Беляево медсервисцентр: Клиника на Беляево | Москва | многопрофильный медицинский центр в Беляево на Миклухо Маклая 43

Даже если краеведы выиграют битву за сохранение Девятого квартала, это будет первый и последний раз, когда этот метод сохранения сработает. Это самое первое поселение, построенное в соответствии с новой индустриальной логикой, но и единственное, что может быть сохранено из-за своей уникальности. Следующие районы — Пятый, Третий или даже Второй — явно не будут иметь преимущества быть образцом.Даже если архитектурные решения «номер два» будут лучше — даже если городская планировка и старые деревья образуют качественно новую атмосферу, и даже если культура, рожденная в этой атмосфере, будет иметь большое значение для художников, архитекторов и музыкантов — все будет не будет инструментов для защиты такого состояния.

Появление сборных домов полвека назад предопределило тот факт, что парадигма консервации, основанная на уникальности, быстро прекратит свое существование. Это то, что делает обсуждение новых методов консервации столь важным прямо сейчас.

1. Девятый квартал Черемушек, 1956–1958 гг. Н. Остерман, С. Ляшенко, Г. Павлов, В. Свирский, В. Калафанов, М. Фрадин, Э. Дихтер, В. Нидельман
2. Eposedi.ru, « Экспериментальный 9 квартал Новых Черемушек »

Беляево Навсегда

Первое издание книги« Стрелка Пресс »вышло в 2013 году под названием« Беляево навсегда: сохраняя родовое ».

Журналы поджелудочной железы | Список проиндексированных статей

JOP — это рецензируемый журнал с открытым доступом, который два раза в месяц публикует рукописи по соответствующим темам, включая этиологию, эпидемиологию, профилактику, генетику, патофизиологию, диагностику, хирургическое и медицинское лечение заболеваний поджелудочной железы, включая рак, воспалительные заболевания, сахарный диабет, клиническую практику. панкреатология, внутренние болезни, клинические исследования, желудочно-кишечная хирургия, эндокринология, гепатология, лечение острого панкреатита, диабета, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и ее лечения, хронического панкреатита, нейроэндокринной опухоли, муковисцидоза и других врожденных заболеваний.

Представленные материалы включают оригинальные исследования, тематические исследования, нововведения в разработке программ, научные обзоры, теоретический дискурс и обзоры книг. Кроме того, Журнал поощряет представление ответственных предположений и комментариев. JOP. Журнал поджелудочной железы предоставляет актуальные обзоры и обновления, относящиеся к аномалиям поджелудочной железы и терапии, а также текущие аннотированные обзоры исследований, опубликованные в других местах, что делает журнал уникальным и ценным справочным ресурсом. Редакционная коллегия состоит из международных корифеев, которым поручено предоставлять читателям самую свежую информацию, которая будет иметь большое значение для всех, кто работает в области исследований поджелудочной железы.

The JOP. Journal of Pancreas следует процессу простого слепого рецензирования для проверки качества и ценности каждой полученной рукописи. Рецензирование осуществляется под эгидой членов редакционной коллегии журнала. После первичной проверки качества каждая статья рецензируется сторонними экспертами под руководством назначенного редактора. Утверждение по крайней мере двух независимых рецензентов с последующим одобрением редактора является обязательным для принятия любой заявки.

Цитирование
Журнал индексируется: EBSCO, CNKI, ICMJE, THOMSON REUTERS ESCI (EMERGING SOURCES CITATION INDEX), COSMOS, BRITISH LIBRARY и University of Zurich — UZH

Связано с

Сеть сторонников панкреатита
Греческое общество печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей
Белорусский панкреатический клуб

Заявление об открытом доступе

Это журнал с открытым доступом, который позволяет бесплатно получить весь контент для отдельного пользователя или любого учреждения.Пользователям разрешается читать, скачивать, копировать, распространять, распечатывать, искать или ссылаться на полные тексты статей или использовать их для любых других законных целей без предварительного разрешения издателя или автора при условии, что автор предоставлен должный кредит, где это необходимо. Это соответствует определению открытого доступа BOAI.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа — это длинная плоская железа, расположенная в брюшной полости за желудком. Он производит несколько важных ферментов, которые попадают в тонкий кишечник и помогают пищеварению.Поджелудочная железа также содержит кластеры клеток, называемые островками. Клетки этих островков вырабатывают гормоны, такие как инсулин и глюкагон, которые помогают контролировать уровень глюкозы (типа сахара) в крови.

Связанные журналы поджелудочной железы

Поджелудочная железа, панкреатология, Журнал гепато-билиарно-панкреатических наук, Гепатобилиарная и панкреатическая болезни International

Панкреатит

Панкреатит — это воспаление поджелудочной железы. Поджелудочная железа — это длинный ровный орган, расположенный за животом в верхней части живота.Поджелудочная железа вырабатывает ферменты, которые помогают пищеварению, и гормоны, которые помогают управлять процессом обработки сахара (глюкозы) вашим организмом. Поджелудочная железа может протекать как острый панкреатит, так и хронический панкреатит.

Связанные журналы панкреатита

Панкреатология, Медицинский журнал Новой Англии, Журнал гепато-билиарно-панкреатических наук, Международная организация по гепатобилиарным и панкреатическим заболеваниям

Функция поджелудочной железы

Поджелудочная железа — это две железы, которые тесно перемешаны в один орган.Первый функциональный компонент — «экзокринный», а второй функциональный компонент — «эндокринный». Экзокринные »клетки, вырабатывающие ферменты, помогающие переваривать пищу, а эндокринная поджелудочная железа состоит из небольших островков клеток, называемых островками Лангерганса.

Связанные журналы функции поджелудочной железы

Поджелудочная железа, заболевания и терапия поджелудочной железы, панкреатология, гепатобилиарные заболевания и заболевания поджелудочной железы International

Острый панкреатит

Острый панкреатит — это внезапное кратковременное воспаление поджелудочной железы.Другой термин, используемый для обозначения острого панкреатита, — это острый некроз поджелудочной железы. Несмотря на высокий уровень лечения, это может привести к серьезным осложнениям или даже смерти. В тяжелых случаях острый панкреатит приводит к кровотечению в железе, серьезному повреждению тканей, инфекции и образованию кист. Он также может нанести вред другим жизненно важным органам, таким как сердце, легкие и почки. Острый панкреатит диагностируется клинически, но иногда требуется компьютерная томография, полный анализ крови, функциональные тесты почек, визуализация и т. Д.

Связанные журналы острого панкреатита

Гастроэнтерология, эндоскопия желудочно-кишечного тракта, Американский журнал хирургии, панкреатологии, болезней органов пищеварения и печени

Хронический панкреатит

Хронический панкреатит — это постоянное воспаление поджелудочной железы, которое не излечивает и не улучшает, а изменяет нормальную структуру и функции органа.Обычно это наблюдается после приступа острого панкреатита. Еще одна важная причина — употребление алкоголя в больших количествах. Хронический панкреатит может проявляться как эпизоды сильного воспаления в поврежденной поджелудочной железе или как хроническое поражение с постоянной болью или нарушением всасывания. Диабет — частое осложнение, возникающее из-за хронического поражения поджелудочной железы, и требует лечения инсулином.

Связанные журналы хронического панкреатита
Гастроэнтерология, эндоскопия желудочно-кишечного тракта, Американский журнал хирургии, панкреатологии, болезней органов пищеварения и печени

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы — злокачественное новообразование, возникающее из трансформированных клеток, возникающих в тканях, образующих поджелудочную железу.Рак поджелудочной железы (рак поджелудочной железы) в основном встречается у людей старше 60 лет. Если он диагностирован на ранней стадии, то операция по удалению рака дает некоторые шансы на излечение. В целом, чем более развит рак (чем больше он разрастался и распространился), тем меньше шансов, что лечение будет излечивающим. Как экзокринные, так и эндокринные клетки поджелудочной железы могут образовывать опухоли. Но опухоли, образованные экзокринными клетками, встречаются гораздо чаще. Клетки рака поджелудочной железы не погибают программно, а продолжают расти и делиться.

Связанные журналы рака поджелудочной железы

Гастроэнтерология, эндоскопия желудочно-кишечного тракта, Европейский журнал рака, панкреатологии, Американский журнал хирургии

Сахарный диабет

Сахарный диабет — это группа метаболических заболеваний, характеризующихся дефицитом гормона поджелудочной железы инсулина, который возникает в результате нарушения секреции или действия инсулина, либо того и другого. Сахарный диабет Диабет — это хроническое заболевание, а это означает, что, хотя его можно контролировать, он сохраняется на всю жизнь.Существует три основных типа сахарного диабета: 1. СД 1 типа; 2. Тип 2 ДМ; 3. Гестационный диабет.

Связанные журналы сахарного диабета

Исследования и клиническая практика диабета, метаболизм, гастроэнтерология, панкреатология

Хирургия поджелудочной железы

Хирургия поджелудочной железы — сложная процедура и выполняется, когда это единственный вариант, который может привести к более длительному выживанию при раке поджелудочной железы и, в некоторых случаях, возможно, имеет потенциальный шанс на излечение.Применяется для лечения хронического панкреатита и других, менее распространенных доброкачественных заболеваний поджелудочной железы. Панкреатодуоденэктомия Уиппла — это операция, наиболее часто выполняемая при опухолях головки поджелудочной железы. Он включает удаление части желудка, всей двенадцатиперстной кишки, части тонкой кишки, головки поджелудочной железы, желчного протока и желчного пузыря, оставляя после себя основные кровеносные сосуды. Основная цель хирургии поджелудочной железы — снятие трудноизлечимых болей и декомпрессия соседних органов.

Связанные журналы хирургии поджелудочной железы

Гастроэнтерология, Эндоскопия желудочно-кишечного тракта, Американский журнал хирургии, Журнал детской хирургии, Панкреатология, Журнал хирургических исследований, Ланцет, Хирургия, Европейский журнал рака, заболеваний пищеварительной системы и печени, Европейский журнал противораковых добавок, Журнал гастроинтестинальной хирургии

Аутоиммунный панкреатит

Аутоиммунный панкреатит (АИП) — это недавно обнаруженный тип хронического панкреатита, который трудно отличить от карциномы поджелудочной железы.Установлено, что аутоиммунный панкреатит (АИП) поддается лечению кортикостероидами, особенно преднизоном. В настоящее время это считается формой гипер-IgG4-болезни. Существует две категории AIP: Тип 1 и Тип 2, каждая с разными клиническими профилями. Пациенты с AIP типа 1, как правило, были старше и имели высокую частоту рецидивов, но пациенты с AIP типа 2 не испытывали рецидивов и, как правило, были моложе. AIP не влияет на долгосрочную выживаемость.

Связанный журнал аутоиммунного панкреатита

Гастроэнтерология, эндоскопия желудочно-кишечного тракта, панкреатология, заболевания органов пищеварения и печени, клиническая гастроэнтерология и гепатология, Отчет по гастроэнтерологии, Американский журнал рентгенологии, Медицинский журнал Новой Англии

Псевдокиста поджелудочной железы

Псевдокиста поджелудочной железы — это заполненный жидкостью мешок в брюшной полости, который иногда также содержит ткани, ферменты и кровь из поджелудочной железы.Псевдокиста поджелудочной железы обычно возникает у пациентов с хроническим панкреатитом. Он также может возникать у людей с травмой поджелудочной железы или после травмы живота. Псевдокиста поджелудочной железы развивается, когда протоки поджелудочной железы повреждены воспалением, возникающим при панкреатите. В отличие от настоящих кист, псевдокисты выстланы не эпителием, а грануляционной тканью. Другие осложнения, возникающие из-за псевдокисты поджелудочной железы, включают инфекцию, кровотечение, непроходимость, разрыв, сдавление мочевыделительной системы, желчевыводящей системы и артериовенозной системы.

Связанный журнал псевдокисты поджелудочной железы

Эндоскопия желудочно-кишечного тракта, Гастроэнтерология, Американский журнал хирургии, Журнал детской хирургии, панкреатология

Островковно-клеточная карцинома

Островоклеточная карцинома — это необычный рак эндокринной поджелудочной железы. На его долю приходится примерно 1,3% случаев рака поджелудочной железы. Он также известен как или несидиобластома. Опухоли из островковых клеток поджелудочной железы могут быть доброкачественными и злокачественными. Островковые клетки производят множество различных гормонов; большинство опухолей выделяют только один гормон, который вызывает определенные симптомы.Существуют различные типы островковых опухолей, такие как: гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), глюкагономы, инсулиномы. Опухоли островковых клеток поддаются лечению даже после метастазирования. Симптомы включают потливость, головную боль, голод, беспокойство, двоение в глазах или нечеткое зрение, учащенное сердцебиение, диарею, язвы в желудке и тонкой кишке, рвоту кровью и т. Д.

Реализованные журналы островково-клеточной карциномы

Гастроэнтерология, Американский журнал хирургии, Ланцет, Патология человека, Американский медицинский журнал

Трансплантация поджелудочной железы

Трансплантация поджелудочной железы — это передача здоровой поджелудочной железы от донора пациентам с диабетом.Поскольку поджелудочная железа является жизненно важным органом, родная поджелудочная железа пациента остается на месте, а пожертвованная поджелудочная железа помещается в другое место. Это делается потому, что в случае отторжения новой поджелудочной железы у пациента разовьется тяжелый диабет, и он не смог бы выжить без сохранившейся родной поджелудочной железы. Здоровая поджелудочная железа поступает от только что умершего донора или от человека с мертвым мозгом. В настоящее время трансплантация поджелудочной железы обычно проводится людям с тяжелым инсулинозависимым диабетом.

Связанные журналы трансплантации поджелудочной железы

Процедуры трансплантации, гастроэнтерология, панкреатология, The Lancet, Американский журнал хирургии, журнал хирургических исследований

Муковисцидоз

Муковисцидоз (МВ) — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, поражающее легкие, поджелудочную железу, печень и кишечник. Его основная характеристика — нарушенный транспорт хлоридов и натрия через эпителий, что приводит к густым вязким секретам.Он также известен как муковисцидоз. Ненормальное дыхание — самый серьезный симптом, возникающий в результате частых инфекций легких. Муковисцидоз вызывается мутацией сдвига рамки считывания в гене белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Название муковисцидоз было дано из-за образования кисты в поджелудочной железе. Густая секреция слизи, возникающая из-за муковисцидоза, блокирует путь пищеварительных и эндокринных ферментов поджелудочной железы, вызывая полное повреждение поджелудочной железы.

Связанные журналы муковисцидоза

Журнал муковисцидоза, Журнал педиатрии, гастроэнтерологии, Ланцет, Журнал детской хирургии, Журнал аллергии и клинической иммунологии, Журнал трансплантации сердца и легких, Американский журнал хирургии, респираторной медицины, Американский журнал медицины

Патофизиология

Патофизиология или физиопатология — это соединение патологии с физиологией. Патология описывает состояния во время болезненного состояния, тогда как физиология — это дисциплина, которая описывает механизмы, действующие в организме.Патология описывает ненормальное состояние, тогда как патофизиология пытается объяснить физиологические процессы, из-за которых такое состояние развивается и прогрессирует. Другими словами, патофизиология определяет функциональные изменения, связанные с заболеванием или травмой.

Связанные журналы патофизиологии

Гастроэнтерология, панкреатология, биологическая психиатрия, журнал Американского колледжа кардиологии, патофизиология

Искусственная поджелудочная железа

Искусственная поджелудочная железа — это технология, разработанная, чтобы помочь людям с диабетом автоматически контролировать уровень глюкозы в крови, обеспечивая замену инсулина здоровой поджелудочной железы.Основная цель искусственной поджелудочной железы — обеспечить эффективную заместительную инсулиновую терапию, чтобы контроль уровня глюкозы в крови был нормальным и не было осложнений гипергликемии. Искусственная поджелудочная железа облегчает лечение инсулинозависимых. Эту систему носят как инсулиновую помпу и называют «искусственной поджелудочной железой», потому что она контролирует и регулирует уровень инсулина так же, как поджелудочная железа у людей без диабета.

Связанные журналы искусственной поджелудочной железы
Гастроэнтерология, панкреатология, Медицинский журнал Новой Англии, Американский журнал хирургии, исследований диабета и клинической практики, метаболизм

Кольцо поджелудочной железы

Кольцо поджелудочной железы — редкое заболевание, при котором часть ткани поджелудочной железы разрастается и окружает двенадцатиперстную кишку.Эта дополнительная ткань возникает из головки поджелудочной железы. Это вызывает сужение двенадцатиперстной кишки, блокируя поступление пищи в оставшуюся часть кишечника. Частота возникновения кольцевидной железы поджелудочной железы составляет 1 случай на 12–15 000 новорожденных. Обычно это происходит из-за аномального или экстраэмбриологического развития. Однако также сообщалось о некоторых случаях заболевания у взрослых. Ранние признаки аномалии включают многоводие, низкий вес при рождении и непереносимость кормления сразу после рождения.

Связанные журналы кольцевидной железы поджелудочной железы

Журнал детской хирургии, Американский журнал хирургии, желудочно-кишечная эндоскопия, ультразвук в медицине и биологии, клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии

Заболевания поджелудочной железы

Поджелудочная железа — это орган, который играет важную роль в пищеварении и производстве гормонов.Заболевания поджелудочной железы включают острый панкреатит, наследственный панкреатит и рак поджелудочной железы. В журнале собрана информация о заболеваниях поджелудочной железы, методах выявления, различных методах лечения и передовых методах лечения заболеваний поджелудочной железы.

Связанные журналы заболеваний поджелудочной железы

Pancreatic Disorders & Therapy, Journal of Hepato-Bili-Pancreatic Sciences, Международный журнал гепатобилиарных и панкреатических заболеваний, Журнал гастроэнтерологии, панкреатологии и заболеваний печени

Кошка Мария Сергеевна.Кошка Мария Сергеевна Стоматология у метро Беляево

Образование
В 2007 году окончил Тверскую государственную медицинскую академию по специальности «Стоматология»
С 2007 по 2008 год проходил интернатуру в филиале «Стоматологическая поликлиника» МУ ЦГБ Московской области по специальности «Стоматология общей практики». «
С 2008 по 2010 год. Окончил выкуп при ФГУ« ЦНИИС и ЧЛХ »на кафедре« Комплексно-лицевого протезирования »по специальности« Стоматология ортопедическая »

Обучение
В 2015 году на «Факультете повышения квалификации медицинских работников» Медицинского института РУДН по Программе профессионального образования «Ортопедическая стоматология» произошло повышение квалификации.
В 2007 году прошел информационно-практический курс с использованием современных материалов. и оборудование «Бурель и комбинированные протезы»
В 2008 г. прошел информационно-практический курс с использованием современных материалов и оборудования «Лечение пациентов с частичным приключением керамикой (система IPS.Императрица «Эстетик») и металлокерамические конструкции (IPS. DSIGN), Ivoclar Vivadent, Германия.
В 2008 г. Принять участие в международном симпозиуме на тему: «Функциональные нарушения ENCH: диагностика и лечение»
В 2009 г. стал участником Международного семинара VDW Endodontics Synergy GmbH «Революционные методы в эндодонтическом лечении»
В 2010 г. Слушал к авторскому курсу и мастер-классу КМН М.И. Бойкова «Реабилитация пациентов с применением несъемных высокэстетичных ортопедических конструкций.Вкладки, накладки и виниры из керамики и композитных материалов. Пожелания и ожидания пациентов »
В 2012 г. Успешно прошел теоретический и практический курс по теме:« Протезирование мастерства. Часть 2 »- эстетический анализ лица, улыбки и зубов; керамические виниры; микроскоп в практике врача-ортопеда; Реставрация с опорой на имплантаты
В 2012 г. Прикреплен курс повышения квалификации Ким Е.В. С мастер-классом« Ортопедия на имплантатах ».
В 2013 году прошел курс Кримера Д.А. на тему «Протезирование съемными протезами с полным вторичным приключением»
В 2014 г. прошел курс Astra Tech Implant System Day
В 2015 г. участвовал в обучающем тренинге «Линия защиты» Стоматология в безопасности
В 2015 г. Слушал авторский курс и мастер-класс КМН М.И. Бойкова «Эстетическая реабилитация пациентов с несъемными ортопедическими конструкциями. Металлокерамические и неметаллические коронки и мостовидные протезы»
В 2015 г. Участвовала в учебном курсе «Комбинированное протезирование» в рамках международной стоматологической выставки Dental-Expo 2015
В 2015 г. Примите участие в тренинге «Эффективное общение с пациентом.Обсуждение плана лечения, продажа на первичную консультацию »
В 2015 г. Успешно окончил курс« Концепция работы с мягкими тканями: биологическое обоснование различных методик трансплантации при реконструкции мягких тканей около
имплантатов »
В 2015 г. участвовал в семинаре на тему: «Противодействие потребительскому экстремизму»
В 2015 году успешно окончила курс «Общение с пациентом стоматологической клиники» В рамках учебного цикла «Искусство продажи здоровья»
В 2017 году Прикреплен авторский курс и мастер-класс Профессор Шарина А.№

В стоматологическом центре «Мегаст» работает с 2017 года. Ведущий или топедопский врач стоматологической клиники с мегастом NCI. Отличается здоровым оптимизмом и дисциплиной. С вниманием и чуткостью относится к пациентам, предельно скрупулезно в работе. Залогом успешного результата лечения является тщательное грамотное планирование и комплексный междисциплинарный подход.

Perfection владеет следующими техниками протезирования:

• Частичные и полные съемные протезы (акрил, эластичный «акри-фри», нейлон),
• бюретковое протезирование с кламмером, тканевой, телескопической и балочной системой фиксации,
• Реставрация зубов вкладками, облицовкой, винирами, полушажками, коронками из современных материалов (E.max и Impress керамика, диоксид циркония Prettau, металлокерамика на благородном сплаве),
• условно-съемное и несъемное протезирование на имплантатах с винтовой и цементной фиксацией,
• лечение в концепции нервно-мышечной стоматологии.

Начальное образование:

• В 2007 году окончил Тверскую государственную медицинскую академию по специальности «Стоматология»
.
• С 2007 по 2008 годы Проходил интернатуру в МУ ЦГБ филиала «Стоматологическая поликлиника» железной дороги Московской области по специальности «Стоматология общей практики»
• С 2008 по 2010 гг.Окончил выкуп при ФГУ «ЦНИИС и ЧЛХ» на кафедре «Комплексно-лицевого протезирования» по специальности «Стоматология ортопедическая»
.
• В 2015 году произошло повышение квалификации на «Факультете повышения квалификации медицинских работников» Медицинского института РУДН по Программе дополнительного профессионального образования «Стоматология ортопед»

Дополнительное образование:

• В 2007 г. пройти информационно-практический курс с использованием современных материалов и оборудования «Бурел и комбинированные зубные протезы»
• В 2008 г. прошел информационно-практический курс с использованием современных материалов и оборудования «Лечение пациентов с частичным приключением керамикой (система IPS.Императрица «Эстетик») и металлокерамические конструкции (IPS. DSIGN), Ivoclar Vivadent, Германия.
• В 2008 г. примите участие в международном симпозиуме на тему: «Функциональные нарушения ENCH: диагностика и лечение».
• В 2009 году стал участником Международного семинара VDW Endodontics Synergy GmbH «Революционные методы в эндодонтическом лечении».
• В 2010 году прослушала авторский курс и мастер-класс К.М.Н. М.И. Бойкова «Реабилитация пациентов с применением несъемных высокэстетичных ортопедических конструкций.Вкладки, накладки и виниры из керамики и композитных материалов. Пожелания и ожидания пациентов »
• В 2012 г. Успешно прошел теоретический и практический курс по теме: «Мастерство протезирования. Часть 2» — эстетический анализ лица, улыбки и зубов; керамические виниры; микроскоп в практике врача-ортопеда; Реставрация с опорой для имплантатов
• В 2012 г. перешла на курс повышения квалификации Ким Э.В. С мастер-классом «Ортопедия на имплантатах».
• В 2013 году прошел курс Кримера Д.A.

Массив (=> Массив (=> 13119 [~ ID] => 13119 => 29.01.2020 17:50:29 [~ timestamp_x] => 29.01.2020 17:50:29 => 1580309429 [~ timestamp_x_unix] => 1580309429 => 1 [~ Modified_by] => 1 =create> 13.02.2018 21:26:27 [ ] => 13.02.2018 21:26:27 => 1518546387 [~ date_create_unix] => 1518546387 => 1 [~ Created_BY] = 11 ~ \ u003d \ u003d \ u003e \ u003e iblock_id] => 11 => [~ iblock_section_id] => => y [~ Active] => y => [~ Active_From] = = = = [~ Active_From] = = = ~ Active_TO] => => [~ Date_active_from] => => [~ date_active_to] => Be = => 500 [~ SORT] = = => [~ Имя] => Беляево => [~ preview_picture] => =>

Стоматология у метро Беляево 9 0331

[~ Preview_text] =>

Стоматология у метро Беляево

У метро Беляево, улица профсоюзов, улица Миклухо-Маклая и улица Интравед, Генерала Антонова и Бутлерова, расположены недалеко от этой станции метро, ​​метро Тропаревский. Рядом с этой станцией находится торговый центр Forest, Capitol.Рядом со станцией метро ТЦ Горбушка, Филевский парк. Код станции 105, график работы с 5:40 до 1:00.

[~ Preview_text] =>

Стоматология у метро Теплый Стан

Стоматология у метро Коньково

[~ Preview_text] =>

Стоматология у метро Констянка метро улица Конькова, 9 , Профсоюзная улица и улица Академика Капицы. Рядом с этой станцией метро находится ТЦ Виктория, переход Коньково.Код станции 028, график работы с 5:30 до 1:00.

COVID-19: клинические проблемы от Японского хирургического общества

Новый многомерный индекс для обнаружения рака поджелудочной железы на основе свободных аминокислот из плазмы Кислотный профиль

Аннотация

Фон

Заболеваемость раком поджелудочной железы (РПЖ) в мире продолжает расти, в то время как у большинства пациентов диагностируется продвинутая стадия, и они живут менее 12 месяцев. Этот плохой прогноз объясняется трудностями раннего обнаружения.Здесь мы разработали и оценили многомерный индекс, состоящий из свободных аминокислот плазмы (PFAA), для раннего выявления ПК.

Методы

Мы провели кросс-секционное исследование в нескольких учреждениях Японии. Были собраны образцы плазмы натощак от пациентов с РПЖ (n = 360), пациентов с хроническим панкреатитом (n = 28) и здоровых пациентов контрольной группы (HC) (n = 8372) без видимых раковых заболеваний, которые проходили комплексные медицинские обследования. Концентрации 19 ПФАК измеряли методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии.Мы создали индекс, состоящий из следующих шести PFAA: серин, аспарагин, изолейцин, аланин, гистидин и триптофан в качестве переменных для дискриминации в обучающей выборке (120 ПК и соответствие 600 HC) и оценки в проверочной выборке (240 ПК, 28 CP и 7772 HC).

Результаты

Концентрации нескольких аминокислот в плазме были значительно изменены при ПК. Концентрации триптофана и гистидина в плазме в ПК были особенно низкими, в то время как серин был особенно выше, чем у HC.Площадь под кривой (AUC) на основе анализа кривой рабочих характеристик приемника (ROC) результирующего индекса для отличия PC от HC составила 0,89 [95% доверительный интервал (CI), 0,86–0,93] в обучающей выборке. В проверочном наборе AUC, основанные на анализе кривой ROC индекса PFAA, составили 0,86 (95% ДИ, 0,84–0,89) для всех пациентов с РПЖ по сравнению с пациентами с HC, 0,81 (95% ДИ, 0,75–0,86) для пациентов с РПЖ со стадии IIA. для IIB по сравнению с пациентами HC и 0,87 (95% ДИ, 0,80–0,93) для всех пациентов с PC по сравнению с пациентами с CP.

Выводы

Эти данные свидетельствуют о том, что профиль PFAA ПК значительно отличался от профиля HC. Индекс PFAA — многообещающий биомаркер для скрининга и диагностики ПК.

Образец цитирования: Фукутакэ Н., Уэно М., Хираока Н., Шимада К., Шираиси К., Саруки Н. и др. (2015) Новый многомерный индекс для обнаружения рака поджелудочной железы на основе профиля свободных аминокислот в плазме. PLoS ONE 10 (7): e0132223. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0132223

Редактор: Франсиско X. Реал, Национальный центр онкологических исследований (CNIO), ИСПАНИЯ

Получено: 6 января 2015 г .; Одобрена: 12 июня 2015 г .; Опубликовано: 2 июля 2015 г.

Авторские права: © 2015 Fukutake et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Авторы подтверждают, что, по утвержденным причинам к данным, лежащим в основе выводов, применяются некоторые ограничения доступа.Данные, лежащие в основе результатов нашего исследования, не могут быть обнародованы из-за этического характера одобрения исследования. Данные доступны в Комитете по этике Медицинского центра рака и сердечно-сосудистых заболеваний Осаки (по электронной почте [email protected]) для исследователей, которые соответствуют критериям доступа к конфиденциальным данным.

Финансирование: Это исследование финансировалось Ajinomoto Co., Inc. Финансирующее лицо предоставило поддержку в виде заработной платы авторам NO, AI, SK и HY, но не сыграло никакой дополнительной роли в дизайне исследования, данные сбор и анализ, решение о публикации или подготовка рукописи.Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «Авторский вклад».

Конкурирующие интересы: Авторы ознакомились с политикой журнала и сообщают о следующих конфликтах: NO, AI, SK и HY являются сотрудниками Ajinomoto, Co., Inc. NF, MU, NH, K. Shimada, K. Shiraishi, NS, TI, MY и KK получили исследовательские гранты от Ajinomoto, Co., Inc. NO, SK, HY, K. Shiraishi, KK, NF и MU подали заявки на патенты WO / 2014/084290 ”МЕТОД ОЦЕНКИ ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ РАК, УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОДЖЕЛОВОГО РАКА, МЕТОД ОЦЕНКИ ПАНКРЕАТИЧЕСКОГО РАКА, ПРОГРАММА ОЦЕНКИ ПАНКРЕАТИЧЕСКОГО РАКА, СИСТЕМА ОЦЕНКИ ПАНКРЕАТИЧЕСКОГО РАКА И ИНФОРМАЦИОННАЯ КОММУНИКАЦИЯ.«Это не влияет на соблюдение авторами всех политик PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Рак поджелудочной железы (ПК) в настоящее время является восьмой по значимости причиной смертности, связанной с раком, с оценкой 266 000 смертей во всем мире в 2008 году [1], и остается одним из самых сложных злокачественных новообразований для лечения. Единственная потенциально лечебная терапия — это хирургическая резекция; однако примерно в 70% случаев изначально наблюдается запущенная стадия заболевания (стадия III – IV), которую нельзя вылечить хирургическим путем.Прогноз продвинутого РПЖ очень плохой, что объясняется отсутствием ранних симптомов и полезных методов скрининга, со средним периодом выживаемости 7,7 месяцев для стадии III и 2,5 месяца для стадии болезни IV [2]. Более того, 5-летняя выживаемость, как сообщается, составляет только 21,3% для локальной стадии, 8,9% для региональной стадии и 1,8% для отдаленной стадии [3].

Некоторые антигены, ассоциированные с опухолью, были оценены как потенциальные прогностические факторы для PC, включая карциноэмбриональный антиген (CEA) и углеводный антиген (CA) 19–9.CA19-9 является наиболее клинически полезным диагностическим маркером с чувствительностью 79–81% и специфичностью 82–90% у пациентов с симптомами, но его низкая положительная прогностическая ценность делает его плохим маркером для скрининга [4]. Кроме того, для диагностики ПК полезны улучшенная компьютерная томография (КТ) и эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS); однако эти методы дороги и потенциально опасны. Поэтому необходимо разработать более эффективные методы скрининга ПК, особенно на ранних стадиях заболевания.Аминокислоты либо попадают в организм, либо синтезируются эндогенно и играют важную физиологическую роль как в качестве основных метаболитов, так и в качестве регуляторов метаболизма. Свободные в плазме аминокислоты (PFAA) представляют собой благоприятные мишени для биомаркеров, поскольку известно, что на профили PFAA влияют метаболические вариации в конкретных системах органов, вызванные конкретными заболеваниями [5] [6] [7] [8] [9]. Предыдущие комплексные метаболомные исследования часто фокусировались на изменениях профилей PFAA [10] [11] [12] [13]. Измерение концентраций PFAA как возможного маркера заболевания также является более выгодной стратегией для точного и высокопроизводительного анализа с использованием масс-спектроскопии, чем комплексная метаболомика.Изменения профилей PFAA характерны для нескольких видов рака; таким образом, разработка многомерного индекса, состоящего из этих PFAA, может быть использована для лучшего отличия отдельных типов рака от здоровых людей [14] [15]. В настоящем исследовании мы исследовали паттерны профилей PFAA, а затем разработали и проверили многомерный индекс для обнаружения ПК.

Материалы и методы

Заявление об этике

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, и протокол был одобрен комитетом по этике Осакского медицинского центра рака и сердечно-сосудистых заболеваний, Онкологического центра Канагава, Национальной больницы онкологического центра, больницы университета Токай, Онкологического центра префектуры Гумма , Больница JCHO в Осаке, мемориальная больница Мицуи, медицинский центр Камеда и Ассоциация службы здравоохранения Канагавы.Все субъекты дали письменное информированное согласие перед участием в этом исследовании. Перед анализом данных вся клиническая информация была анонимной.

Субъекты

пациентов с РС (n = 360), включенных в это исследование, были набраны из Медицинского центра рака и сердечно-сосудистых заболеваний Осаки, Онкологического центра Канагава, Национальной больницы онкологического центра, Университетской больницы Токай и Онкологического центра префектуры Гумма. Пациенты с хроническим панкреатитом (ХП; n = 28) были набраны из больницы JCHO в Осаке в период с 2013 по 2014 год, в то время как здоровые контрольные (HC) пациенты (n = 8372), которые прошли комплексное медицинское обследование, были набраны из Ассоциации службы здравоохранения Канагавы, Kameda Medical. Center (клиника Макухари) и Мемориальный госпиталь Мицуи с 2008 по 2010 год.Более 95% последовательных случаев PC и CP и HC согласились дать согласие в течение периода исследования. Были исключены пациенты с ПК со следующими характеристиками: (1) одновременно диагностирован рак другого органа, (2) гепатит С и (3) находился на лечении противораковыми средствами. Были исключены пациенты с ХП со следующими характеристиками: (1) диагностирован рак и (2) гепатит С. Критерии включения пациентов с ХП были следующими: (1) отсутствие рака в анамнезе и (2) отсутствие в анамнезе гепатита С. .Стадия ПК определялась в соответствии с классификацией злокачественных опухолей «опухоль – узел – метастаз» (TNM) Международного союза против рака (UICC) [16]

Подготовка набора данных

Среди 360 пациентов с ПК, 120 пациентов с ПК, полученных на ранних этапах сбора крови, использовались в качестве обучающего набора данных. Для подготовки субъектов HC в наборе данных обучения было отобрано 600 из 8372 субъектов HC с использованием сопоставления оценок склонности на основе распределения по полу и возрасту.Остальные 240 ПК, все 28 пациентов с ХП и 7772 пациента с ХК были использованы в качестве набора данных для валидации.

Индекс массы тела (ИМТ)

Были измерены рост и вес всех испытуемых. ИМТ рассчитывался как вес в килограммах, разделенный на рост в квадратных метрах. Значения ИМТ были разделены на следующие категории: недостаточный вес (<18,50 кг / м ² ), нормальный вес (18,50–24,99 кг / м ² ), избыточный вес (25,00–29,99 кг / м2) и ожирение (> 30,00 кг / м2). м ² ).

Анализ PFAA

После ночного голодания образцы крови (5 мл) собирали из антекубитальных вен в пробирки, содержащие динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты в качестве антикоагулянта, и немедленно (<1 мин) помещали в ледяную воду или ледяной охлаждающий контейнер (Forte Grow Medical Co ., Ltd., Точиги, Япония). Плазму отделяли от образцов цельной крови центрифугированием при 3000 об / мин и 4 ° C в течение 15 минут и хранили при -80 ° C до анализа. После оттаивания образцы плазмы депротеинизировали с использованием ацетонитрила в конечной концентрации 80% перед измерением концентраций аминокислот с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) –электрораспылительной ионизации (ESI) – масс-спектрометрии (МС) путем предколоночной дериватизации. Эти аналитические методы были описаны в [17] [18] [19].Были измерены и проанализированы концентрации следующих 19 аминокислот: аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), цитруллин (Cit), глутамин (Gln), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ile ), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), орнитин (Orn), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серин (Ser), треонин (Thr), триптофан (Trp), тирозин (Tyr ) и валин (Val).

Статистический анализ

Среднее и стандартное отклонение (SD).

Средние концентрации аминокислот ± стандартное отклонение были рассчитаны для определения обобщенных профилей PFAA как для пациентов, так и для контрольной группы.

Манна – Уитни

Тест Манна-Уитни U использовался для оценки значимых различий в концентрациях PFAA между пациентами и контрольной группой.

Анализ приемно-операторных характеристик (ROC).

ROC-анализ был проведен для определения возможностей одно- и многофакторного анализа для различения пациентов и контрольной группы. Этикетки пациентов были закреплены как позитивные метки класса. Следовательно, значение площади под кривой ROC (AUC of ROC) <0.5 показывает, что уровень аминокислот был ниже у пациентов, чем в контроле, тогда как значение AUC ROC> 0,5 указывало на то, что оно было выше. 95% доверительные интервалы (95% ДИ) AUC ROC для различения пациентов на основе концентраций и соотношений аминокислот также оценивались с использованием методов, описанных Hanley и McNeil [20].

Логистический регрессионный анализ.

Был проведен многомерный логистический регрессионный анализ для оценки модели, отличающей пациента с ПК от контрольных субъектов.

Выбор модели индекса PFAA.

Индекс PFAA был определен как многомерная модель с использованием концентраций PFAA в качестве переменных. Был проведен логистический регрессионный анализ с выбором переменных, чтобы отличить пациентов с ПК от пациентов с ХК. Максимальное количество независимых переменных было ограничено семью, чтобы избежать потенциальной мультиколлинеарности. Для выбора модели AUC ROC была получена после перекрестной проверки без исключения (LOOCV). Вкратце, один согласованный набор, состоящий из одного пациента с ПК и соответствующих контрольных субъектов, был исключен из набора обучающих данных, а модель логистической регрессии была рассчитана с использованием оставшихся образцов для оценки коэффициентов для каждой аминокислоты.Значения функции для оставшегося согласованного набора были рассчитаны на основе этой модели. Этот процесс повторялся до тех пор, пока каждый образец в наборе данных исследования не был пропущен один раз.

Программное обеспечение

Все статистические и многомерные анализы были выполнены с использованием статистического программного обеспечения MATLAB (MathWorks, Натик, Массачусетс, США) и Prism (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния, США).

Результаты

Характеристики пациентов и субъектов контроля

На рис. 1 показан обзор этого исследования.Образцы плазмы крови были собраны у субъектов (пациенты с PC, n = 360; пациенты с CP, n = 28; пациенты с HC, n = 8372). В таблице 1 суммированы характеристики субъектов PC и HC, включенных в это исследование. Пациенты с ПК со стадией 0 – IIB, как подгруппа с операбельной стадией, составили 35,8% обучающей выборки и 35,0% валидационной выборки.

Профили PFAA пациентов с ПК

Сначала мы измерили концентрации 19 аминокислот в плазме в тренировочном наборе с помощью ВЭЖХ – ESI – MS и обнаружили значительное увеличение концентраций Ser и значительное снижение концентраций 14 аминокислот (Thr, Asn, Pro, Ala, Cit, Val , Met, Leu, Tyr, Phe, His, Trp, Lys и Arg) у пациентов с ПК по сравнению с пациентами с HC ( p <0.05) (Таблица 2, S1 Рис.). Профили PFAA были подвергнуты AUC анализа ROC, поскольку уровни значимости зависят от размера выборки (рис. 2, таблица S1). Концентрации Ser в плазме были особенно выше, в то время как концентрации Trp и His были особенно ниже у пациентов с PC по сравнению с субъектами HC. Профили PFAA пациентов с РПЖ со стадией 0 – IIB как подгруппа операбельной стадии были почти такими же, как у всех других пациентов с РПЖ.

Рис. 2. Профили PFAA пациентов с ПК.

Результаты анализа кривой характеристики приемник – оператор (ROC) профилей PFAA в обучающей выборке (120 ПК и сопоставление 600 HC). Оси показывают AUC ROC для каждой аминокислоты, чтобы отличить пациентов от здоровой группы контроля. Черные жирные линии указывают точку, где AUC ROC = 0,5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132223.g002

Многомерный индекс PFAA

Для эффективного выявления пациентов с ПК мы рассчитали оптимальные индексы PFAA с помощью множественного логистического регрессионного анализа.Значения AUC ROC, полученные после LOOCV в 50 лучших моделях, были практически одинаковыми (0,88–0,89). Мы оценили репрезентативную модель, состоящую из Ser, Asn, Ile, Ala, His и Trp, как лучшую модель (Таблица 3). Затем были выполнены дополнительные анализы логистической регрессии с добавлением ИМТ и / или истории курения в объясняющие переменные для оценки эффектов потенциального искажения. Не наблюдалось явного повышения значимости для каждой аминокислоты, когда эти факторы были добавлены в модель, что позволяет предположить, что изменения уровня этих аминокислот в плазме, вызванные ПК, не зависели от ИМТ или статуса курения субъектов (таблица 3).

С точки зрения различения пациентов с ПК и контрольных субъектов, были рассчитаны кривые ROC для подгрупп ПК по сравнению с HC или CP между обучающим набором и набором для проверки (рис. 3A и 3B, соответственно). В обучающей выборке AUC индексов PFAA для выявления пациентов с ПК по сравнению с пациентами с HC составляли 0,89 (95% ДИ 0,86–0,93) среди всех пациентов с ПК и 0,89 (95% ДИ 0,83–0,95) среди пациентов с 0 – IIB стадия. Чувствительность индексов PFAA при 95% и 80% специфичности составила 60.0% и 82,5%, соответственно, для всех пациентов с ПК и 53,5% и 83,7% для пациентов с ПК со стадией 0 – IIB, соответственно (таблица 4). В проверочном наборе AUC индекса PFAA составляла 0,86 (95% ДИ, 0,84–0,89) для всех пациентов с РПЖ и 0,81 (95% ДИ, 0,75–0,86) для пациентов с РПЖ со стадиями IIA и IIB (рис. 3B). . Чувствительность индексов PFAA со специфичностью 95% и 80% составила 57,5% и 76,7% для всех пациентов с РПЖ и 48,8% и 64,3% для пациентов с РПЖ со стадиями IIA и IIB (Таблица 4).AUC индекса PFAA для выявления ПК по сравнению с ХП составляла 0,87 (95% ДИ, 0,80–0,93) для всех пациентов с ПК, а частота ложноположительных результатов при 95% и 80% специфичности составляла 7,1% и 25,0% соответственно ( Таблица 4). S2 Фиг. Показывает прямоугольные диаграммы индекса PFAA в HC, PC и CP в проверочном наборе.

Мы подтвердили, что коэффициент увеличения дисперсии (VIF), максимум диагонального элемента обратной матрицы матрицы коэффициентов корреляции, всех 50 лучших моделей не выбирает несоответствующие модели, демонстрирующие мультиколинейность.Все модели прошли тест, то есть VIF было меньше 10. Больше всего VIF репрезентативной модели составлял 1,70, что свидетельствует об отсутствии мультиколинейности.

Кроме того, был проведен анализ подгрупп для определения стадии, размера и расположения опухоли в поджелудочной железе. AUC индекса PFAA в зависимости от стадии опухоли была следующей: 0,79 (95% ДИ, 0,72–0,86) для стадии IIA, 0,85 (95% ДИ, 0,77–0,92) для стадии IIB, 0,88 (95% ДИ, 0,83– 0,94) для стадии III и 0,91 (95% ДИ 0,88–0,94) для стадии IV (рис. 4A).AUC индекса PFAA в зависимости от размера опухоли была следующей: 0,76 (95% ДИ, 0,66–0,86) для TS1, 0,87 (95% ДИ, 0,83–0,90) для TS2, 0,91 (95% ДИ, 0,86–0,95). для TS3 и 0,97 (95% ДИ, 0,95–1,00) для TS4 (рис. 4B). AUC индекса PFAA в зависимости от локализации опухоли была следующей: 0,86 (95% ДИ, 0,82–0,90) для головки поджелудочной железы, 0,88 (95% ДИ, 0,83–0,93) для тела поджелудочной железы и 0,90 (95% ДИ). 0,83–0,96) для хвоста поджелудочной железы (рис. 4C). Кроме того, мы оценили корреляцию между значениями индекса PFAA и другими биомаркерами (т.е., CA19-9, CEA и эластаза-1), поскольку комбинаторное использование нескольких независимых маркеров опухолей эффективно для обнаружения PC. Не было значимой корреляции между индексами PFAA и уровнями CA19-9 (r = 0,075, p = 0,247), CEA (r = -0,005, p = 0,957) или эластазы-1 (r = 0,009, p = 0,351) в ПК (рис.5, таблица S2).

Рис. 4. ROC-кривые индекса PFAA с разными стадиями, размерами и локализацией опухоли.

(A) ROC-кривые индекса PFAA на стадии IIA (красный), стадии IIB (розовый), стадии III (оранжевый) и стадии IV (желто-зеленый) соответственно.(B) ROC-кривые в TS1 (красный), TS2 (розовый), TS3 (оранжевый) и TS4 (желто-зеленый) соответственно. TS1 ≤ 2,0 см, 2,0 см 6,0 см. (C) Кривые ROC в головке поджелудочной железы (красный), теле (розовый) и хвост (оранжевый), соответственно.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132223.g004

Рис. 5. Корреляция индекса PFAA и других биомаркеров (CA19-9, CEA и эластаза 1).

Пунктирная линия показывает пороговое значение каждого биомаркера или индекса PFAA.Для анализа данных верхние нормальные пределы CA19-9, CEA и эластазы-1 были определены как 37 Ед / мл, 5 нг / дл и 300 нг / дл, соответственно. Не было значимой корреляции между каждым биомаркером и индексом PFAA.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132223.g005

Обсуждение

Нарушение регуляции содержания PFAA в ПК было исследовано в нескольких недавних исследованиях с использованием метаболомики или аминокислотного анализа [21] [22] [23]. Однако конкретные профили PFAA при ПК, особенно на этапах операции, остаются неподтвержденными из-за относительно небольшого числа пациентов с ПК и контрольных субъектов, использованных в этих исследованиях.Таким образом, мы измерили концентрации PFAA натощак в крупномасштабном исследовании 360 пациентов с ПК и 8372 контрольных субъекта, чтобы определить конкретные профили PFAA у пациентов с ПК по сравнению с набором тренировок, подобранным по полу и возрасту (PC120, HC600) (рис. 2). . Кроме того, аналогичный профиль PFAA наблюдался у пациентов со стадией 0 – IIB, на долю которых приходилось 35,8% пациентов с РПЖ, включенных в это исследование. (Рис 2). Как показано в Таблице 2, концентрации нескольких аминокислот в плазме крови у пациентов с РП значительно изменялись, что соответствовало профилям PFAA пяти типов рака, описанным Miyagi et al.[14], хотя концентрации His и Trp в плазме были особенно снижены, в то время как концентрации Ser заметно увеличились (рис. 2). Кроме того, мы разработали индекс PFAA, используя обучающую выборку, состоящую из шести аминокислот, которые явно характеризовали аминокислотный профиль в ПК. Мы продемонстрировали, что этот индекс может быть использован для эффективного дифференцирования не только прогрессирующего ПК, но и операбельного ПК, от стадии IIA и IIB болезни в независимом наборе для проверки (Таблица 4). Более того, мы также показали, что индекс PFAA с трудом выявляет хронический панкреатит (Таблица 4).

профилей PFAA пациентов с РПЖ сообщалось в нескольких предыдущих исследованиях, среди которых несколько аминокислотных профилей были схожими, хотя имелись некоторые очевидные расхождения [21] [22] [23]. Например, мы обнаружили значительное увеличение серы в плазме. концентрации в ПК, тогда как в других исследованиях эта тенденция не наблюдалась. Кроме того, были расхождения в уровнях Asn, Gln, Met, Ile, Phe, Leu и Pro. Напротив, в этих предыдущих исследованиях обычно сообщалось о значительном снижении концентраций Thr, в то время как изменения концентраций Arg, Cit и Trp не определялись ни в одном исследовании, а значительное снижение этих аминокислот в ПК наблюдалось в нашем исследовании, а также в двух. другие.Мы рассмотрели несколько причин этих расхождений. Во-первых, эти предыдущие исследования включали относительно небольшое количество субъектов по сравнению с настоящим исследованием, которое включало наибольшее количество субъектов на сегодняшний день. В этом исследовании индекс PFAA был устойчивым, а AUC практически не уменьшилась даже с проверочным набором, поскольку он был разработан на основе обучающего набора с адекватным размером выборки. Во-вторых, различия между нашими результатами и результатами других исследований могли возникнуть из-за различий в условиях подготовки проб и аналитических методах.В-третьих, профили PFAA демонстрируют суточные колебания [24] [25] [26] и изменяются в соответствии с циркадными ритмами [27] [28], потому что они в значительной степени зависят от недавнего приема пищи, даже среди здоровых людей [24] [25] [26]] [29]. Кроме того, известно, что оставление собранных образцов крови при комнатной температуре изменяет концентрацию аминокислот в плазме [30]. Чтобы преодолеть этот мешающий фактор, все учреждения, участвующие в этом исследовании, использовали один и тот же протокол, в котором кровь брали утром перед завтраком после ночного голодания, а собранные образцы быстро охлаждали, чтобы предотвратить изменения концентраций аминокислот из-за ферментативных реакций.Таким образом, полученные образцы были высокого качества, а извлеченные данные точно отражают аминокислотные профили in vivo во время голодания. Кроме того, определение концентраций аминокислот с помощью ВЭЖХ – ESI – МС в этом исследовании рассчитывалось не как полуколичественное значение с использованием метаболомики, как в предыдущих исследованиях, а как непосредственно количественно определенные абсолютные концентрации путем построения калибровочной кривой из площади пика стандартных эталонов каждого образца. аминокислота [19]. Эти измерения были очень точными и точными, чтобы гарантировать валидацию, воспроизводимость и ограниченную ежедневную ошибку [19].Таким образом, результаты этого исследования могут более четко продемонстрировать характеристики профиля по сравнению с показателями предыдущих исследований. Сообщалось также об использовании многомерного анализа маркеров ПК [23, 31]. Например, Kobayashi et al. [23] построили модель множественной логистической регрессии с использованием обучающей выборки из 43 случаев с концентрациями четырех метаболитов, выбранных в качестве переменных из данных, всесторонне полуколичественно определяемых по концентрациям метаболитов с помощью ГХ-МС. Между тем, из четырех выбранных метаболитов ксилит является веществом пищевого происхождения, которое присутствует в очень низких концентрациях у здоровых людей [32] [33].Однако было неясно, поддерживаются ли эти концентрации на определенных уровнях in vivo физиологически. Кроме того, Leichtle et al. [31] построили комбинированную панель метаболитов, чтобы отличить PC от CP и HC, используя аспарагиновую кислоту (Asp) и CA19-9 в качестве переменных. Однако концентрация Asp в плазме имеет тенденцию быть сравнительно низкой и аналитической вариабельностью> 25%, как сообщается в другом месте [34]. В настоящем исследовании индекс PFAA был построен только с аминокислотами с умеренными и высокими концентрациями в плазме для обеспечения точности измерения.Таким образом, мы считаем, что индекс PFAA обеспечивает высокую дискриминационную способность без влияния ошибок измерения. Поскольку аминокислотный анализ широко используется в клинической практике, индекс PFAA, вероятно, будет быстро подтвержден, и мы подозреваем, что его использование будет широко распространено в ближайшем будущем. Между тем, генетические, расовые и географические элементы также могут быть факторами, влияющими на эти различия, что следует уточнить в будущих исследованиях.

Существует несколько возможных механизмов, которые могут влиять на профили PFAA у онкологических больных.Во-первых, предыдущие исследования продемонстрировали заметные метаболические изменения при местном раке, включая различные профили аминокислот и различную экспрессию переносчика аминокислот в раковых клетках по сравнению со здоровыми клетками [10] [35]. Например, переносчик L-нейтральных аминокислот 1 (LAT1) сильно экспрессируется в клетках ПК [36]. Что касается Ser, de novo биосинтез Ser активируется в раковых клетках, и Ser действует как аллостерический активатор изофермента пируваткиназы M2 [37]. Эта характеристика может быть связана с факторами, которые также увеличивают концентрацию Ser в плазме.Второй возможный механизм — это индукция метаболических изменений в удаленных органах, вызванных факторами, выделяемыми раковыми клетками. Например, Луо и др. [38] сообщили, что HMGB-1, секретируемый раковыми клетками, вызывает распад удаленных белков мышечной ткани на аминокислоты, некоторые из которых просачиваются в кровь, тем самым изменяя профиль PFAA. Третий возможный механизм — это вовлечение иммунной системы. Например, концентрации Trp в плазме коррелировали с общими метаболическими изменениями как в нашем исследовании, так и в предыдущем исследовании, в котором изучались уровни Trp при пяти различных типах рака [14].Экспрессия индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), которая участвует в метаболическом пути кинуренина, индуцируется при различных типах рака (раковые клетки или иммунные клетки) и, как известно, играет важную роль в иммуносупрессии [39]. Также известно, что IDO сверхэкспрессируется в клетках ПК [40]. Таким образом, некоторые моменты, касающиеся механизмов, лежащих в основе изменений профилей PFAA в ПК, остаются неясными; таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти вопросы.

Недавно Mayers et al. [41] сообщили, что уровни аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) в сыворотке крови повышаются за 2–5 лет до начала канцерогенеза при PC, предполагая, что повышение уровня BCAA является независимым фактором риска для PC.Однако уровни BCAA возвращаются к нормальному уровню в течение 2 лет до подтверждения рака. Кроме того, результаты исследования на мышах показали, что период повышения уровня BCAA был колоколообразным и был временным. В нашем исследовании мы представили профили PFAA окончательно диагностированных пациентов после обнаружения рака с помощью диагностической визуализации. Среди пациентов с операбельной стадией заболевания (до стадии IIB) не было значительных изменений в концентрациях BCAA по сравнению с контрольными субъектами. В случаях запущенного рака концентрации Leu и Val были снижены.Данные нашего исследования определили характеристики фаз ПК, которые легко подтверждаются доступными в настоящее время методами визуализации; таким образом, возможно, что эти характеристики различались между основными стадиями микрокарциномы или до начала канцерогенеза. Поскольку в этом исследовании мы не изучали концентрации PFAA перед канцерогенезом, необходимы будущие исследования, чтобы точно определить динамику BCAA от начала ПК до канцерогенеза. Однако вышеупомянутые исследования показали, что метаболические изменения изменяют системные аминокислотные профили вместе с изменениями концентрации BCAA в плазме в предраковой фазе или на чрезвычайно ранних стадиях ПК [41].Следовательно, наблюдаемые изменения в профилях PFAA пациентов с поражениями ПК, которые можно было диагностировать с помощью визуализации и рассмотреть для резекции в нашем исследовании, также могли быть вызваны системными метаболическими изменениями.

В настоящее время CA19-9 является наиболее широко используемым маркером для прогнозирования результатов лечения ПК и прогноза после лечения [42]. Однако CA19-9 не синтезируется пациентами, относящимися к группе крови Льюиса Le ^a-b- , что составляет 10% случаев; следовательно, этот маркер может не повышаться у некоторых пациентов, даже на поздних стадиях РПЖ [43].CEA широко используется в качестве прогностического маркера рака желудочно-кишечного тракта; однако его чувствительность и специфичность для ПК оставляет желать лучшего [44]. Фермент поджелудочной железы эластаза-1, который, как полагают, увеличивается при панкреатите, вызванном стенозом протока поджелудочной железы, был продемонстрирован как эффективный ранний диагностический маркер [45]. В настоящем исследовании мы не обнаружили корреляции между индексом PFAA и уровнями CA19-9, CEA или эластазы-1 (рис. 5). Таким образом, при одновременном использовании индекс PFAA с CA19-9, CEA или эластазой-1 может дополнять друг друга для более точного обнаружения ПК.Однако CA19-9 и эластаза-1 не измерялись у субъектов с HC в этом исследовании. Таким образом, чтобы подтвердить сравнение точной дискриминирующей способности и синергетического эффекта с этими маркерами, необходимы дальнейшие исследования. Дискриминационная способность индекса PFAA оказалась высокой даже для небольших опухолей поджелудочной железы TS-1 согласно анализу подгрупп (ROC_AUC = 0,76) (рис. 4B). Мы также обнаружили, что индекс PFAA не зависел от локализации опухоли поджелудочной железы (рис. 4C). Хотя общее УЗИ брюшной полости используется для диагностики ПК на начальном этапе, с помощью этого метода сложно визуализировать небольшие опухоли или поражения в хвосте поджелудочной железы или крючковидный отросток.Наши результаты показали, что предложенный индекс PFAA, разработанный в этом исследовании, обеспечивает такую ​​же чувствительность, независимо от локализации опухоли. Следовательно, комбинаторное использование УЗИ брюшной полости и индекса PFAA может быть хорошим маркером для увеличения частоты выявления поражений хвоста поджелудочной железы и крючковидного отростка. В этом исследовании обучающий набор и набор проверки были разделены в хронологическом порядке. В результате в набор для проверки не были включены ранние случаи стадии I или менее, которые произошли в хронологическом порядке позже.Ограничением данного исследования является тот факт, что дискриминационная способность индекса PFAA для случаев ранней стадии стадии I или менее остается неизвестной. Однако это исследование было перекрестным; поэтому мы не можем исключить возможность обратной причинной связи или остаточного смешения от таких осложнений, как диабет или расстройство желудка. В нашей будущей работе мы планируем продемонстрировать клиническую значимость предлагаемого нами индекса PFAA и подтвердить его способность различать ранние стадии ПК и связь индекса PFAA с осложнениями ПК.

Дополнительная информация

S1 Рис. Рамочная диаграмма значений аминокислот (мкмоль / л) для пациентов с раком поджелудочной железы (n = 120) и здоровых людей в контрольной группе (n = 600).

Ящичковые диаграммы отображают 10-й, 25-й, 50-й (медиана), 75-й и 90-й процентили. Значения P рассчитывались по критерию Манна-Уитни.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132223.s001

(DOCX)

S2 Рис. Коробчатые диаграммы индекса PFAA у пациентов с раком поджелудочной железы (n = 240), панкреатитом (n = 28) и здоровыми контрольными пациентами (n = 7772).

Ящичковые диаграммы отображают 10-й, 25-й, 50-й (медиана), 75-й и 90-й процентили. Тест Краскела-Уоллиса с пост-тестом Данна, ПК по сравнению с HC, CP, *** p <0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132223.s002

(DOCX)

Благодарности

Мы хотим поблагодарить г-жу Наоко Кагеяма, доктора Тошими Мизукоши и доктора Хироши Мияно за аминокислотный анализ, а также г-жу Марико Такасу и доктора Нахоко Шикату за помощь в сборе данных и доктора Такаши Даймона (колледж Хиого). of Medicine) за полезные обсуждения статистического анализа.Мы также благодарим всех членов медицинского персонала Осакского медицинского центра рака и сердечно-сосудистых заболеваний, Онкологического центра Канагава, Национальной больницы онкологического центра, больницы Хатиодзи при университете Токай, Онкологического центра префектуры Гумма, больницы JCHO в Осаке, Мемориальной больницы Мицуи, Камеда. Медицинский центр и Ассоциация службы здравоохранения Канагавы для сбора образцов.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: NF NO SK HY KK. Проведены эксперименты: NF MU NH K.Симада К. Шираиси Н.С. ТИ МОЙ КК. Проанализированы данные: НЕТ СК ИИ. Написал статью: NF NO SK KK.

Список литературы

1. 1. Джемал А., Брей Ф., Ферли Дж. Глобальная статистика рака. CA Cancer J Clin. 2011; 61: 69–90. pmid: 21296855
2. 2. Грин Флорида, Пейдж Д.Л., Флеминг И.Д., Фриц А.Г., Балч С.М., Халлер Д.Г. и др., Редактор. Руководство по стадированию рака AJCC. 6-е изд. Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 2002.
3. 3. Simard EP, Ward EM, Siegel R, Jemal A. Тенденции роста заболеваемости раком в Соединенных Штатах: с 1999 по 2008 год.CA Cancer J Clin. 2012; 62: 118–128. pmid: 22281605
4. 4. Баллеханинна Великобритания, Чемберлен Р.С. Клиническая полезность сыворотки CA 19–9 в диагностике, прогнозе и лечении аденокарциномы поджелудочной железы: оценка, основанная на доказательствах. J Гастроинтест Онкол. 2012; 3: 105–119. pmid: 22811878
5. 5. Фишер Дж. Э., Розен Х. М., Эбейд А. М., Джеймс Дж. Х., Кин Дж. М., Соетерс ПБ. Влияние нормализации содержания аминокислот в плазме на печеночную энцефалопатию у человека. Операция. 1976; 80: 77–91.pmid: 818729
6. 6. Holm E, Sedlaczek O, Grips E. Метаболизм аминокислот при заболеваниях печени. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999; 2: 47–53. pmid: 10453330
7. 7. Хун SY, Ян DH, Чанг СК. Взаимосвязь между гомоцистеином в плазме и концентрацией аминокислот у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. J Ren Nutr. 1998. 8: 34–39. pmid: 9724828
8. 8. Фелиг П., Марлисс Э., Оман Дж. Л., Кэхилл Г. Ф., Хейвен Н. Уровни аминокислот в плазме при диабетическом кетоацидозе.Сахарный диабет. 1970; 19: 727–729. pmid: 49

9. 9. Хисамацу Т., Окамото С., Хашимото М., Мурамацу Т., Андоу А., Уо М. и др. Новые, объективные, многомерные биомаркеры, состоящие из профилей аминокислот в плазме, для диагностики и оценки воспалительного заболевания кишечника. PLoS One. 2012; 7: e31131. pmid: 22303484
10. 10. Хираяма А., Ками К., Сугимото М., Сугавара М., Токи Н., Онозука Х. и др. Количественное определение метаболомов микросреды рака толстой кишки и желудка с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с капиллярным электрофорезом.Cancer Res. 2009; 69: 4918–4925. pmid: 19458066
11. 11. Ван Т.Дж., Ларсон М.Г., Васан Р.С., Ченг С., Ри Э.П., МакКейб Э. и др. Профили метаболитов и риск развития диабета. Nat Med. 2011; 17: 448–453. pmid: 21423183
12. 12. Cheng S, Rhee EP, Larson MG, Lewis GD, McCabe EL, Shen D и др. Профилирование метаболитов выявляет пути, связанные с метаболическим риском у людей. Тираж. 2012; 125: 2222–2231. pmid: 22496159
13. 13. Кимберли В.Т., Ван И, Фам Л., Фури К.Л., Герштен RE.Профилирование метаболитов позволяет идентифицировать аминокислотную сигнатуру с разветвленной цепью при остром кардиоэмболическом инсульте. Инсульт. 2013; 44: 1389–1395. pmid: 23520238
14. 14. Мияги Ю., Хигасияма М., Гочи А., Акаике М., Исикава Т., Миура Т. и др. Профилирование свободных аминокислот в плазме пяти типов онкологических больных и его применение для раннего выявления. PLoS One. 2011; 6: e24143. pmid: 21

    1

15. 15. Ихата Ю., Мияги Е., Нумадзаки Р., Мурамацу Т., Имаидзуми А., Ямамото Н. и др. Индекс аминокислотного профиля для раннего выявления рака эндометрия: проверка как новый диагностический маркер.Int J Clin Oncol. 2014; 19: 364–372. pmid: 23700142
16. 16. Собин Л. В., редактор. Классификация злокачественных опухолей TNM, шестое издание. Нью-Йорк: Wiley-Liss .; 2002.
17. 17. Шимбо К., Оонуки Т., Яхаши А., Хираяма К., Мияно Х. Реагенты для предколоночной дериватизации для высокоскоростного анализа аминов и аминокислот в биологической жидкости с использованием тандемной масс-спектрометрии жидкостной хроматографии / ионизации с электрораспылением. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2009; 23: 1483–1492. pmid: 19350529
18. 18.Шимбо К., Яхаши А., Хираяма К., Наказава М., Мияно Х. Многофункциональные и высокочувствительные предколоночные реагенты для аминокислот в жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Anal Chem. 2009. 81: 5172–5179. pmid: 19480430
19. 19. Симбо К., Кубо С., Харада Й., Оонуки Т., Йококура Т., Ёсида Х. и др. Автоматизированная система предколоночной дериватизации для анализа физиологических аминокислот методом жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии. Biomed Chromatogr. 2010; 24: 683–691. pmid: 19830681
20. 20.Хэнли А., Макнейл Дж. Значение использования площади под кривой характеристики приемника (ROC). Радиология. 1982: 143: 29–36. pmid: 7063747
21. 21. Schrader H, Menge BA, Belyaev O, Uhl W., Schmidt WE, Meier JJ. Аминокислотная недостаточность у пациентов с хроническим панкреатитом и карциномой поджелудочной железы. 2013; 38: 416–421.
22. 22. Vissers YLJ, Dejong CHC, Luiking YC, Fearon KCH, von Meyenfeldt MF, Deutz NEP. Концентрация аргинина в плазме снижается у онкологических больных: доказательства дефицита аргинина? Am J Clin Nutr.2005; 81: 1142–1146. pmid: 15883440
23. 23. Кобаяси Т., Нисиуми С., Икеда А., Йоши Т., Сакаи А., Мацубара А. и др. Новый подход к диагностике рака поджелудочной железы, основанный на метаболомике сыворотки. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2013; 22: 571–579. pmid: 23542803
24. 24. Фернстром Д., Рэнд М., Вуриман Дж., Манро Н., Дэвидсон С. Суточные колебания концентраций триптофана, триозина и других нейтральных аминокислот в плазме: влияние потребления белка с пищей. 1979; 32: 1912–1922.
25. 25. Ashley V, Barclay V, Sc M, Chauffard F. Аминокислотные реакции в плазме у людей на ужин с различным питательным составом. Am J Clin Nutr. 1982; 36 (1): 143–153. pmid: 70

26. 26. Nasset ES, Heald FP, Calloway DH, Margen S, Schneeman P. Аминокислоты в плазме крови человека после одного приема пищи из мяса, масляной сахарозы и виски. J Nutr. 1979; 109 (4): 621–30. pmid: 571014
27. 27. Риджио О, Мерли М., Пьеш У., Ромити А., Паскуалетти П., Коппола А. и др.Циркадная ритмичность изменений аминокислот в плазме у здоровых людей. Recenti Prog Med. 1989; 80: 591–593. pmid: 2623324
28. 28. Цай PJ, Wu WH, Huang PC. Циркадные колебания концентраций нейтральных и основных аминокислот в плазме у молодых мужчин, соблюдающих обычную тайваньскую диету. J Formos Med Assoc. 2000; 99: 151–157. pmid: 10770030
29. 29. Нисиока М., Имаидзуми А., Андо Т., Точикубо О. Ночное влияние диетического энергетического баланса на профили свободных аминокислот в плазме после приема пищи (PFAA) у взрослых японских мужчин.PLoS One. 2013; 8: e62929. pmid: 23667542
30. 30. Дэвис Дж. С., Дарси С. Дж., Пьера К., Макнил Ю. Р., Вудберри Т., Ансти Н. М.. Ex-vivo изменения концентраций аминокислот в крови, хранящейся при комнатной температуре или на льду: последствия для измерений аргинина и таурина. BMC Clin Pathol. 2009; 9: 10. pmid: 19941666
31. 31. Leichtle AB, Ceglarek U, Weinert P, Nakas CT, Nuoffer J-M, Kase J, et al. Карцинома поджелудочной железы, панкреатит и здоровые люди: модели метаболитов в диагностической дилемме трех классов.Метаболомика. 2013; 9: 677–687. pmid: 23678345
32. 32. Шетти Х.Ю., Холлоуэй Х.В., Рапопорт С.И. Капиллярная газовая хроматография в сочетании с обнаружением ионной ловушки для количественного определения полиолов в спинномозговой жидкости и плазме. Анальная биохимия. 1995; 224: 279–85. pmid: 7710082
33. 33. Хак Дж. Х. Дж., Верховен Н. М., Струйс Е. А., Саломонс Г. С., Якобс К., Ван дер Кнаап М. С.. Дефицит рибозо-5-фосфат-изомеразы: новая врожденная ошибка пентозофосфатного пути, связанная с медленно прогрессирующей лейкоэнцефалопатией.Am J Hum Genet. 2004. 74: 745–751. pmid: 14988808
34. 34. Брауэр Р., Лейхтл А.Б., Фидлер Г.М., Тиери Дж., Цегларек Ю. Преаналитическая стандартизация профилей аминокислот и метаболитов ацилкарнитина в крови человека с использованием тандемной масс-спектрометрии. Метаболомика. 2010. 7: 344–352.
35. 35. Борган Э., Ситтер Б., Лингьерде О.К., Йонсен Х., Лундгрен С., Батен Т.Ф. и др. Слияние транскриптомики и метаболомики — достижения в профилировании рака груди. BMC Рак. 2010; 10: 628.pmid: 21080935
36. 36. Кайра К., Сунос Ю., Аракава К., Огава Т., Сунага Н., Симидзу К. и др. Прогностическое значение экспрессии транспортера 1 аминокислот L-типа при хирургически удаленном раке поджелудочной железы. Br J Рак. 2012; 107: 632–638. pmid: 22805328
37. 37. Chaneton B, Hillmann P, Zheng L, Martin ACL, Oliver DK, Chokkathukalam A и др. Серин — природный лиганд и аллостерический активатор пируваткиназы M2. Природа. 2012; 491: 458–462. pmid: 23064226
38. 38.Луо Й, Йонеда Дж, Омори Х, Сасаки Т, Симбо К., Это С. и др. Рак узурпирует скелетные мышцы как хранилище энергии. Cancer Res. 2014; 74: 330–340. pmid: 24197136
39. 39. Манн Д.Х., Меллор А.Л. Индолеамин-2,3-диоксигеназа и толерантность, индуцированная опухолью. J Clin Invest. 2007; 117: 1147–1154. pmid: 17476344
40. 40. Виткевич А., Уильямс Т.К., Коззиторто Дж., Дуркан Б., Шоуолтер С.Л., Йео С.Дж. и др. Экспрессия индоламин-2,3-диоксигеназы в метастатической аденокарциноме протока поджелудочной железы задействует регуляторные Т-клетки, чтобы избежать иммунного обнаружения.J Am Coll Surg. 2008; 206: 849–854; обсуждение 854–856. pmid: 18471709
41. 41. Mayers JR, Wu C, Clish CB, Kraft P, Torrence ME, Fiske BP и др. Повышение уровня циркулирующих аминокислот с разветвленной цепью является ранним событием в развитии аденокарциномы поджелудочной железы человека. Nat Med .; 2014: 1–11. pmid: 24398945
42. 42. Баллеханинна Великобритания, Чемберлен Р.С. Сыворотка CA 19–9 как биомаркер рака поджелудочной железы — всесторонний обзор. Индийский J Surg Oncol. 2011; 2: 88–100. pmid: 22693400
43. 43.Tempero MA, Uchida E, Takasaki H. Взаимосвязь углеводного антигена 19–9 и антигенов Льюиса при раке поджелудочной железы. Cancer Res 1987; 47: 5501–5503. pmid: 3308077
44. 44. Назли О., Боздаг А.Д., Тансуг Т., Кир Р., Каймак Э. Диагностическое значение CEA и CA 19–9 для ранней диагностики карциномы поджелудочной железы. Гепатогастроэнтерология. 47: 1750–1752. pmid: 11149048
45. 45. Накаидзуми А., Тацута М., Уэхара Х., Ииси Х., Ямамура Х., Окуда С. и др. Проспективное исследование раннего выявления рака поджелудочной железы с помощью ультразвукового исследования в сочетании с измерением эластазы в сыворотке 1.Рак. 1992; 69: 936–940. pmid: 1735084