Иммуноглобулины при рассеянном склерозе: практическая неврология и доказательная медицина uMEDp — КФС Отзывы — Корректор функционального состояния.Центр Регион

Содержание

Перспективы применения внутривенных иммуноглобулинов при рассеянном склерозе

Иммуноглобулины для внутривенного введения или, иначе, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) начали применяться в практической медицине с 70-х годов в качестве средства противоинфекционной терапии, в частности при септических заболеваниях. Особый интерес препараты вызвали у педиатров при лечении сепсиса у детей ввиду безопасности и хорошей переносимости, а также способности тормозить инфекционный процесс при отсутствии эффекта от антибиотикотерапии. После появления сообщений об эффективности ВВИГ при широком спектре аутоиммунных заболеваний, первым из которых была тромбоцитопеническая пурпура у детей, в последние годы проведены исследования эффективности ВВИГ при десятках аутоиммунных заболеваний. При большинстве таких заболеваний в неврологии ВВИГ рассматриваются как 1-я линия терапии ввиду высокой эффективности и безопасности (табл. 1).

Таблица 1. Место ВВИГ в современной неврологии1 [1] 1По I. Elovaara и соавт. [1] с изменениями.

ВВИГ относятся к препаратам, получаемым из плазмы крови доноров, поэтому вопросы инфекционной безопасности при использовании ВВИГ стоят на первом месте. Существует ряд международных требований и рекомендаций по составу коммерческих ВВИГ, которых придерживаются и в России. В специальных исследованиях в США и Великобритании установлено, что донорская кровь, сданная за плату, содержит в несколько раз чаще вирусы СПИД и гепатита С, по сравнению с бесплатной. Поэтому, вероятно, одним из направлений усовершенствования системы производства ВВИГ в России и повышения безопасности отечественных ВВИГ может стать постепенный отказ от коммерческого донорства.

Механизмы действия ВВИГ не полностью установлены. Существующие представления приведены в табл. 2.

Таблица 2. Механизмы действия ВВИГ1 1По A. Durandy и соавт. [2] с изменениями.

Как это ни удивительно, но значение ВВИГ для лечения РС окончательно не установлено. Большинство специалистов [12—22], за редким исключением, рассматривают ВВИГ в качестве терапии 2-й линии лишь при одном типе течения заболевания — при рецидивирующе-ремиттирующем РС (РРРС). При других формах РС — вторично-прогрессирующем (ВПРС), первично-прогрессирующем (ППРС), прогрессирующе-ремиттирующем (ПРРС), а также в дебюте РС — при клинически изолированном синдроме (КИС) демиелинизирующего заболевания — применение ВВИГ не признано достаточно эффективным. Фактически, только в одной публикации [1] ВВИГ рассматриваются как терапия 2-й или 3-й линии, абсолютное же большинство авторов ставят ВВИГ на более высокую позицию — на 2-ю линию. При этом необходимо отметить, что

в относящемся к этой группе исследовании М.В. Давыдовской и соавт. [22] участвовали небольшое число пациентов с РС, большинство из которых были не чувствительны к лечению другими ПИТРС, и некоторые имели вторично-прогрессирующее течение.

Рекомендации EFNS по применению ВВИГ при РС [1], ставящие под сомнение целесообразность применения ВВИГ как терапии 2-й линии при РС, заслуживают отдельного обсуждения. Дело в том, что ВВИГ активно исследовались при РС до 2008 г., после чего интерес к ним пропал. В то же время по статистике в ряде стран Европы от 3 до 12% пациентам назначались или продолжают назначаться ВВИГ ввиду достаточно их высокой эффективности и хорошей переносимости. Результаты соответствующих доказательных исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты репрезентативных клинических исследований ВВИГ при РС Примечание. По дизайну все приведенные исследования были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми.

Как следует из табл. 3, до 2002 г. во всех доказательных исследованиях был получен значимый позитивный результат при лечении ВВИГ больных РРРС в сравнении с плацебо. Первая осечка случилась при анализе результатов исследования ESIMS в 2004 г. [26], но посчитали, что ее причиной был вторично-прогрессирующий тип течения РС, более резистентный к лечению.

Однако позднее анализ другого большого контролируемого исследования PRIVIG [15], в которое были включены только пациенты с ремиттирующим РС, также показал отсутствие клинического эффекта при лечении ВВИГ по сравнению с плацебо — 0,1% раствором альбумина. После этого отношение исследователей к применению ВВИГ при РС стало более сдержанным. Их стали относить к терапии 3-й или 2-й линии, что было позже отражено в рекомендациях EFNS [1].

Однако при последующем анализе стала очевидна не обнаруженная ранее закономерность: в неэффективных исследованиях в качестве плацебо использовался 0,1% раствор альбумина, который, как оказалось, имеет собственную эффективность, способную затушевать эффект самих ВВИГ. Он обладает сильными антиоксидантными свойствами [27, 28], и при этом при РС уровень антиоксидантной емкости сыворотки крови, обусловленный в значительной степени свойствами альбумина, снижен на 30% по сравнению с контролем, что может коррелировать со снижением при РС содержания мочевой кислоты и витамина D.

В связи с вышеизложенным было рекомендовано провести дополнительное исследование, которое бы устранило указанную методическую ошибку и в котором вместо альбумина использовался бы физиологический раствор. Однако такое исследование до сих пор не было проведено. Это можно объяснить несколькими причинами: 1) появление за последние годы ряда препаратов, в частности моноклональных антител, эффективность которых существенно превышает эффективность первого поколения ПИТРС, к которым относят интерфероны и глатирамера ацетат; 2) расширение спектра заболеваний, при которых показано назначение ВВИГ, что в условиях уменьшения числа доноров в развитых странах привело к определенному дефициту таких препаратов. Предполагают, что этот дефицит будет нарастать в ближайшие годы, что может поставить под сомнение возможность обеспечить всех нуждающихся пациентов препаратами ВВИГ и делает коммерчески неперспективным проведение исследований, направленных на расширение показаний к применению ВВИГ.

Большинство ВВИГ представляют собой на 99% IgG. Однако IgM, который может содержаться в повышенных количествах в некоторых коммерческих препаратах ВВИГ, может усиливать иммуномодулирующие свойства ВВИГ. Это обусловлено тем, что антиидиотипические антитела, блокирующие аутоантитела, относятся преимущественно к IgM, что позволяет IgM наиболее эффективно подавлять аутоиммунный процесс [29].

В то же время IgG легче проникает через гематоэнцефалический барьер.

Сказанное выше обусловило проведение собственных исследований, целью которых было изучение эффективности ВВИГ при Р.С. Их результаты были опубликованы [17, 30]. В данной обзорной статье мы представляем их обобщение.

Было проведено открытое рандомизированное моноцентровое исследование применения ВВИГ у пациентов с РС, у которых в анамнезе отмечены обострения (РРРС и ВПРС с обострениями). В момент включения в исследование все пациенты более 1 мес находились в состоянии ремиссии или стабилизации и получали один из препаратов интерферонов или глатирамера ацетат более 1 года, либо не получали никакого лечения. Одна группа пациентов получала препарат ВВИГ, содержащий

99% IgG (ВВИГ-G), другая — ВВИГ, в состав которых входил комплекс антител — IgG (76%), IgA (12%) и IgM (12%) (ВВИГ-G, A, M) (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика пациентов, получавших лечение ВВИГ-G и ВВИГ-G, A, M

Режим введения ВВИГ в обеих группах пациентов был 0,4 г/кг сухого вещества в течение 3 дней и затем ежемесячно 0,15—0,20 г/кг в течение 3—36 мес. Препараты вводили внутривенно капельно в разведении на 400 мл физиологического раствора со скоростью из расчета 1 флакон (50 мл, 2,5 г сухого вещества) в течение 80 мин.

Было установлено, что при использовании обоих типов ВВИГ наблюдается отчетливое снижение частоты обострений, более значительное и быстрее возникающее при применении ВВИГ-G, A, M — фактически в 3 раза (табл. 5). Снижение степени тяжести по шкале EDSS в случаях использования ВВИГ-G, A, M составляло в среднем 0,48 балла, ВВИГ-G — 0,38 балла.

В целом при лечении ВВИГ-G, A, M положительный эффект (снижение частоты обострений и/или уменьшение балла EDSS не менее чем на 0,5) наблюдался у 62,5% пациентов, ВВИГ-G — у 59%.

Таблица 5. Клинические результаты лечения иммуноглобулинами Примечание. Различия между группами недостоверны.

При оценке эффективности всех ВВИГ вместе в зависимости от типа течения РС установлено, что эффективность ВВИГ (снижение частоты обострений и/или уменьшение степени тяжести по шкале инвалидизации) в целом при РРРС составила 68%, при ВПРС — 37% (

p<0,05).

Побочные эффекты практически отсутствовали или были несущественными.

При первом (нагрузочном) введении ВВИГ-G у 2 (12%) пациентов в течение первых суток регистрировались субфебрильная температура, чувство усталости, у 1 (6%) больного наблюдались легкие боли в мышцах в течение нескольких часов после каждого введения, у 1 (6%) — сыпь на коже в течение 2 сут после первого введения.

При первом (нагрузочном) введении ВВИГ-G, A, M у 1 (4%) пациента наблюдалась сыпь на коже туловища в течение 3 дней, у 2 (8%) проявлялись повышенная общая утомляемость и головная боль в течение 3 дней, у 1 (4%) — боли по ходу кубитальной вены после каждого введения в течение 4 ч.

В целом для обоих типов ВВИГ в нагрузочный период побочные эффекты (только легкие и преходящие) наблюдались у 14% пациентов. В последующий период при использовании поддерживающих доз легкие преходящие побочные эффекты (общая утомляемость, боли в мышцах, боли по ходу кубитальной вены) наблюдались после каждого введения в течение 2—3 дней закономерно у 3 (7%) из всех больных, получавших ВВИГ. При этом необходимо отметить, что по причине наличия побочных эффектов, которые были исключительно легкими, ни один пациент не отказался от лечения ВВИГ.

Исключительно легкие и быстро проходящие побочные эффекты, не приводящие к отказу от терапии, можно относить к положительным свойствам ВВИГ. В нашем исследовании в 14% случаев побочные эффекты наблюдались в нагрузочный период и в 7% — в период поддерживающей терапии, что близко к результатам других исследователей. Так, по данным U. Katz и соавт. [31], среди 293 больных, получавших ВВИГ в дозе 0,4 г/кг каждые 6 нед, главным побочным эффектом нагрузочного периода была головная боль (12,6%), при этом годовая частота побочных эффектов составила 4,4% в первый год и снижалась в течение последующих лет. В исследовании A. Achiron и соавт. [16] частота побочных эффектов при применении ВВИГ у 539 пациентов с РС (5,2%) не отличалась от частоты побочных эффектов при применении плацебо (6,7%). Для сравнения, частота побочных (также легких) эффектов при использовании других препаратов ПИТРС 1-й линии (интерфероны, глатирамера ацетат) достигает 50—60%. Таким образом, препараты ВВИГ в настоящее время — признанные лидеры по безопасности.

Точные механизмы действия ВВИГ, как и других иммуномодуляторов, неизвестны. Но только для ВВИГ (наряду с изучаемыми в настоящее время антителами, блокирующими белок LINGO-1) уже экспериментально доказан их механизм действия — стимуляция ремиелинизации, наиболее выраженный у IgM. Так, A. Warrington и соавт. [32] установили, что спонтанная ремиелинизация в спинном мозге мышей с экспериментальной моделью РС возникает в 6,7% случаев, под воздействием IgG — в 14,2% (p<0,05), при лечении IgM — в 23,2% (p<0,01). В качестве одного из возможных механизмов ремиелинизации под действием ВВИГ в настоящее время рассматривается торможение апоптоза олигодендроцитов, которые синтезируют миелин [33].

Стимуляция ремиелинизации является одной из основных целей в лечении Р.С. Ремиелинизация, обусловленная воздействием IgM, может рассматриваться как новый перспективный метод лечения РС, точные молекулярные механизмы которого еще предстоит выяснить. Установлено, что рекомбинантный IgM (RHIgM22) обладает высоким терапевтическим потенциалом, его однократная инъекция в небольшой дозе достаточна для инициации распространенной ремиелинизации in vivo [34].

Возможный механизм действия RHIgM22 может состоять в помощи предшественникам олигодендроцитов и зрелым олигодендроцитам выжить в обусловленном воспалением «кислородном взрыве» в острых очагах РС, имеющих высокий уровень цитотоксических медиаторов (TNFα, IFNg), который может поддерживаться в течение многих часов и даже дней. Период полужизни RHIgM22 у мышей составляет приблизительно 15 ч, и его концентрация достигает нуля через 48 ч [34]. Этого периода оказывается достаточно для повышения выживаемости предшественников олигодендроцитов и их зрелых форм, которые затем под воздействием медиаторов воспаления начинают превращаться в клетки, способные синтезировать миелин.

При анализе механизмов действия человеческих моноклональных IgM (sHIgM22) и мышиных моноклональных IgM [35] установлено, что те и другие связываются с ОДЦ, индуцируют кальциевый сигнал в культуре глиальных клеток и стимулируют ремиелинизацию в модели РС на мышах. При сравнении ремиелинизирующих возможностей этих бивалентных мономеров, содержащих F (ab’)2-фрагменты, и моновалентных форм этих антител с интактным IgM было обнаружено, что антитела sHIgM22 сохраняли свою функцию даже при разрушении до бивалентного фрагмента F (ab’)2, в то время как разрушение пентамерной структуры IgM нарушало его свойства. Таким образом, константный регион и пентамерная структура IgM не всегда необходимы для стимуляции восстановления миелина, и эти два вида антител, которые вызывают сходные эффекты в организме, связываются с различными поверхностными мембранными структурами. Но несмотря на приведенные факты, ввиду отсутствия удобных неинвазивных маркеров ремиелинизации, данный эффект ВВИГ при лечении пациентов с РС не доказан, хотя снижение балла EDSS в результате лечения ВВИГ, установленное в исследовании F. Fazekas и соавт. [23], а также в проведенном нами исследовании, трудно объяснить чем-то другим, кроме ремиелинизации, так как пациенты при включении в исследование и в процессе лечения находились в состоянии ремиссии.

В нашей работе обнаружено более выраженное положительное влияние препаратов ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, на частоту обострений со снижением их на 64,9% против 40,6% у ВВИГ-G. Также при применении ВВИГ-G, A, M по сравнению с ВВИГ-G несколько сильнее снижался в результате лечения средний балл EDSS (на 0,48 против 0,38). Однако данные различия недостоверны и носят характер тенденции ввиду ограниченного числа пациентов в группах и неполной однородности групп. Обращает на себя внимание установленная нами довольно высокая частота положительного эффекта при лечении ВВИГ пациентов с РРРС и ВПРС (68 и 39% соответственно). Однако необходимо учесть, что наше исследование было открытом и, поэтому, так называемый эффект плацебо мог добавлять не менее 25% к истинной эффективности лечения, что позволяет рассматривать полученную нами реальную эффективность ВВИГ при РРРС на уровне около 40%, т. е. примерно такой же, как и у ПИТРС 1-й линии (интерферонов и глатирамера ацетата). Полученные нами данные корреспондируют с результатами двух ранее проведенных плацебо-контролируемых исследований с применением ВВИГ при РРРС в дозе 0,15—0,2 г/кг каждые 4 нед. Так, в исследовании F. Fazekas и соавт. [23] показано снижение частоты обострений РС по сравнению с плацебо на 59%, в исследовании A. Achiron и соавт. [24] — на 63% (в нашем исследовании — на 64,9% при лечении ВВИГ-G, A, M по сравнению с частотой обострений за год, предшествующий лечению ВВИГ). В наиболее крупном вышеупомянутом 2-летнем исследовании F. Fazekas и соавт. [23] при лечении ВВИГ 150 пациентов показан значимый позитивный эффект у 31% пациентов, получавших ВВИГ, в виде снижения балла EDSS по сравнению с плацебо и отмечено снижение балла EDSS по сравнению с периодом, предшествующим лечению ВВИГ, на 0,23 балла (в нашем исследовании оценка по EDSS снизилась на 0,48 и 0,38 балла при лечении соответственно ВВИГ-G, A, M и ВВИГ-G).

К приведенным в табл. 2 механизмам действия ВВИГ, очевидно, необходимо добавить антиоксидантный эффект, обусловленный входящим в состав ВВИГ альбумином, о чем уже было сказано выше, и что привело к ошибочной трактовке результатов контролируемых исследований. По нашим данным^1᠎ повышение содержания IgM в сыворотке больных РС коррелировало с уровнем BDNF (r=0,56), наиболее важного эндогенного нейротрофического фактора, что может быть связано с репаративным и ремиелинизирующим действием IgM.

Установлен позитивный эффект ВВИГ на частоту обострений у беременных и кормящих грудью. При ретроспективном анализе [36] 108 беременных с РРРС установлено достоверное снижение частоты обострений в группе, получавшей ВВИГ после родов, и особенно в группе пациенток, получавших ВВИГ во время беременности и после родов (в 4 раза), по сравнению с не получавшими никакого лечения. Это позволило рекомендовать ВВИГ в качестве терапии 1-й линии у данных категорий пациентов, так как никакие другие методы лечения не разрешены во время беременности и при кормлении грудью.

В литературе имеется также единственное исследование [16], касающееся эффективности ВВИГ при КИС (дебюте РС), в котором были убедительно показаны достоверное снижение вероятности повторной атаки заболевания и удлинение временно́го интервала между 1-м и 2-м приступами РРРС. Однако для других препаратов ПИТРС 1-й линии (глатирамера ацетат, интерферон β-1а) таких исследований было выполнено существенно больше, что в итоге вылилось в рекомендации применять при КИС именно эти препараты, но никак не ВВИГ.

Следует упомянуть также небольшое контролируемое исследование [37], в которое были включены больные с РРРС в стадии обострения, и сравнивался эффект пульс-терапии метипредом в суммарной дозе 3 г (5 пациентов) и ВВИГ (12 пациентов) в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней. При оценке спустя 3 нед после проведенного лечения значимое снижение размеров Т2-очагов, числа контраст-накапливающих очагов обнаружено только в группе, получавшей ВВИГ. Снижение степени тяжести по шкале EDSS наблюдалось в равной степени в обеих группах. Полученные результаты позволили авторам констатировать, что ВВИГ не уступают глюкокортикостероидам при лечении обострений РРРС, и ВВИГ необходимо использовать при лечении обострений РС в случае наличия противопоказаний к назначению глюкокортикостероидов или плазмафереза.

Таким образом, ВВИГ можно рассматривать как ПИТРС с уникальными механизмами действия, но с еще не полностью подтвержденной с позиций доказательной медицины эффективностью. Однако безопасность ВВИГ, отчетливое влияние на частоту обострений, длительный опыт их применения в Европе и России, в том числе у детей, беременных и кормящих грудью, позволяют уверенно отнести ВВИГ к препаратам 2-й линии. Это означает возможность назначать ВВИГ в случае непереносимости или неэффективности препаратов ПИТРС 1-й линии (β-интерфероны и глатирамера ацетат). ВВИГ имеют преимущество перед другими препаратами ПИТРС 1-й линии при назначении детям (до 12-летнего возраста не существует разрешенных препаратов при РС), беременным и кормящим грудью при наличии у них обострений (этим пациентам также не разрешены никакие препараты, кроме ВВИГ).

ВВИГ не признаны в мире в качестве стандарта терапии РС вследствие недостаточного числа успешно завершенных клинических исследований, что в свою очередь обусловлено сомнительной коммерческой перспективностью ВВИГ из-за невозможности существенно наращивать объемы их производства ввиду необходимости использовать в качестве сырья донорскую кровь. Тем не менее число пациентов с РС, получающих ВВИГ в течение многих лет, в нашей стране исчисляется сотнями, в странах Европы — тысячами. Гораздо более высокая приверженность пациентов терапии ВВИГ по сравнению с другими ПИТРС 1-й линии обусловлена не только существенно меньшим числом побочных эффектов, но также удобством в применении ВВИГ: внутривенное капельное введение каждые 1—2 мес.

Перспективы применения ВВИГ, несомненно, обусловлены гипотетическими возможностями существенно повысить их клиническую действенность, чтобы превысить пресловутую эффективность, равную 1/3 (33%), характерную для всех ПИТРС I поколения. В этой связи в настоящее время проводится международное клиническое исследование, в котором предложенные генетические маркеры будут использоваться как предикторы эффективности терапии ВВИГ. Успешная реализация этого проекта может позволить существенно (в 2—2,5 раза) повысить эффективность ВВИГ, что с учетом замечательного профиля безопасности может вывести ВВИГ на ведущие позиции среди других ПИТРС. дженш у вiрогiдно найбльшого вiдсоmка оаб не виявили МРТ-динамки порiвняно з кыькютю пацieнтiв, у яких зафксували зменшення обсягу старих вогнищ. Висновок. Таким чином, ВВ1Гможна вважати цтним методом альтернативного превентивного лкуванняремтуючо-рецидивуючого РС. Довгостроковелкування ВВ1Гсприяе тривалим ремiсiям демieлiнiзуючого процесу, клтчнт стабшзаци стану хворих, а також зменшуе прояви iнвалiдносmi в пацieнmiв, хворих на РС, що проявляешься зниженням бала за шкалою ЕБ88. Ключовi слова: розаяний склероз, лкування, внутршньовенний iмуноглобулiн.

Адреса для листування з авторами: Оринчак Л.Б.

76018, м. 1вано-Франивськ, вул. Галицька, 2 E-mail: [email protected], [email protected]

Вступ

Розсiяний склероз (РС) — найбiльш поширене за-хворювання центрально! нервово! системи (ЦНС), що е причиною стшко! iнвалiдизацií ошб молодого праце-здатного вiку [7, 8]. Даш численних клИчних дослщжень доводять, що чим ранiше розпочати адекватне лiкування запально! та авто!мунно! складово! патогенезу РС, тим рщшими й з бiльш м’яким перебйом будуть загострення цього захворювання [7]. В останш роки увагу дослщ-никiв привертае iмуноглобулiн для внутршньовенного введення (ВВ1Г) як засiб патогенетичного лшування РС. Спочатку ВВ1Г застосовували як метод замюно! терапи при лшуванш хворих iз вродженими !мунодефь цитами, що перебiгають з ураженням гуморально! ланки !мунно! системи. У подальшому ВВ1Г почали з устхом використовувати в комплекснiй терапи системних та автоiмунних захворювань [1]. У невролопчнш практицi його призначають iз метою лiкування загострень i максимального подовження ремюш при ремпуючому типi перебiгу РС (Гусев Е. 1. та спiвавт., 1997; Лисяний М.1., 2003; Соколова Л.1., 2002) [5, 8].

ВВ1Г — це полiспецифiчнi iмуноглобулiни, пере-важно IgG (90—95 %) та невелика кшькють та IgM, виготовленi з плазми здорових донорiв [1, 6]. Завдяки великий кiлькостi донорiв (вiд 3000 до 100 000) препарати ВВ1Г мають широкий спектр антитiл, що синтезуються плазматичними клiтинами людини в результата активацй адаптивного iмунiтету проти чужорщних антигенiв, яю часто зустр!чаються, а також природнiх автоантитiл. Крiм iмуноглобулiнiв, у !х складi мютяться розчиннi рецептори — СБ4 та СБ8, бiлки головного комплексу гютосумюносл людини (ИЬА) i деяю цитокши [3]. Перь од напiввиведення шфузшних ВВ1Г — близько 3 тижшв. Багато позитивних ефектiв ВВ1Г може бути досягнуто при взаемоди ВВ1Г iз моноцитами та макрофагами [1].

Незважаючи на широке використання ВВ1Г, до-слiдники ще не до юнця розшифрували всi механiзми !х ди [3]. Основними шляхами терапевтично! ди ВВ1Г при автоiмунних захворюваннях е нейтрал!зашя па-тологiчних автоантитт антиiдiотиповими антитiлами, що мiстяться в препарат!, зниження продукци власних автоантитш, пригнiчення продукци прозапальних цитокiнiв моноцитами, стимулящя продукци протиза-пальних цитокшв моноцитами та макрофагами, змiна властивостей Fc-рецепторiв фагоцитiв i втручання в Бе-опосередкований фагоцитоз, iнгiбування зв’язування комплементу i запобiгання утворенню мембраноатаку-ючих комплекшв, транзиторна лiмфопенiя, зменшення рiвня природних кiлерiв i пригнiчення експреси ЬБА-1 на поверхнi Т-лiмфоцитiв [1—4].

Використання ВВ1Г як методу превентивного лку-вання РС довело його диференцшовану ефективнiсть з урахуванням типу та характеру переб!гу захворювання, а також активност демiелiнiзуючого процесу. Показали, що ВВ1Г у хворих на ремпуючо-рецидивуючий РС (РРРС) може знижувати частоту загострень, уповшьнювати

прогресування захворювання [5, 6, 8, 10, 16, 24], зменшу-вати кшькють пщсилених гадолшем вогнищ при МРТ-дослiдженнi, затримувати розвиток атрофи мозку [11], а також сприяе тривалим повноцiнним ремшям i лiквiдуе незначнi рецидиви, викликаючи частковий регрес не-вролопчно! симптоматики [6]. Очевидно, що проведених дослщжень щодо вивчення ефективностi ВВ1Г набагато менше за так! при тестуванш бета-штерферону та глати-рамеру ацетату, а оптимальна доза !муиоглобушшв для лкування РС потребуе детального вивчення [24].

Припустили, що ВВ1Г може посилювати процеси ремiелiнiзацií шляхом стимуляци пролiферацií олио-дендроцитiв, що прискорюе синтез мiелiну [6]. Провели достижения на тваринах i виявили, що ВВ1Г може спри-яти ремiелiнiзацií, хоча на людях не виявили кшшчно значущого полiпшення [26].

Обстежили пацiентiв, хворих на РС, яю отримували ВВ1Г у доз! 0,2 мг/кг маси тiла щодня 4—5 разiв, а попм 1 раз на мюяць протягом року. Виявили, що у хворих на РРРС бал за шкалою ЕБ88 знизився !з 3,7 до 3,1. В ошб !з пом!рними та повтьними темпами прогресування патолопчного процесу вщзначили тривалу стабшзацш захворювання. Водночас у вшх обстежених пашеипв з! швидкими темпами прогресування РС не спостериали стабшзаци стану, а отже, ефективнють ВВ1Г у цих ви-падках виявилася низькою [6].

Провели достижения (АеЫгоп А. й а1., 2004), у яко-му 91 пащент одразу ж шсля встановлення д!агнозу РС отримував ВВ1Г одноразово кожш 6 тижшв протягом року. У результат! у вшх хворих було повтьшше прогресування РС, а також у них зменшилися кшьюсть та обсяг вогнищ у Т2-режим! при МРТ-досл1дженш пор!вняно !з групою плацебо [10].

Однак шше подвшне слше плацебо-контрольоване достижения пащентав !з РРРС, як! отримували л!куван-ня ВВ1Г (0,2 ! 0,4 г/кг на мюяць кожш 4 тижш протягом 48 тижшв), що включало МРТ-контроль, не показало позитивних результапв (Fazekas Б., 2008) при добрш переносимост препарату [17].

У великому плацебо-контрольованому достиженн обстежили хворих на РС (РоЫаи й а1., 2007) !з первин-но- та вторинно-прогресуючим переб^ом. Отриман результати показали, що лшування ВВ1Г було ефектив-ним при первинно-прогресуючому РС, чого не виявлено при вторинно-прогресуючому тип! дем!елш!зуючого процесу [16].

У достиженн Е81М8 обстежили 318 пащентав !з вто-ринно-прогресуючим РС. Хвор! були випадковим чином розподтеш на дв! групи: перша група отримували ВВ1Г 1 г/кг на мюяць, друга — плацебо протягом 27 мюящв. Провели МРТ головного мозку через 12 ! 24 мюящ, але не виявили ютотних вщмшностей м!ж дослщжуваними групами [22]. Зробили висновок, що ВВ1Г не уповтьнюе прогресування захворювання при вторинно-прогресую-чому РС а отже, не може бути рекомендований для ще! групи пащенпв [18, 22, 27].

У зарубiжнiй лiтературi iснують данi щодо позитивного впливу препарапв дано! групи на динамiку nepe6iry оптичного невриту при демieлiнiзуючих захворюваннях (Achuron A. et al., 1998; Fasekas F et al., 1999; Mouthon L. et al., 1996). Проведет ктшчш дослщження в Украïнi у 2007 р. довели, що використання iмуноглобулiну лю-дини нормального для внутршньовенного введення в лiкуваннi оптичного невриту при ремиуючому типi РС сприяе вщновленню зорових функцiй у хворих у перюд за-гострення захворювання, стабiлiзуe !х стан i запобйае по-вторним загостренням оптичного невриту до 2 роив [5].

Протилежш результати отримали iншi вченi (Roed H.G. et al., 2005), як1 не виявили позитивного впливу ВВ1Г на зоровi функцй у хворих на РС на фош лiкування ВВ1Г (0,4 г/кг маси тша) протягом 4 тижн1в пiсля початку гостро-го невриту зорового нерва [23].

Не виявили суттевого покращення в групi пацieнтiв, якi отримували ВВ1Г як допомiжну терапiю разом iз метилпреднiзолоном для лiкування загострень (So-rensen P.S. et al., 2004; Visser L.H. et al., 2004) [19, 27].

Актуальним e дослщження можливост використання ВВ1Г у вагггних ж1нок, оск1льки загострення можуть ускладнити перебiг вагiтностi та шсляпологовий перiод. зованому подв1йному сл1пому кл1н1чному дослщженш обстежили вагiтниx ж1нок, хворих на РС 1з ремiтуючо-рецидивуючим типом (n = 173), як1 отримували р1зш дози ВВ1Г у шсляполого-вому перюдь I група отримала ВВ1Г 150 мг/кг маси тiла в 1-й день, а потам плацебо — на 2-й i 3-й день. II група отримала 450, 300 i 150 мг/кг маси тша в 1, 2 i 3-й день вщповщно. У подальшому о6идв1 групи отримували препарат у доз1 150 мг/кг маси тша один раз на чотири тижш 5 мюяшв. Клькють пашенпв без загострень протягом перших 3 мюяшв шсля полопв ютотно не вiдрiзнялася в обох групах (81,5 % — у груш II пор1вняно з 75,6 % — у груш I) [15].

Було показано, що ВВ1Г можна призначати дгтям 1 раз на 3—6 мюящв протягом 3—5 роив [2].

Зазвичай терашя ВВ1Г добре переноситься [9, 10, 13, 15—18, 21]. Небажаш явища при застосуванш ВВ1Г

були зафшсован лише в 1—15 % випадюв. Найчастше це генерал!зован! реакцй, так! як м!алг!я, б!ль у спин!, головний бть, лихоманка, озноб, д!арея, блювота, змши артер!ального тиску, тах1кард!я, вщчуття стискання в грудях, задуха [1, 21]. Поб!чн дй зазвичай не тяжи, швидко зникають при зниженш дози або припиненш введення. Добрий ефект справляють нестерощш протизапальш засоби та антиг!стам!нн! препарати [1].

Таким чином, застосування ВВ1Г можна вважати цшним методом альтернативного лшування РРРС, але аж н!як не засобом першого вибору. Лшування ремпу-ючо-рецидивуючого РС за допомогою ВВ1Г можливе в пащенлв, як1 не переносять або не хочуть застосовувати патогенетичш препарати (як бета-штерферон, глати-рамеру ацетат) [12, 14, 24—27], а також при ваптносп ! годуванн! груддю, коли шшо! дозволено! терапй не юнуе [2, 9, 12, 14]. Результати р!зних дослщжень неоднозначш, а часто протилежш, у зв’язку з чим необхщне подальше вивчення цього перспективного напрямку терапй РС [8].

Мета дослщження — визначити ефективнють застосування ВВ1Г у хворих на РС як методу превентивно! терапй. чш характеристики хворих на РС (n = 12) Середн значення дослiджуваних показнимв

BiK, роки 32,33 ± 2,32

Чоловки, % 8,33

Жiнки, % 91,67

Середня тривалють захворювання, роки 7,90 ± 2,06

Середня частота загострень за рк 1,33 ± 0,19

Шкала EDSS, бали 4,25 ± 0,23

Як видно з табл. 1, тривалють захворювання в обстеженш нами груш пащенпв виявилася досить значною — 7,90 ± 2,06 року. Звертае на себе увагу i те, що середнш бал швалщизацй також був високим — 4,25 ± 0,23, тобто вс1 пашенти мали середнiй ступ1нь тяжкост1 РС.

З метою лшування обрано! нами когорти пащентав використали Бiовен моно 5% (виробництво ПрАТ

«Бюфарма», Украша). Висока ефективн1сть препарату обумовлена швидким i стов1дсотковим проникненням антиттл у кровот1к. Бювен моно не мае вшових обмежень (можна використовувати у ваг1тних i новонароджених) [2]. Оскшьки в оглянут1й лггератур1 не було обГрунтоване певне дозування ВВ1Г для л1кування РС, нами була обрана доза 50,0 мл.

Ус1м хворим призначали людський 1муноглобулш нормальний р1дкий для внутр1шньовенного введення Ковен моно по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на день по 3 шфузи перший мюяць, у наступш 5 мюящв — по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на мюяць. Уш хвор1 тд час шфузи перебували на стац1онарному л1куванн1. Проведено невролопчний огляд пац1ент1в, перев1рено бал за шкалою швалщизаци EDSS на початку та в кшщ л1кування. МРТ головного мозку 1з внутр1шньовенним контрасту-ванням було проведено вшм пац1ентам перед початком терапи та п1сля ii завершення. МРТ-досл1дження проводили на апарат1 Siemens Avanto (1,5 Тесла) в акшальнш, фронтальн1й та саг1тальн1й площинах. Протокол обсте-ження включав так! 1мпульсш посл1довност1: Т2, T2 tirm, T1, DWI. Група контролю в рамках цього дослщження не була передбачена. Поб1чних ефект1в п1д час л1кування ВВ1Г виявлено не було.

Статистичне опрацювання отриманих результат1в зд1йснювали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 7.0. Розраховували середне арифметичне та стандартну похибку. Стутнь в1рог1дност1 визначали за допомогою t-критерiю Стьюдента. В1ропдними вважали зм1ни показник1в за умови р < 0,05.

Результати дослщження та Тх обговорення

Одним 1з критерив оц1нки ефективност1 терапи ВВ1Г було пор1вняння середнього бала за шкалою EDSS до лкування та через 6 мюящв тсля його початку (табл. 2).

Як видно з табл. 2, у прол1кованих нами хворих на РС п1сля л1кування ВВ1Г в1дзначено в1рогщне зниження середнього бала за шкалою швалщизаци EDSS пор1вняно з початковим балом (t = 2,17, р < 0,05). Отже, зменшення бала за шкалою EDSS свщчить про позитивну даю ВВ1Г у пац1ент1в 1з рем1туючо-рецидивуючим РС, що полягае в зменшенш вираженост1 ступеня функц1ональних розлад1в (рис. 1).

Частина хворих на РС протягом 6 мюящв лшування мала загострення дем1ел1шзуючого процесу, щодо чого ус1х оглянутих ос1б подшили на 2 групи. У 1-шу групу ув1йшли пац1енти, у яких не було рецидив1в РС (n = 10), а в 2-гу — осо-би 1з загостреннями патолопчного про-цесу (n = 2) (табл. 3).

Проанал1зувавши отриман1 в табл. 3 даш, можна зро-бити висновок, що кшькють хворих на РС, у яких не було зафшсовано загострень протягом 6 мюящв лшування, була в1ропдно б1льшою пор1вняно з кшькютю пац1ент1в 1з перенесеними рецидивами РС (t = 4,36, р < 0,01).в лкування 12 3,50 ± 0,26 2,17 < 0,05*

Примтка: * — статистично в1рогщна в’щм’шн’ють.

Таблиця 3. Анал ‘з клькост загострень у хворих на РС на фон’ л’1кування ВВ1Г

Хворi на РС Кшькють обстежених у груш (n) Вщсоток у за-гальнiй стрyктyрi та його стандартнi похибки (P ± m) Коефiцieнт Стьюдента (t) порiвняно iз групою хворих, як не мали за-гострення РС Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно iз групою хворих, якi не мали загострення РС (р)

Не мали загострень 10 83,30 ± 10,80 — —

Мали загострення 2 16,70 ± 10,80 4,36 < 0,01*

Примтка: * — статистично вiрогiдна вщм1нн1сть.

EDSS на початку лкування та в юнщ терапИ, а також через три та шють м1сяц1в тсля завершення л1кування ВВ1Г.

Виявили статистично в1рогщну р1зницю при пор1внянн1 бала за шкалою швалщизаци до початку та через 3 мюящ тсля закшчення л1кування ВВ1Г (4,25 ± 0,23 бала проти 3,38 ± 0,28 бала вщповщно, t = 2,42, р < 0,05). Через 6 мь сящв п1сля завершення терапИ ВВ1Г утримувався також в1рогщно нижчий середн1й бал EDSS пор1вняно з балом до початку лкування (3,42 ± 0,29 бала проти 4,25 ± 0,23 бала вщповщно, t = 2,28, р < 0,05).

Протягом 6 мюящв спостереження п1сля завершення л1кування у 2 хворих на РС було зафксовано загострен-

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

4,25 ± 0,23

3,50 ± 0,26* 3,38 ± 0,28* 3,42 ± 0,29*

До л1кування Завершения Через 3 мюящ Через 6 мюящв

л1кування тсля завершення пюля завершення

л1кування л1кування Пром1жок часу

Рисунок 1. Вплив л ‘1кування ВВ1Г на показники за шкалою iнвал’щизацП’ EDSS у хворих на РС на початку та в кнц лкування, а також через 3 та 6 м ‘1сяц1в тсля завершення л’1кування ВВ1Г

Примтка: * — р < 0,05 — порiвняно з балом EDSS на початку лкування.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

83,30 ±10,80*

16,70 ±10,80

Без загострень РС 1з загостренням РС

Актившсть захворювання

Рисунок 2. Зменшення клькост загострень завдяки терапевтичному впливу ВВ1Г

Примака: * — р < 0,05 — порiвняно з клькстю хворих iз загостреннями РС.

ня патолопчного процесу. Клшчш загострення РС спостер1галися у 2 пащенпв пщ час терапй ВВ1Г та у 2 ос1б протягом 6 мюящв тсля завершення лкування. Варто за-значити, що в одного патента спостер1гався рецидив РС дв1ч1 — пщ час та тсля закзнчення л1кування. В шших хворих вщзначалася тривала стабшзацш дем1ел1н1зуючого процесу.

В1домо, що нейродегенеративт процеси, що розви-ваються в мозку при РС, е одшею з основних причин 1нвал1дност1 в цих хворих. Саме тому проанал1зували дегенеративт зм1ни в обстежених хворих на початку та в кшт лкування, використовуючи МРТ-досл1дження. Визначали атрофш головного мозку та мозолистого тла, вогнища лейкоареозу. У результат! виявили, що найбтьша частка оглянутих ошб (33,33 ± 13,61 %) мали атроф1чн1 зм1ни кори головного мозку, переважно верхн1х вщдшв рухових длянок передцентрально! закрутки, дещо менший вщсоток пац1ент1в (25,00 ± 12,50 %) — атрофш мозолистого тла, а найменша юлькють хворих (16,67 ± 10,76 %) — прояви лейкоареозу.сля завершення лкування 10 3,30 ± 0,26 2,40 < 0,05*

Примтка: * — статистично в’рог’щна в’щм’шн’сть.

Таблица 5. Пор1вняння юлькосл вогнищ у головному мозку у хворих на РС згщно з да ним и МРТ-дослщження

я о

е;

‘1 ш Ч

со

СЕ

‘5

га о

га *

с;

с >

а >

ш ь о ю о л I-

о ‘2 л с; 2

X I-

а га

га &

I-

О — О- £

™ +1

х5

5 —

аз

о * сою

X 5

ь о о с ‘2 л с;

ее X

с[

а ф О

с о К10

■2 Г

о о

X X

СС X

.и

ао

0 > = я

£3

ре

1 о

ф со

I»

ь’Я х о;

.<2

.Зз

§ §

3 х

со а х — о > О о

с о

О X

X X

В 5

X с

СО о

а >

=Г 5 5 X

« 8 И

¡2 *

о ™

X г

Ч’Я ‘И о; О

а ш

о оо х

1- т

п 2 — О)

§1 X «

со я а 3

о 5

с x

л I-

£о ^ оо

ф ™

8’® о х

а о оо

х §§

.2 о к >

■И

■= о

г!

ь 5 к

‘С О

а ш

о оо х

с > _

-Я

.2 о

.й’з с я

X я

I.! И

о*

и 3

а о

со х

> г

а я >- х

0) О

о£

X О

.г =г

о. л

0 5 .Её

=Г ®

х с;

0) я а г

ь *

о *

‘С О

а ш

о оо

2 5 о &

« £

1 ё ш §

£3

И . 00

с[

0 5

1 К

0) „

1«

■е-а

о а 00

х о з 1

с с

о а

Iй

В 00

а а ф о с с я

ЭЗ

О. ш

* I

« я ■с *

О В

2 о

Е х

> 5

а х 1- х

0) 5 А О ф

£ а

5 ф 1>

X 5 а

ш ±

2 1

л 2

О i

I- —

X X

(1) 5

ф *

за

Ш (С * >;

0) о

о. и

о я х ш

З’Я >-

ей

Спинний

мозок

(верхнм

шийний

вщдт)

25,00 ± 12,50

Мозочок

16,67 ± 10,76

0,51

>0,05

«Палыд1 До-усона»

25,00 ± 12,50

0,00

>0,05

0,51

>0,05

Перивен-трикулярно

83,33 ± 10,76

3,54

<0,01*

4,38

<0,01*

3,54

<0,01*

Середины структури

25,00 ± 12,50

0,00

>0,05

0,51

>0,05

0,00

>0,05

3,54

<0,01*

Довгастий мозок, мют

8,33 ±7,98

1,12

>0,05

0,62

>0,05

1,12

>0,05

5,60

<0,01*

1,12

>0,05

Мозолисте тто

58,33 ± 14,23

1,76

>0,05

2,34

<0,05*

1,76

>0,05

1,40

>0,05

1,76

>0,05

3,06

<0,01*

Юкстакор-тикально

50,00 ± 14,43

1,31

>0,05

1,85

>0,05

1,31

>0,05

1,85

>0,05

1,31

>0,05

2,53

<0,05*

0,41

>0,05

ЬПжки мозку

16,67 ± 10,76

0,51

>0,05

0,00

>0,05

0,51

>0,05

4,38

<0,01*

0,51

>0,05

6,10

<0,01*

2,34

<0,05*

1,85

>0,05

Примака: * — статистично в’фог’щна вщмшнють.

За даними табл. 5, рiзниця мiж хворими з перивен-трикулярними вогнищами демieлiнiзацií була статистич-но вiроriдно вищою порiвняно з особами, у яких виявили дтянки демieлiнiзацií в шийному вiддiлi спинного мозку (t = 3,54, р < 0,01), мозочку (t = 4,38, р < 0,01), середин-них структурах (t = 3,54, р < 0,01), довгастому мозку, мост (t = 5,60, р < 0,01), шжках мозку (t = 4,38, р < 0,01) i «пальщ Доусона» (t = 3,54, р < 0,01). Також вiрогiдно бтьша юлькють пацieнтiв мали патологiчнi осередки в мозолистому тiлi порiвняно з тими, у кого вогнища були в мозочку та шжках мозку (t = 2,34, р < 0,05), довгастому мозку, моста (t = 3,06, р < 0,01). Юлькють хворих iз вогнищами РС юкстакортикально (t = 2,53, р < 0,05) та в шжках мозку (t = 6,10, р < 0,01) статистично вiрогiдно перевищувала частку пащентав iз такими вогнищами в дтянщ довгастого мозку та моста.

Було проаналiзовано ефективнють лiкування ВВ1Г iз використанням МРТ-дослщження головного мозку. У табл. 6 наведено порiвняння хворих на РС з актив-ними вогнищами на МРТ головного мозку на початку лiкування та через 6 мюящв пiсля його завершення.

Данi табл. 6 свiдчать про те, що кiлькiсть хворих з активними вогнищами на МРТ головного мозку шсля проведеноí’ терапií’ ВВ1Г незначно зменшилася порiвняно з часткою пацieнтiв до лiкування (t = 0,45, р > 0,05).

Було дослщжено динамку вогнищ демieлшiзащí при МРТ-обстеженш головного мозку хворих на РС через 6 мюящв шсля початку лкування (табл. 7).

Як видно з табл. 7, була виявлена статистично вiрогiдна рiзниця мiж кшькютю пацieнтiв, у яких не було зафксовано позитивноí МРТ-динамiки, та числом хворих, у яких зареестровано зменшення обсягу старих вогнищ (58,33 ± 14,23 % проти 16,67 ± 10,76 % вщповщно, г = 2,34, р < 0,05) (рис.кування 4 33,33 ± 13,61 — —

Пюпя лкування 3 25,00 ± 12,50 0,45 > 0,05

Таблиця 7. Вплив л’1кування ВВ1Г на динамiку вогнищ демiелiнiзацil при МРТ-обстеженнi головного мозку у хворих на РС через 6 м1сяц1в шсля початку л ‘1кування

Характеристика вогнищ дем1ел1н1-зацГГ Кшьмсть обстежених у грут (n) Вщсоток хворих на РС та стандарты похибки (M ± m), % Коеф1ц1ент Стьюдента (t) пор1вняно i3 групою хворих без МРТ-дина-мши вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно i3 групою хворих без МРТ-дина-мiки вогнищ (р) Коефщент Стьюдента (t) порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили появу нових вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили появу нових вогнищ (р) Коефщент Стьюдента (t) порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили зменшення кшькост старих вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно iз групою хворих, у яких виявили зменшення кшькост старих вогнищ (р)

Без динамки вогнищ 7 58,33 ± 14,23 — — — — — —

Поява нових вогнищ 4 33,33 ± 13,61 1,27 > 0,05 — — — —

Зменшення юлькост старих вогнищ 3 25,00 ± 12,50 1,76 > 0,05 0,45 > 0,05 — —

Зменшення об’ему старих вогнищ 2 16,67 ± 10,76 2,34 < 0,05* 0,96 > 0,05 0,51 > 0,05

Примтка: * — статистично в1рогщна в’щм’шшсть.

Висновки

1. Шсля проведеного 6-мюячного курсу л!кування ВВ1Г (Бшвеном моно) у доз! 50,0 мл 1 раз на мюяць у хворих на РС в!дбулося в!рог!дне знижен-ня середнього бала за шкалою швалщизаци ЕБ88 (р < 0,05).

2. У в!рог!дно бтьшо! кшькосп пащентав, як! отри-мували лжування ВВ1Г упродовж 6 мюящв, спостерйали тривалу рем!сш патолопчного процесу.

3. У груш хворих на РС, у яких не було загострень РС за час л!кування, виявили в!рог!дно нижчий середнш бал за ЕБ88 шсля л!кування пор!вняно з балом до початку терапи, чого не було в!дзначено в пащенпв, як! мали рецидиви РС.

4. У в!рог!дно бтьшого в!дсотка ошб не виявлено МРТ-динамши при обстеженн пор!вняно з пащентами !з зменшенням обсягу старих вогнищ.

Таким чином, застосування ВВ1Г можна вва-жати цшним методом альтернативного превентивного лшування ремгтуючо-рецидивуючого РС. Довгострокове л!кування ВВ1Г (Бшвеном моно) сприяе тривалим ремням дем!елшзуючого процесу, клшчшй стабшзаци стану хворих, а також зменшуе прояви швалщносп в пащенпв, хворих на РС, що проявляеться зниженням бала за шкалою ЕБ88.

Список лператури

1. Аверченков В.М. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического использования/ В.М. Аверченков, И.С. Палагин//Вопросы терапии. — 2004. — Т. 6, № 3. — 273-281 с.

2. Евтушенко С.К. Курсова терапiя дтей з розаяним склерозом з використанням внутршньовенного iмуноглобулiну (Бiовен моно) / С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2014. — 4(66). — 80-87с.

3. Крамареев С.О. Застосування препаратiв iмуноглобулiнiв при тфекцшних захворюваннях у дтей / С.О. Крамарев, О.В. Виговська // Современная педиатрия. — 2005. — 4(9). — 139-144 с.

4. Мальцев Д.В. Ассоциация аутоиммунныхдемиелинизиру-ющих болезней нервной системы с гуморальными иммунодефи-цитами: новый ключ к пониманию эффективности иммуногло-булинотерапии /Мальцев Д.В. //Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2014. — 2(64). —27-31 с.

5. Мельник В.О. Клтко-експериментальне обТрунтування лжування ураження зорового аналiзатора при ремтуючому типурозаяного склерозу/Мельник Володимир Олекстович. — К., 2006.

6. Негреба Т.В. Клтчна ефектившсть iмуноглобулiну при рiзних типах перебiгу розаяного склерозу / Негреба Т.В. // Укратський вкник психоневрологи. — 2005. — 13(4). — Р. 33-35.

7. Негрич Т.1. Сучаст тдходи до патогенетичного лжування розаяного склерозу з погляду прихильностi до терапи / Негрич Т.1. // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2009. — 3(25). — 99-101 с.

8. Столярова И.Д. Рассеянный склероз / И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. — Медкнига «Элби-СПб», 2010. — 52 с.

9. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз: Руководство для врачей. — 2-е изд. / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — 163 с.

10. Achiron A. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial/ Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. et al. // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 1515-1520.

11. Comi G. European Study on Intravenous Immunoglobulin in Multiple Sclerosis. Results of Magnetization Transfer Magnetic Resonance Imaging Analysis / Comi G. //Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 1409-1412.

12. Dudesek A. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis/А. Dudesek, U. Zettl// J. Neurol. — 2006. — Vol. 253, № 5. — P. 50-8.

13. Effect ofintravenous immunoglobulin treatment on pregnancy andpostpartum-related relapses in multiple sclerosis/A. Achiron, I. Kishner, M. Dolev et al. // J. Neurol. — 2004. — Vol. 251, № 9. — P. 1133-7.

14. EFNS guidelines for the use ofintravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases/ I. Elovaara, S. Apostolski, N. Gilhus et al. // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15, № 9. — P. 893-908.

15. Haas J. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis / Haas J., Hommes O.R. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 7. — Р. 900-8.

16. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study/Pöhlau D., Przuntek H., Sailer M. et al. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 9. — Р. 1107-1117.

17. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial/Fazekas F., Lublin F., Li D. et al. // Neurology. — 2008. — Vol. 71, № 4. — Р. 265-71.

18. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial/Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. et al. //Lancet. — 2004. — Vol. 364. — Р. 1149-1156.

19. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylpredniso-lone for acute relapses in MS/Sorensen P.S., Haas J., Sellebjerg F. et al. //Neurology. — 2004. — Vol. 63, № 11. — P. 2028-2033.

20. Karger S. Human Immunoglobulins / Karger S. //Transfus. Med. Hemother. — 2009. — Vol. 36, № 6. — Р. 449-459.

21. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience / U. Katz, I. Kishner, D. Magalashvili et al. // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39. — P. 513-517.

22. MRI results from the European Study on Intravenous immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS) / Fazekas F., Sorensen P.S., Filippi M. et al. // Mult. Scler. — 2005. — Vol. 11. — Р. 433-440.

23. Roed H.G. A double-blind, randomized trial of IV immunoglobulin treatment in acute optic neuritis / Roed H.G., Lang-kilde A, Sellebjerg F. // Neurology. — 2005. — Vol. 64, № 5. — Р. 804-10.

24. Sorensen P.S. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis /

Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. //Eur. J. Neurol. — 2002. — Vol. 9, № 6. — P. 557-63.

25. Stangel M. High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of multiple sclerosis/M. Stangel, R. Gold. //An update. Nervenarzt. — 2005. — Vol. 76, № 10. — P. 1267, 1269-70, 1272.

26. StangelM. Intravenous Immunoglobulins in MS/M. Stangel, R. Gold// Int. MS J. — 2005. — Vol. 12, № 1. — P. 4, 5-10.

27. Stangel. M. New Advances in the Treatment of Neurological Diseases Using High Dose Intravenous Immunoglobulins/Stangel M. // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2008. — Vol. 1, № 2. — P. 52-61.

OmpuMaHO 25.12.14 M

Негрич Т.И.1, Оринчак Л.Б.2

1 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого

2 Ивано-Франковская областная клиническая больница, Ивано-Франковский национальный медицинский университет

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ВНУТРИВЕННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА В ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Резюме. Цель исследования: определить эффективность применения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) у больных рассеянным склерозом (РС) как метода превентивной терапии. Материалы и методы. В период с декабря 2012 по декабрь 2013 г. обследовано и пролечено 12 больных РС с ремиттирующе-рецидивирующим типом течения РС в стадии ремиссии (жители г. Ивано-Франковска и Ивано-Франковской области), из них 11 женщин и 1 мужчина с достоверно подтвержденным диагнозом РС. Всем больным назначали человеческий иммуноглобулин нормальный жидкий для внутривенного введения Биовен моно по 50,0 мл в/в капельно 1 раз в день по 3 инфузии первый месяц, в последующие

5 месяцев — 50,0 мл в/в капельно 1 раз в месяц. Проведен неврологический осмотр пациентов, проверен балл по шкале инвалидизации в начале и конце лечения. МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием была проведена всем пациентам перед началом терапии и после ее завершения. Группа контроля в рамках этого исследования не была предусмотрена. Результаты исследования. После проведенного 6-месячного курса лечения ВВИГ в дозе 50,0 мл 1 раз в месяц у больных РС произошло достоверное снижение среднего балла по шкале инвалидизации У достоверно большего количества

пациентов, получавших лечение ВВИГ в течение 6 месяцев, наблюдали длительную ремиссию патологического процесса. В группе больных РС без обострений РС за время лечения был достоверно меньший средний балл по после лечения по

сравнению с баллом до начала терапии в отличие от пациентов, имевших рецидив РС. При МРТ-исследовании у достоверно наибольшего процента лиц не обнаружили МРТ-динамики по сравнению с количеством пациентов, у которых зафиксировали уменьшение объема старых очагов. Вывод. Таким образом, ВВИГ можно считать ценным методом альтернативного превентивного лечения ремиттирующе-рецидивирующего РС. Долгосрочное лечение ВВИГ способствует длительным ремиссиям демиелинизирующего процесса, клинической стабилизации состояния больных, а также уменьшает проявления инвалидности у пациентов с РС, что проявляется снижением балла по шкале

Ключевые слова: рассеянный склероз, лечение, внутривенный иммуноглобулин.

Nehrych T.I.1, OrynchakL.B.2

1 Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi, Lviv

2 Ivano-Frankivsk Regional Clinical Hospital, Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine

EFFICACY OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN PREPARATIONS IN MULTIPLE SCLEROSIS THERAPY

Summary. Objective of the study: to define therapeutic effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients suffering from multiple sclerosis (MS) as a method of preventive therapy. Materials and methods. For the period from December 2012 till December 2013, we have examined and treated 12 patients with inactive relapsing-remitting MS (residents oflvano-Frankivsk city and Ivano-Frankivsk region): 11 women and 1 man with reliably confirmed diagnosis ofMS. All patients were prescribed liquid human normal immunoglobulin for intravenous administration Bioven mono 50.0 ml once a day 3 infusions during the first month, and 50.0 ml once a month for the next 5 months. The patients underwent neurological examination, their score by EDSS was evaluated at the beginning and at the end of treatment. Contrast magnetic resonance imaging of the brain (MRI) was performed to all patients before and after the therapy. The research did not presuppose the control group. Results of the study. After 6-month treatment with IVIG at a dose of 50.0 ml once a month, EDSS average score reliably decreased in patients with MS. In a significantly more patients who received IVIG therapy for 6 months we observed a prolonged remission of the pathological process. In the group ofpatients with MS who had no exacerbations of MS during treatment we revealed a reliably lower average EDSS score after treatment in comparison with the score before therapy that was not found in patients who had MS relapse. MRI examination hadn’t revealed MRI dynamics in a significantly greater number of patients compared to those in whom we observed a decline in the volume of old lesions. Conclusion. Therefore, IVIG may be considered to be a valuable method of alternative preventive treatment for relapsing-remitting MS. Long IVIG therapy promotes prolonged remissions of demyelinating process, clinical stabilization of the patients’ condition, and also reduces the symptoms of disability in patients with MS by reducing EDSS score.

Key words: multiple sclerosis, treatment, intravenous immuno-globulin.

Внутривенная иммуноглобулинотерапия при рассеянном склерозе Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.832-004.2 ОО!: 10.22141/2224-0713.2.88.2017.100198

Мальцев Д.В.1, Евтушенко С.К.2

Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета

имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

2Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

Внутривенная иммуноглобулинотерапия при рассеянном склерозе

Резюме. Несмотря на многообещающие данные фундаментальных исследований, доказательная база клинического применения в/в иммуноглобулина (ВИГ) при рассеянном склерозе (РС) все еще остается достаточно зыбкой и неопределенной. Основываясь на результатах исследований, проведенных до 2008года, в/в иммуноглобулин рекомендовался экспертами как лечение второй или даже третьей линии

при рецидивирующе-ремиттирующем РС, если другие рекомендованные препараты не переносились или не давали необходимого клинического эффекта. Однако в последнее время расширились и утвердились представления об эффективности и безопасности в/в иммуноглобулина при РС. Результаты недавнего метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований (п = 537), проведенного Л. Olyaeemanesh с соавт, показали, что в/в иммуноглобулин достоверно увеличивает количество пациентов без рецидивов и количество случаев улучшения, а также уменьшает число случаев ухудшения клинического состояния пациента при РС по сравнению с плацебо. Эти данные должны укрепить позиции в/в иммуноглобулина как средства терапии второго ряда при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Кроме того, при выборе иммунотерапии следует учитывать дополнительные данные, которые могут указать на потенциальные выгоды от применения иммуноглобулина, включая иммунный статус, в частности — наличие гуморального иммунодефицита, вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы, наличие оппортунистических инфекций или аутоиммунных реакций как осложнений иммуно-супрессивного лечения болезни и состояние беременности. Хотя ВИГ — не первая и не основная терапевтическая стратегия при РС, этот безопасный и эффективный иммуномодулирующий агент может быть незаменим у некоторых пациентов с РС, не отвечающих надлежащим образом на рекомендуемые лечебные вмешательства первой линии.

Ключевые слова: рассеянный склероз; иммунотерапия; в/в иммуноглобулин

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL Щ

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ науковий отдд

/SCIENTIFIC REVIEW/

кругах. В данной статье сконцентрировано внимание на доказательствах эффективности и безопасности в/в иммуноглобулинотерапии при РС у людей, основываясь на результатах как классических исследований, вошедших в хорошо известный анализ экспертов EFNS 2008 года, до сих пор являющийся авторитетным ориентиром для применения иммунотерапии в неврологии в странах Европейского союза [14], так и ряда новых клинических испытаний, данные которых опубликованы после выхода известных европейских рекомендаций.

Для корреспонденции: Мальцев Дмитрий Валериевич, Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, бул. Т. Шевченко, 13, г. Киев, Украина; e-mail: [email protected]

For correspondence: Dmytro Maltsev, Institute of Experimental and Clinical Medicine, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, Ukraine; e-mail: [email protected]

Науковий оглдд /Scientific Review/

На данный момент преобладают представления об аутоиммунной природе рассеянного склероза. Предполагается нарушение как механизмов центральной иммунной толерантности в тимусе, так и периферической толерантности в слизистых оболочках и регионарных лимфатических узлах, опосредованной активностью так называемых регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg), а в роли триггеров рассматривается ряд оппортунистических вирусных агентов, включая герпесви-русы, и некоторые бактерии, в том числе микоплазма пневмония.2), сопровождается продукцией интерлейкина-4 и приводит к повреждению оболочек и осевых цилиндров аксонов путем комплемент-опосредованного лизиса или антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, в которой эффекторными клетками выступают моноциты/макрофаги и естественные киллеры [12]. Во-вторых, реализуется клеточная иммунная реакция, набирающая обороты по мере прогрессирования болезни. Она опосредована Т-хелперами 1-го типа (ГЫ), продукцией ин-терлейкина-2 и гамма-интерферона и связана с формированием миелин- и нейрон-специфических СD8+ ци-тотоксических Т-лимфоцитов, уничтожающих мишени путем индукции иммунного апоптоза или некроза [24]. В последнее время большое внимание уделяют третьему механизму аутоиммунитета при РС, ассоциированному с активностью так называемых Т-хелперов 17 (ГЫ7), продукцией интерлейкина-17 и накоплением в нервной ткани нейтрофилов, сенсибилизированных к мозговым антигенам [6] (рис. 1).

Поначалу аутореактивные клетки располагаются в периферических иммунных органах, и для индукции рецидива необходимо преодоление аутоантителами и миелин-специфическими лимфоцитами гематоэн-цефалического барьера. Эта особенность опосредует рецидивирующее течение болезни на ранней стадии у многих пациентов. В дальнейшем происходит формирование лимфоидных фолликулов (третичных иммунных органов) интратекально в мозговых оболочках, что нивелирует защитную функцию гематоэнцефали-ческого барьера и способствует прогрессирующему течению РС.

Эффективность ВИГ при РС связывают со способностью молекул поликлонального IgG-содержащего препарата подавлять аутоиммунную реакцию к мозго-

iNJj

Рисунок 1. Схема патогенеза РС (по Calliope A. Dendrou с соавт.) (объяснение в тексте)

вым антигенам, лежащую в основе патогенеза болезни. Можно выделить экстра- и интрацеребральные имму-номодулирующие эффекты в/в иммуноглобулина. Экстрацеребральные воздействия реализуются в селезенке, лимфатических узлах, лимфе и крови и важны в период ремиссии при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС. Как показали S.H. Jorgensen с соавт., в/в иммуноглобулин проникает через гематоэнцефалический барьер при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и локализуется в очагах воспаления [27]. Благодаря проникновению в ЦНС ВИГ может быть полезен в период обострения болезни и при прогрессирующем течении РС, когда продукция аутоантител и аутореак-тивных лимфоцитов осуществляется интратекально.

Известно, что экзогенные антиидиотипические молекулы IgG могут нейтрализовать аутоантитела к основному белку миелина в сыворотке крови, не допуская их дальнейшее проникновение в ЦНС и обрывая тем самым основной гуморальный механизм аутоиммунитета при РС. Кроме того, введенные IgG способны модулировать функцию В-лимфоцитов путем воздействия на их Fc-рецепторы, снижая активность аутореактив-ных В-клеток, продуцирующих антимозговые аутоантитела. Экзогенные молекулы IgG могут экранировать собой антигены триггеров и аутоантигены, экспресси-рованные на клетках нервной ткани, защищая их от взаимодействия с повреждающими аутоантителами эндогенного происхождения [7]. Эти эффекты могут объяснить клиническую пользу от применения в/в иммуноглобулина при рецидивирующе-ремиттирующем РС, когда гуморальные реакции аутоиммунитета являются ведущими в патогенезе болезни.

Рисунок 2. Предполагаемые механизмы иммуномодулирующего воздействия ВИГ при РС у людей (по Mathias Buttmann с соавт.) (объяснения в тексте)

Этот эффект связан с блокированием активационных молекул LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов и нарушением взаимодействия в системе Fas : FasL, запускающей иммунный апоптоз нервных клеток [26]. Такое воздействие может оказаться полезным при первично-и вторично-прогрессирующих формах РС, когда на первый план в патогенезе выходят клеточные механизмы самоповреждения.

Известно также модулирующее влияние ВИГ на клеточное звено врожденного иммунитета, связанное с сатурацией Fc-рецепторов макрофагов, нейтро-филов и естественных киллеров и выведением этих клеток из реакций антителозависимой клеточно-опо-средованной цитотоксичности. Это так называемое перевооружение фагоцитов, когда с Fc-рецепторами последних связываются не аутоагрессивные антитела, являющиеся продуктом аутоиммунной реакции, а нормальные иммуноглобулины здоровых доноров.

Несмотря на многообещающие данные фундаментальных исследований, доказательная база клинического применения в/в иммуноглобулина при РС все еще остается достаточно зыбкой и неопределенной.

Науковий оглдд /Scientific Review/

(Р = 0,008) [56]. Небольшое исследование двух различных доз ВИГ, 0,2 или 0,4 г/кг каждые 4 недели, показало редукцию рецидивов по сравнению с плацебо, но отсутствие отличий в клинических исходах между двумя дозами препарата [29]. Пересекающееся исследование с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирую-щим РС продемонстрировало благоприятное воздействие ВИГ в высокой дозе 2,0 г/кг каждые 4 недели по отношению к профилактике новых накапливающих гадолиний поражений на МР-томограммах по сравнению с плацебо [41].

Метаанализ четырех рандомизированных клинических исследований показал достоверное сокращение ежегодного уровня рецидивов (величина эффекта, разделенная на 0,5; Р = 0,00003) и торможение прогрес-сирования болезни (величина эффекта, разделенная на 0,25; Р = 0,04) (признак класса I) [39].

На основе этих исследований ВИГ рекомендовался экспертами EFNS как лечение второй или даже третьей линии при рецидивирующе-ремиттирующем РС, если другие рекомендованные препараты не переносились или не давали необходимого клинического эффекта [14]. Препарат не мог быть включен в перечень методов лечения первой линии из-за ограниченной клинической эффективности и отсутствия установленной оптимальной дозы.

Испытание по профилактике рецидивов РС при помощи ВИГ (РШУЮ) привело к переоценке эффектов препарата в дозе 0,2 и 0,4 г/кг ежемесячно. Эффект на количество пациентов без рецидивов и активности на МР-томограммах в плацебо-контролируемом исследовании, охватывающем 127 больных с рецидиви-рующе-ремиттирующим РС, не был подтвержден [17]. Таким образом, это исследование не поддержало более ранние наблюдения, свидетельствующие о благоприятном воздействии ВИГ при РС.

В исследовании, охватывающем 91 пациента с клинически изолированным синдромом, ВИГ значительно снизил риск трансформации в определенную клиническую форму РС (Р = 0,03) и уменьшил частоту новых поражений на Т2-взвешенных МР-снимках по сравнению с плацебо (признак класса II) [4].

При вторично-прогрессирующей форме РС в большом плацебо-контролируемом исследовании с участием 318 пациентов ВИГ в дозе 1 г/кг ежемесячно не показал благоприятного воздействия на частоту рецидивов, показатели EDSS и объем поражений на Т2-взвешенных снимках (признак класса I). Единственным благоприятным воздействием было уменьшение выраженности атрофии мозга [23]. Другое пла-цебо-контролируемое исследование ВИГ в дозе 0,4 г/кг ежемесячно в течение 2 лет с участием 231 пациента с первично- (п = 34) или вторично-прогрессирующим (п = 197) РС показало пограничную достоверную задержку нарастания симптомов по EDSS (Р = 0,04), хотя эффект наблюдался только у пациентов с первично-прогрессирующим РС (признак класса II) [36].

Малые исследования с историческими контрольными группами позволили предположить, что ВИГ

Науковий оглдд /Scientific Review/

IÍÑJI

Fazekas (1997) Achiron (1998) Strasser (1999) Lewanska 0,2 г (2002) Lewanska 0,2 г (2002) Fazekas 0,2 г (2002) -— Fazekas 0,4 г (2008) -•Всего (l-squared = 64,8 %, p = 0,009) < -— 2,07 (1,07; 4,00) 24,01 -•-8,14 (0,88; 75,48) 1,37 -•— 2,07 (1,07; 4,00) 24,01 -•- 6,67 (1,15; 38,60) 2,07 -•- 8,57 (1,43; 51,36) 1,71 0,61 (0,25; 1,48) 24,44 0,68 (0,28; 1,68) 22,40 > 1,69 (1,20; 2,38) 100,00

0,0132 75,5

Рисунок 3. Увеличение количества пациентов с РС без рецидивов болезни под влиянием ВИГ по сравнению с плацебо (по данным метаанализа А. Olyaeemanesh с соавт.)

может снизить частоту рецидивов РС после рождения ребенка (признак класса IV) [5, 19, 20]. Два исследования, охватывающие 76 и 19 пациентов с обострениями, показали, что ВИГ не приводил к положительному эффекту в восстановлении после рецидивов при назначении в качестве дополнения к в/в метилпреднизолону (признак класса II) [40, 46]. Хронический дефицит остроты зрения или постоянная мышечная слабость не были мишенью воздействия ВИГ (признак класса I) [31, 32, 43].

Однако в последнее время расширились и утвердились представления об эффективности и безопасности в/в иммуноглобулина при РС. Результаты недавнего метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований (п = 537), проведенного А. Olyaeemanesh с соавт., показали, что в/в иммуноглобулин достоверно увеличивает число пациентов без рецидивов (ОЯ = 1,693; 95% а 1,205-2,380) и количество случаев клинического улучшения (ОЯ = 2,977; 95% а 1,769-5,010; р = 0,0001), а также уменьшает число случаев ухудшения (ОЯ = 0,522; 95% СТ 0,330-0,827; р = 0,006) при РС по сравнению с плацебо (рис. 3). Помимо этого, достигается уменьшение количества обострений болезни (8МВ = -0,218; 95% а 0,412… -0,024; р = 0,028). Однако не получено положительной динамики по балльной оценке согласно шкале EDSS. Согласно результатам данного метаана-лиза, в/в иммуноглобулин рекомендуется как средство терапии второго ряда или адъювантного лечения при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Отмечены отдельно также такие положительные особенности иммунотерапии, как клиническая безопасность и редкие введения через большие интервалы времени [35].

В соответствии с результатами указанного мета-анализа данные последнего систематического обзора, подготовленного А. Zare-Shahabadi с соавт., указывают на потенциальное положительное влияние в/в иммуноглобулина на замедление утраты объема головного мозга по данным МРТ у пациентов с РС [47].

Проведен ряд новых небольших клинических испытаний в/в иммуноглобулинотерапии при РС. Так, результаты обсервационного клинического исследования М. Stangel с соавт. показывают эффективность в/в

иммуноглобулинотерапии при рецидивирующе-ремит-тирующем РС у людей [42]. Представляют интерес данные исследования T. Berger с соавт. по функциональной геномике при РС, посвященного поиску иммунологических параметров, позволяющих заранее отделить отвечающих от не отвечающих на ВИГ среди пациентов с РС [9].

В ретроспективном исследовании U. Katz с соавт. проведен анализ 9281 инфузии препарата и показана безопасность кратко- и долгосрочной терапии в/в иммуноглобулином при РС, от 3-месячного до 10-летнего периода лечения. Иммуноглобулин назначался в высокой инициальной насыщающей дозе 2 г/кг/мес (по 400 мг/кг 5 последовательных дней) и низкой поддерживающей дозе 400 мг/кг каждые 6 недель [28].

Эффективность курсового введения внутривенного иммуноглобулина при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе у детей представлена в ряде работ С.К. Евтушенко [1, 3].

Утвердились представления об эффективности в/в иммуноглобулинотерапии при прогрессирующем РС, которые ранее представлялись сомнительными. Более того, показано, что в/в иммуноглобулинотера-пия не только снижает частоту и тяжесть рецидивов РС в ранней фазе болезни, но и предотвращает трансформацию рецидивирующего течения РС в прогрессирующее. Так, результаты плацебо-контролируемого исследования H. Tedeholm с соавт. показывают, что раннее назначение ВИГ снижает риск обездвиженности пациента в будущем и отсрочивает момент развития прогностически неблагоприятного вторично-прогрессирующего течения РС [44].

Считается, что в/в иммуноглобулин неэффективен при лечении обострения РС. Результаты небольшого сравнительного клинического исследования I. Elovaara с соавт. показывают, что ВИГ в высокой дозе (2 г/кг, по 400 мг/кг 5 последовательных дней) не уступает по эффективности в/в метилпреднизолону в дозе 1000 мг/сутки 3 дня подряд при обострении болезни. Авторы утверждают, что иммунотерапия может быть использована при обострении РС у отдельных пациентов, у которых имеются противопоказания к стероидам и плазмаферезу [15].

Результаты проспективного контролируемого клинического исследования с участием 124 беременных, проведенного K. Hellwig с соавт., показали снижение частоты и тяжести рецидивов РС в послеродовом периоде при переводе пациентки на ВИГ сразу после рождения ребенка [21]. Тем не менее данные испытания Y.D. Fragoso с соавт. не подтвердили профилактический эффект иммунотерапии в подобных случаях [18]. Однако результаты последнего ретроспективного клинического исследования E. Brandt-Wouters с соавт. вновь указали на очевидную пользу от применения в/в иммуноглобулина для профилактики обострений РС в послеродовом периоде [10].

A. Cortese c соавт. в специально подготовленном обзоре указывают на недостаточную эффективность конвенционной терапии в случаях комбинированной

MiœHapoâHèé HeâpoëoriMHèé журнал, p-ISSN 2224-0713, e-ISSN 2307-1419

№ 2 (88), 2017

fiNJj

Науковий оглдд /Scientific Review/

центральной и периферической демиелинизации [13]. Результаты недавнего клинического исследования K.R. Sharma с соавт. указывают, что в случае развития признаков хронической воспалительной демиелини-зирующей полинейропатии у пациента с РС очаги как периферической, так и центральной демиелинизации одинаково высокочувствительны к ВИГ [39].

Как известно, РС может быть проявлением первичного иммунодефицита, включая общий вариабельный иммунодефицит [37] и селективные дефициты иммуноглобулинов классов А [25] и Е. В таких случаях возникают дополнительные показания к назначению в/в иммуноглобулина, так как иммунотерапия используется в качестве базисного лечения гуморальных имму-нодефицитных болезней человека.

D. Kraus с соавт. сообщили о высокой эффективности в/в иммуноглобулина у 11-летней девочки с синдромом Шильдера [29]. Тем не менее в очередной раз доложили о неудаче иммунотерапии при прогностически неблагоприятном марбургском варианте РС [32]. Хотя рекомендации EFNS 2008 года не поддерживают применение ВИГ при оптическом неврите [14], результаты небольшого контролируемого клинического исследования A. Tselis с соавт. показали очевидную пользу от применения иммунотерапии при резистентном к стероидам аутоиммунном поражении зрительного нерва [45].

Как известно, иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения РС, могут приводить к развитию тяжелых оппортунистических инфекций и аутоиммунных осложнений, а ВИГ, обладая известной противомикробной и иммуномодулирующей активностью, может иметь определенные преимущества в таких случаях. Так, Z. Calic с соавт. сообщили об эффективности применения ВИГ для лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и синдрома иммунной реконституции у пациента, принимавшего ранее натализумаб и переведенного на терапию финго-лимодом [11]. M. Obermann c соавт. с успехом применили ВИГ для лечения аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунного тиреоидита, развившихся вследствие использования алемтузумаба для лечения РС [34].

средних доз препарата (200—600 мг/кг/мес), однако достижение интрацеребральной иммуномодуляции, необходимой при обострении и прогрессирующем течении РС, невозможно без применения высоких доз ВИГ (1—2 г/кг/мес). Нельзя не согласиться с замечаниями O.R. Hommes с соавт. о том, что использование альбумина в качестве плацебо в некоторых исследованиях по изучению иммунотерапии при РС могло ошибочно снизить результаты оценки эффективности ВИГ из-за перекрещивающихся лечебных эффектов обоих препаратов [22]. Без сомнения, необходимо проведение дальнейших клинических исследований в этом направлении с исправлением существующих недостатков. Обнадеживающими представляются результаты последнего метаанализа A. Olyaeemanesh с соавт., которые должны укрепить позиции ВИГ как средства терапии второго ряда при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Кроме того, при выборе иммунотерапии следует учитывать дополнительные данные, которые могут указывать на потенциальные выгоды от применения иммуноглобулина, включая иммунный статус, в частности — наличие гуморального иммунодефицита, вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы, наличие оппортунистических инфекций или аутоиммунных реакций как осложнений иммуносупрессив-ного лечения болезни и состояние беременности. Хотя ВИГ — не первая и не основная терапевтическая стратегия при РС, этот безопасный и эффективный имму-номодулирующий агент может быть незаменим у некоторых пациентов с РС, не отвечающих надлежащим образом на рекомендуемые лечебные вмешательства первой линии.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы

1. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения//Международный неврологический журнал.a /Scientific Review/

7. Antel J., Bar-Or A. Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment // J. Neuroim-munol. — 2006. — Vol. 180(1-2). — P. 3-8.

8. Bayry J., HartungH.P., Kaveri S.V. IVIgfor relapsing-remit-ting multiple sclerosis:promises and uncertainties// Trends Pharmacol Sci. — 2015. — Vol. 36(7). — P. 419-421.

9. Berger T., Jacobi C, Haas J. et al. Predicting therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin (IVIG) in individual patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) by functional genomics // J. Neuroimmunol. — 2014. — Vol. 277(1-2). — P. 145-152.

10. Brandt-Wouters E, Gerlach O.H., Hupperts R.M. The effect of postpartum intravenous immunoglobulins on the relapse rate among patients with multiple sclerosis//Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2016. -Vol. 134(2). — P. 194-196.

11. Calic Z, Cappelen-Smith C., Hodgkinson S.J. et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in apatient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab // J. Clin. Neurosci. — 2015. — Vol. 22(3). -P. 598-600.

12. Cirone M., Cuomo L., Zompetta C., Ruggieri S., Frati L, Faggioni A., Ragona G. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a study of Tcell cross-reactivity to viral and myelin basic protein antigens // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 68(2). — P. 268-272.

13. Cortese A., Franciotta D., Alfonsi E. et al. Combined central and peripheral demyelination: Clinical features, diagnostic findings, and treatment// J. Neurol. Sci. — 2016. — Vol. 363. — P. 182-187.

14. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. et al. EFNSguidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases // Eur. J. Neurol. — 2008. -Vol. 15(9). — P. 893-908.

15. Elovaara I., Kuusisto H., Wu X. et al. Intravenous immuno-globulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse//Clin. Neuropharmacol. — 2011. — Vol. 34(2). — P. 84-89.

16. Faz,ekas F., Deisenhammer F, Strasser Fuchs S. et al. Randomised placebocontrolled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immu-noglobulin in Multiple Sclerosis Study Group // Lancet. — 1997. -Vol. 349. — P. 589-593.

17. Faz,ekas F., Strasser-Fuchs S., Hommes O.R. Intravenous immunoglobulin in MS:promise or failure?// Journal of the Neurological Sciences. — 2007. — Vol. 259. — P. 61-66.

18. Fragoso Y.D., Adoni T., Alves-Leon S.V. et al. Postpartum Treatment With Immunoglobulin Does Not Prevent Relapses of Multiple Sclerosis in the Mother // Health Care Women Int. — 2015. -Vol. 36(10). — P. 1072-1080.

19. Haas J. High dose IVIG in the post partum period for prevention of exacerbations in MS // Multiple Sclerosis. — 2000. -Vol. 6(2). — P. 18-20.

20. Haas J., Hommes O.R. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. — 2007. — Vol. 13. — P. 900-908.

21. Hellwig K., Beste C., Schimrigk S., Chan A. Immunomodulation and postpartum relapses in patients with multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2009. — Vol. 2(1). — P. 7-11.

22. Hommes O.R., Haas J., Soelberg-Sorenson P., Friedrichs M. IVIG trials in MS. Is albumin a placebo? // J. Neurol. — 2009. -Vol. 256(2). — P. 268-270.

_INJ]

23. Hommes O.R., Sorensen P.S., Faz,ekas F. et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 364. -P. 1149-1156.

24. Hong J., Zang Y.C., Li S., et al. Ex vivo detection of myelin basic protein-reactive T cells in multiple sclerosis and controls using specific TCR oligonucleotide probes // Eur. J. Immunol. — 2004. -Vol. 34(3). — P. 870-881.

25. Iwasaki Y, Kinoshita M., Uchida A. A case of multiple sclerosis demonstrating ossification ofanterior, posterior longitudinal ligament, thickening of the skull, and selective IgA deficiency // Rinsho Shinkeigaku. — 1987. — Vol. 27(9). — P. 1122-1126.

26. Janke A.D., Giuliani F, Yong V.W. IVIg attenuates Tcell-mediated killing of human neurons // J Neuroimmunol. — 2006. -Vol. 177(1-2). — P. 181-188.

27. Jorgensen S.H., Storm N., Jensen P.E. et al. IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions // Exp. Brain. Res. — 2007. — Vol. 178(4). — P. 462-469.

28. Katz U., Kishner I., Magalashvili D. et al. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience // Autoim-munity. — 2006. — Vol. 39(6). — P. 513-517.

29. Kraus D., Konen O., Straussberg R. Schilder’s disease: noninvasive diagnosis and successful treatment with human immunoglobulins // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2012. — Vol. 16(2). — P. 206-208.

30. Lewanska M., Zajdal M. S., Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intarvenous immunoglobulins in MS: Clinical and MRIassessment//European Journal ofNeurological. -2002. — Vol. 9. — P. 565-572.

31. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., Petterson T.M. et al. A randomized trial of intravenous immunoglobulin in inflammatory demyelinating optic neuritis // Neurology. — 2001. — Vol. 56. -P. 1514-1522.

32. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., WeinshenkerB.G. et al. IVim-munoglobulin does not reverse established weakness in MS// Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 1135-1143.

33. Noz,aki K., Abou-Fayssal N. High dose cyclophosphamide treatment in Marburg variant multiple sclerosis. A case report // J. Neurol. Sci. — 2010. — Vol. 296(1-2). — P. 121-123.

34. Obermann M, Ruck T., Pfeuffer S. et al. Simultaneous early-onset immune thrombocytopenia and autoimmune thyroid disease following alemtuzumab treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2016. — Vol. 22(9). — P. 1235-1241.

35. Olyaeemanesh A., Rahmani M, Goudarzi R., Rahimdel A. Safety and effectiveness assessment ofintravenous immunoglobulin in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: A meta-analysis// Med. J. Islam. Repub. Iran. — 2016. — Vol. 30. — P. 336.

36. Pohlau D., Przuntek H., Sailer M. et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study // Multiple Sclerosis. — 2007. — Vol. 13. — P. 1107-1117.

37. Resnick E.S., Moshier E.L., Godbold J.H., Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades // Blood. — 2012. — Vol. 119(7). -P. 1650-1657.

38. Sharma K.R., Saadia D., Facca A.G. et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy associated with multiple sclerosis // J. Clin. Neuromuscul Dis. — 2008. — Vol. 9(4). -P. 385-396.

MimHapoAHHH HeBponoriHHHH mypHan, p-ISSH 2224-0713, e-ISSH 2307-1419

№ 2 (88), 2017

BÑJj

39. Sorensen P.S., Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a me-ta-analysis // European Journal of Neurology. — 2002. — Vol. 9. — P. 557-563.

40. Sorensen PS., Haas J., Sellebjerg F. IVimmunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS// Neurology. — 2004. — Vol. 63. — P. 2028-2033.

41. Sorensen P.S., Wanscher B, Jensen C.V. et al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis// Neurology. — 1998. — Vol. 50. — P. 1273-1281.

42. Stangel M, Baumann U., Borte M. et al. Treatment of neurological autoimmune diseases with immunoglobulins: first insights from the prospective SIGNS registry // J. Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 33(1). — S67-71.

43. Stangel M., Boegner F, Klatt C.H. et al. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinatingpotential of intravenous immuno-globulins in multiple sclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. як лшування друго! або навггь третьо! лши при рецидивуючо-ремггуючому РС, якщо iншi рекомендован препарати не переносилися або не давали необидного клшчного ефекту. Проте останшм часом розширилися i утвердилися уявлення щодо ефективносп i безпеки в/в муноглобулшу при РС. Результати недавнього метааналiзу рандомiзованих контрольованих клшчних дослщжень (п = 537), проведеного А. 01уаеетапевЬ з ствавт., показали, що в/в iмуноглобулiн вiроriдно збшьшуе кшьюсть пащенпв без рецидивiв i кшьюсть випадюв полшшення, а та-кож зменшуе число випадкш попршення клшчного стану па-

щента при РС порiвняно з плацебо. Щ даш повинш змщнити позицй в/в муноглобулшу як засобу терапй другого ряду ре-цидивуючо-ремитуючого РС. Крм того, при виборi мунотера-пи слщ враховувати додатковi даш, що можуть вказати на по-тенцшш вигоди вщ застосування iмуноглобулiну, включаючи iмунний статус, зокрема — наявшсть гуморального iмуноде-фщиту, втягнення в патолопчний процес периферично! нер-вово! системи, наявшсть опортушстичних iнфекцiй або ауто-iмунних реакцiй як ускладнень 1муносупресивного лшування хвороби i стан вагiтностi. Хоча В1Г — не перша i не основна терапевтична стратег1я при РС, цей безпечний i ефективний iмуномодулюючий агент може бути незамшним у деяких пацi-ентiв з РС, що не вщповщають належним чином на рекомен-дованi лшувальш втручання першо! лiнii. Ключовi слова: розс1яний склероз; 1мунотерап1я; в/в iмуно-глобулiн

D.V. Maltsev1, C.K. Yevtushenko2

1Institute of Experimental and Clinical Medicine of Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine 2Kharkiv State Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine

Intravenous immunoglobulin therapy in multiple sclerosis

Abstract. Despite the promising findings of fundamental researches, evidence base of clinical application of i/v immunoglobulin (IVIG) in multiple sclerosis (MS) is still quite shaky and uncertain. Based on the results of studies conducted before 2008, EFNS experts recommended IVIG as the treatment of the second or even third line in patients with relapsing-remitting MS, if the other recommended drugs are not tolerated or did not give the desired clinical effect. However, concept of effectiveness and safety of i/v immunoglobulin in MS recently expanded and entrenched. A recent meta-analysis of randomized controlled trials (n = 537), provided by Olyaeemanesh A. et al., have shown that IVIG use significantly increases the number of patients without relapses and number of improvements, and reduces the incidence of deterioration of the clinical status in MS patients compared to placebo.

These findings should confirm the IVIG position as a second line strategy in relapsing-remitting MS. When selecting immunotherapy, you should take into account the additional information, which may indicate potential benefits of an immunoglobulin, including immune status, in particular, the presence of humoral immunodeficiency, peripheral nervous system involvement in the pathological process, the presence of opportunistic infections or autoimmune reactions as a complication of immunosuppressive treatment and pregnancy status. Although IVIG is not the first and not the main therapeutic strategy in MS, this safe and effective immunomodulatory agent can be indispensable in some patients with MS, who do not meet in a proper way the recommended first line therapeutic interventions.

Keywords: multiple sclerosis; immunotherapy; i/v immunoglobulin

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТРАТЕКАЛЬНОГО СИНТЕЗА СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ | Назаров

1. Бойко А.Н., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Гусев Е.И. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз, ред. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. М., 2004. С. 7-42. [Boyko A.N., Favorova O.O., Kulakova O.G., Gusev E.I. Epidemiology and etiology of multiple sclerosis. Edited by Gusev E.I., Zavalishin I.A., Boyko A.N.]. Moscow, 2004, pp. 7-42.

2. Лапин С. В., Евдошенко Е. П. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза и других неврологических заболеваний // Справочник заведующего КДЛ, 2011. № 1. C. 22-32. [Lapin S.V., Evdoshenko E.P. Laboratory diagnostic of multiple sclerosis and other neurologic diseases. Spravochnik zaveduyushchego KDL = Handbook of Clinical Diagnostic Laboratory, 2011, no. 1, pp. 22-32. [In Russ.]

3. Тотолян Н.А., Грязева И.В., Климович В.Б., Скоромец А.А. Содержание свободных легких цепей иммуноглобулинов в ликворе и значение его определения для дифференциальной диагностики рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1994, № 94. C. 49-53. [Totolian N.A., Griazeva I.V., Klimovich V.B., Skoromets A.A. The content of free light-chain immunoglobulins in the cerebrospinal fluid and the importance of its determination for the differential diagnosis of multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 1994, no. 94, pp. 49-53. [In Russ.]

4. Тотолян Н.А., Грязева И.В., Климович В.Б., Тотолян А.А. Интратекальный синтез свободных легких цепей иммуноглобулинов и его связь с другими иммунными нарушениями у больных рассеянным склерозом // Иммунология, 1994. № 1. C. 54-57. [Totolian N.A., Griazeva I.V., Klimovich V.B., Totolian A.A. Intrathecal synthesis of free light chains of immunoglobulins and its connection with other immunological aberration in patients with multiple sclerosis. Immunologiya = Immunology, 1994, no. 1, pp. 54-57. [In Russ.]

5. Тотолян Н.А., Грязева И.В., Климович В.Б., Тотолян А.А. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в биологических жидкостях больных рассеянным склерозом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1997. № 5. C. 34-38. [Totolian N.A., Griazeva I.V., Klimovich V.B., Totolian A.A. Free light-chain immunoglobulins in the biological fluids of patients with multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 1997, Vol. 97, pp. 34-38. [In Russ.]

6. Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Барбас И.М., Трофимова Т.Н., Тотолян А.А. Актуальные практические вопросы диагностики рассеянного склероза // Ученые записки, 2000. Т. 7, № 3. C. 37-48. [Totolian N.A., Skoromets A.A., Barbas I.M., Trophimova T.N., Totolian A.A. Current practical questions of diagnosis of multiple sclerosis. Uchenye zapiski= Scientific Notes, 2007, Vol. 3, pp. 37-48. [In Russ.]

7. Тотолян Н.А., Готовчиков А.А., Лапин С.В., Максимов И.В., Кодзаева А.Ю., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Скоромец А.П., Тотолян А.А., Скоромец А.А. Интратекальный синтез иммуноглобулинов в диагностике и дифференциальной диагностике рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012. Т. 112. C. 73-86. [Totolian N.A., Gotovchikov A.A., Lapin S.V., Maksimov I.V., Kodzaeva A.Yu., Prakhova L.N., Il’ves A.G, Skoromets A.P., Totolian A.A., Skoromets A.A . Intrathecal immunoglobulin production in the diagnosis and differential diagnosis of multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2012, Vol. 112, pp. 73-86. [In Russ.]

8. A.P.D. Henderson, M.H. Barnett, J.D.E. Parratt, and J.W. Prineas. Multiple sclerosis: distribution of inflammatory cells in newly forming lesions. Annals of Neurology, 2009, Vol. 66, no. 6, pp. 739-753.

9. Anderson M., Alverez-Cermeno J., Bernardi G. CSF in the diagnosis of MS: a consensus report. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, Vol. 57, pp. 897-902.

10. Arneth B., Birklein F. High sensitivity of free lambda and free kappa light chains for detection of intrathecal immunoglobulin synthesis in cerebrospinal fluid. Acta Neurol. Scand., 2009, Vol. 119, pp. 39-44.

11. Brian G.M. Durie, Robert Kyle, Andrew Belch, William Bensinger, Joan Blade, Mario Boccadoro. J. Anthony Child, Raymond Comenzo Myeloma management guidelines. A consensus report from the scientific advisors of the international myeloma foundation. Hematology Journal, 2003, Vol. 4, pp. 379-398.

12. Clinical Neuroimmunology: Multiple Sclerosis and Related Disorders. Edited by Syed A. Rizvi, Patricia K. Coyle. Current Clinical Neurology, 2011.

13. Dobson R., Ramagopalan S., Davis A. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2013, Vol. 84, pp. 909-914.

14. Dobson R., Topping J., Davis A., Thompson E., Giovannoni G. Cerebrospinal fluid and urinary biomarkers in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 2013, Vol. 128, pp. 321-327.

15. Duranti F., Pieri M., Centonze D., Buttari F., Bernardini S., Dessi M. Determination of κFLC and κ Index in cerebrospinal fluid: a valid alternative to assess intrathecal immunoglobulin synthesis. J. Neuroimmunol., 2013, Vol. 263.

16. Makbule S., Hayrettin T., Florian L., Stefan P., Rehaneh M., Markus O., Johannes B. Cerebrospinal Fluid Immunoglobulin Kappa Light Chain in Clinically Isolated Syndrome and Multiple Sclerosis. PLoS One., 2014, Vol. 9, p. 4.

17. Fischer C., Arneth B., Koehler J., Lotz J., Lackner K.J. Kappa free light chains in cerebrospinal fluid as markers of intrathecal immunoglobulin synthesis. Clin Chem., 2004, Vol. 50, pp. 1809-1813.

18. Gottenberg J.E., Aucouturier F., Goetz J., Sordet C., Jahn I., Busson M., Cayuela J.M., Sibilia J., Mariette X. Serum immunoglobulin free light chain assessment in rheumatoid arthritis and primary Sjogren›s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 2007, Vol. 66, pp. 23-27.

19. Petzold A. Intrathecal oligoclonal IgG synthesis in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2013, p. 262.

20. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., Lublin F.D., Montalban X., O›Connor P., Sandberg-Wollheim M., Thompson A.J., Waubant E., Weinshenker B., Wolinsky. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. J.S. Ann. Neurol., 2011, Vol. 69, pp. 292-302.

21. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G., Filippi M., Hartung H.P., Kappos L., Lublin F.D., Metz L.M., McFarland H.F., O›Connor P.W., Sandberg-Wollheim M., Thompson A.J., Weinshenker B.G., Wolinsky J.S. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria». Ann Neurol, 2005, Vol. 58, no. 6, pp. 840-846.

22. Rinker J.R., Trinkaus K., Cross A.H. Elevated CSF free kappa light chains correlate with disability prognosis in multiple sclerosis. Neurology, 2006, Vol. 67, pp. 1288-1290.

23. Bradwell A.R., Carr-Smith H.D., Mead G.P. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin. Chem., 2001, Vol. 47, pp. 673-680.

24. Stefan Presslauer, Dejan Milosavljevic, Wolfgang Huebl, Silvia Parigger, Gabriele Schneider-Koch, Thomas Bruecke. Kappa Free Light Chains: Diagnostic and Prognostic Relevance in MS and CIS. PLoS One, 2014, Vol. 9.

25. Tintoré M., Rovira A., Río J., Tur C., Pelayo R., Nos C., Téllez N., Perkal H., Comabella M., Sastre-Garriga J., Montalban X. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? Neurology, 2008, Vol. 70, pp.1079-1083.

26. Totolian N.A., Griazeva I.V., Totolian A.A., Klimovich V.B. Intrathecal free light chains of immunoglobulins in parainfectious conditions: comparison with multiple sclerosis. 14th Congress ECTRIMS, 9-12 Sep. 1998, Stockholm, Sweden, Poster 2113.

27. Villar L.M., Espino M., Costa-Frossard L., Muriel A, Jimenez J. High levels of cerebrospinal fluid free kappa chains predict conversion to multiple sclerosis. Clin. Chim. Acta, 2012, Vol. 413, pp. 1813-1816. 28. Wildemann B., Oschmann P., Reiber H. Laboratory diagnosis in neurology. Stuttgart: ThiemeVerlag, 2010, pp. 452-456.

Олигоклональный IgG в ликворе и сыворотке крови (изоэлектрофокусирующий электрофорез с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах цереброспинальной жидкости и сыворотки крови)

Метод определения Изоэлектрофокусирующий электрофорез с иммуноблоттингом

Исследуемый материал Сыворотка крови. Спинномозговая жидкость, выпот (взятие биоматериала осуществляется врачом в условиях стационара)

Доступен выезд на дом

Тест используют в диагностике рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний ЦНС.

Рассеянный склероз представляет собой хроническое аутоиммунное неврологическое заболевание, сопровождающееся фокальным воспалением, демиелинизацией и утратой аксонов в центральной нервной системе. Заболевание дебютирует с преходящей слабости конечностей, нарушений чувствительности, невритом зрительного нерва, слепотой или двоением в глазах, нарушением функции тазовых органов. Повторные эпизоды появления неврологической симптоматики могут постепенно трансформироваться в прогрессирующее течение с нарастанием необратимой нейродегенерации и инвалидизацией больного.

Иммунное воспаление при рассеянном склерозе протекает за гематоэнцефалическим барьером, который защищает нервную систему от проникновения многих веществ из периферической крови. Поэтому в настоящее время только анализ цереброспинальной жидкости позволяет установить характер воспаления в центральной нервной системе.

Выявление олигоклонального иммуноглобулина IgG в ликворе (цереброспинальной жидкости) является наилучшим лабораторным тестом для диагностики рассеянного склероза на всех стадиях заболевания.

Результат этого лабораторного метода позволяет оценить изменения клональности иммуноглобулинов в ходе хронического иммунного ответа в центральной нервной системе. Если при остром воспалении иммунный ответ обычно поликлональный, то по мере хронизации нарастает число тех клонов иммунных клеток, которые активно взаимодействуют со своими антигенами. Это приводит к формированию «олигоклонального иммуноглобулина», появление которого отражает трансформацию специфического иммунного ответа по мере воспаления и указывает на хроническое воспаление в центральной нервной системе.

Метод изоэлектрофокусирования позволяет «сфокусировать» молекулы IgG. Повышение количества идентичных молекул IgG какого-либо клона проявляется в виде четкой тонкой полосы. Поликлональный профиль характеризуется диффузной картиной распределения IgG. Олигоклональный профиль характеризуется наличием двух и более четких полос. Поэтому, помимо термина «олигоклональный IgG», применяют термин «олигоклональные полосы» (англ.: oligoclonal bands или OCB).

Важно сравнить клональность иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости и в сыворотке крови. Это сравнение позволяет выявить случаи, когда олигоклональный иммуноглобулин, всё же проникает через гематоэнцефатический барьер, поступает в центральную нервную систему из крови при системных воспалениях аутоиммунной или инфекционной природы. Для интерпретации и анализа результатов теста применяют классификацию типов синтеза Anderson et al. 1994 (см. таблицу в разделе Интерпретация результатов). Помимо поликлонального и олигоклонального, различают моноклональный профиль IgG, который отмечается при онкогематологических заболеваниях.

Олигоклональный IgG (2 тип синтеза) выявляется у 75-95% пациентов с рассеянным склерозом и в совокупности с результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет установить диагноз у 70-95% пациентов. Обнаружение олигоклонального IgG на этапе дебюта заболевания (клинически изолированный синдром) позволяет с вероятностью 72-91% предсказать развитие достоверного рассеянного склероза. Отсутствие олигоклонального IgG при остром диссеминированном энцефаломиелите позволяет исключить диагноз рассеянного склероза.

Выявление олигоклонального IgG не абсолютно специфично для рассеянного склероза, поскольку в цереброспинальной жидкости олигоклональный IgG может быть выявлен при нейроборрелиозае и нейросаркоидозе (в 60%), герпетическом, туберкулезном и ВИЧ- энцефалите (в 11-50%), а также при ревматических заболеваниях и системных васкулитах. При воспалительных заболеваниях, отличных от рассеянного склероза, чаще выявляют 3 и 4 типы синтеза. В совокупности с клиническими и инструментальными находками, а также расширенным анализом цереброспинальной жидкости, выявление олигоклонального IgG позволяет значительно улучшить проведение дифференциального диагноза поражений центральной нервной системы.

Олигоклональный IgG в ликворе и сыворотке крови

Тест используют в диагностике рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний ЦНС.

Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания (воду пить можно), допустимо днем через 4 часа после легкого приема пищи.

Образец цереброспинальной жидкости (ликвора) получают с помощью люмбальной пункции с соблюдением стандартных процедур и предосторожностей в условиях неврологического стационара. В день выполнения пункции получают образец венозной крови в пробирку для получения сыворотки.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: формат представления результата – качественный, полученный результат характеризует тип синтеза IgG.

Референсные значения: у здоровых лиц и при остром воспалении отмечается 1 тип синтеза.

Интерпретация

Тест является качественным, так как точное число полос не имеет клинического значения. На обнаружение олигоклонального IgG указывает выявление
двух и более четких полос после иммуноблоттинга электросфокусированного IgG. Для практической интерпретации результатов лабораторного метода используется классификация по типу синтеза иммуноглобулинов в ликворе и сыворотке крови. Всего выделяют 5 вариантов синтеза иммуноглобулинов. Для рассеянного склероза наиболее характерен 2-й тип синтеза, в то время как 3-й тип может встречаться на фоне других аутоиммунных заболеваний, затрагивающих ЦНС с минимальной системной продукцией олигоклонального IgG. При генерализованном хроническом воспалении (обычно инфекционной природы) с вовлечением гематоэнцефалического барьера, обычно инфекционной природы, выявляется 4 тип синтеза. И наконец, при множественной миеломе и других парапротеинемиях определяется 5 тип синтеза – моноклональный синтез.

Тип синтеза	Характер IgG в ЦСЖ	Характер IgG в сыворотке крови	Интерпретация
1	Поликлональный	Поликлональный	Норма или острое воспалительное заболевание
2	Олигоклональный	Поликлональный	Высокоспецифичен для рассеянного склероза, чувствительность достигает 85-95% в дебюте заболевания
3	Олигоклональный	Олигоклональный (меньше полос)	Характерен для РС, иногда (+) при СКВ, постинфекционных энцефалитах, саркоидозе
4	Олигоклональный	Олигоклональный (идентично ЦСЖ)	Характерен при генерализованных процессов с вовлечением гемато-энцефалического барьера: боррелиоз, нейросифилис, Гийен-Барре, ВИЧ, грибковый менингоэнцефалит
5	Моноклональный	Моноклональный	Множественная миелома и другие парапротеинемии (рекомендуется дообследование)

Intravenous immunoglobulin therapy in multiple sclerosis

Как известно, такие иммуномодулирующие агенты, как глатирамера ацетат и рекомбинантный бета-интерферон человека, являются первой линией терапии, модифицирующей течение рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (РС) [2]. Тем не менее относительно целесообразности применения при этой болезни нормального в/в иммуноглобулина (ВИГ) человека, который часто используется в мировой клинической практике для лечения аутоиммунных заболеваний, все еще продолжаются дискуссии в научных кругах. В данной статье сконцентрировано внимание на доказательствах эффективности и безопасности в/в иммуноглобулинотерапии при РС у людей, основываясь на результатах как классических исследований, вошедших в хорошо известный анализ экспертов EFNS 2008 года, до сих пор являющийся авторитетным ориентиром для применения иммунотерапии в неврологии в странах Европейского союза [14], так и ряда новых клинических испытаний, данные которых опубликованы после выхода известных европейских рекомендаций.

Среди целого ряда известных иммунных механизмов при этой болезни основными считают три пути аутоагрессии [2]. Во-первых, речь идет о гуморальной иммунной реакции, связанной с продукцией аутоантител к основному белку миелина, опосредующей первые рецидивы болезни [7]. Эта реакция опосредована Т-хелперами 2-го типа (Th3), сопровождается продукцией интерлейкина-4 и приводит к повреждению оболочек и осевых цилиндров аксонов путем комплемент-опосредованного лизиса или антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, в которой эффекторными клетками выступают моноциты/макрофаги и естественные киллеры [12]. Во-вторых, реализуется клеточная иммунная реакция, набирающая обороты по мере прогрессирования болезни. Она опосредована Т-хелперами 1-го типа (Th2), продукцией интерлейкина-2 и гамма-интерферона и связана с формированием миелин- и нейрон-специфических СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, уничтожающих мишени путем индукции иммунного апоптоза или некроза [24]. В последнее время большое внимание уделяют третьему механизму аутоиммунитета при РС, ассоциированному с активностью так называемых Т-хелперов 17 (Th27), продукцией интерлейкина-17 и накоплением в нервной ткани нейтрофилов, сенсибилизированных к мозговым антигенам [6] (рис. 1).

Поначалу аутореактивные клетки располагаются в периферических иммунных органах, и для индукции рецидива необходимо преодоление аутоантителами и миелин-специфическими лимфоцитами гематоэнцефалического барьера. Эта особенность опосредует рецидивирующее течение болезни на ранней стадии у многих пациентов. В дальнейшем происходит формирование лимфоидных фолликулов (третичных иммунных органов) интратекально в мозговых оболочках, что нивелирует защитную функцию гематоэнцефалического барьера и способствует прогрессирующему течению РС.

Эффективность ВИГ при РС связывают со способностью молекул поликлонального IgG-содержащего препарата подавлять аутоиммунную реакцию к мозговым антигенам, лежащую в основе патогенеза болезни. Можно выделить экстра- и интрацеребральные иммуномодулирующие эффекты в/в иммуноглобулина. Экстрацеребральные воздействия реализуются в селезенке, лимфатических узлах, лимфе и крови и важны в период ремиссии при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС. Как показали S.H. Jorgensen с соавт., в/в иммуноглобулин проникает через гематоэнцефалический барьер при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и локализуется в очагах воспаления [27]. Благодаря проникновению в ЦНС ВИГ может быть полезен в период обострения болезни и при прогрессирующем течении РС, когда продукция аутоантител и аутореактивных лимфоцитов осуществляется интратекально.

Известно, что экзогенные антиидиотипические молекулы IgG могут нейтрализовать аутоантитела к основному белку миелина в сыворотке крови, не допуская их дальнейшее проникновение в ЦНС и обрывая тем самым основной гуморальный механизм аутоиммунитета при РС. Кроме того, введенные IgG способны модулировать функцию В-лимфоцитов путем воздействия на их Fc-рецепторы, снижая активность аутореактивных В-клеток, продуцирующих антимозговые аутоантитела. Экзогенные молекулы IgG могут экранировать собой антигены триггеров и аутоантигены, экспрессированные на клетках нервной ткани, защищая их от взаимодействия с повреждающими аутоантителами эндогенного происхождения [7]. Эти эффекты могут объяснить клиническую пользу от применения в/в иммуноглобулина при рецидивирующе-ремиттирующем РС, когда гуморальные реакции аутоиммунитета являются ведущими в патогенезе болезни.

Помимо воздействия на гуморальный компонент аутоиммунной реакции, ВИГ способен угнетать и клеточные механизмы аутоагрессии при РС. Так, A.D. Janke с соавт. показали, что иммуноглобулин может подавлять опосредованный Т-клетками киллинг нейронов. Этот эффект связан с блокированием активационных молекул LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов и нарушением взаимодействия в системе Fas : FasL, запускающей иммунный апоптоз нервных клеток [26]. Такое воздействие может оказаться полезным при первично- и вторично-прогрессирующих формах РС, когда на первый план в патогенезе выходят клеточные механизмы самоповреждения.

Известно также модулирующее влияние ВИГ на клеточное звено врожденного иммунитета, связанное с сатурацией Fc-рецепторов макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров и выведением этих клеток из реакций антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Это так называемое перевооружение фагоцитов, когда с Fc-рецепторами последних связываются не аутоагрессивные антитела, являющиеся продуктом аутоиммунной реакции, а нормальные иммуноглобулины здоровых доноров.

До 2008 года было проведено лишь четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, результаты которых показали благоприятное воздействие ВИГ на активность болезни при ремиттирующем РС у людей [16, 29, 41]. Все эти исследования были оценены II классом доказательности из-за ограничений в методологии или размере выборки. Применение ВИГ в низкой дозе 0,15–0,2 г/кг каждые 4 недели в течение 2 лет привело к явной редукции рецидивов в двух плацебо-контролируемых исследованиях: на 59 % — в исследовании Fazekas с соавт. [16] и 63 % — в исследовании Achion с соавт. В самом большом 2-летнем исследовании с участием 150 пациентов ВИГ оказал достоверное благоприятное воздействие на показатели EDSS по сравнению с плацебо (P = 0,008) [56]. Небольшое исследование двух различных доз ВИГ, 0,2 или 0,4 г/кг каждые 4 недели, показало редукцию рецидивов по сравнению с плацебо, но отсутствие отличий в клинических исходах между двумя дозами препарата [29]. Пересекающееся исследование с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС продемонстрировало благоприятное воздействие ВИГ в высокой дозе 2,0 г/кг каждые 4 недели по отношению к профилактике новых накапливающих гадолиний поражений на МР-томограммах по сравнению с плацебо [41].

Метаанализ четырех рандомизированных клинических исследований показал достоверное сокращение ежегодного уровня рецидивов (величина эффекта, разделенная на 0,5; P = 0,00003) и торможение прогрессирования болезни (величина эффекта, разделенная на 0,25; P = 0,04) (признак класса I) [39].

Испытание по профилактике рецидивов РС при помощи ВИГ (PRIVIG) привело к переоценке эффектов препарата в дозе 0,2 и 0,4 г/кг ежемесячно. Эффект на количество пациентов без рецидивов и активности на МР-томограммах в плацебо-контролируемом исследовании, охватывающем 127 больных с рецидивирующе-ремиттирующим РС, не был подтвержден [17]. Таким образом, это исследование не поддержало более ранние наблюдения, свидетельствующие о благоприятном воздействии ВИГ при РС.

В исследовании, охватывающем 91 пациента с клинически изолированным синдромом, ВИГ значительно снизил риск трансформации в определенную клиническую форму РС (P = 0,03) и уменьшил частоту новых поражений на T2-взвешенных МР-снимках по сравнению с плацебо (признак класса II) [4].

При вторично-прогрессирующей форме РС в большом плацебо-контролируемом исследовании с участием 318 пациентов ВИГ в дозе 1 г/кг ежемесячно не показал благоприятного воздействия на частоту рецидивов, показатели EDSS и объем поражений на T2-взвешенных снимках (признак класса I). Единственным благоприятным воздействием было уменьшение выраженности атрофии мозга [23]. Другое плацебо-контролируемое исследование ВИГ в дозе 0,4 г/кг ежемесячно в течение 2 лет с участием 231 пациента с первично- (n = 34) или вторично-прогрессирующим (n = 197) РС показало пограничную достоверную задержку нарастания симптомов по EDSS (P = 0,04), хотя эффект наблюдался только у пациентов с первично-прогрессирующим РС (признак класса II) [36].

Малые исследования с историческими контрольными группами позволили предположить, что ВИГ может снизить частоту рецидивов РС после рождения ребенка (признак класса IV) [5, 19, 20]. Два исследования, охватывающие 76 и 19 пациентов с обострениями, показали, что ВИГ не приводил к положительному эффекту в восстановлении после рецидивов при назначении в качестве дополнения к в/в метилпреднизолону (признак класса II) [40, 46]. Хронический дефицит остроты зрения или постоянная мышечная слабость не были мишенью воздействия ВИГ (признак класса I) [31, 32, 43].

и количество случаев клинического улучшения (OR = 2,977; 95% CI 1,769–5,010; p = 0,0001), а также уменьшает число случаев ухудшения (OR = 0,522; 95% CI 0,330–0,827; p = 0,006) при РС по сравнению с плацебо (рис. 3). Помимо этого, достигается уменьшение количества обострений болезни (SMD = –0,218; 95% CI 0,412… –0,024; p = 0,028). Однако не получено положительной динамики по балльной оценке согласно шкале EDSS. Согласно результатам данного метаанализа, в/в иммуноглобулин рекомендуется как средство терапии второго ряда или адъювантного лечения при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Отмечены отдельно также такие положительные особенности иммунотерапии, как клиническая безопасность и редкие введения через большие интервалы времени [35].

В соответствии с результатами указанного метаанализа данные последнего систематического обзора, подготовленного A. Zare-Shahabadi с соавт., указывают на потенциальное положительное влияние в/в иммуноглобулина на замедление утраты объема головного мозга по данным МРТ у пациентов с РС [47].

Проведен ряд новых небольших клинических испытаний в/в иммуноглобулинотерапии при РС. Так, результаты обсервационного клинического исследования M. Stangel с соавт. показывают эффективность в/в иммуноглобулинотерапии при рецидивирующе-ремиттирующем РС у людей [42]. Представляют интерес данные исследования T. Berger с соавт. по функциональной геномике при РС, посвященного поиску иммунологических параметров, позволяющих заранее отделить отвечающих от не отвечающих на ВИГ среди пациентов с РС [9].

Утвердились представления об эффективности в/в иммуноглобулинотерапии при прогрессирующем РС, которые ранее представлялись сомнительными. Более того, показано, что в/в иммуноглобулинотерапия не только снижает частоту и тяжесть рецидивов РС в ранней фазе болезни, но и предотвращает трансформацию рецидивирующего течения РС в прогрессирующее. Так, результаты плацебо-контролируемого исследования H. Tedeholm с соавт. показывают, что раннее назначение ВИГ снижает риск обездвиженности пациента в будущем и отсрочивает момент развития прогностически неблагоприятного вторично-прогрессирующего течения РС [44].

A. Cortese c соавт. в специально подготовленном обзоре указывают на недостаточную эффективность конвенционной терапии в случаях комбинированной центральной и периферической демиелинизации [13]. Результаты недавнего клинического исследования K.R. Sharma с соавт. указывают, что в случае развития признаков хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии у пациента с РС очаги как периферической, так и центральной демиелинизации одинаково высокочувствительны к ВИГ [39].

Как известно, РС может быть проявлением первичного иммунодефицита, включая общий вариабельный иммунодефицит [37] и селективные дефициты иммуноглобулинов классов А [25] и Е. В таких случаях возникают дополнительные показания к назначению в/в иммуноглобулина, так как иммунотерапия используется в качестве базисного лечения гуморальных иммунодефицитных болезней человека.

Как известно, иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения РС, могут приводить к развитию тяжелых оппортунистических инфекций и аутоиммунных осложнений, а ВИГ, обладая известной противомикробной и иммуномодулирующей активностью, может иметь определенные преимущества в таких случаях. Так, Z. Calic с соавт. сообщили об эффективности применения ВИГ для лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и синдрома иммунной реконституции у пациента, принимавшего ранее натализумаб и переведенного на терапию финголимодом [11]. M. Obermann c соавт. с успехом применили ВИГ для лечения аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунного тиреоидита, развившихся вследствие использования алемтузумаба для лечения РС [34].

Иммуноглобулинотерапия все еще остается обнадеживающей перспективой эффективного и безопасного рутинного лечения РС у людей, однако недостаточность текущей доказательной базы существенно ограничивает применение иммуноглобулина в современной клинической практике неврологов. Проблемы, связанные с имеющимися исследованиями в области иммунотерапии РС, хорошо охарактеризованы в обзоре J. Bayry с соавт., в котором речь идет о малом количестве участников проведенных испытаний, гетерогенности включенных пациентов, недостаточной стандартизации используемых доз и режимов введения препаратов, длительности терапии и рамок лечебного окна [8]. Действительно, экстрацеребральные иммуномодулирующие эффекты ВИГ, достаточные при рецидивирующе-ремиттирующем течении болезни, могут быть реализованы при назначении низких или средних доз препарата (200–600 мг/кг/мес), однако достижение интрацеребральной иммуномодуляции, необходимой при обострении и прогрессирующем течении РС, невозможно без применения высоких доз ВИГ (1–2 г/кг/мес). Нельзя не согласиться с замечаниями O.R. Hommes с соавт. о том, что использование альбумина в качестве плацебо в некоторых исследованиях по изучению иммунотерапии при РС могло ошибочно снизить результаты оценки эффективности ВИГ из-за перекрещивающихся лечебных эффектов обоих препаратов [22]. Без сомнения, необходимо проведение дальнейших клинических исследований в этом направлении с исправлением существующих недостатков. Обнадеживающими представляются результаты последнего метаанализа A. Olyaeemanesh с соавт., которые должны укрепить позиции ВИГ как средства терапии второго ряда при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Кроме того, при выборе иммунотерапии следует учитывать дополнительные данные, которые могут указывать на потенциальные выгоды от применения иммуноглобулина, включая иммунный статус, в частности — наличие гуморального иммунодефицита, вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы, наличие оппортунистических инфекций или аутоиммунных реакций как осложнений иммуносупрессивного лечения болезни и состояние беременности. Хотя ВИГ — не первая и не основная терапевтическая стратегия при РС, этот безопасный и эффективный иммуномодулирующий агент может быть незаменим у некоторых пациентов с РС, не отвечающих надлежащим образом на рекомендуемые лечебные вмешательства первой линии.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Bibliography

1. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3(7). — С. 29-37.

2. Мальцев Д.В. Нерешенные проблемы и перспективы исследований рассеянного склероза: вирусологические, иммунологические и терапевтические аспекты // Врачебное дело. — 2014. — № 5–6. — С. 3-19.

3. Евтушенко С.К., Москаленко М.А. Рассеянный склероз у детей (клиника, диагностика, лечение): Руководство для врачей. — К., 2009. — 254 с.

4. Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Archives of Neurology. — 2004. — Vol. 61. — P. 1515-1420.

5. Achiron A., Rotstein Z., Noy S. et al. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study // Journal of Neurology. — 1996. — Vol. 243. — P. 25-28.

6. Alvarenga-Filho H., Salles M., Hygino J. et al. Fatigue favors in vitro Th2 and Th27-like cell expansion and reduces corticoid sensitivity in MS patients // J. Neuroimmunol. — 2016. — pii:S0165-5728(16)30393-9.

7. Antel J., Bar-Or A. Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment // J. Neuroimmunol. — 2006. — Vol. 180(1–2). — P. 3-8.

8. Bayry J., Hartung H.P., Kaveri S.V. IVIg for relapsing-remitting multiple sclerosis: promises and uncertainties // Trends Pharmacol Sci. — 2015. — Vol. 36(7). — P. 419-421.

9. Berger T., Jacobi C., Haas J. et al. Predicting therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin (IVIG) in individual patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) by functional genomics // J. Neuroimmunol. — 2014. — Vol. 277(1–2). — P. 145-152.

10. Brandt-Wouters E., Gerlach O.H., Hupperts R.M. The effect of postpartum intravenous immunoglobulins on the relapse rate among patients with multiple sclerosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2016. — Vol. 134(2). — P. 194-196.

11. Calic Z., Cappelen-Smith C., Hodgkinson S.J. et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab // J. Clin. Neurosci. — 2015. — Vol. 22(3). — P. 598-600.

12. Cirone M., Cuomo L., Zompetta C., Ruggieri S., Frati L., Faggioni A., Ragona G. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a study of T cell cross-reactivity to viral and myelin basic protein antigens // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 68(2). — P. 268-272.

13. Cortese A., Franciotta D., Alfonsi E. et al. Combined central and peripheral demyelination: Clinical features, diagnostic findings, and treatment // J. Neurol. Sci. — 2016. — Vol. 363. — P. 182-187.

14. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15(9). — P. 893-908.

15. Elovaara I., Kuusisto H., Wu X. et al. Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse // Clin. Neuropharmacol. — 2011. — Vol. 34(2). — P. 84-89.

16. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser Fuchs S. et al. Randomised placebocontrolled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 589-593.

17. Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Hommes O.R. Intravenous immunoglobulin in MS: promise or failure? // Journal of the Neurological Sciences. — 2007. — Vol. 259. — P. 61-66.

19. Haas J. High dose IVIG in the post partum period for prevention of exacerbations in MS // Multiple Sclerosis. — 2000. — Vol. 6(2). — P. 18-20.

20. Haas J., Hommes O.R. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. — 2007. — Vol. 13. — P. 900-908.

21. Hellwig K., Beste C., Schimrigk S., Chan A. Immunomodulation and postpartum relapses in patients with multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2009. — Vol. 2(1). — P. 7-11.

22. Hommes O.R., Haas J., Soelberg-Sorenson P., Friedrichs M. IVIG trials in MS. Is albumin a placebo? // J. Neurol. — 2009. — Vol. 256(2). — P. 268-270.

23. Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 1149-1156.

25. Iwasaki Y., Kinoshita M., Uchida A. A case of multiple sclerosis demonstrating ossification of anterior, posterior longitudinal ligament, thickening of the skull, and selective IgA deficiency // Rinsho Shinkeigaku. — 1987. — Vol. 27(9). — P. 1122-1126.

26. Janke A.D., Giuliani F., Yong V.W. IV Ig attenuates T cell-mediated killing of human neurons // J Neuroimmunol. — 2006. — Vol. 177(1–2). — P. 181-188.

28. Katz U., Kishner I., Magalashvili D. et al. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39(6). — P. 513-517.

29. Kraus D., Konen O., Straussberg R. Schilder’s disease: non-invasive diagnosis and successful treatment with human immunoglobulins // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2012. — Vol. 16(2). — P. 206-208.

30. Lewanska M., Zajdal M. S., Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intarvenous immunoglobulins in MS: Clinical and MRI assessment // European Journal of Neurological. — 2002. — Vol. 9. — P. 565-572.

31. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., Petterson T.M. et al. A randomized trial of intravenous immunoglobulin in inflammatory demyelinating optic neuritis // Neurology. — 2001. — Vol. 56. — P. 1514-1522.

32. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., Weinshenker B.G. et al. IV immunoglobulin does not reverse established weakness in MS // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 1135-1143.

33. Nozaki K., Abou-Fayssal N. High dose cyclophosphamide treatment in Marburg variant multiple sclerosis. A case report // J. Neurol. Sci. — 2010. — Vol. 296(1–2). — P. 121-123.

34. Obermann M., Ruck T., Pfeuffer S. et al. Simultaneous early-onset immune thrombocytopenia and autoimmune thyroid disease following alemtuzumab treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis //Mult. Scler. — 2016. — Vol. 22(9). — P. 1235-1241.

35. Olyaeemanesh A., Rahmani M., Goudarzi R., Rahimdel A. Safety and effectiveness assessment of intravenous immunoglobulin in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: A meta-analysis //Med. J. Islam. Repub. Iran. — 2016. — Vol. 30. — P. 336.

37. Resnick E.S., Moshier E.L., Godbold J.H., Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades // Blood. — 2012. — Vol. 119(7). — P. 1650-1657.

39. Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis // European Journal of Neurology. — 2002. — Vol. 9. — P. 557-563.

40. Sorensen P.S., Haas J., Sellebjerg F. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS // Neurology. — 2004. — Vol. 63. — P. 2028-2033.

41. Sorensen P.S., Wanscher B., Jensen C.V. et al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis //Neurology. — 1998. — Vol. 50. — P. 1273-1281.

42. Stangel M., Baumann U., Borte M. et al. Treatment of neurological autoimmune diseases with immunoglobulins: first insights from the prospective SIGNS registry // J. Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 33(1). — S67-71.

43. Stangel M., Boegner F., Klatt C.H. et al. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. — 2000. — Vol. 68. — P. 89-92.

44. Tedeholm H., Skoog B., Hillert J. et al. Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo // Lakartidningen. — 2007. — Vol. 104(22). — P. 1684-1688.

45. Tselis A., Perumal J., Caon C. et al. Treatment of corticosteroid refractory optic neuritis in multiple sclerosis patients with intravenous immunoglobulin // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15(11). — P. 1163-1167.

46. Visser L.H., Beekman R., Tijssen C.C. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS // Multiple Sclerosis. — 2004. — Vol. 10. — P. 89-91.

47. Zare-Shahabadi A., Rashidian A., Sahraian M.A., Rezaei N. Potential role of immunoglobulin replacement therapy on MRI measures in multiple sclerosis: a systematic review // Expert. Rev. Clin. Immunol. — 2015. — Vol. 11(12). — P. 1291-1285.

Журнал неврологических наук

Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля
. Если адрес совпадает с действующей учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля
.
Журнал неврологических наук
Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля
. Если адрес совпадает с действующей учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля
.
Журнал неврологических наук
Если вы не помните свой пароль, вы можете сбросить его, введя свой адрес электронной почты и нажав кнопку «Сбросить пароль».Затем вы получите электронное письмо, содержащее безопасную ссылку для сброса пароля
. Если адрес совпадает с действующей учетной записью, на адрес __email__ будет отправлено электронное письмо с инструкциями по сбросу пароля
. У
пациентов с РС низкий уровень в крови антител, борющихся с инфекциями, результаты исследования
Люди с рассеянным склерозом (РС), как правило, имеют низкий уровень в сыворотке крови определенных антител, которые могут защитить от инфекции, независимо от того, используют ли они болезнь — таргетная терапия или нет, говорится в исследовании.
Эти уровни не были настолько низкими, чтобы создавать риск заражения сами по себе, но были ниже нормы для всех подтипов РС и особенно низкие у людей с вторично прогрессирующим заболеванием (ВПРС).
«Снижение сывороточных концентраций иммуноглобулина G при рассеянном склерозе: распространенность и связь с модифицирующей заболевание терапией и течением заболевания», исследование было опубликовано в журнале « Терапевтические достижения в неврологических расстройствах» .
Антитела (также известные как иммуноглобулины или Ig) являются важным компонентом иммунной системы, помогающим бороться с инфекцией.Поскольку многие методы лечения рассеянного склероза работают за счет снижения активности иммунной системы, возможно, что у пролеченных пациентов аномально низкие уровни определенных видов антител и, как следствие, они становятся более склонными к инфекции.
Группа ученых под руководством исследователей из Бернской университетской больницы Бернского университета, Швейцария, приступила к изучению связи между антителами, таргетной терапией и характеристиками заболевания у людей с РС.
Для этого они проанализировали данные двух европейских когорт РС — группы больниц Университета Берна (Швейцария) и группы больниц Университета Эджинишн (Греция) — всего 327 пациентов.
Они обнаружили, что 15,3% пациентов с РС имеют более низкие, чем нормальные (менее 700 мг / дл) уровни антител, называемых иммуноглобулином G (IgG), наиболее распространенного типа антител, вырабатываемых организмом. Эти низкие уровни наблюдались у значительно более высокого процента пациентов с РС, чем в контрольной группе людей с болью в голове и шее (3,5%).
Другие типы антител, а именно IgA и IgM, имели тенденцию к снижению в группах с РС, но различия не были статистически значимыми.
Интересно, что низкие уровни IgG были обнаружены даже у пациентов с РС, которые не получали активного лечения — около 8,1% нелеченных пациентов с РС имели уровни IgG ниже порога 700 мг / дл. По словам команды, эти пациенты «в 2,3 раза чаще имели концентрацию IgG ниже 700 мг / дл по сравнению с контрольными пациентами».
Люди с РС, которые лечились ритуксимабом (ритуксан), кортикостероидами, тисабри (натализумаб) и гиленией (финголимод), имели в среднем значительно более низкие уровни IgG, чем те, кто не лечился, что соответствует факту что эти методы лечения работают за счет снижения активности иммунной системы.
Исследователи также обнаружили, что у людей с вторично-прогрессирующим РС уровни IgG были значительно ниже (в среднем 750 мг / дл), чем у людей с первично-прогрессирующим РС (PPMS; в среднем 940 мг / дл) или ремиттирующе-ремиттирующим РС (RRMS; среднее значение 950 мг / дл). Это различие сохранялось даже при рассмотрении только уровней сыворотки нелеченных пациентов с ВПРС и ППРС.
«При рассмотрении только пациентов с RRMS и SPMS без лечения, модифицирующего заболевание ( n = 179 и n = 8, соответственно), значительная разница в концентрациях IgG сохранялась, несмотря на небольшой размер выборки в группе SPMS», — написал.
«В целом, наше исследование продемонстрировало высокий уровень распространенности пониженных концентраций IgG в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом с лечением, модифицирующим болезнь, и без него», — заключили они.
Однако «значение более низких концентраций IgG на отмеченных уровнях неясно, учитывая, что инфекции или вмешательство в выработку антител обычно возникают, когда уровни IgG намного ниже, на уровне или ниже 400 мг / дл», — добавили они.
Тем не менее, исследователи считают, что мониторинг уровней IgG, особенно у пациентов с РС, получающих лечение, направленное на иммунную систему, может помочь избежать опасно низких уровней антител (обычно считающихся на уровне 400 мг / дл или ниже), которые могут предрасполагать этих людей. инфекциям.
Мариса имеет степень магистра клеточной и молекулярной патологии Университет Питтсбурга, где она изучала новые генетические факторы рак яичников. Она специализируется на биологии рака, иммунологии и генетика. Мариса начала работать с BioNews в 2018 году. написано о науке и здоровье для SelfHacked and the Genetics Общество Америки. Также она пишет / сочиняет мюзиклы и преподает. фехтовальный клуб Университета Питтсбурга.
Всего сообщений: 1,053
Патрисия имеет докторскую степень в области медицинской микробиологии и инфекционных заболеваний в Медицинском центре Лейденского университета в Лейдене, Нидерланды. Она изучала прикладную биологию в Universidade do Minho и была научным сотрудником в Институте молекулярной медицины в Лиссабоне, Португалия. Ее работа была сосредоточена на молекулярно-генетических особенностях инфекционных агентов, таких как вирусы и паразиты.
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) для лечения РС
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) — это тип терапии, при котором смесь антител (иммуноглобулинов) — защитных белков, вырабатываемых вашим организмом в ответ на заболевание, — вводится в вену в течение нескольких дней с целью улучшения вашего иммунитета. функция. Считается, что ВВИГ помогает лечить рассеянный склероз (РС) и другие неврологические заболевания, стимулируя одни части иммунной системы и подавляя другие.Взаимодействие с другими людьми
Однако никто доподлинно не знает, как это работает. Таким образом, ВВИГ назначают не по назначению — без специального разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США — при заболеваниях, при которых ваша иммунная система серьезно нарушена. Эти состояния могут включать неонатальный сепсис, детский ВИЧ и некоторые случаи распространенного ВИЧ. ВВИГ также используется в качестве лечения второй линии при ремиттирующем рассеянном склерозе (RRMS).
мудборд / Культура / Getty Images
использует
Хотя нет четкого консенсуса относительно того, когда лечение с помощью ВВИГ для РС является наиболее подходящим, оно показало многообещающие результаты в ряде конкретных областей, включая:
Профилактика рецидива РС при послеродовой беременности
Лечение людей, которые не прошли терапию первой линии по поводу RRMS и не переносят традиционные лекарственные препараты, модифицирующие болезнь
Эффективность
В настоящее время никто не знает, насколько эффективен ВВИГ в лечении или замедлении прогрессирования РС.Большинство доказательств основано на его влиянии на другие неврологические заболевания, такие как синдром Гийена-Барре и миастения. Исследования, посвященные исключительно внутривенному иммуноглобулину и рассеянному склерозу, в лучшем случае неоднозначны.
Одно австрийское исследование показало небольшое, но статистически значимое улучшение инвалидности, измеряемое расширенной шкалой статуса инвалидности (EDSS). Другие показали небольшое улучшение размера или количества поражений головного мозга на магнитно-резонансной томографии (МРТ). .
Между тем другие исследования не показали разницы в эффективности ВВИГ по сравнению с плацебо при лечении РРРС.Взаимодействие с другими людьми
Побочные эффекты
Наиболее частым побочным эффектом ВВИГ является головная боль, которую обычно можно лечить безрецептурными болеутоляющими, такими как Тайленол (ацетаминофен) или Адвил / Мотрин (ибупрофен).
Другие возможные побочные эффекты включают:
Лихорадка
Боль в суставах
Боль в груди
Рвота
Тошнота
Усталость
Головокружение
Озноб
Сыпь (реже)
Редкие побочные эффекты
Также были отмечены некоторые редкие, но серьезные побочные эффекты, в том числе:
Асептический менингит
Сердечный приступ
Ход
Тромбоз глубоких вен
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность
Взаимодействие и противопоказания
ВВИГ не следует применять людям с проблемами почек или дефицитом IgA — генетическим заболеванием, характеризующимся отсутствием антител, защищающих от инфекций во рту, дыхательных путях и пищеварительном тракте.Взаимодействие с другими людьми
ВВИГ следует применять с осторожностью людям со следующими состояниями:
Проблемы с сердцем
Диабет
Чувствительность к иммуноглобулинам
Чувствительность к мальтозе или сахарозе (ингредиенты, используемые в некоторых составах ВВИГ)
Единственное четко определенное взаимодействие с ВВИГ — это живые вакцины.
Иммуноглобулины могут сделать вакцину неэффективной и лишить ее защиты.
Стоимость
ВВИГ стал чрезвычайно дорогим и оценивается в 100 долларов за грамм. Для человека весом 154 фунта (70 килограммов) рекомендуемая ежемесячная доза будет стоить около 7000 долларов за инфузию, не включая административные расходы и расходы на уход.
Некоторые страховые компании могут покрыть расходы, но часто бывает трудно мотивировать на лечение и обычно требуется процесс апелляции, чтобы наконец получить одобрение. В случае одобрения страховые доплаты могут быть чрезвычайно высокими.Тем не менее, некоторые производители ВВИГ предлагают программы помощи пациентам (PAP), которые либо покрывают, либо полностью покрывают стоимость лечения.
Слово Verywell
Если ваш врач порекомендует ВВИГ, вам, возможно, придется защищать себя, чтобы получить одобрение вашей страховки. Также важно понимать преимущества и ограничения предлагаемого лечения — в основном то, о чем говорится и не говорится в исследовании. Если вы не совсем уверены в этом, не стесняйтесь спросить второе мнение у квалифицированного специалиста.Вы можете использовать приведенное ниже руководство для обсуждения с доктором, чтобы помочь вам начать этот разговор.
Обсуждение для врача по рассеянному склерозу
Получите наше руководство для печати к следующему визиту к врачу, которое поможет вам задать правильные вопросы.
Отправить руководство по электронной почте
Отправить себе или любимому человеку.
Зарегистрироваться
Это руководство для обсуждения с доктором отправлено на адрес {{form.email}}.
Произошла ошибка. Пожалуйста, попробуйте еще раз.
Внутривенное введение иммуноглобулинов после первого демиелинизирующего события, предполагающего рассеянный склероз: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование | Демиелинизирующие заболевания | JAMA Neurology
Фон Сообщалось, что внутривенный иммуноглобулин (IVIg) снижает активность заболевания у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом.Мы оценили эффект лечения ВВИГ у пациентов после первого неврологического события, указывающего на демиелинизирующее заболевание, и оценили возникновение второго приступа и распространение во времени, продемонстрированное магнитно-резонансной томографией головного мозга в течение первого года от начала.
Методы Мы провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 91 подходящего пациента, включенного в исследование в течение первых 6 недель неврологических симптомов. Пациентов случайным образом распределили на лечение внутривенным иммуноглобулином (нагрузочная доза 2 г / кг) или плацебо с бустерами (0.4 г / кг) один раз в 6 недель в течение 1 года. Неврологические и клинические обследования проводились каждые 3 месяца, а магнитно-резонансная томография головного мозга выполнялась в начале и в конце исследования.
Результаты Кумулятивная вероятность развития клинически определенного рассеянного склероза была значительно ниже в группе лечения ИГВВ по сравнению с группой плацебо (соотношение частот 0,36 [95% доверительный интервал 0,15–0,88]; P = 0,03). У пациентов в группе лечения ИГВВ наблюдалось значительное уменьшение объема и количества Т2-взвешенных поражений и объема повышенных гадолинием поражений по сравнению с группой плацебо ( P =.01, P = 0,01 и P = 0,03 соответственно). Лечение хорошо переносилось, соблюдение режима лечения было высоким, а частота побочных эффектов существенно не различалась между группами.
Выводы Внутривенное введение иммуноглобулинов в течение первого года от начала первого неврологического события, указывающего на демиелинизирующее заболевание, значительно снижает частоту повторного приступа и снижает активность заболевания, измеренную с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга.
Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание, поражающее головной и спинной мозг, при котором инфильтрация лимфоцитов, преимущественно Т-клеток, и макрофагов приводит к повреждению миелиновой оболочки. ¹ Начало заболевания характеризуется нарушением одного или нескольких из следующих путей: моторного, сенсорного, мозжечкового, зрительного, стволового или когнитивного, а также симптомами усталости и дисфункции мочевыводящих путей, которые совместимы с поражением центральной нервной системы.На этой ранней стадии у пациентов диагностируется первое неврологическое событие, указывающее на РС, потому что для диагностики клинически определенного РС требуется возникновение второго неврологического события или распространения во времени, продемонстрированного с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). ² ^-4 Было показано, что на развитие болезни влияет время до возникновения второго приступа, а также количество приступов в течение первого года. ⁵ ^{, 6} Проспективные последующие исследования показывают, что доля пациентов, у которых разовьется определенный РС в течение первого года после первоначального события, достигает 56.7%. ⁷ Более того, оценки когнитивных нарушений среди пациентов с вероятным диагнозом рассеянного склероза показали, что 57% страдают в течение 1 месяца от начала заболевания. ⁸ Эти данные вместе с предыдущими исследованиями ⁹ ^{, 10}, демонстрирующими потерю аксонов на ранней стадии заболевания, подтверждают обоснование для раннего лечения после первого демиелинизирующего события, указывающего на РС.
С появлением иммуномодулирующих препаратов было разработано 2 больших исследования (ETOMS ¹¹ и CHAMPS ¹²) для оценки эффективности лечения интерфероном-β, начатого после первого демиелинизирующего события.Оба исследования продемонстрировали значительный положительный эффект раннего лечения на течение болезни.
Сообщается, что внутривенное введение иммуноглобулинов (IVIg) является эффективным при лечении пациентов с ремиттирующим РС. ¹³ Было обнаружено, что лечение IVIg положительно влияет на частоту рецидивов, тяжесть рецидива, прогрессирование инвалидности и активность заболевания, оцениваемые с помощью МРТ головного мозга. У этого лечения есть несколько преимуществ; его можно вводить во время беременности и кормления грудью, безопасность установлена, а благоприятный профиль побочных эффектов приводит к хорошему соблюдению режима лечения.¹⁴
Настоящее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки влияния лечения ИГВВ на частоту возникновения второго приступа, а также распространение во времени, продемонстрированное МРТ головного мозга в течение первого года от появления неврологических симптомов. .
Исследование проводилось в Центре рассеянного склероза Медицинского центра Шиба, Тель-Хашомер, Израиль, с марта 1998 года по март 2003 года.Протокол исследования и формы информированного согласия были одобрены наблюдательным советом учреждения, и все пациенты дали письменное информированное согласие на участие. Подходящие субъекты были в возрасте от 15 до 50 лет, с первым четко определенным неврологическим событием, совпадающим с демиелинизацией и подтвержденным неврологическим обследованием и МРТ головного мозга. Эти пациенты были определены как имеющие первое демиелинизирующее событие, указывающее на РС (клинически вероятный РС C2 или клинически вероятный РС C3, согласно критериям Позера, ² или возможный РС согласно критериям Макдональда ³).Возникновение неврологических симптомов ограничивалось 90 днями до рандомизации. Необходимым условием участия было частичное или полное регрессирование неврологических симптомов для исключения первичного прогрессирующего течения. Пациенты также должны были иметь аномальные результаты МРТ головного мозга в соответствии с критериями Фазекаша. ⁴ Пациенты были исключены, если у них был дефицит IgA, положительный тест на беременность, чувствительность к контрастному веществу гадолиния или чувствительность к продуктам крови человека.
Назначение лечения и наблюдение
Исследование было априори спланировано как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Распределение пациентов было основано на процедуре блочно-стратифицированной рандомизации, и, соответственно, они были случайным образом распределены в каждую из 2 групп лечения. Одна группа пациентов получала 0,4 г / кг массы тела в день IVIg (Omr-IgG-am, Omrix Biopharmaceuticals Ltd, Рамат-Ганн, Израиль) в течение 5 дней подряд (ударная доза), а затем 0,4 г / кг массы тела в день. внутривенного иммуноглобулина 1 раз в 6 недель в течение 1 года. Другая группа получала плацебо в форме внутривенного введения 0,9% хлорида натрия в идентичных условиях и в идентичном режиме.
В аптеке контейнеры и трубки с IVIg или физиологическим раствором были упакованы в герметичные непрозрачные пакеты. Исходно и каждые 3 месяца брали кровь для гематологического и химического анализа сыворотки.
Процедуры исследования и конечные точки
Каждого пациента обследовал невролог, который не знал о назначении ему лечения.Последующие осмотры назначались раз в 3 месяца. При каждом обследовании оценивался полный неврологический статус и оценивалась инвалидность в соответствии с Расширенной шкалой статуса инвалидности (EDSS). ¹⁵ При подозрении на рецидив пациента дважды обследовали за одно посещение. Изменения при неврологическом обследовании, чтобы определить, произошел ли рецидив, были основаны на неврологическом обследовании, проведенном двумя неврологами, которые не знали о назначении лечения.При подтверждении рецидива одним из двух неврологов пациент был исключен из исследования. Рецидив определялся как появление новых неврологических симптомов, указывающих на вовлечение белого вещества, которые продолжались не менее 48 часов и сопровождались объективными неврологическими данными, оцененными EDSS.
Первичная конечная точка была определена как количество пациентов, у которых случился второй приступ, что соответствовало критериям диагностики РС в течение 1 года.Вторичными критериями исхода были изменение бремени болезни МРТ, неврологической инвалидности (EDSS) и когнитивных функций.
МРТ головного мозга выполнялась на исходном уровне и при завершении или прекращении исследования. Исследования были выполнены с использованием тепловизора 2,0-Т (Elscint, Хайфа, Израиль). Для каждого исследования МРТ были получены следующие данные: (1) сагиттальные T1-взвешенные изображения локализатора (время повторения, 500 миллисекунд; время эхо-сигнала, 12 миллисекунд), поле зрения 24 см, матрица 256 × 180; (2) аксиальные двойные спин-эхо (плотность протонов и Т2) взвешенные последовательности (время повторения, 5500 миллисекунд; время эхо, 16-128 миллисекунд), поле зрения 22 см, матрица 256 × 256; (3) аксиальные T1-взвешенные изображения (время повторения, 500 миллисекунд; время эхо-сигнала, 12 миллисекунд), поле зрения 24 см, матрица 256 × 180 до и после внутривенного введения 0.1 ммоль / кг гадолиния – пентетиновой кислоты. Все исследования охватывали мозг от уровня большого затылочного отверстия до более высокой выпуклости черепа с использованием срезов толщиной 3 мм и без зазора между срезами, что дало 44 смежных изображения. Количество и объем очагов рассеянного склероза определяли количественно с помощью компьютерного программного обеспечения MSAnalyse, как описано ранее. ¹⁶
Мы подсчитали, что для исследования потребуется 91 пациент, учитывая предполагаемую скорость развития второго приступа в группе плацебо в течение 1 года, равную 50%, ⁷, абсолютный эффект лечения 30%, вероятность 5% ошибка типа I (двусторонняя) и степень 80%.Расчет был скорректирован так, чтобы 10% пациентов были исключены или потеряны для последующего наблюдения до развития РС. Первичный анализ включал всех рандомизированных пациентов и следовал принципу намерения лечиться. Для проверки различий между исследуемыми группами по количественным переменным применялись двухвыборочный тест t и непараметрический знаковый ранговый критерий. Данные об объеме и количестве очагов рассеянного склероза на МРТ оценивали с помощью критерия суммы рангов Манна-Уитни. Для изучения различий между исследуемыми группами по категориальным переменным применялись точные критерии Пирсона χ ² и Фишера.Тест Спирмена использовался для оценки корреляции между переменными исследования. Кумулятивная вероятность развития второго приступа в течение 12 месяцев с момента включения в исследование была рассчитана для каждой группы в соответствии с моделью пропорциональных рисков Кокса с ковариатами и без них (зависящие от времени, пол, возраст, переменные МРТ). Расчеты были выполнены с использованием PROC PHREG в программном обеспечении SAS версии 8.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина). Все применяемые тесты были двусторонними, и значение P , равное 5% или меньше, считалось статистически значимым.
На рисунке 1 представлена блок-схема, иллюстрирующая прогресс пациентов на протяжении всего исследования. В исследование был включен 91 пациент; 45 были случайным образом отнесены к группе лечения ИГВВ, а 46 — к группе плацебо. Исходные клинические характеристики и характеристики МРТ в 2 группах значимо не различались и представлены в таблице 1.
Частота возникновения второй атаки
Кумулятивная вероятность повторного приступа в течение первого года от начала была значительно ниже в группе лечения ИГВВ по сравнению с группой плацебо (соотношение частот, 0.36 [95% доверительный интервал 0,15–0,88]; P = 0,03) (Рисунок 2). После корректировки по возрасту, полу, количеству и объему поражений на Т2-взвешенных МРТ головного мозга эффект лечения с помощью ИГВВ оказался более сильным (скорректированный коэффициент частоты 0,31 [95% доверительный интервал 0,12-0,80]; P = 0,02). По завершении испытания кумулятивная вероятность выполнения критериев диагностики РС составила 26% в группе лечения ИГВВ и 50% в группе плацебо ( P =.03). Таким образом, лечение ИГВ снизило вероятность постановки точного диагноза на 48%.
Изменение количества и объема очагов на Т2-взвешенных МРТ, а также количества и объема увеличивающих гадолиний очагов на Т1-взвешенных МРТ после 12 месяцев лечения представлено в таблице 2. Анализ изменений для Т2-взвешенных поражений. было выполнено после корректировки на исходный объем и количество поражений. Эффект лечения IVIg привел к значительному уменьшению объема и количества Т2-взвешенных поражений по сравнению с группой плацебо ( P =.012 и P = 0,011 соответственно). Точно так же объем гадолиниевых повреждений через 12 месяцев был ниже у пациентов, получавших ИГВВ, по сравнению с группой плацебо (медиана, 42 мм ³ против 68 мм ³, соответственно; P = 0,03), наводит на мысль о лечебном эффекте при активном воспалении. Среднее количество повышающих уровень гадолиния очагов через 12 месяцев существенно не различалось между группами.
Эффект от лечения стероидами в начале
Лечение кортикостероидами было проведено во время первого неврологического события 57 пациентам (62.6%; 28 пациентов позже были рандомизированы в группу лечения IVIg и 29 позже рандомизированы в группу плацебо. Не наблюдалось влияния кортикостероидной терапии на вероятность развития второго неврологического события ни в одной из групп ( P = 0,74 для группы лечения IVIg; P = 0,13 для группы плацебо).
Моделирование исходных переменных
Мы построили иерархическую модель для учета влияния исходных демографических, клинических и МРТ переменных на первичный результат.Для целей этой модели воздействие на пациентов ИГВ определялось как независимая переменная, в то время как пол, возраст, оценка EDSS, Т2-взвешенный объем поражения, объем поражения, усиливающий гадолиний, и лечение кортикостероидами были определены как зависимые переменные (таблица 3). . За исключением очень значимого эффекта лечения ИГВВ ( P = 0,02), ни одна из исходных переменных не повлияла на первичный результат.
Полнота наблюдения
Один пациент в группе лечения IVIg был потерян для последующего наблюдения в течение первой недели исследования.Таким образом, данные, полученные для этого пациента, использовались только для анализа исходных параметров. Лечение было прекращено досрочно по причинам, отличным от развития второго приступа, у 3 (6,7%) из 45 пациентов в группе лечения ИГВВ из-за отзыва согласия и у 2 (4,3%) из 46 пациентов в группе плацебо. из-за нарушения протокола.
В целом, частота побочных эффектов, связанных с лечением, была низкой.Девятнадцать пациентов в группе лечения ИГВВ и 21 пациент в группе плацебо сообщили по крайней мере об 1 нежелательном явлении. Из 969 инфузий, введенных на протяжении всего исследования, было зарегистрировано 28 (5,2%) из 539 событий в группе лечения ИГВВ и 29 (6,7%) из 430 в группе плацебо ( P = 0,15). Побочные эффекты в обеих группах включали головные боли, сыпь, тошноту и чувство стеснения в груди; все разрешилось спонтанно в течение 24 часов. Побочные эффекты перечислены в таблице 4.
Насколько нам известно, данное исследование является первым в литературе, в котором оценивается эффект лечения ИГВВ у пациентов с первым демиелинизирующим событием, свидетельствующим о РС.Результаты показывают, что лечение ВВИГ полезно для этих пациентов и значительно снижает частоту повторного приступа в течение первого года от начала. Также было продемонстрировано связанное с лечением снижение активности воспалительного заболевания, измеренное МРТ головного мозга. Наша группа ранее показала, что лечение ИГВВ эффективно у пациентов с ремиттирующим РС, а также у пациентов с РС во время беременности и в послеродовом периоде. ¹⁷ ^{, 18} Четыре двойных слепых испытания с участием пациентов с ремиттирующим РС продемонстрировали, что лечение внутривенным иммуноглобулином снижает частоту рецидивов и количество гадолиниевых очагов, и в этом отношении кажется сопоставимым с общепринятыми методами лечения рецидивирующе-ремиттирующего РС ( т.е. интерферон-β и глатирамера ацетат).Из-за относительно небольшого размера выборки этих исследований недавно был проведен метаанализ, чтобы продемонстрировать значительный положительный эффект лечения ИГВВ на ежегодную частоту рецидивов (размер эффекта -0,5; P <0,001), а также на доля пациентов, у которых не было рецидивов, и изменение неврологической инвалидности по шкале EDSS. ¹³ В другом исследовании с небольшой выборкой количественный МРТ-анализ головного мозга показал статистически значимое уменьшение объема поражений у пациентов с ремиттирующим РС, получавших IVIg, по сравнению с плацебо в течение 3- и 6-месячных наблюдений.¹⁹ Исследования пациентов с вторично прогрессирующим РС не продемонстрировали влияния лечения ИГВВ на инвалидность, а лечение ИГВВ не улучшило стабилизацию зрительного и двигательного дефицита. ²⁰
Предлагаемые механизмы действия лечения ИГВВ, включающие как противовоспалительные эффекты, так и стимулирование ремиелинизации, свидетельствуют о том, что лечение ИГВВ может быть полезным на ранней стадии РС. Наши результаты действительно подтверждают эту гипотезу, поскольку мы обнаружили, что лечение внутривенным иммуноглобулином снижает вероятность постановки точного диагноза РС на 48% в течение первого года от начала заболевания.Частота повторного приступа в течение 1 года в группе плацебо составляла 50%, что аналогично нашим ранее сообщенным показателям у нелеченных пациентов с вероятным диагнозом рассеянного склероза. ⁷ При вычислении влияния исходных переменных на вероятность развития второго приступа ни одна из клинических, демографических или МРТ-переменных не оказала значительного влияния, за исключением воздействия лечения ИГВВ, которое дало значительный 3,11-кратный эффект ( отношение шансов, таблица 3).
Наши результаты автоматизированного компьютерного анализа МРТ головного мозга ¹⁶ предоставляют дополнительную объективную поддержку клиническому первичному результату в настоящем исследовании и демонстрируют, что лечение ВВИГ снижает воспаление и активность заболевания.Было установлено, что лечение было безопасным, без серьезных побочных эффектов. Пациенты хорошо переносили лечение и соблюдали протокол исследования. На сегодняшний день было проведено 2 крупных исследования, в которых оценивали эффекты лечения иммуномодулирующими препаратами при первом неврологическом событии, указывающем на РС. ¹¹ ^{, 12} В первом исследовании ¹² было показано, что у меньшего числа пациентов, получавших лечение интерфероном β-1a, развился клинически определенный МС по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34% против 45%; P знак равно047). При активном лечении количество новых Т2-взвешенных поражений на МРТ и увеличение нагрузки на очаги поражения были значительно ниже. ¹¹ Во втором исследовании снова было показано, что совокупная вероятность развития клинически определенного РС была ниже в группе интерферона β-1a по сравнению с группой плацебо (соотношение частот 0,56; P = 0,002). Пациенты в группе интерферона β-1a имели относительное уменьшение объема поражений головного мозга и меньшее количество поражений, повышающих уровень гадолиния.¹² Оба исследования показали, что раннее начало лечения интерфероном β-1a, во время первого демиелинизирующего события, полезно для пациентов с вероятным РС. Поскольку наши методы исследования и критерии включения отличались от ранее упомянутых исследований, сравнение следует проводить осторожно.
Наши результаты, хотя и основаны на небольшом размере выборки и относительно короткой продолжительности лечения, показывают, что лечение ИГВВ у пациентов с первым демиелинизирующим приступом оказывает положительное влияние на скорость развития второго приступа и на распространение заболевания, так как продемонстрировано Т2-взвешенной и усиленной гадолинием МРТ нагрузкой.Исходное среднее количество поражений, усиленных гадолинием, было относительно высоким, и это можно объяснить тем фактом, что только 62,6% пациентов лечились стероидами, а также высокой чувствительностью компьютерного программного обеспечения MSAnalyse для выявления поражений. Эффект лечения был обнаружен для объема, но не для количества увеличивающихся очагов поражения. Появление новых очагов может указывать на то, что одного года лечения ИГВВ было недостаточно для устранения активности заболевания. Однако лечение преуспело в ограничении и уменьшении объема повышающих уровень гадолиния повреждений по сравнению с группой, не получавшей лечения, плацебо.
Мы пришли к выводу, что лечение ИГВВ может рассматриваться как вариант лечения пациентов с первым демиелинизирующим событием, указывающим на РС. Более того, если варианты лечения β-интерферонами не могут быть предложены из-за непереносимости, нежелания принимать инъекционные препараты или желания пациенток забеременеть. Будущие исследования, оценивающие комбинированные эффекты лечения ИГВВ с использованием β-интерферонов или глатирамера ацетата, могут предложить дополнительный благоприятный эффект на возникновение второго приступа.
Для корреспонденции: Анат Ахирон, доктор медицины, доктор философии, Центр рассеянного склероза, Медицинский центр Шиба, Тель-Хашомер 52621, Израиль ([email protected]).
Принята к публикации : 10 мая 2004 г.
Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Ахирон и Барак. Сбор данных : Ахирон, Кишнер, Сарова-Пинхас, Раз, Файбель, Стерн, Лави, Гуревич, Долев, Магалашвили и Барак. Анализ и интерпретация данных : Ахирон и Барак. Составление рукописи : Ахирон, Кишнер, Сарова-Пинхас, Раз, Файбель, Стерн, Лави, Гуревич, Долев, Магалашвили и Барак. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Ахирон и Барак. Статистический анализ : Стерн, Долев, Магалашвили и Барак. Административная, техническая и материальная поддержка : Кишнер, Сарова-Пинхас, Раз, Файбель, Стерн, Лави, Гуревич и Барак. Научное руководство : Ахирон, Лавие, Магалашвили и Барак.
Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано исследовательским грантом компании Omrix Biopharmaceuticals, Тель-Авив, Израиль, которая также предоставила исследуемые препараты (внутривенный иммуноглобулин и плацебо). Авторы не имеют финансовых отношений с Omrix Biopharmaceuticals.
Дополнительная информация: Все авторы имели полный доступ ко всем данным и имели право публиковать все данные.Данные были проанализированы независимым статистиком (Gil Harrai, Medistat, Raanna, Israel).
2.Позер CMPaty DWScheinberg L и другие. Новые диагностические критерии рассеянного склероза: рекомендации по протоколам исследований. Ann Neurol 1983; 13227-231PubMedGoogle ScholarCrossref 3.McDonald WICompston Аедан грамм и другие. Рекомендуемые диагностические критерии рассеянного склероза: рекомендации Международной группы по диагностике рассеянного склероза. Ann Neurol 2001; 50121-127PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Fazekas FBarkhof FFilippi M и другие. Вклад магнитно-резонансной томографии в диагностику рассеянного склероза. Неврология 1999; 53448-456PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Confavreux CVukusic SAdeleine P Ранние клинические предикторы и прогрессирование необратимой инвалидности при рассеянном склерозе: амнезический процесс. Мозг 2003; 126770-782PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Симона ILCarrara DTortorella CCeccarelli ALivrea P Ранний рассеянный склероз. Neurol Sci 2000; 21 (приложение 2) S861- S863PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Ахирон АБарак Y Рассеянный склероз — от вероятного к точному диагнозу: 7-летнее проспективное исследование. Arch Neurol 2000; 57974-979PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Achiron ABarak Y Когнитивные нарушения при вероятном рассеянном склерозе. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74443-446PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Бьяртмар CWujek JRTrapp BD Потеря аксонов при патологии РС: последствия для понимания прогрессирующей фазы болезни. J Neurol Sci 2003; 206165-171PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Trapp Б.Д. Петерсон JRansohoff RMRudick RMörk SBö L Аксональная перерезка при рассеянном склерозе. N Engl J Med 1998; 338278-285PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Comi GFilippi МБархоф F и другие.Влияние раннего лечения интерфероном на превращение в определенный рассеянный склероз: рандомизированное исследование. Ланцет 2001; 3571576-1582PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Jacobs LDBeck RWSimon JH и другие. Внутримышечная терапия интерфероном бета-1а, начатая во время первого демиелинизирующего события при рассеянном склерозе: CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343898-904PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Sorensen PSFazekas Бежать M Внутривенный иммуноглобулин G для лечения ремиттирующего рассеянного склероза: метаанализ. Eur J Neurol 2002; 9557- 563PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Achiron AMiron S Лечение иммуноглобулинами при рассеянном склерозе и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Mult Scler 2000; 6 (дополнение 2) S6- S8PubMedGoogle Scholar15.Kurtzke Рейтинг JF неврологических нарушений при рассеянном склерозе: Расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS). Неврология 1983; 331444-1452PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Ахирон AGicquel SMiron SFaibel M Количественная оценка нагрузки поражения при МРТ головного мозга при рассеянном склерозе: сравнение автоматизированных мультиспектральных и полуавтоматических компьютерных методов определения пороговых значений. Магнитно-резонансная визуализация 2002; 20713-720PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Achiron ARotstein ZNoy С.М.ашиах С.Дулицкий Махирон R Внутривенное введение иммуноглобулинов в профилактике связанных с родами обострений рассеянного склероза: пилотное исследование. J Neurol 1996; 24325-28PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Achiron А. К.ишнер Идолев M и другие. Влияние внутривенного введения иммуноглобулинов на беременность и послеродовые рецидивы рассеянного склероза. J Neurol 2004; 2511133–1137Google ScholarCrossref 19.Teksam MTali Т.Кочер BIsik S Качественная и количественная объемная оценка эффективности внутривенного иммуноглобулина при рассеянном склерозе: предварительный отчет. Нейрорадиология 2000; 42885-889PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Durelli Лисоардо G Лечение рассеянного склероза высокими дозами внутривенного иммуноглобулина. Neurol Sci 2002; 23 (приложение 1) S39- S48PubMedGoogle ScholarCrossref
Роль антител в рассеянном склерозе
В-клетки, плазматические клетки и антитела обычно обнаруживаются в поражениях активной центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с рассеянным склерозом (РС).В-клетки, выделенные из поражений ЦНС, а также из спинномозговой жидкости (ЦСЖ), демонстрируют признаки клональной экспансии и гипермутации, что указывает на их локальную активацию. Плазматические бласты и плазматические клетки, созревающие из этих В-клеток, были недавно идентифицированы как способствующие развитию олигоклональных антител, продуцируемых в спинномозговой жидкости, которые остаются диагностическим признаком РС. Отложение антител в ЦНС связано с активацией комплемента и демиелинизацией, что указывает на эффекторную функцию, связанную с распознаванием антигена.В то время как некоторые исследования действительно предполагали присущую заболеванию и, возможно, патогенную роль антител, направленных против компонентов миелиновой оболочки, до сих пор не сохранилось однозначных результатов в отношении решающего антигена-мишени в ЦНС. Тем не менее, представление о патогенной роли антител при РС эмпирически подтверждается клинической пользой плазмафереза у пациентов с гистологическими признаками отложения антител в ЦНС. Кроме того, такие доказательства получены на животной модели рассеянного склероза, экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE).У трансгенных мышей, эндогенно продуцирующих миелин-специфические антитела, тяжесть ЕАЭ значительно увеличивалась, сопровождаясь усилением демиелинизации ЦНС. Кроме того, генная инженерия у мышей, добавляющих Т-клетки, которые распознают один и тот же миелиновый антиген, приводила к спонтанному развитию ЕАЭ, указывая на то, что сосуществование миелин-специфичных В-клеток, Т-клеток и антител было достаточно для запуска аутоиммунного заболевания ЦНС.
No related posts.

Перспективы применения внутривенных иммуноглобулинов при рассеянном склерозе

Внутривенная иммуноглобулинотерапия при рассеянном склерозе Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТРАТЕКАЛЬНОГО СИНТЕЗА СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ | Назаров

Олигоклональный IgG в ликворе и сыворотке крови

Intravenous immunoglobulin therapy in multiple sclerosis

Журнал неврологических наук

Журнал неврологических наук

Журнал неврологических наук

пациентов с РС низкий уровень в крови антител, борющихся с инфекциями, результаты исследования

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) для лечения РС

использует

Эффективность

Побочные эффекты

Редкие побочные эффекты

Взаимодействие и противопоказания

Стоимость

Слово Verywell

Обсуждение для врача по рассеянному склерозу

Роль антител в рассеянном склерозе

Написать ответ Отменить ответ