запускает транскрипцию множества IFN-стимулированных генов (ISG) (Рисунок 1) (76). Предыдущие исследования показывают, что IFN типа I и типа III обеспечивают аналогичную защиту от инфекции IAV у мышей дикого типа (77). Кроме того, было показано, что инфекция IAV индуцировала экспрессию ISG того же типа в эпителиальных клетках дикого типа, у мышей с дефицитом IFNAR или IFNLR (78).Только когда оба рецептора IFN-α / β и IFN-λ у мышей были нокаутированы, животные не смогли ограничить непатогенный вирус гриппа (77). Несмотря на схожую роль IFNα / β и IFN-λ в определенной степени, существуют некоторые заметные различия. Например, было замечено, что у мышей, инфицированных вирусом гриппа, наблюдались более сильное воспаление легких и смертность после лечения IFNα, в то время как IFN-λ оставался защитным (79, 80).
Эти ISG нацелены на разные этапы жизненного цикла IAV. Например, проникновение вируса в клетки может быть ограничено несколькими ISG, включая семейство Mx, семейство интерферон-индуцированных трансмембранных белков (IFITM), холестерин-25-гидроксилазу (Ch35H) и белки TRIM.Семейство Mx состоит из MxA и MxB у человека, Mx1 и Mx2 у мышей. Белки Mx продуцируются различными клетками, такими как гепатоциты, DC, эндотелиальные клетки и иммунные клетки (81). Белки Mx были первыми ISG, идентифицированными для ограничения инфекции IAV у мышей (82). Недавно исследование показало, что MxA может удерживать входящий вирусный геном в цитоплазме клетки человека (83). Кроме того, ядерный Mx1 у мышей препятствует процессу ранней транскрипции IAV, активируемой полимеразой в ядре (84).Считается, что чувствительность IAV к MxA зависит от их нуклеокапсидных белков, и обычно птичьи штаммы IAV более чувствительны к MxA, чем штаммы человека (85, 86). Однако роль MxB у людей или Mx2 у мышей во время инфекции IAV изучена плохо (87).
Интерферон-индуцированные семейства трансмембранных белков известны как новые ISG, которые ограничивают раннее проникновение вируса, изменяя свойства клеточной мембраны, такие как клеточная адгезия, текучесть и спонтанное искривление (88, 89).Было обнаружено, что белки IFITM ограничивают репликацию IAV, препятствуя слиянию вируса и клетки-хозяина после прикрепления вируса и эндоцитоза (90). Другой противовирусный ISG, Ch35H, является неотъемлемым элементом клеточных мембран и активируется с помощью передачи сигналов IFN. Ферментативная активность Ch35H превращает холестерин в растворимый 25-гидроксихолестерин (25HC), который участвует в противовирусной защите от вирусов в оболочке, включая вирус гриппа, путем блокирования слияния вирусов. Недавно было высказано предположение, что высокая концентрация 25HC вызывает физические изменения свойств клеточной мембраны, чтобы предотвратить слияние вирусов (91).Более того, предыдущие исследования показали, что IFN-активированный STAT1 связывается с проксимальной областью промотора гена Ch35h, чтобы стимулировать выработку 25HC, что усиливает врожденный иммунный ответ против IAV (92, 93). Кроме того, белки TRIM играют несколько ролей в противовирусном иммунитете. Считается, что TRIM25, убиквитинлигаза E3, регулирует повторную локализацию RIG-I в митохондриях и передачу сигнала в MAVS для врожденного иммунного ответа против вирусной инфекции (94). TRIM22 блокирует инкапсидацию генома IAV и разрушает нуклеопротеин IAV путем полиубиквитинирования (95).TRIM32 связывается с РНК-полимеразой PB1 гриппа, снижает активность полимеразы и, таким образом, ограничивает репликацию вируса (96).
Растет число ISG, которые регулируют экспрессию вирусной мРНК и трансляцию белка. Например, противовирусный белок цинкового пальца (ZAP), олигоаденилатсинтаза и рибонуклеаза L (OAS-РНКаза L), PKR и ISG15 участвуют в регуляции уровней мРНК IAV и синтезе белка. ZAP ингибируют экспрессию белков PB2 и PA IAV, снижая экспрессию вирусной мРНК и блокируя ее трансляцию (97, 98).OAS-РНКаза L может разрушать вирусную РНК в цитозоле клеток-хозяев и, наконец, останавливать процесс синтеза белка и репликацию вируса. Мыши со сниженной экспрессией РНКазы L более подвержены заражению вирусом гриппа (99). PKR экспрессируется всеми типами клеток и активируется IFN типа I и типа III (100). PKR, выраженная в неактивной форме, активируется инфекцией вируса гриппа. PKR — это известный фактор против IAV, который связывается с вирусной дцРНК и подавляет синтез вирусного белка. Мыши с генетической недостаточностью PKR очень чувствительны к вирусу гриппа (101).ISG15 представляет собой убиквитиноподобный белок и ограничивает репликацию вируса, препятствуя высвобождению вируса и трансляции вирусных белков (102).
Кроме того, многие другие ISG также участвуют во врожденном иммунитете против инфекции IAV. К ним относятся виперин, тезерин и т. Д. (103, 104). Было показано, что сверхэкспрессия виперина (также известного как RSAD2) ограничивает высвобождение вируса гриппа, влияя на образование микродоменов, специфичных для липидных рафтов, которые являются конкретными сайтами почкования вируса (105).Тетерин — еще один потенциальный противовирусный фактор хозяина. В 2008 году сообщалось, что тетерин ингибирует высвобождение ретровируса (106). Тетерин, по-видимому, ограничивает клеточный экспорт вирусных потомков путем интернализации и деградации их, экспортированных на поверхность инфицированных клеток (107). Также было обнаружено, что тезерин сдерживал вирус гриппа, связывая и разрушая недавно отпочковавшиеся вирусные частицы (108). Недавно стало известно, что тетерин способен подавлять развитие нескольких лабораторно ориентированных и сезонных штаммов гриппа, но неспособен ограничить пандемический грипп A / Hamburg / 4/2009 и частицы вируса гриппа дикого типа (103, 104, 108) .
Клетки, участвующие в врожденном иммунитете против инфекции IAV
Эпителиальные клетки дыхательных путей являются первой мишенью IAV. Эти клетки продуцируют противовирусные и хемотаксические молекулы, которые инициируют иммунные ответы путем быстрого набора врожденных эффекторных клеток, таких как NK-клетки, моноциты и нейтрофилы. Все типы клеток имеют свои собственные уникальные механизмы взаимодействия с инфицированными вирусом клетками, чтобы ограничить репликацию вируса, а также подготовить адаптивные иммунные клетки к антиген-специфическому иммунитету и памяти.Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и IL-1 индуцируют молекулы эндотелиальной адгезии, которые запускают миграцию клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги, переносимые с кровью DC и клетки естественных киллеров (NK), к месту инфекции.
Альвеолярные макрофаги имеют решающее значение для ограничения распространения вируса. Активированные макрофаги фагоцитируют IAV-инфицированные клетки и, таким образом, ограничивают распространение вируса и регулируют следующий адаптивный иммунный ответ (109). Моноциты, полученные из предшественников костного мозга, циркулируют в кровотоке.Во время инфекции IAV MCP-1 (CCL-2), продуцируемый инфицированными эпителиальными клетками, привлекает альвеолярные макрофаги и моноциты через их рецепторы CCR2 (110). NK-клетки являются важными цитотоксическими лимфоцитами врожденной иммунной системы для устранения инфекции IAV. Выявлено, что лизис IAV-инфицированных клеток опосредуется связыванием IAV-HA с цитотоксичными рецепторами NKp44 и NKp46 (111). Экспрессия IAV-HA на поверхности инфицированных клеток является сигналом распознавания для NK-клеток, и, таким образом, NK-клетки нацелены и лизируют инфицированные клетки (112, 113).
Дендритные клетки, специализированные антигенпрезентирующие клетки, объединяют врожденные и адаптивные иммунные ответы во время инфекции IAV. Адаптивный иммунный ответ начинается, когда наивные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти распознают вирусные антигены, представленные ДК. В наивном устойчивом состоянии DC располагаются под дыхательными путями, включая эпителиальную ткань дыхательных путей, паренхиму легких и альвеолярные пространства легких (114, 115), где они постоянно отслеживают вторжение патогенов своими дендритами, которые распространяются до просвет дыхательных путей через плотные стыки эпителиальных клеток.При инфицировании IAV обычные DC (cDC) мигрируют из легких в лимфатические узлы посредством взаимодействия между CCR7 и его лигандами CCL19 и CCL21 (116). В лимфатических узлах кДК представляют антигены, полученные от IAV, к Т-лимфоцитам (117, 118). Самоинфекционные ДК расщепляют вирусный белок до иммунных пептидов. Иммунные пептиды (эпитопы) в цитозоле экспортируются в эндоплазматический ретикулум, где они связываются с молекулой класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC). После связывания с эпитопами MHC класса I транспортируется к клеточной мембране через комплекс Гольджи для распознавания вирус-специфическими цитотоксическими Т-клетками (CTL) CD8 + .Однако вирусные белки, деградированные в эндосомах / лизосомах, связаны с молекулой MHC класса II. Эти комплексы представлены на клеточной мембране для распознавания CD4 + T-хелперных (Th) клеток. Этот процесс может привести к пролиферации В-клеток и созреванию до продуцирующих антитела плазматических клеток (119). Кроме того, ДК могут проявлять цитолитическую активность и способствовать формированию бронх-ассоциированной лимфоидной ткани (BALT) во время IAV-инфекции (120).
Адаптивный иммунитет против инфекции IAV
Т-клетки и В-клетки играют ключевую роль в адаптивном иммунитете против инфекции IAV.Т-клетки в основном известны как Т-клетки CD4 + и CD8 + . CD8 + Т-клетки дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), которые продуцируют цитокины и эффекторные молекулы для ограничения репликации вируса и уничтожения инфицированных вирусом клеток. Следовательно, Т-клетки имеют решающее значение для ограничения вирусной инфекции. При инфицировании IAV наивные CD8 + Т-клетки активируются ДК, мигрировавшими из легких в Т-клеточную зону дренирующих лимфатических узлов, что приводит к пролиферации Т-клеток и дифференцировке в ЦТЛ (121, 122).Более того, IFN типа I, IFN-γ, IL-2 и IL-12 также помогают Т-клеткам CD8 + дифференцироваться в CTL (123, 124). Было также показано, что IFN-λ усиливают пролиферацию Т-клеток во время вакцинации против вируса гриппа (125). CTL снижают экспрессию CCR7 и повышают экспрессию CXCR3 и CCR4, что делает возможным их миграцию из лимфатических узлов в легкие, где они убивают IAV-инфицированные клетки.
Механизм, с помощью которого функционируют CTL, хорошо изучен. Нацеливаясь на инфицированные вирусом клетки, CTL продуцируют цитотоксические гранулы, которые содержат такие молекулы, как перфорин и гранзимы (например,г., GrA и GrB). Перфорин связывает клетки-мишени с образованием пор на клеточной мембране, которые способствуют пассивной диффузии гранзимов, вызывая апоптоз. Также было обнаружено, что GrA может ограничивать репликацию вируса через расщепление вирусных белков и белков клетки-хозяина, которые участвуют в синтезе белка (126, 127). Кроме того, CTL обладают способностью индуцировать апоптоз путем экспрессии цитокинов, таких как TNF, FASL и TRAIL, которые привлекают рецепторы смерти в IAV-инфицированных клетках (128). Постинфекционные вирус-специфические CTL и DC циркулируют в крови, лимфоидных органах и в очаге инфекции (117, 129).Эти клетки памяти CTL быстро реагируют на вторичную инфекцию IAV, и процесс активации и дифференцировки, полученный во время первой инфекции, влияет на их эффективность и эффективность во время вторичной инфекции (130). Хотя нейтрализующие антитела защищают от второй инфекции тем же серотипом IAV, CTL специфичны для эпитопов консервативных белков IAV, таких как NP, M1 и PA. Следовательно, ответ ЦТЛ носит гетеросубтипический характер (131).
Исследования показали, что IAV-специфические Т-клетки CD8 + могут существовать в течение 2 лет на мышиных моделях (132).Цитотоксичность Т-клеток памяти CD8 + значительно снижается, что связано со снижением их компетентности в отношении мишеней и снижением экспрессии цитолитических молекул (131). Аутофагия играет решающую роль в создании памяти CD8 + Т-клеток, поскольку мыши с дефицитом Atg7 неспособны формировать память CD8 + Т-клеток против инфекции IAV (133). Примечательно, что IAV-специфические Т-клетки памяти CD8 + в назальном эпителии предотвращают распространение вируса из ВДП в легкие, тем самым блокируя развитие легочной болезни (134).Кроме того, резидентные в легких Т-клетки памяти CD8 + могут защищать от гетерологичной инфекции IAV, через , ограничивая репликацию вируса и способствуя элиминации вируса (135). Кроме того, резидентные в легких моноциты способствуют установлению резидентных в легких Т-лимфоцитов CD8 + во время инфекции IAV (136).
CD4 + Т-клетки — еще один важный тип иммунных клеток, который участвует в адаптивном иммунитете против инфекции IAV. CD4 + Т-клетки могут также нацеливаться на инфицированные IAV эпителиальные клетки через MHC класса II и индуцировать экспрессию MHC класса II в эпителиальных клетках на мышиных моделях (137, 138).Множественные костимулирующие лиганды, экспрессируемые Т-клетками CD4 + , способствуют активации В-клеток и продукции антител, среди которых следует отметить лиганд CD40 (CD40L) (139). Было показано, что CD40L усиливает иммунный ответ против сильно мутировавшего белка НА IAV (140). Подобно CD8 + Т-клетки, CD4 + Т-клетки активируются DC, которые мигрируют из легких в дренирующие лимфатические узлы во время инфекции IAV (141, 142). CD4 + Т-клетки дифференцируются в клетки Th2 в ответ на инфекцию IAV в соответствии с их стимуляторами, включая антиген, костимуляторные молекулы и цитокины, секретируемые DC, эпителиальными клетками и воспалительными клетками (143, 144).Th2 эффекторные CD4 + Т-клетки экспрессируют противовирусные цитокины, такие как IFN-γ, TNF и IL-2 (145), и активируют альвеолярные макрофаги (146). IL-2 и IFN-γ, продуцируемые Th2-клетками, регулируют дифференцировку Т-клеток CD8 + , чтобы избавиться от вирусной инфекции (147, 148). CD4 + Т-клетки также способны дифференцироваться в Th3, Th27, регуляторные Т-клетки (Treg-клетки), фолликулярные Т-хелперы и иногда в клетки-киллеры (149). Клетки Th3 связываются с вирусными пептидами, ассоциированными с MHC класса II, антиген-презентирующими клетками и продуцируют IL-4 и IL-13, преимущественно способствуя ответам В-клеток (150).Было замечено, что клетки Th27 и Treg участвуют в регуляции клеточного иммунитета против инфекции IAV (151). Хотя известно, что Т-клетки CD4 + могут направлять Т-клеточные ответы CD8 + , секретируя различные цитокины, точная роль Т-клеток CD4 + в облегчении и регулировании ответов Т-лимфоцитов CD8 + на инфекцию IAV остается неуловимо, потому что первичный ответ Т-клеток CD8 + против инфекции IAV может быть инициирован независимо от Т-клеток CD4 + у мышей (152).
B-клетки необходимы для праймирования защиты от заражения гетероподтипными штаммами вируса гриппа. В сотрудничестве с Т-клетками памяти наивные В-клетки снижают заболеваемость и способствуют выздоровлению после гетеросубтипической инфекции (153). В то же время ненейтрализующие антитела, генерируемые В-клетками, способствуют элиминации вируса и ускоряют размножение Т-клеток памяти CD8 + после гетеросубтипической инфекции (153). Кроме того, IAV-специфическая антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) также играет роль в перекрестной реакции против различных подтипов НА (154).Хотя IgA играет важную роль в защите от инфекции IAV в дыхательных путях, IgG является доминирующим антителом в этом процессе. Кроме того, некоторые исследования показали, что IgG может ингибировать патогенез, связанный с гриппом, в то время как IgA более важен для ингибирования передачи IAV (155).
До сих пор продолжительность жизни и скорость ответа как B-клеток памяти, так и плазматических клеток являются главными факторами индукции защитного ответа антител вакцинами IAV. Однако у пожилых людей В-клетки памяти сохраняются, но ответ антител не сохраняется даже при многократных иммунизациях IAV.Это указывает на потенциальный дефект со старением в развитии плазматических клеток (156). Исследование показало, что аутофагия участвует в поддержании В-клеток памяти для противодействия инфекции IAV; У мышей с дефицитом Atg7 наблюдается потеря В-клеток памяти, что вызывает снижение вторичного ответа антител на инфекцию IAV и серьезное повреждение легких (157).
Респираторный иммунитет слизистой оболочки против инфекции IAV
Лимфоидные ткани и иммуноглобины дыхательных путей, участвующие в иммунитете против инфекции IAV
Носовые отверстия и URT являются основными местами входа для IAV, а иммунная система слизистой оболочки также действует как первая линия, ограничивающая инфекцию IAV, помимо врожденного иммунитета.Секреторные IgA (s-IgA) и IgM являются основными нейтрализующими антителами, присутствующими на слизистой оболочке и предотвращающими проникновение вируса. Назальные выделения содержат IgA, которые могут нейтрализовать HA и NA IAV (129, 158). Во время первичной инфекции IAV все три основных класса иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) присутствуют в секрете слизистой оболочки, чтобы ограничить инфекцию, хотя IgA и IgM имеют более высокую концентрацию, чем IgG (159). Считается, что ответ IgM является доминирующим при первичной инфекции, тогда как при вторичной инфекции ответ IgG является доминирующим при секреции иммуноглобина (2, 119, 121).В URT ответ слизистой оболочки индуцируется в лимфоидной ткани, ассоциированной с носоглоткой (NALT) (160–162). Когда антигены пиноцитозируются или фагоцитируются макрофагами, присутствующими на NALT, они взаимодействуют с местными Т- и В-клетками, что приводит к развитию большого количества предшественников IgA-Ab-образующих клеток (IgA-AFC) (163, 164). Примированные Т- и В-клетки мигрируют из NALT в легкие через общую циркуляцию , где они дифференцируются в специфические IgA-AFC для секреции противовирусных антител.Таким образом, NALT, по-видимому, является начальным сайтом индукции секреции s-IgA против инфекции IAV. В LRT иммунные ответы слизистой оболочки происходят в BALT (165). BALT является местом развития AFC и продукции s-IgA слизистой оболочки против инфекции IAV (166).
Роль s-IgA антитела в защите от инфекции IAV
Секреторный IgA — это первичный изотип, обнаруживаемый на поверхности слизистой оболочки (167), который способствует защите слизистой оболочки благодаря своей особой способности удалять агент до того, как он пересечет слизистый барьер и заразит клетку (168).Покрывая вирусную поверхность, s-IgA предотвращает прилипание вирусов гриппа к чувствительным клеткам и, таким образом, ингибирует их вторжение в клетки-хозяева и нейтрализует вирусы без участия комплемента. Исследования показали, что s-IgA играет жизненно важную роль как в защите от гомологичной инфекции IAV, так и в перекрестной защите против инфекции URT вирусными вариантами (169). Как правило, парентеральное введение вакцины IAV приводит к образованию сывороточного IgG, но не s-IgA, тогда как s-IgA и IgG индуцируются интраназальным введением (168, 170).Кроме того, полимерный s-IgA участвует в защите от гриппа у людей. Более того, четвертичная структура полимерного s-IgA, по-видимому, играет ключевую роль в защите URT человека от гриппа и обладает большей нейтрализующей способностью против IAV, чем димерный s-IgA (171).
Избегание вирусов иммунодефицита человека от иммунного надзора хозяина
Для успешного заражения IAV разработали несколько стратегий обхода иммунитета хозяина. Например, хорошо известно, что инфекция IAV запускает устойчивую продукцию IFN, которые индуцируют экспрессию множества противовирусных молекул или ISG.Хотя IFN обладают сильной противовирусной активностью, они не могут полностью контролировать инфекцию IAV из-за опосредованного вирусами подавления передачи сигналов IFN. Здесь обсуждаются механизмы, с помощью которых IAV ускользают от противовирусных иммунных ответов хозяина.
Антагонизм основных белков IAV
Было показано, чтоГемагглютинин IAV способствует убиквитинизации и деградации IFNAR, снижая уровни IFNAR и, таким образом, подавляя экспрессию IFN-стимулированных противовирусных белков (172).Было описано, что два отдельных антигенных сайта, H9-A и H9-B, могут предоставить вирус H9N2 новый механизм противодействия гуморальному иммунитету (173). Кроме того, исследование показало, что ускользание H5N1 от вакцинно-опосредованного иммунитета вызвано добавлением сайтов N-гликозилирования на глобулярной головке НА (174). Напротив, ответ антител против NA IAV не может подавлять вирусную инфекцию, но ограничивает ее распространение, тем самым снижая тяжесть гриппа. IAV используют белок NA для блокирования распознавания HA рецепторами естественной цитотоксичности, рецепторами NKp46 и NKp44 и уклоняются от опосредованного NKp46 элиминации, что приводит к минимальному клиренсу инфицированных клеток NK-клетками (175).
Неструктурный белок-1 IAV является наиболее важным белком-антагонистом IFN, действующим на несколько мишеней и подавляющим ответ IFN хозяина. Вирусная РНК, вторгающаяся в клетку-хозяина, вызывает убиквитинирование RIG-I убиквитин-лигазой E3 RING-finger E3, называемой TRIM25, которая необходима для сигнального пути RIG-I для запуска врожденного противовирусного иммунитета хозяина (94, 176). Однако белок NS1 может ингибировать TRIM25-опосредованное убиквитинирование RIG-I, тем самым блокируя активацию RIG-I (177). Более того, NS1 оказывает ингибирующее действие на РНК-активируемую протеинкиназу (также известную как протеинкиназа R, PKR), но этот эффект зависит от индуцированной экспрессии сводных РНК (разновидность небольшой некодирующей РНК с приблизительно 100 основаниями).Первоначально они описаны как компоненты комплекса fornix RNP (178). Через белок NS1 вирус гриппа индуцирует экспрессию сводной РНК, которая ингибирует активацию PKR и продукцию IFN, и в конечном итоге способствует репликации вируса. В недавнем обратном генетическом исследовании было обнаружено, что после вмешательства в NS1 уровень фосфорилирования PKR резко повышается, что ослабляется принудительной экспрессией сводчатых РНК (179). Эти данные указывают на то, что IAV развил критический механизм, с помощью которого NS1-опосредованное ингибирование PKR опосредуется активацией РНК хранилища факторов хозяина, которая инактивирует PKR и блокирует продукцию последующих эффекторных молекул IFN.
Кроме того, исследования показали, что благодаря взаимодействию с киназами IκB (IKK) α и β, двумя важными киназами в пути NF-κB, белок NS1 может блокировать фосфорилирование этих киназ и в конечном итоге разрушать комплекс NF-κB, преобладающий в ядре. а также экспрессия нижестоящих генов (180, 181). Кроме того, через путь JAK-STAT белок NS1 может блокировать IFN-опосредованный нижестоящий сигнальный путь и ослаблять противовирусный эффект, опосредованный нижестоящими эффекторными молекулами, индуцированными IFN.В частности, NS1 действует в основном за счет снижения уровней фосфорилирования STAT1, STAT2 и STAT3, предотвращая проникновение STAT2 в ядро для связывания с последовательностью ДНК промоторной области ISG, что приводит к снижению экспрессии ISG (182). Важно отметить, что NS1 участвует не только во врожденном иммунитете хозяина, но также влияет на адаптивный иммунитет через , модулируя созревание и способность DCs вызывать ответы Т-клеток (183). Имеющиеся данные также указывают на то, что NS1 вируса гриппа может связываться с клеточной двухцепочечной ДНК (дцДНК), противодействовать рекрутированию РНК-полимеразы II (Pol II) в ДНК и, наконец, блокировать транскрипцию IFN и ISG (184).
Антагонизм других белков IAV
Исследования показали, что белок PB1-F2 имеет сигнал позиционирования в митохондриях, через , взаимодействующий с MAVS, чтобы противодействовать RLR-опосредованной активации пути передачи сигнала IFN (185). Исследование взаимодействия вируса и хозяина с помощью систематического биологического анализа показало, что белок PB2, член вирусного полимеразного комплекса, также играет роль в антагонизме IFN (186). Кроме того, PB2 взаимодействует с MAVS, уклоняясь от противовирусного ответа хозяина IFN, что аналогично режиму действия белка PB1-F2 (187).Недавно было обнаружено, что вирусный белок M2 мешает аутофагии хозяина (188, 189). Эти исследования показали, что вирусный M2 может ингибировать активацию пути TLR и генерацию IFN через , блокируя аутофагию хозяина.
Заключение
Хорошо известно, что иммунный ответ хозяина на инфекцию IAV включает множество сложных процессов, которые координируются вместе, чтобы играть важную роль в защите хозяина. Учитывая высокую частоту мутаций IAV, необходимо иметь эффективные стратегии вакцинации, которые могут вызвать устойчивую продукцию специфических антител и долгоживущий Т-клеточный ответ для защиты от вирусной инфекции.Поскольку врожденный иммунитет хозяина также имеет решающее значение для инфекции против IAV, необходимы дальнейшие усилия для использования современных знаний и технологий для усиления врожденного иммунитета хозяина для борьбы с заболеванием. В то время как наше понимание взаимодействия IAV-хозяин значительно расширилось, необходимы обширные исследования, чтобы лучше понять динамику иммунной системы хозяина при обнаружении эволюционировавших IAV. Устранение этих пробелов откроет путь не только для разработки более совершенных вакцин и эффективных стратегий вакцинации, но и для разработки новых противовирусных агентов.
Авторские взносы
XC, SL и MG провели систематический обзор литературы и написали рукопись. MM и SH отредактировали рукопись. J-LC организовал и предоставил основу для рукописи и критически отредактировал рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Рецензент HZ и редактор отдела заявили о своей общей принадлежности.
Финансирование
Эта работа была поддержана Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая (2016YFD0500206, 2016YFD0500205 и 2016YFC1200304), Фондом естественных наук Китая (
101) и Национальной ключевой национальной программой фундаментальных исследований (973) Китая (2015CB2).
Список литературы
1. Nturibi E, Bhagwat AR, Coburn S, Myerburg MM, Lakdawala SS. Внутриклеточная совместная локализация РНК вируса гриппа и Rab11A зависит от филаментов микротрубочек. J Virol (2017) 91 (19): e1179–1117. DOI: 10.1128 / jvi.01179-17
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
2. Кокс Р.Дж., Брокстад К.А., Огра П. Вирус гриппа: иммунитет и стратегии вакцинации. Сравнение иммунного ответа на инактивированные и живые аттенуированные вакцины против гриппа. Scand J Immunol (2004) 59 (1): 1–15. DOI: 10.1111 / j.0300-9475.2004.01382.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
3.Чжай С.Л., Чжан Х., Чен С.Н., Чжоу Х, Лин Т., Лю Р. и др. Вирус гриппа D у животных в провинции Гуандун, Южный Китай. Emerg Infect Dis (2017) 23 (8): 1392–6. DOI: 10.3201 / eid2308.170059
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
4. Гедин Э., Сенгамалай Н.А., Шамвей М., Заборский Дж., Фельдблюм Т., Суббу В. и др. Крупномасштабное секвенирование вируса гриппа человека показывает динамичный характер эволюции вирусного генома. Nature (2005) 437 (7062): 1162–6.DOI: 10.1038 / nature04239
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Васин А.В., Темкина О.А., Егоров В.В., Клотченко С.А., Плотникова М.А., Киселев О.И. Молекулярные механизмы усиления протеома вирусов гриппа А: обзор недавно открытых белков. Virus Res (2014) 185 (7): 53–63. DOI: 10.1016 / j.virusres.2014.03.015
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Ма З., Гарсиасастре А, Швеммле М.Ожидаемые и неожиданные особенности недавно открытых А-подобных вирусов гриппа летучих мышей. PLoS Pathog (2015) 11 (6): e1004819. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004819
CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Томпсон В.В., Шей Д.К., Вайнтрауб Э., Браммер Л., Кокс Н., Андерсон Л.Дж. и др. Смертность, связанная с гриппом и респираторно-синцитиальным вирусом в США. JAMA (2003) 289 (2): 179. DOI: 10.1001 / jama.289.2.179
CrossRef Полный текст | Google Scholar
11.Ли Дж, Юй XF, Пу XY, Се L, Сунь YX, Сяо ХХ и др. Экологические связи новой инфекции вируса гриппа H7N9 птичьего происхождения и адаптация вируса к человеку. Sci China Life Sci (2013) 56 (6): 485–92. DOI: 10.1007 / s11427-013-4491-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Чжан Х., Хейл Б.Г., Сюй К., Сан Б. Факторы вируса и хозяина, необходимые для репликации вируса птичьего гриппа A H5N1 в клетках млекопитающих. Вирусы (2013) 5 (6): 1431–46.DOI: 10.3390 / v5061431
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Ван Х, Ци С, Йе З, Ин Х, На С, Ду И и др. Вычислительный подход для прогнозирования консервативных В-клеточных эпитопов вируса гриппа гемагглютинина H7 подтипа. Exp Ther Med (2016) 12 (4): 2439. DOI: 10.3892 / etm.2016.3636
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14. Ван С., Ли Х, Чен Й, Вэй Х, Гао Г. Ф., Лю Х и др. Транспорт нейраминидазы (NA) вируса гриппа к поверхности клетки-хозяина регулируется белками ARHGAP21 и Cdc42. J Biol Chem (2012) 287 (13): 9804–16. DOI: 10.1074 / jbc.M111.312959
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Лин Ю.П., Грегори В., Коллинз П., Клёсс Дж., Уортон С., Кэтл Н. и др. Варианты связывания рецептора нейраминидазы вирусов гриппа A (h4N2) человека, возникающие в результате замены аспарагиновой кислоты 151 в каталитическом сайте: роль в прикреплении вируса? Дж. Вирол (2010) 84 (13): 6769. DOI: 10.1128 / JVI.00458-10
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16.Zhu X, Mcbride R, Nycholat CM, Yu W, Paulson JC, Wilson IA. Нейраминидазы вируса гриппа с пониженной ферментативной активностью, активно связывающие рецепторы сиаловой кислоты. Дж. Вирол (2012) 86 (24): 13371. DOI: 10.1128 / JVI.01426-12
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Эре С., Уортингтон Э. Н., Лисман Р. М., Грабб Б. Р., Барбье Д., О’Нил В. К. и др. Модель на мышах со сверхэкспрессией демонстрирует защитную роль Muc5ac в легких. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109 (41): 16528–33.DOI: 10.1073 / pnas.1206552109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Макаули Дж. Л., Корсилиус Л., Тан Х. Х., Пейн Р. Дж., Макгукин М. А., Браун Л. Е.. Муцин клеточной поверхности MUC1 ограничивает тяжесть инфицирования вирусом гриппа А. Mucosal Immunol (2017) 10 (6): 1581–93. DOI: 10.1038 / mi.2017.16
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Duez JM, Sixt N, Péchinot A. Инфекция вируса гриппа: не забывайте о роли мукоцилиарной системы! J Antimicrob Chemother (2009) 63 (2): 421–2.DOI: 10.1093 / jac / dkn468
CrossRef Полный текст | Google Scholar
21. Коэн М., Чжан XQ, Сенаати HP, Чен Х.В., Варки Н.М., Скули Р.Т. и др. Грипп A проникает в слизь хозяина, расщепляя сиаловые кислоты нейраминидазой. Virol J (2013) 10 (1): 321. DOI: 10.1186 / 1743-422X-10-321
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Ян Дж., Лю С., Ду Л., Цзян С. Новая роль нейраминидазы (НА) в жизненном цикле вируса гриппа: значение для разработки ингибиторов НА с новым механизмом действия. Rev Med Virol (2016) 26 (4): 242–50. DOI: 10.1002 / rmv.1879
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23. Гулати С., Смит Д.Ф., Каммингс Р.Д., Коуч Р.Б., Гриземер С.Б., С.Г.К. и др. Вирусы гриппа человека h4N2, выделенные с 1968 по 2012 год, демонстрируют различное предпочтение рецепторных субструктур без видимых последствий для заболевания или распространения. PLoS One (2013) 8 (6): e66325. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066325
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24.Цянь В., Вэй Х, Го К., Ли И, Линь Х, Цзоу З и др. С-концевой эффекторный домен неструктурного белка 1 вируса гриппа A блокирует продукцию IFN-β, воздействуя на фактор 3, связанный с рецептором TNF. Front Immunol (2017) 8: 779. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00779
CrossRef Полный текст | Google Scholar
25. Лам В.Й., Тан Дж.В., Йунг А.С., Чиу Л.К., Сун Дж.Дж., Чан П.К. Белок NS1 вируса птичьего гриппа A / HK / 483/97 (H5N1) индуцирует апоптоз в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Дж. Вирол (2008) 82 (6): 2741.DOI: 10.1128 / JVI.01712-07
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Sugrue RJ, Hay AJ. Структурные характеристики белка M2 вирусов гриппа А: данные о том, что он образует тетрамерный канал. Вирусология (1991) 180 (2): 617. DOI: 10.1016 / 0042-6822 (91) -M
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. Фукуяма С., Каваока Ю. Патогенез вирусных инфекций гриппа: вклад вируса и факторов хозяина. Curr Opin Immunol (2011) 23 (4): 481–6. DOI: 10.1016 / j.coi.2011.07.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
28. Коненелло Г.М., Замарин Д., Перроне Л.А., Тумпи Т., Палезе П. Одна мутация в PB1-F2 вирусов H5N1 (HK / 97) и гриппа A 1918 года способствует повышению вирулентности. PLoS Pathog (2007) 3 (10): e141. DOI: 10.1371 / journal.ppat.0030141
CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Wei H, Wang S, Chen Q, Chen Y, Chi X, Zhang L, et al.Подавление передачи сигналов интерферона лямбда с помощью SOCS-1 приводит к их избыточной продукции во время инфицирования вирусом гриппа. PLoS Pathog (2014) 10 (1): e1003845. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003845
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Ван Р.Д., ден Баккер М.А., Лейтен Л.М., Чутинимиткул С., Мюнстер В.Дж., де Вит Э. и др. Вирусы сезонного и пандемического гриппа человека лучше прикрепляются к эпителию верхних дыхательных путей человека, чем вирусы птичьего гриппа. Am J Pathol (2010) 176 (4): 1614–8. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Шинья К., Эбина М., Ямада С., Оно М., Касаи Н., Каваока Ю. Птичий грипп: рецепторы вируса гриппа в дыхательных путях человека. Nature (2006) 4 (4): 321–6. DOI: 10.1038 / 440435a
CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Херольд С., Беккер С., Ридж К.М., Будингер Г.Р. Повреждение легких, вызванное вирусом гриппа: патогенез и значение для лечения. Eur Respir J (2015) 45 (5): 1463. DOI: 10.1183 / 036.00186214
CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Хоган Б.Л., Баркаускас С.Е., Чапман Х.А., Эпштейн Дж.А., Джайн Р., Хсиа С.К. и др. Ремонт и регенерация дыхательной системы: сложность, пластичность и механизмы функции стволовых клеток легких. Стволовые клетки клеток (2014) 15 (2): 123. DOI: 10.1016 / j.stem.2014.07.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34.Николлс Дж. М., Чан М. С., Чан В. Ю., Вонг Г. К., Чунг С. Ю., Квонг Д. Л. У. и др. Тропизм птичьего гриппа A (H5N1) в верхних и нижних дыхательных путях. Nat Med (2007) 13 (2): 147–9. DOI: 10,1038 / нм1529
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Van RD, Munster VJ, De WE, Rimmelzwaan GF, Fouchier RA, Osterhaus AD, et al. Прикрепление вируса H5N1 к нижним дыхательным путям. Наука (2006) 312 (5772): 399. DOI: 10.1126 / science.1125548
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36.Van RD, Munster VJ, De WE, Rimmelzwaan GF, Fouchier RA, Osterhaus AD и др. Вирусы человеческого и птичьего гриппа нацелены на различные клетки нижних дыхательных путей человека и других млекопитающих. Am J Pathol (2007) 171 (4): 1215–23. DOI: 10.2353 / ajpath.2007.070248
CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Olofsson S, Kumlin U, Dimock K, Arnberg N. Рецепторы птичьего гриппа и сиаловой кислоты: больше, чем кажется на первый взгляд? Lancet Infect Dis (2005) 5 (3): 184–8.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (05) 70026-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Цзэн Х., Паппас С., Белсер Дж. А., Хаузер К. В., Чжун В., Уодфорд Д. А. и др. Эндотелиальные клетки микрососудов легких человека поддерживают продуктивную репликацию высокопатогенных вирусов птичьего гриппа: возможное участие в патогенезе инфекции вируса H5N1 человека. J Virol (2012) 86 (2): 667–78. DOI: 10.1128 / JVI.06348-11
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39.Kuiken T, Riteau B, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Патогенез вирусных инфекций гриппа: хорошее, плохое и уродливое. Curr Opin Virol (2012) 2 (3): 276–86. DOI: 10.1016 / j.coviro.2012.02.013
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40. Сюй Р., Макбрайд Р., Полсон Дж. К., Баслер К.Ф., Уилсон И.А. Структура, рецепторное связывание и антигенность гемагглютининов вируса гриппа из пандемии h3N2 1957 года. Дж. Вирол (2010) 84 (4): 1715. DOI: 10.1128 / JVI.02162-09
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Гао Й, Чжан И, Шинья К., Дэн Г, Цзян И, Ли З, и др. Идентификация аминокислот в HA и PB2, критических для передачи вируса птичьего гриппа H5N1 млекопитающему-хозяину. PLoS Pathog (2009) 5 (12): e1000709. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000709
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Xiong X, Martin SR, Haire LF, Wharton SA, Daniels RS, Bennett MS и др.Связывание рецептора вирусом гриппа H7N9 человека. Природа (2013) 499 (7459): 496. DOI: 10.1038 / nature12372
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Бирдлеотис Л., Каммингс Р.Д., Штайнхауэр Д.А. Взаимодействие между рецептором хозяина и гемагглютинином и нейраминидазой вируса гриппа. Int J Mol Sci (2017) 18 (7): 1541. DOI: 10.3390 / ijms18071541
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
45.Чен Дж., Ли К. Х., Штайнхауэр Д. А., Стивенс Д. Дж., Скехел Дж. Дж., Уайли, округ Колумбия. Структура сайта расщепления предшественника гемагглютинина, определяющая патогенность гриппа и происхождение лабильной конформации. Ячейка (1998) 95 (3): 409. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81771-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Апхэм Дж. П., Пикетт Д., Иримура Т., Андерс Е. М., Ридинг ПК. Рецепторы макрофагов для вируса гриппа A: роль лектина типа галактозы макрофагов и рецептора маннозы в проникновении вируса. J Virol (2010) 84 (8): 3730-7. DOI: 10.1128 / JVI.02148-09
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Фонтана Дж., Кардон Дж., Хейманн Дж. Б., Винклер Д.К., Стивен А.С. Структурные изменения вируса гриппа при низком pH, характеризующие криоэлектронную томографию. J Virol (2012) 86 (6): 2919–29. DOI: 10.1128 / JVI.06698-11
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Баранина Р.А., Круг РМ. Orthomyxoviridae: вирусы и их репликация.В: Книп Д.М., Хоули П.М., Филдс Б.Н., редакторы. Вирусология полей . Филадельфия: Lippincott-Raven Press (1996).
Google Scholar
49. Flint SJ. Принципы вирусологии: молекулярная биология, патогенез и контроль . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press (2000). п. 942–3.
Google Scholar
52. Оуян Дж., Чжу Х, Чен Й, Вэй Х, Чен Кью, Чи Х и др. NRAV, длинная некодирующая РНК, модулирует противовирусные реакции посредством подавления транскрипции генов, стимулированной интерфероном. Клеточный микроб-хозяин (2014) 16 (5): 616–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2014.10.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
53. Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al. RIG-I обнаруживает вирусную геномную РНК во время инфицирования вирусом РНК с отрицательной цепью. Cell (2010) 140 (3): 397–408. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.01.020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
54. Баум А., Сачиданандам Р., Гарсиасастре А.Предпочтение RIG-I коротким вирусным молекулам РНК в инфицированных клетках выявлено секвенированием следующего поколения. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107 (37): 16303. DOI: 10.1073 / pnas.1005077107
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
55. Пихлмайр А., Шульц О., Тан С.П., Нэслунд Т.И., Лильестрем П., Вебер Ф. и др. RIG-I-опосредованные противовирусные ответы на одноцепочечную РНК, несущую 5’-фосфаты. Наука (2006) 314 (5801): 997–1001. DOI: 10.1126 / наука.1132998
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
59. Такешита Ф., Танака Т., Мацуда Т., Тозука М., Кобияма К., Саха С. и др. Адаптерные молекулы Toll-подобных рецепторов усиливают индуцированные ДНК адаптивные иммунные ответы против гриппа и опухолей за счет активации врожденного иммунитета. Дж. Вирол (2006) 80 (13): 6218. DOI: 10.1128 / JVI.00121-06
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
61. Такеучи О., Акира С. Рецепторы распознавания образов и воспаление. Ячейка (2010) 140 (6): 805. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.01.022
CrossRef Полный текст | Google Scholar
63. Губау Д., Шлее М., Деддуш С., Пруйссерс А.Дж., Зиллингер Т., Голдек М. и др. Противовирусный иммунитет через опосредованное RIG-I распознавание РНК, несущей 5’-дифосфаты. Nature (2014) 514 (7522): 372–5. DOI: 10.1038 / природа13590
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
64. Шульц О., Диболд С.С., Чен М., Нэслунд Т.И., Нолте М.А., Алексопулу Л. и др.Toll-подобный рецептор 3 способствует перекрестному праймингу к инфицированным вирусом клеткам. Nature (2005) 433 (7028): 887. DOI: 10.1038 / nature03326
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
65. Лунд Дж. М., Алексопулу Л., Сато А., Кароу М., Адамс Н. С., Гейл Н. В. и др. Распознавание вирусов с одноцепочечной РНК toll-подобным рецептором 7. Proc Natl Acad Sci U S. A (2004) 101 (15): 5598–603. DOI: 10.1073 / pnas.0400937101
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
66.Le Goffic R, Pothlichet J, Vitour D, Fujita T, Meurs E, Chignard M и др. Передний край: вирус гриппа A активирует TLR3-зависимые воспалительные и RIG-I-зависимые противовирусные реакции в эпителиальных клетках легких человека. J Immunol (2007) 178 (6): 3368–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.6.3368
CrossRef Полный текст | Google Scholar
67. Ablasser A, Poeck H, Anz D, Berger M, Schlee M, Kim S и др. Выбор молекулярной структуры и доставки олигонуклеотидов РНК для активации TLR7 по сравнению с TLR8 и для индукции высоких количеств IL-12p70 в первичных моноцитах человека. Дж. Иммунол (2009) 182 (11): 6824. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
68. Филпотт Д.Д., Сорбара М.Т., Робертсон С.Дж., Кроитору К., Жирардин С.Е. Белки NOD: регуляторы воспаления при здоровье и болезни. Nat Rev Immunol (2014) 14 (1): 9. DOI: 10.1038 / nri3565
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
69. Гуарда Г., Зенгер М., Язди А.С., Шредер К., Ферреро И., Меню П. и др.Дифференциальная экспрессия NLRP3 среди гемопоэтических клеток. J Immunol (2011) 186 (4): 2529–34. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002720
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
70. Потлише Дж., Менье И., Дэвис Б. К., Тинг Дж. П., Скамен Е., Месслинг В. В. и др. IFN типа I запускает RIG-I / TLR3 / NLRP3-зависимую активацию воспаления в клетках, инфицированных вирусом гриппа А. PLoS Pathog (2013) 9 (4): e1003256. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003256
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
73.Mcauley JL, Tate MD, Mackenziekludas CJ, Pinar A, Zeng W., Stutz A, et al. Активация воспаления NLRP3 белком вирулентности IAV PB1-F2 вносит свой вклад в тяжелую патофизиологию и заболевание. PLoS Pathog (2013) 9 (5): e1003392. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003392
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
74. Shan NC, Xiao WZ, Li L, Bai YR, Bei H, Wen SH и др. Эволюция IFN-λ у четвероногих позвоночных и его функциональная характеристика у зеленой аноловой ящерицы ( Anolis carolinensis ). Dev Comp Immunol (2016) 61: 208. DOI: 10.1016 / j.dci.2016.04.004
CrossRef Полный текст | Google Scholar
75. Ван Дж., Оберли-Диган Р., Ван С., Никрад М., Фанк С., Хартсхорн К. и др. Дифференцированные клетки альвеолярного типа II человека секретируют противовирусный IL-29 (IFN-lambda 1) в ответ на инфекцию гриппа А. J Immunol (2009) 182 (3): 1296–304. DOI: 10.4049 / jimmunol.182.3.1296
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
77.Mordstein M, Kochs G, Dumoutier L, Renauld JC, Paludan SR, Klucher K, et al. Интерферон-λ способствует врожденному иммунитету мышей против вируса гриппа А, но не против гепатотропных вирусов. PLoS Pathog (2008) 43 (3): e1000151. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000151
CrossRef Полный текст | Google Scholar
78. Crotta S, Davidson S, Mahlakoiv T, Desmet CJ, Buckwalter MR, Albert ML, et al. Интерфероны типа I и типа III управляют избыточными петлями амплификации для индукции транскрипционной сигнатуры в инфицированном гриппом эпителии дыхательных путей. PLoS Pathog (2013) 9 (11): e1003773. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003773
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
79. Дэвидсон С., Маккаб Т.М., Кротта С., Гад Х.Х., Хессель Е.М., Бинке С. и др. IFNλ является сильнодействующим противогриппозным лекарственным средством без побочных воспалительных эффектов лечения IFNα. EMBO Mol Med (2016) 8 (9): 1099–112. DOI: 10.15252 / emmm.201606413
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
80.Kim S, Kim MJ, Kim CH, Kang JW, Shin HK, Kim DY и др. Превосходство IFN-лямбда в качестве терапевтического кандидата для борьбы с острой вирусной инфекцией легких гриппа. Am J Respir Cell Mol Biol (2016) 56 (2): 202–12. DOI: 10.1165 / rcmb.2016-0174OC
CrossRef Полный текст | Google Scholar
81. Фернандес М., Кирога Дж. А., Мартин Дж., Эрреро М., Пардо М., Хорисбергер М. А. и др. Индукция in vivo и in vitro белка MxA в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита С. J. Infect Dis (1999) 180 (2): 262. DOI: 10.1086 / 314859
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
82. Staeheli P, Haller O, Boll W., Lindenmann J, Weissmann C. Mx-белок: конститутивная экспрессия в клетках 3T3, трансформированных клонированной кДНК Mx, придает селективную устойчивость к вирусу гриппа. Cell (1986) 44 (1): 147. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (86) -9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
83. Сяо Х., Киллип М.Дж., Стахели П., Рэндалл Р.Э., Джексон Д.Белок MxA, индуцированный человеческим интерфероном, ингибирует ранние стадии инфицирования вирусом гриппа A, сохраняя входящий вирусный геном в цитоплазме. Дж. Вирол (2013) 87 (23): 13053. DOI: 10.1128 / JVI.02220-13
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
84. Павлович Дж., Халлер О., Стахели П. Белки Mx человека и мыши ингибируют различные стадии цикла размножения вируса гриппа. J Virol (1992) 66 (4): 2564.
PubMed Аннотация | Google Scholar
85.Мэнц Б., Дорнфельд Д., Гётц В., Целль Р., Циммерманн П., Халлер О. и др. Вирусы пандемического гриппа А ускользают от ограничения со стороны человеческого MxA за счет адаптивных мутаций в нуклеопротеине. PLoS Pathog (2013) 9 (3): e1003279. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003279
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
86. Циммерманн П., Мэнц Б., Халлер О., Швеммле М., Кохс Г. Вирусный нуклеопротеин определяет Mx-чувствительность вирусов гриппа А. J Virol (2011) 85 (16): 8133–40.DOI: 10.1128 / JVI.00712-11
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
88. Эванс С.С., Ли ДБ, Хан Т., Томаси Т.Б., Эванс Р.Л. Моноклональные антитела к интерферон-индуцируемому белку Leu-13 запускают агрегацию и ингибируют пролиферацию лейкозных В-клеток. Кровь (1990) 76 (12): 2583–93.
PubMed Аннотация | Google Scholar
89. Келли Дж. М., Гилберт К. С., Старк Г. Р., Керр И. М.. Дифференциальная регуляция интерферон-индуцированных мРНК и c-myc мРНК альфа- и гамма-интерферонами. Eur J Biochem (1985) 153 (2): 367–71. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1985.tb09312.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
90. Брасс А.Л., Хуанг И.С., Бенита Ю., Джон С.П., Кришнан М.Н., Фили Е.М. и др. Белки IFITM опосредуют клеточную устойчивость к вирусу гриппа A h2N1, вирусу Западного Нила и вирусу денге. Cell (2009) 139 (7): 1243–54. DOI: 10.1016 / j.cell.2009.12.017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
91.Лю С.Ю., Алияри Р., Чикере К., Ли Дж., Марсден М.Д., Смит Дж. К. и др. Интерферон-индуцируемая холестерин-25-гидроксилаза широко ингибирует проникновение вирусов за счет продукции 25-гидроксихолестерина. Иммунитет (2013) 38 (1): 92–105. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.11.005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
92. Блан М., Се В. Ю., Робертсон К. А., Кропп К. А., Форстер Т., Шуй Г. и др. Фактор транскрипции STAT-1 связывает макрофагальный синтез 25-гидроксихолестерина с противовирусным ответом интерферона. Иммунитет (2013) 38 (1): 106–18. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.11.004
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
93. Голд Е.С., Диркс А.Х., Подольский И., Подыминогин Р.Л., Аскович П.С., Тройтинг П.М. и др. 25-гидроксихолестерин действует как усилитель воспалительного сигнала. Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111 (29): 10666–71. DOI: 10.1073 / pnas.1404271111
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
94. Gack MU, Shin YC, Joo CH, Urano T, Liang C., Sun L, et al.Убиквитинлигаза TRIM25 RING-finger E3 необходима для противовирусной активности, опосредованной RIG-I. Nature (2007) 446 (7138): 916–20. DOI: 10.1038 / nature05732
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
95. Ди Пьетро А., Каясте-Рудницкий А., Отейза А., Никора Л., Тауэрс Дж. Дж., Мечти Н. и др. TRIM22 подавляет инфицирование вирусом гриппа А, воздействуя на вирусный нуклеопротеин для деградации. J Virol (2013) 87 (8): 4523–33. DOI: 10.1128 / JVI.02548-12
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
96.Fu B, Wang L, Ding H, Schwamborn JC, Li S, Dorf ME. TRIM32 распознает и ограничивает вирус гриппа А путем убиквитинирования полимеразы PB1. PLoS Pathog (2015) 11 (6): e1004960. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004960
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
97. Tang Q, Wang X, Gao G. Короткая форма противовирусного белка «цинковый палец» подавляет экспрессию белка вируса гриппа A и противодействует кодируемому вирусом NS1. J Virol (2017) 91 (2): e1909–16.DOI: 10.1128 / jvi.01909-16
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
98. Лю Ч. Х., Чжоу Л., Чен Г., Круг РМ. Битва между вирусом гриппа А и недавно выявленной антивирусной активностью PARP-содержащего белка ZAPL. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112 (45): 14048–53. DOI: 10.1073 / pnas.1509745112
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
99. Сильверман РХ. Вирус встречается с 2 ‘, 5’-олигоаденилатсинтетазой и РНКазой L во время противовирусного ответа интерферона. J Virol (2007) 81 (23): 12720–9. DOI: 10.1128 / jvi.01471-07
CrossRef Полный текст | Google Scholar
100. Анк Н., Вест Х., Бартольди К., Эрикссон К., Томсен А. Р., Палудан С. Р.. Лямбда-интерферон (IFN-lambda), IFN типа III, индуцируется вирусами и IFN и проявляет мощную противовирусную активность против некоторых вирусных инфекций in vivo. J Virol (2006) 80 (9): 4501–9. DOI: 10.1128 / JVI.80.9.4501-4509.2006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
101.Даубер Б., Мартинес-Собридо Л., Шнайдер Дж., Хай Р., Вайблер З., Калинке Ю. и др. Рибонуклеопротеин вируса гриппа В является мощным активатором противовирусной киназы PKR. PLoS Pathog (2009) 5 (6): e1000473. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000473
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
102. Yuan W, Krug RM. Белок NS1 вируса гриппа B ингибирует конъюгацию индуцированного интерфероном (IFN) убиквитин-подобного белка ISG15. EMBO J (2001) 20 (3): 362–71.DOI: 10.1093 / emboj / 20.3.362
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
104. Gnirß K, Zmora P, Blazejewska P, Winkler M, Lins A, Nehlmeier I, et al. Чувствительность вирусов гриппа A к тетерину зависит от штамма: роль гемагглютинина и нейраминидазы. J Virol (2015) 89 (18): 9178–88. DOI: 10.1128 / jvi.00615-15
CrossRef Полный текст | Google Scholar
105. Ван X, Хинсон Э. Р., Крессвелл П. Интерферон-индуцируемый белок виперин ингибирует высвобождение вируса гриппа, нарушая липидные рафты. Cell Host Microbe (2007) 2 (2): 96. DOI: 10.1016 / j.chom.2007.06.009
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
107. Эванс Д. Т., Серра-Морено Р., Сингх Р. К., Гуателли Дж. С.. BST-2 / tetherin: новый компонент врожденного иммунного ответа на вирусы в оболочке. Trends Microbiol (2010) 18 (9): 388–96. DOI: 10.1016 / j.tim.2010.06.010
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
108. Mangeat B, Cavagliotti L, Lehmann M, Gers-Huber G, Kaur I, Thomas Y, et al.Вирус гриппа частично противодействует ограничению, наложенному тетерином / BST-2. J Biol Chem (2012) 287 (26): 22015–29. DOI: 10.1074 / jbc.M111.319996
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
109. Тумпи Т.М., Гарсия-Састре А., Таубенбергер Дж. К., Палезе П., Суэйн Д. Е., Пантин-Джеквуд М. Дж. И др. Патогенность вирусов гриппа с генами пандемического вируса 1918 года: функциональные роли альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в ограничении репликации вируса и смертности у мышей. J Virol (2005) 79 (23): 14933–44. DOI: 10.1128 / jvi.79.23.14933-14944.2005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
110. Герольд С., Фон В.В., Штайнмюллер М., Плешка С., Кузьель В.А., Мак М. и др. Альвеолярные эпителиальные клетки направляют трансэпителиальную миграцию моноцитов при инфицировании вирусом гриппа: воздействие хемокинов и молекул адгезии. J. Immunol. (2006) 177 (3): 1817. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.3.1817
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
111.Mendelson M, Tekoah Y, Zilka A, Gershoni-Yahalom O, Gazit R, Achdout H, et al. Последовательности O-гликана NKp46, которые участвуют во взаимодействии с гемагглютинином 1 типа вируса гриппа. Дж. Вирол (2010) 84 (8): 3789. DOI: 10.1128 / JVI.01815-09
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
113. van Helden MJ, de Graaf N, Boog CJ, Topham DJ, Zaiss DM, Sijts AJ. Костный мозг функционирует как центральное место пролиферации долгоживущих NK-клеток. J Immunol (2012) 189 (5): 2333–7.DOI: 10.4049 / jimmunol.1200008
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
115. Бахадоран А., Ли С.Х., Ван С.М., Маникам Р., Раджараджесваран Дж., Раджу С.С. и др. Иммунные ответы на вирус гриппа и его корреляция с возрастом и наследственными факторами. Front Microbiol (2016) 7: 1841. DOI: 10.3389 / fmicb.2016.01841
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
116. Хир А.К., Харрис Н.Л., Копф М., Марсленд Б.Дж. CD4 + и CD8 + Т-клетки предъявляют различные требования к CCR7-опосредованному транспорту антигена во время инфекции гриппа. J Immunol (2008) 181 (10): 6984–94. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.10.6984
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
117. Геуртсван Кессель Ч., Уилларт М.А., ван Рийт Л.С., Маскенс Ф., Кул М., Баас С. и др. Удаление вируса гриппа из легких зависит от мигрирующих лангерин + CD11b-, но не от плазмоцитоидных дендритных клеток. J Exp Med (2008) 205 (7): 1621–34. DOI: 10.1084 / jem.20071365
CrossRef Полный текст | Google Scholar
118.Hintzen G, Ohl L, del Rio ML, Rodriguez-Barbosa JI, Pabst O, Kocks JR, et al. Индукция толерантности к безобидному вдыхаемому антигену зависит от CCR7-зависимого транспорта антигена дендритными клетками в бронхиальный лимфатический узел. J Immunol (2006) 177 (10): 7346–54. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.10.7346
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
120. Геуртсван Кессель Ч., Берген И.М., Маскенс Ф., Бун Л., Хугстеден Х.С., Остерхаус А.Д. и др. Как обычные дендритные клетки, так и дендритные клетки-убийцы интерферона обладают антигенпрезентирующей способностью во время инфицирования вирусом гриппа. PLoS One (2009) 4 (9): e7187. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007187
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
121. Kreijtz JH, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Иммунные ответы на вирусную инфекцию гриппа. Virus Res (2011) 162 (1-2): 19-30. DOI: 10.1016 / j.virusres.2011.09.022
CrossRef Полный текст | Google Scholar
122. Хо А. В., Прабху Н., Беттс Р. Дж., Дж. М. Кью, Дай Х, Хатчинсон П. Е. и др. Дендритные клетки CD103 + легкого эффективно переносят вирус гриппа в лимфатический узел и загружают вирусный антиген на MHC класса I для представления CD8 Т-клеткам. J Immunol (2011) 187 (11): 6011–21. DOI: 10.4049 / jimmunol.1100987
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
123. Пипкин М.Э., Сакс Д.А., Круз-Гиллоти Ф., Лихтенхельд М.Г., Беван М.Дж., Рао А. Интерлейкин-2 и воспаление индуцируют различные программы транскрипции, которые способствуют дифференцировке эффекторных цитолитических Т-клеток. Иммунитет (2010) 32 (1): 79–90. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.11.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
124.Уитмир Дж. К., Тан Дж. Т., Уиттон Дж. Л.. Интерферон-гамма действует непосредственно на CD8 + Т-клетки, увеличивая их количество во время вирусной инфекции. J Exp Med (2005) 201 (7): 1053–9. DOI: 10.1084 / jem.20041463
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
125. Эгли А., Сантер Д.М., О’Ши Д., Баракат К., Сайедбаша М., Фоллмер М. и др. IL-28B является ключевым регулятором В- и Т-клеточных вакцинных ответов против гриппа. PLoS Pathog (2014) 10 (12): e1004556. DOI: 10,1371 / журнал.ппат.1004556
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
127. Андраде Ф. Нецитотоксическая противовирусная активность гранзимов в контексте иммунного противовирусного состояния. Immunol Rev (2010) 235 (1): 128–46. DOI: 10.1111 / j.0105-2896.2010.00909.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
129. Ранжел-Морено Дж., Каррагер Д.М., де ла Лус Гарсия-Эрнандес М., Хванг Дж. Ю., Куссер К., Хартсон Л. и др. Развитие индуцибельной лимфоидной ткани, связанной с бронхами, зависит от IL-17. Nat Immunol (2011) 12 (7): 639–46. DOI: 10.1038 / ni.2053
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
130. van Gisbergen KP, Klarenbeek PL, Kragten NA, Unger PP, Nieuwenhuis MB, Wensveen FM, et al. Костимулирующая молекула CD27 поддерживает клонально разнообразные ответы CD8 (+) Т-клеток с низким сродством к антигену для защиты от вирусных вариантов. Иммунитет (2011) 35 (1): 97–108. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.04.020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
131.Грант Э. Дж., Хинонес-Парра С. М., Клеменс Э. Б., Кедзерска К. Вирусы гриппа человека и ответы Т-лимфоцитов CD8 (+). Curr Opin Virol (2016) 16: 132–42. DOI: 10.1016 / j.coviro.2016.01.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
132. Валкенбург С.А., Вентури В., Данг Т., Берд Н.Л., Доэрти П.С., Тернер С.Дж. и др. Коррекция: раннее праймирование сводит к минимуму связанный с возрастом иммунитет нарушения разнообразия и функции CD8 + Т-клеток. PLOS Pathog (2012) 8 (2): e1002544.DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002544
CrossRef Полный текст | Google Scholar
133. Пулестон Д. Д., Чжан Х., Пауэлл Т. Дж., Липина Е., Симс С., Панс I и др. Аутофагия является важным регулятором образования CD8 + Т-клеток памяти. Элиф (2014) 3 (3): e03706. DOI: 10.7554 / eLife.03706
CrossRef Полный текст | Google Scholar
134. Пиццолла А., Тхо Н., Смит Дж. М., Брукс А. Г., Кедзиеска К., Хит В. Р. и др. Резидентные CD8 (+) Т-клетки памяти в верхних дыхательных путях предотвращают инфицирование вирусом легочного гриппа. Sci Immunol (2017) 2 (12): eaam6970. DOI: 10.1126 / sciimmunol.aam6970
CrossRef Полный текст | Google Scholar
135. Ван Б.Н., Харти Дж. Т.. Легкое, вызванное гриппом Trm: не все воспоминания длятся вечно. Immunol Cell Biol (2017) 95 (8): 651–5. DOI: 10.1038 / icb.2017.32
CrossRef Полный текст | Google Scholar
136. Данбар П., Вейн А.Н., Макмастер С.Р., Хейворд С.Л., Кольмайер Дж. Э. Резидентные в ткани моноциты способствуют формированию резидентной в легких памяти Т-лимфоцитов CD8 после инфекции гриппа. J Immunol (2016) 196 (1 приложение): 68,7.
Google Scholar
137. Браун Д.М., Ли С., Гарсиаернандес М.Л., Суэйн С.Л. Многофункциональные клетки CD4, экспрессирующие гамма-интерферон и перфорин, обеспечивают защиту от летальной инфекции вируса гриппа. J Virol (2012) 86 (12): 6792–803. DOI: 10.1128 / JVI.07172-11
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
138. McKinstry KK, Strutt TM, Kuang Y, Brown DM, Sell S, Dutton RW, et al.Память CD4 + Т-клетки защищают от гриппа с помощью множества синергетических механизмов. J Clin Invest (2012) 122 (8): 2847–56. DOI: 10.1172 / jci63689
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
139. Swain SL, McKinstry KK, Strutt TM. Расширение ролей для CD4? Т-клетки в иммунитете к вирусам. Nat Rev Immunol (2012) 12 (2): 136–48. DOI: 10.1038 / nri3152
CrossRef Полный текст | Google Scholar
140. Яо К., Фишер К.П., Ли Л., Агравал Б., Берхан Ю., Тиррелл Д.Л. и др.Иммуногенность и защитная эффективность ДНК-вакцины, кодирующей химерный белок гемагглютинина птичьего гриппа подтипа H5, слитый с CD154 (CD40L) у уток-пекинцев. Vaccine (2010) 28 (51): 8147–56. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.081
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
141. Ингулли Э., Мондино А, Хоруц А, Дженкинс М.К. Обнаружение in vivo презентации антигена дендритных клеток CD4 (+) Т-клеткам. J Exp Med (1997) 185 (12): 2133–41.DOI: 10.1084 / jem.185.12.2133
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
142. Люкенс М.В., Крюйсен Д., Коэнджертс Ф.Е., Кимпен Ю.Л., ван Блик Г.М. Респираторно-синцитиальный вирус, индуцированная активацией и миграцией респираторных дендритных клеток и последующей презентацией антигена в лимфатическом узле, дренирующем легкие. J Virol (2009) 83 (14): 7235–43. DOI: 10.1128 / jvi.00452-09
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
143. Magram J, Connaughton SE, Warrier RR, Carvajal DM, Wu CY, Ferrante J, et al.Мыши с дефицитом ИЛ-12 дефектны по продукции ИФН-гамма и по цитокиновым ответам 1-го типа. Иммунитет (1996) 4 (5): 471–81. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80413-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
144. Папе К.А., Хоруц А, Мондино А, Дженкинс МК. Воспалительные цитокины усиливают клональную экспансию in vivo и дифференциацию антиген-активированных CD4 + Т-клеток. J Immunol (1997) 159 (2): 591-8.
PubMed Аннотация | Google Scholar
145.Сабо С.Дж., Ким С.Т., Коста Г.Л., Чжан Икс, Фатман К.Г., Глимчер Л.Х. Новый фактор транскрипции, T-bet, управляет приверженностью к линии Th2. Cell (2000) 100 (6): 655–69. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (00) 80702-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
146. Лю С.Ю., Санчес Д.Д., Алияри Р., Лу С., Ченг Г. Систематическая идентификация противовирусных факторов, индуцированных интерфероном типа I и типа II. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109 (11): 4239–44. DOI: 10.1073 / pnas.1114981109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
147. Shu U, Kiniwa M, Wu CY, Maliszewski C, Vezzio N, Hakimi J, et al. Активированные Т-клетки индуцируют продукцию интерлейкина-12 моноцитами посредством взаимодействия лиганда CD40-CD40. Eur J Immunol (1995) 25 (4): 1125–8. DOI: 10.1002 / eji.1830250442
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
148. Стубер Э., Стробер В., Нейрат М. Блокирование взаимодействия CD40L-CD40 in vivo специфически предотвращает праймирование Т-хелперных клеток 1 посредством ингибирования секреции интерлейкина 12. J Exp Med (1996) 183 (2): 693–8. DOI: 10.1084 / jem.183.2.693
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
150. Лэмб Дж. Р., Экелс Д. Д., Лейк П., Джонсон А. Х., Харцман Р. Дж., Вуди Дж. Н.. Антиген-специфические клоны Т-лимфоцитов человека: индукция, антигенная специфичность и ограничение MHC иммунных клонов вируса гриппа. J Immunol (1982) 128 (1): 233–8.
PubMed Аннотация | Google Scholar
151. Mukherjee S, Lindell DM, Berlin AA, Morris SB, Shanley TP, Hershenson MB, et al.ИЛ-17-индуцированный патогенез легких при респираторно-вирусной инфекции и обострении аллергического заболевания. Am J Pathol (2011) 179 (1): 248–58. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2011.03.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
153. Рангельморено Дж., Каррагер Д.М., Мисра Р.С., Куссер К., Хартсон Л., Мокин А. и др. В-клетки способствуют устойчивости к гетероподтипным штаммам гриппа с помощью нескольких механизмов. J Immunol (2008) 180 (1): 454–63. DOI: 10.4049 / джиммунол.180.1.454
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
154. Jegaskanda S, Vandenberg K, Laurie KL, Loh L, Kramski M, Winnall WR, et al. Перекрестная реактивная гриппозависимая антителозависимая клеточная цитотоксичность при внутривенном введении иммуноглобулина в качестве потенциального терапевтического средства против появляющихся вирусов гриппа. Дж. Инфекция Dis (2014) 210 (11): 1811. DOI: 10.1093 / infdis / jiu334
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
155.Seibert CW, Rahmat S, Krause JC, Eggink D, Albrecht RA, Goff PH и др. Рекомбинантного IgA достаточно для предотвращения передачи вируса гриппа морским свинкам. J Virol (2013) 87 (14): 7793–804. DOI: 10.1128 / JVI.00979-13
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
156. Фраска Д., Диас А., Ромеро М., Бломберг ББ. У пожилых людей после повторных иммунизаций против гриппа генерация В-клеток памяти сохраняется, но не возникает реакции антител. Vaccine (2016) 34 (25): 2834–40.DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.04.023
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
157. Chen M, Hong MJ, Sun H, Wang L, Shi X, Gilbert BE, et al. Существенная роль аутофагии в поддержании иммунологической памяти против гриппозной инфекции. Нат Мед (2014) 20 (5): 503. DOI: 10,1038 / нм. 3521
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
158. Mazanec MB, Coudret CL, Fletcher DR. Внутриклеточная нейтрализация вируса гриппа иммуноглобулином А моноклональными антителами к гемагглютинину. J Virol (1995) 69 (2): 1339–43.
PubMed Аннотация | Google Scholar
159. Мерфи Б.Р., Клементс М.Л. Системный иммунный ответ и иммунный ответ слизистых оболочек человека на вирус гриппа А. Curr Top Microbiol Immunol (1989) 146: 107–16.
Google Scholar
160. Zuercher AW, Coffin SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Лимфоидная ткань, ассоциированная с носом, является индуктивным участком слизистой оболочки для вирус-специфических гуморальных и клеточных иммунных ответов. J Immunol (2002) 168 (4): 1796–803.DOI: 10.4049 / jimmunol.168.4.1796
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
161. Fujimura Y, Takeda M, Ikai H, Haruma K, Akisada T., Harada T. и др. Роль М-клеток лимфоидной ткани носоглотки человека в отборе проб вируса гриппа. Арка Вирхова (2004) 444 (1): 36–42. DOI: 10.1007 / s00428-003-0898-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
162. Асанума Х., Томпсон А.Х., Ивасаки Т., Сато Й., Инаба Й., Аидзава С. и др.Выделение и характеристика ассоциированной с носом лимфоидной ткани мыши. J Immunol Methods (1997) 202 (2): 123–31. DOI: 10.1016 / S0022-1759 (96) 00243-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
164. Wu T, Hu Y, Lee YT, Bouchard KR, Benechet A, Khanna K, et al. Резидентные в легких Т-клетки памяти CD8 (TRM) незаменимы для оптимальной перекрестной защиты от легочной вирусной инфекции. J Leukoc Biol (2014) 95 (2): 215–24. DOI: 10.1189 / jlb.0313180
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
165.Bienenstock J, Clancy R, Perey D. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхом (BALT): ее связь с иммунитетом слизистой оболочки. Иммунологические и инфекционные реакции в легких , (1976) 1: 29–58.
Google Scholar
166. Михак З., Штрасснер Ю.П., Люстра А.Д. Дендритные клетки легких «отпечатывают» Т-лимфоцитов в легком и способствуют легочному иммунитету через хемокиновый рецептор CCR4. J Exp Med (2013) 210 (9): 1855–69. DOI: 10.1084 / jem.20130091
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
167.Чиу С., Эллебеди А.Х., Враммерт Дж., Ахмед Р. B-клеточные ответы на инфекцию гриппа и вакцинацию . Чам, З.Г .: Springer International Publishing (2014). 381 с.
Google Scholar
168. Ван RE, Ainai A, Suzuki T, Hasegawa H. Ответы IgA слизистой оболочки при вирусных инфекциях гриппа; мысли по поводу дизайна вакцины. Вакцина (2012) 30 (40): 5893. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.04.109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
169.Асахи Й., Йошикава Т., Ватанабэ И., Ивасаки Т., Хасегава Х., Сато Ю. и др. Защита от инфекции вируса гриппа у мышей с нокаутом полимерного Ig-рецептора, иммунизированных интраназально комбинированными адъювантными вакцинами. J. Immunol. (2002) 168 (6): 2930. DOI: 10.4049 / jimmunol.168.6.2930
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
170. Акира А., Син-Ичи Т., Тадаки С., Элли В.Р., Рио И., Такато О. и др. Интраназальная вакцинация вакциной из инактивированного цельного вируса гриппа вызывает сильный ответ антител в сыворотке и носовой слизи здоровых взрослых. Hum Vaccin Immunother (2013) 9 (9): 1962–70. DOI: 10.4161 / hv.25458
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
171. Судзуки Т., Кавагути А., Айнай А., Тамура С., Ито Р., Мультихартина П. и др. Связь четвертичной структуры секреторного IgA человека с нейтрализацией вируса гриппа. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112 (25): 7809. DOI: 10.1073 / pnas.1503885112
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
172.Xia C, Vijayan M, Pritzl CJ, Fuchs SY, Mcdermott AB, Hahm B. Гемагглютинин вируса гриппа A противодействует ответам интерферона I типа (IFN), вызывая деградацию рецептора IFN 1 типа I J Virol (2015) 90 ( 5): 2403–17. DOI: 10.1128 / JVI.02749-15
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
173. Пикок Т., Редди К., Джеймс Дж., Адамиак Б., Барклай В., Шелтон Н. и др. Антигенное картирование вируса птичьего гриппа H9N2 выявляет два отдельных антигенных сайта и новый механизм иммунного ускользания. Sci Rep (2016) 6: 18745. DOI: 10.1038 / srep18745
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
174. Эрве П.Л., Лорин В., Джувион Дж., Да CB, Эскриоу Н. Добавление сайтов N-гликозилирования на глобулярную головку гемагглютинина H5 индуцирует ускользание высокопатогенных вирусов птичьего гриппа A H5N1 от индуцированного вакциной иммунитета. Вирусология (2015) 486 (8): 134–45. DOI: 10.1016 / j.virol.2015.08.033
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
175.Барон Y, Зайдель Э., Цукерман П., Мандельбойм М., Мандельбойм О. Вирус гриппа использует свой белок нейраминидазы, чтобы избежать распознавания двух активирующих рецепторов NK-клеток. J Инфекция Dis (2014) 210 (3): 410. DOI: 10.1093 / infdis / jiu094
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
176. Гак М.Ю., Кирххофер А., Шин Ю.С., Инн К.С., Лян С., Цуй С. и др. Роль N-концевой тандемной карты RIG-I и варианта сплайсинга в TRIM25-опосредованной передаче противовирусного сигнала. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105 (43): 16743.DOI: 10.1073 / pnas.0804947105
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
177. Гак М.Ю., Альбрехт Р.А., Урано Т., Инн К.С., Хуанг И., Карнеро Э. и др. Вирус гриппа A NS1 нацелен на убиквитинлигазу TRIM25, чтобы избежать распознавания RIG-I. Клеточный микроб-хозяин (2009) 5 (5): 439–49. DOI: 10.1016 / j.chom.2009.04.006
CrossRef Полный текст | Google Scholar
178. Кедерша Н.Л., Рим Л.Х. Выделение и характеристика новой частицы рибонуклеопротеина: большие структуры содержат один вид малой РНК. J Cell Biol (1986) 103 (3): 699–709. DOI: 10.1083 / jcb.103.3.699
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
179. Ли Ф, Чен И, Чжан З., Оуян Дж, Ван И, Янь Р. и др. Устойчивая экспрессия сводных РНК, индуцированная вирусом гриппа A, играет решающую роль в подавлении PKR-опосредованного врожденного иммунитета. Nucleic Acids Res (2015) 43 (21): 10321–37. DOI: 10.1093 / nar / gkv1078
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
180.Rückle A, Haasbach E, Julkunen I, Planz O, Ehrhardt C, Ludwig S. Белок NS1 вируса гриппа A блокирует RIG-I-опосредованную активацию неканонического пути NF-κB и p52 / RelB-зависимую экспрессию гена в эпителиальных тканях легких. клетки. J Virol (2012) 86 (18): 10211–7. DOI: 10.1128 / JVI.00323-12
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
181. Гао С., Сун Л., Ли Дж., Чжан З., Пэн Х., Цзян В. и др. Белок фактора вирулентности NS1, кодируемый вирусом гриппа A, подавляет врожденный иммунный ответ, воздействуя на IKK. Cell Microbiol (2012) 14 (12): 1849. DOI: 10.1111 / cmi.12005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
182. Цзя Д., Рахбар Р., Чан Р.В., Ли С.М., Чан М.С., Ван Б.Х. и др. Неструктурный белок 1 вируса гриппа (NS1) нарушает передачу сигналов интерферона. PLoS One (2010) 5 (11): e13927. DOI: 10.1371 / journal.pone.0013927
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
183. Фернандес-Сесма А., Марукиан С., Эберсоле Б.Дж., Камински Д., Парк М.С., Юэн Т. и др.Вирус гриппа уклоняется от врожденного и адаптивного иммунитета через белок NS1. J Virol (2006) 80 (13): 6295–304. DOI: 10.1128 / JVI.02381-05
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
184. Анастасина М, Май Н.Л., Бугай А., Ю Ф, Седерхольм С., Гелингс Л. и др. Белок NS1 вируса гриппа связывает клеточную ДНК, блокируя транскрипцию противовирусных генов. Biochim Biophys Acta (2016) 1859 (11): 1440–8. DOI: 10.1016 / j.bbagrm.2016.09.005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
185.Варга З. Т., Рамос И., Хай Р., Шмольке М., Гарсиасастре А., Фернандезесма А. и др. Белок вируса гриппа PB1-F2 ингибирует индукцию интерферона I типа на уровне адаптивного белка MAVS. PLoS Pathog (2011) 7 (6): e1002067. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002067
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
186. Иваи А., Сиодзаки Т., Каваи Т., Акира С., Каваока Ю., Такада А. и др. Полимераза вируса гриппа А ингибирует индукцию интерферона I типа, связываясь со стимулятором 1 промотора интерферона β. J Biol Chem (2010) 285 (42): 32064–74. DOI: 10.1074 / jbc.M110.112458
CrossRef Полный текст | Google Scholar
187. Гримм Д., Стахели П., Хуфбауэр М., Кернер И., Мартинес-Собридо Л., Солорзано А. и др. Пригодность к репликации определяет высокую вирулентность вируса гриппа А у мышей, несущих функциональный ген устойчивости к Mx1. Proc Natl Acad Sci U S A (2007) 104 (16): 6806–11. DOI: 10.1073 / pnas.0701849104
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
189.Бил Р., Уайз Х., Стюарт А., Равенхилл Б., Дигард П., Рандоу Ф.А. Взаимодействующий с LC3 мотив в белке M2 вируса гриппа A необходим для подавления аутофагии и поддержания стабильности вириона. Клеточный микроб-хозяин (2014) 15 (2): 239–47. DOI: 10.1016 / j.chom.2014.01.006
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Противовирусный иммунитет — обзор
2. Кинетика иммунного ответа
Противовирусный иммунитет — это трехэтапный процесс. В системах млекопитающих врожденные реакции (например,g., комплемент, интерферон и NK-клетки) появляются в течение нескольких дней после заражения и ограничивают репликацию вируса. CTL-ответы развиваются через несколько дней, достигают пика между 7–10 днями и считаются наиболее важным элементом в лечении продолжающейся инфекции. Наконец, противовирусные антитела достигают максимальных титров позже, чем CTL, сохраняются от многих месяцев до многих лет и, как считается, обеспечивают защиту от повторного заражения (Zinkernagel, 1993; Whitton and Oldstone, 1996). За исключением CTL-ответов (которые еще не были убедительно продемонстрированы) костистые рыбы обладают всеми этими элементами.
Комплемент, интерферон (оба типа I и II) и NK-клетки были продемонстрированы у рыб (Du Pasquier, 1993; Yano, 1996). Интерфероноподобные ответы были вызваны у нескольких видов рыб после заражения вирусом или воздействия двухцепочечной РНК (Oie and Loh, 1971; de Kinkelin and Dorson, 1973; de Sena and Rio, 1975; Eaton, 1990; Renault et al. , 1991; Snegaroff, 1993; Rogel-Gaillard и др. , 1993). Хотя эта активность считается интерфероном, исходя из физических характеристик (т.е.е., стабильность pH, термолабильность, чувствительность к протеазам и устойчивость к РНКазе), ген (ы), кодирующий рыбный интерферон, еще не клонирован и не секвенирован. Однако присутствие генов Mx рыб (которые у млекопитающих индуцируются интерфероном и связаны с вирусной резистентностью) поддерживает представление о том, что рыбы содержат гены интерферона (Trobridge and Leong, 1995). Индукция интерфероноподобной активности после вирусной инфекции или воздействия поли I: C происходила в течение всего 24 часов при температурах выше 14 ° C (Snegaroff, 1993; de Sena and Rio, 1975; de Kinkelin and Dorson, 1973) или требуется до 2–3 недель при 6 ° C (Eaton, 1990; Renault et al., 1991). Время отклика при температурах> 14 ° C почти такое же быстрое, как и в клетках млекопитающих, и удивительно, поскольку рыбы и культуры клеток рыб выращивают при температурах на 10–20 ° C ниже, чем у млекопитающих. Для выживания хозяина критически важно, чтобы кинетика интерферонового ответа соответствовала скорости репликации вируса, потому что многие вирусы рыб проходят полный цикл репликации в течение 24 часов. Ясно, что кинетика индукции интерферона у рыб такова, что интерферон, вероятно, служит первой линией защиты от вирусной инфекции.
NK-подобных клеток (также называемых неспецифическими цитотоксическими клетками [NCC]) были идентифицированы у нескольких видов рыб (Evans and Jaso-Friedmann, 1992). Хотя их роль в борьбе с вирусной инфекцией широко не изучена, в нескольких сообщениях предполагается, что они распознают и лизируют инфицированные вирусом аллогенные и аутологичные клетки (Yoshinaga et al. , 1994; Hogan et al. , 1996). У млекопитающих активность NK усиливается после заражения вирусом. Хотя это явление не изучалось в рыбных системах, Stuge et al. (1997) показал, что инкубация лимфоцитов периферической крови (PBL) сома с летально облученной линией аллогенных клеток сома приводит к заметной пролиферации клеток и 100-кратному увеличению NK-подобной активности. Неизвестно, является ли это точным отражением того, что происходит in vivo после переноса аллотрансплантата или вирусной инфекции.
В соответствии с ответами, возникающими при более низких температурах, ответы антител рыб наблюдаются через 10-15 дней после воздействия антигена, достигают пикового уровня через 5-6 недель и сохраняются до года (Ellis, 1999; Plumb, 1973; Heartwell , 1975).В отличие от млекопитающих, рыбы обычно демонстрируют слабый ответ на вторичную иммунизацию, с титрами антител только в 10 раз выше, чем при первичном ответе (по сравнению с 100-кратным повышением в системах млекопитающих) (Ellis, 1999; Kattari and Paganelli, 1996; Уилсон и Уорр, 1992). Было показано, что антивирусные антитела обладают защитным действием с помощью тестов на нейтрализацию in vitro и , а также наблюдениями, что (1) рыба, пережившая вирусную инфекцию в виде мальков или молоди, впоследствии становится устойчивой к вирусным заболеваниям, и (2) вакцинация мальков защищает от последующих заражение инфекционным вирусом (см. ниже).
Как иммунная система защищает вас от инфекций
Работа иммунной системы: защита от болезнетворных микроорганизмов. Его цель — сохранить наше здоровье. Иммунная система — это обширная и сложная взаимосвязанная сеть из множества различных органов, клеток и белков, которые работают вместе, чтобы защитить тело от болезней. Здоровая иммунная система может победить вторгшиеся болезнетворные микробы (или патогены), такие как бактерии, вирусы, паразиты, а также раковые клетки, при этом защищая здоровые ткани.Понимание того, как работает иммунная система и как мы можем помочь защитить наш организм, имеет важное значение для борьбы с пандемией COVID-19.
Наша иммунная системаИммунная система состоит из двух основных частей.
Врожденный иммунитет — это иммунная система, которую вы унаследовали, и она активна с момента вашего рождения. В основном он состоит из физических барьеров на теле и внутри него, например кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Также существуют специализированные иммунные клетки, которые быстро атакуют болезнетворные микроорганизмы, попадающие в наш организм.Основная особенность врожденной иммунной системы — быстрая реакция, что может привести к воспалению и лихорадке. Он не распознает определенные штаммы бактерий или вирусов; он атакует широко, поэтому не может избавиться от всех болезнетворных микроорганизмов.
Иммунная система тоже учится — это называется приобретенным или адаптивным иммунитетом . Когда ваша иммунная система впервые сталкивается с новым микробом, она реагирует, пытаясь бороться с ним, что означает, что вы можете заболеть. Но после этого иммунные клетки запомнят захватчика и будут лучше оснащены для борьбы с ним, если он вернется.
Ключевые участники иммунной системыОдним из наиболее важных игроков нашей иммунной системы является лейкоцит, также называемый лейкоцитом . Лейкоциты патрулируют кровь и ткани по всему телу в поисках злоумышленников. Когда они обнаруживают чужеродное вещество, они посылают сигналы и запускают иммунную атаку. Эти борющиеся с болезнями клетки вырабатываются в костном мозге и хранятся во многих различных местах тела, таких как миндалины и аденоиды.
Есть два типа лейкоцитов: фагоцитов и лимфоцитов . Фагоциты поглощают злоумышленников, разрушают их и пережевывают. Лимфоциты делятся еще на два типа. B-лимфоциты (или B-клетки ) создают антитела и предупреждают Т-лимфоциты (или T-клетки ), чтобы убить патогены.
Лейкоциты являются частью лимфатической системы , сети лимфатических сосудов, которые собирают избыток жидкости из тканей по всему телу, а затем возвращают их в кровоток.Лимфатическая система и лимфатических узлов (маленькие бобовидные органы, сгруппированные в шее, подмышках, животе и паху) действуют как фильтры и улавливают вредные микробы. Если иммунные клетки в лимфатическом узле распознают части зародыша, они активируются, реплицируются и покидают лимфатический узел в поисках этих вредных микробов. Лимфатические узлы часто увеличиваются из-за активного иммунного ответа, поэтому врачи проверяют их на наличие признаков инфекции.
Как активируется иммунная системаВсе, что вызывает иммунный ответ, называется антигеном .Антигеном может быть микроб, такой как вирус, бактерии, токсины, химические вещества или другие вещества, поступающие извне. Если организм впервые контактирует с антигеном, он сохранит информацию о микробе и способах борьбы с ним.
Если антиген попадает в организм и B-клетки распознают его (либо в результате ранее перенесенного заболевания, либо в результате вакцинации против него), B-клетки будут продуцировать антител . Когда антитела прикрепляются к антигену (представьте себе конфигурацию «замок-ключ»), они сигнализируют другим частям иммунной системы атаковать и уничтожать захватчиков.Так в организме человека вырабатывается иммунитет (приобретенный) к тому или иному заболеванию.
Но некоторые микробы и вирусы очень адаптивны. Они находят способы измениться с течением времени и проникнуть в наш организм, поэтому вакцины от гриппа рекомендуются каждый год.
Почему вакцины важны для COVID-19
Вакцины побуждают иммунную систему вырабатывать антитела для борьбы с болезнями, которые дают вам преимущество приобретенного иммунитета без необходимости сначала заболеть. Они делают это, вводя в организм антигены в форме инактивированного или убитого вируса, чтобы стимулировать иммунную систему.Воздействие антигенов на организм вызывает иммунный ответ и выработку антител, что может привести к долговременной памяти, которая поможет ему бороться с инфекциями в будущем.
В случае нового коронавируса он никогда не встречался у людей, а это означает, что людям, которые заразились им, возможно, придется пройти полный иммунный процесс, чтобы бороться с ним. Поскольку COVID-19 может привести к серьезным последствиям для здоровья некоторых людей, многие люди заболели, а многие другие погибли.
Среди тех, кто чаще всего болеет, есть люди с ослабленной иммунной системой из-за пожилого возраста, сопутствующих заболеваний, приема лекарств или других факторов.Более слабая иммунная система может сделать людей менее способными бороться с болезнями, что подвергает их более высокому риску осложнений от COVID-19.
Тем не менее, если бы у всех нас был способ научить свое тело бороться с вирусом, чтобы избежать болезни, это могло бы помочь миру приблизиться к более здоровому месту. Уже ведутся исследования, чтобы найти подходящие вакцины, чтобы это произошло.
Ссылки:
- https://www.niaid.nih.gov/research/immune-system-overview
- https: // www.niaid.nih.gov/research/immune-response-features
- https://www.niaid.nih.gov/research/immune-cells
- https://medlineplus.gov/ency/article/000821.htm
- https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/conversations/downloads/vacsafe-understand-color-office.pdf?fbclid=IwAR1n8hXXk_ZJtbiu7yfGW9sUiIiIsK68HVgASBrFCyreMogRq.com/900www.html.html NBK279364 /
- https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-at-higher-risk.html? CDC_AA_refVal = https% 3A% 2F% 2Fwww.cdc.gov% 2Fcoronavirus% 2F2019-ncov% 2Fspecific-groups% 2Fhigh-risk-arguments.html
Адаптивный иммунный ответ на вирусную инфекцию
врожденная и адаптивная защиты. Врожденный ответ, который мы обсуждали ранее, непрерывно функционирует в нормальном хозяине без воздействия какого-либо вируса. Большинство вирусных инфекций контролируется врожденной иммунной системой. Однако, если репликация вируса опережает врожденную защиту, необходимо мобилизовать адаптивный ответ.
Адаптивная защита состоит из антител и лимфоцитов, часто называемых гуморальным ответом и ответом, опосредованным клетками . Термин «адаптивный» относится к дифференциации «я» от «чужого» и адаптации реакции к конкретному иностранному захватчику. Способность формировать ответ специфичным для вируса образом зависит от связи между врожденной и адаптивной системами. Эта связь осуществляется цитокинами, которые связываются с клетками, и межклеточными взаимодействиями между дендритными клетками и лимфоцитами в лимфатических узлах.Это взаимодействие настолько важно, что адаптивный ответ не может возникнуть без врожденной иммунной системы.
Клетками адаптивной иммунной системы являются лимфоциты — В-клетки и Т-клетки. В-клетки, происходящие из костного мозга, становятся клетками, вырабатывающими антитела. Т-клетки, созревающие в тимусе, дифференцируются в клетки, которые либо участвуют в созревании лимфоцитов, либо убивают инфицированные вирусом клетки.
И гуморальные, и клеточные ответы важны для противовирусной защиты.Вклад каждого варьируется в зависимости от вируса и хозяина. Антитела обычно связываются с вирусными частицами в крови и на поверхностях слизистых оболочек, тем самым блокируя распространение инфекции. Напротив, Т-клетки распознают и убивают инфицированные клетки.
Ключевой особенностью адаптивной иммунной системы является память . Повторные заражения одним и тем же вирусом немедленно встречают сильную и специфическую реакцию, которая обычно эффективно останавливает инфекцию с меньшей зависимостью от врожденной системы.Когда мы говорим, что у нас иммунитет к заражению вирусом, мы говорим об иммунной памяти. Вакцины защищают нас от инфекций благодаря иммунной памяти. Первый адаптивный ответ против вируса, называемый первичным ответом, часто требует нескольких дней, прежде чем он созреет. Напротив, реакция памяти развивается в течение нескольких часов после заражения. Память поддерживается подмножеством В- и Т-лимфоцитов, называемых клетками памяти, которые выживают в организме в течение многих лет. Клетки памяти остаются готовыми быстро и эффективно реагировать на последующую встречу с патогеном.Этот так называемый вторичный ответ часто сильнее, чем первичный ответ на инфекцию. Следовательно, детские инфекции защищают взрослых, а иммунитет, полученный в результате вакцинации, может сохраняться годами.
По характеру адаптивного иммунного ответа можно однозначно определить, устраняется ли вирусная инфекция или причиняет ли вред хозяину. Однако неконтролируемая или несоответствующая адаптивная реакция также может быть разрушительной. Полное понимание того, как вирусы вызывают заболевания, требует понимания адаптивного иммунного ответа, которым мы займемся в ближайшие недели.
.