молекулярные механизмы патогенеза и подходы к лечению uMEDp
Болезнь Ниманна – Пика тип С – наследственное прогрессирующее заболевание нервной системы из группы лизосомных болезней накопления, возникающее в результате нарушения внутриклеточного распределения липидов. Клиническая картина болезни многообразна и проявляется в виде прогрессирующих неврологических расстройств, нередко в сочетании с поражением внутренних органов. В статье обсуждаются новые взгляды на патогенез заболевания и современные подходы к терапии. Авторами приведены клинические примеры и первый опыт лечения данного заболевания в России.
Рис. Модель переноса холестерина в поздней эндосоме/лизосоме
Болезнь Ниманна – Пика тип С (НПС) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления (ЛБН), характеризующееся выраженным клиническим полиморфизмом и прогрессирующими неврологическими нарушениями. В отличие от других ЛБН, которые в основном связаны с нарушением активности фермента, при НПС нарушена функция белков, которые участвуют в распределении молекул холестерина внутри клетки [1]. НПС – мультисистемное заболевание, поражающее нервную систему, печень, селезенку и легкие. В настоящее время уже созданы подходы к лечению этого заболевания и разрабатываются новые методы терапии, основанные на современных данных о патогенезе НПС.НПС – редкое наследственное заболевание. По разным данным, частота НПС составляет 1 : 120 000 – 1 : 150 000 живых новорожденных. В 95% случаев НПС связана c мутациями гена NPC1 (локус 18q11–q12). Около 5% случаев обусловлены мутациями гена NPC2 (локус 14q24) [2]. В зависимости от возраста появления первых клинических симптомов НПС условно подразделяют на несколько форм: неонатальная (до 3 месяцев), ранняя инфантильная (младше 2 лет), поздняя младенческая (с 2 до 6 лет), юношеская форма (с 6 до 15 лет), взрослая форма (старше 15 лет). Клинические симптомы включают различные прогрессирующие неврологические нарушения и гепатолиенальный синдром. Обычно начальными неврологическими симптомами являются неуклюжесть и прогрессирующие мозжечковые нарушения (атаксия, дисметрия), в последующем присоединяются вертикальный надъядерный офтальмопарез, пирамидные нарушения, эпилептические приступы, катаплексия, дистония и прогрессирующие когнитивные расстройства [3–6].
При поздней младенческой форме первыми клиническими симптомами являются прогрессирующие мозжечковые расстройства, когнитивные нарушения. Важный симптом болезни – развитие вертикального супрануклеарного офтальмопареза, который часто остается незамеченным на ранних стадиях болезни. Изначально возникает замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного ограничения вертикального, а иногда и горизонтального взора. Часто в данном возрастном периоде развиваются эпилептические приступы и эпизоды геластической катаплексии. Нередко выявляют дистонию, дисфагию и дизартрию [2, 7, 8]. Перечисленные симптомы наблюдаются при манифестации заболевания как в юношеском, так и во взрослом возрасте. Однако в большинстве случаев первыми и долгое время ведущими симптомами у таких пациентов являются психиатрические нарушения (расстройства поведения, шизофреноподобный синдром, маниакально-депрессивные психозы, зрительные галлюцинации, аутистические расстройства и другие), ухудшение школьной успеваемости, а также прогрессирующая деменция [9, 10].
Основным методом лабораторной диагностики НПС является нагрузочный тест с филипином: при окрашивании культуры клеток фибробластов наблюдаются интенсивные флюоресцирующие области, сконцентрированные вокруг ядра клетки, которые соответствуют накоплению неэтерифицированного холестерина. Это исследование проводят только в небольшом числе зарубежных лабораторий. Дополнительными биохимическими маркерами могут быть: снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови (20–30% от нормы), повышение активности маркерного фермента лизосом – хитотриозидазы в плазме крови. ДНК-диагностика является наиболее предпочтительным методом верификации диагноза. Описано несколько относительно распространенных мутаций в гене NPC1, которые локализованы в 20–22 экзонах гена NPC1, но в большинстве случаев требуется полное секвенирование генов NPC1 и NPC2 для выявления мутаций [11]. Информативность такого тестирования составляет около 94%.
Перспективным методом биохимической диагностики является определение производных холестерина. В ряде работ было показано, что в клетках и плазме крови пациентов с НПС происходит накопление холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола [12]. При этом у пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями и ЛБН уровень этих соединений в крови не повышен [13]. Данный показатель коррелирует с возрастом начала заболевания и тяжестью клинических проявлений. Также на животных моделях НПС было показано, что концентрация этих соединений снижается на фоне лечения. Концентрацию холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола можно определить с помощью метода газовой хроматографии масс-спектрометрии (ГХ-МС) или высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС). Последний метод является более предпочтительным, поскольку позволяет определять эти соединения в небольшом количестве биологического материала, длительная пробоподготовка, как при ГХ-МС, не требуется. Возможно, что уже в ближайшее время данный методический подход будет применяться на первом этапе диагностики этого редкого заболевания.
Молекулярные механизмы развития НПС пока еще полностью не расшифрованы. В отличие от других ЛБН, при НПС накапливаются метаболиты липидов различных классов – холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды, сфингозин. Другой отличительной чертой НПС является нарушение эндоцитоза и внутрилизосомного метаболизма Ca2+ [14, 15]. За последние 20 лет было предложено несколько теорий, объясняющих патогенез этого заболевания, в каждой из которых ключевая роль отведена определенному метаболиту неэстерифицированному холестерину, сфингомиелину, сфингозину.
Холестерин Холестерин является одним из важнейших компонентов клеточной мембраны млекопитающих. Его уникальные физико-химические свойства позволяют стабилизировать мембрану клетки, придавая ей определенную «жесткость». Холестерин также является предшественником стероидных гормонов, оксистеролов, витамина D и участвует в регулировании многочисленных процессов в клетке. Около 80% холестерина синтезируется в клетках, 20% поступает с пищей. Холестерин в крови образует комплексы с особыми белками-транспортерами – аполипопротеинами. Эти комплексы называют липопротеидами и в зависимости от размеров и физико-химических свойств их разделяют на несколько групп. В центральной нервной системе единственным источником холестерина является его синтез, поскольку липопротеиды низкой плотности не могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Свободный холестерин синтезируется в клетках глии и, соединяясь с аполипопротеном Е, проникает в нейроны [16]. Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки. NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки. Белок NPC2 – внутрилизосомный переносчик/транспортер холестерина. В периферических тканях после освобождения липопротеида в поздних эндосомах/лизосомах эфиры холестерина гидролизуются при участии лизосомной кислой липазы. Затем свободный холестерин переносится на белок NPC2 и далее на белок NPC1. После этого свободный холестерин отщепляется от белка NPC1, переносится на мембрану поздней эндосомы/лизосомы и может спонтанно проникать в цитозоль клетки, после чего транспортируется в различные части клетки специальными цитоплазматическими переносчиками (рис.).
Гликосфинголипиды В клетках нервной системы при НПС основным накапливаемым материалом является не только холестерин, но и разнообразные гликосфинголипиды: глюкозилцерамид, сфингозин, лактоцерамид и ганглиозиды GM2 и GM3 [17]. Предполагается, что к их накоплению приводят нарушения везикулярного транспорта или вторичные нарушения процессов расщепления гликосфинголипидов. Так, в ряде работ было показано, что накопление сфингомиелина связано со снижением активности сфингомиелиназы в результате нарушения ее посттрансляционных модификаций, которые вызваны накоплением холестерина.
Первоначально казалось, что подход к лечению НПС очень прост: снизить уровень холестерина и таким образом остановить прогрессирование заболевания. Эта уверенность подкреплялась тем, что существует большое разнообразие высокоэффективных лекарственных препаратов, снижающих холестерин. В 1993 г. было показано, что применение подобных препаратов приводит к снижению уровня холестерина в печени и сыворотке крови пациентов с НПС, но, к сожалению, не оказывает никакого влияния на неврологическую симптоматику
Клинические наблюдения
[20]. В дальнейших исследованиях были предприняты попытки снизить уровень других токсичных метаболитов, таких как сфингомиелин, сфингозин, с помощью субстрат-редуцирующей терапии, и этот подход оказался более эффективным.
Субстрат-редуцирующая терапия Миглустат (N-бутил-деоксино-жиримицин; NB-DNJ; OGT-918) – небольшая молекула аминосахарида, которая обратимо ингибирует синтез глюкоцерамидсинтазы – первого фермента, участвующего в синтезе гликосфинголипидов [18]. На животных моделях c НПС было убедительно продемонстрировано, что на фоне лечения снижается накопление ганглиозидов, останавливается нейрональная дисфункция и значительно (25%) увеличивается продолжительность жизни у леченных животных [19]. Способность миглустата проникать через гематоэнцефалический барьер обусловливает возможность применения препарата при ЛБН с преимущественным вовлечением в патологический процесс нервной системы. На основании результатов проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических испытаний и динамического наблюдения пациентов с НПС в январе 2009 г. миглустат был одобрен как препарат для лечения прогрессирующих неврологических нарушений при НПС как у взрослых, так и у детей. Применение данного препарата является единственным видом терапии НПС, которая позволяет замедлить прогрессирование болезни и не имеет выраженных побочных эффектов [20, 21]. Препарат назначают перорально. Он разрешен к применению с 4-летнего возраста. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день. Детям от 4 до 11 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела. Поскольку при приеме препарата часто наблюдается диарея, связанная с блокированием фермента, расщепляющего ди- и олигосахариды, рекомендовано соблюдение диеты с пониженным содержанием этих углеводов в первые три недели терапии с постепенным включением их в рацион в дальнейшем.
Циклодекстрины Циклодекстрины – углеводы, в составе которых остатки D-(+)-глюкопиранозы объединены в макроциклы α-D-1,4-гликозидными связями. Несмотря на то что циклодекстрины не способны свободно проникать через мембрану клетки, они могут переноситься внутрь путем пиноцитоза. Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPBCD) состоит из семи β-1,4- глюкопиранозных единиц. В ряде работ было показано, что введение этого соединения внутрибрюшинно или интратекально «нокаутным» мышам (NPC -|-) приводит к замедлению прогрессирования неврологических нарушений и увеличению продолжительности жизни у животных [22]. Считается, что циклодекстрины могут выполнять функцию измененных в результате мутаций белков NPC1 и NPC2 в эндосомах и лизосомах. Возможно, что создание лекарственных форм на основе циклодекстринов станет одним из методов терапии НПС.
Химические шапероны Ряд мутаций в генах приводит к нарушениям фолдинга (сворачивания) белка и вызывает либо его накопление, либо быстрое расщепление. Как правило, это миссенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания, которые не затрагивают функционально значимые домены белка (такие как активные центры, рецептор-связывающие сайты). Такие белки сохраняют свою функциональную активность, если достигают места своего назначения. Известно, что некоторые соединения могут служить стабилизаторами белков, помогают им образовывать более устойчивую конформацию. Эти вещества получили название химических шаперонов по аналогии с белками- шаперонами, которые принимают участие в поддержании третичной структуры и доставке синтезированных в клетке белков. Мутация Ile1061Thr в гене NPC1 относится к числу мутаций, приводящих к нарушению фолдинга белка [23]. Эти данные позволяют надеяться, что высокоспецифичные фармакологические шапероны могут быть синтезированы и для лечения этого заболевания наряду с другими ЛБН.
Мы приводим собственные клинические данные и первый опыт лечения НПС в России.
Клинический пример 1 Пациентка Г.П., 2002 г.р., впервые поступила в стационар в 2004 г. с жалобами на утрату ранее приобретенных психоречевых и двигательных навыков, непроизвольные насильственные движения в мимической мускулатуре и языке, ограничение движения глазных яблок во всех направлениях, неустойчивость при ходьбе, эпизоды внезапных падений.Анамнез жизни: ребенок от беременности, протекавшей на фоне умеренного токсикоза, вторых срочных родов, масса при рождении 2990 г, рост 50 см. Раннее развитие: голову держит с 1 месяца, сидит самостоятельно с 6 месяцев, стоит с 10 месяцев, ходит с 1 года.
Анамнез болезни: со слов мамы, первые симптомы заболевания появились в возрасте 1 года 2 месяцев через 2 недели после вакцинации АКДС и полиомиелита – сначала возникло «подворачивание» правой стопы при ходьбе, затем присоединилось «подворачивание» левой стопы, и ребенок стал часто спотыкаться, падать. С 1,5 лет появились поперхивания при еде, с 1,6 года – перестала самостоятельно ходить, с 1,8 года – насильственные движения в мышцах языка, лицевой мускулатуры. Отмечалась выраженная атаксия, интенционный тремор (не могла собрать пирамидку, не могла есть из ложки жидкую пищу – проливала). При КТ и МРТ головного мозга в возрасте 1,8 года патологических изменений головного мозга, костей свода и основания черепа не выявлено. С 2,2 года ребенок неоднократно проходил обследование и лечение в отделении психоневрологии № 2 Российской детской клинической больницы (РДКБ). Впервые поступила в стационар с направляющим диагнозом «острый диссеминированный энцефаломиелополиневрит». При осмотре в неврологическом статусе отмечалась легкая асимметрия глазных щелей, OD > OS, опущение угла рта справа, расходящееся косоглазие, периодически поперхивание при еде, оживление глоточных рефлексов, положительные симптомы орального автоматизма, походка атактическая, статическая и динамическая атаксия; диффузная мышечная гипотония, анизорефлексия сухожильных рефлексов с рук, рефлексы с ног – торпидные, периодически отмечались гиперкинезы в мышцах лица (в виде гримасничанья). В связи с подозрением на острый диссеминированный энцефаломиелополиневрит пациентке была проведена терапия преднизолоном в дозе 2 мг/кг/сут в течение 1 месяца с незначительной положительной динамикой в виде уменьшения атаксии в начале курса терапии. Со слов мамы, после выписки уверенно ходила, уменьшились гиперкинезы. При снижении дозы преднизолона до 1 мг/кг/сут появились гиперкинезы в мимической мускулатуре, несколько хуже стала ходить. В последующем курсами получала нейротрофическую терапию без явного положительного эффекта. К 2 годам 9 месяцам появилось умеренное ограничение движений глазных яблок, в последующем стала ухудшаться походка, появились и усилились гиперкинезы конечностей и лицевой мускулатуры, ухудшилась речь.
В возрасте 9 лет в неврологическом статусе: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Голова округлой формы. Умеренно выражена венозная сеть. Окружность головы 52 см, OD > OS, расходящееся косоглазие, непостоянное альтернирующее. Офтальмопарез – ограничение движения глазных яблок во всех направлениях. Ослаблена конвергенция. Периодически – миоклонии век. При фиксации взора – спонтанный нистагм с ротаторным компонентом. Слух ориентировочно не снижен. Язык беспокойный, миоклонии языка, гиперкинезы языка, периодически – девиация языка вправо. Периодически отмечаются гиперкинезы в мышцах лица (в виде гримасничанья), хореические гиперкинезы. Голос с дисфоничным оттенком. Иногда поперхивается при глотании. Глоточные рефлексы вызываются после латентной паузы. Может самостоятельно пройти несколько шагов, походка атактико-полиневропатическая. Рекурвация коленных суставов. Статическая и динамическая атаксия. Мышечный тонус: диффузная мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы на руках снижены, D > S, на ногах – не вызываются. Умеренная гипотрофия дистальных отделов конечностей. Сила мышц снижена до 4,5 балла. Координаторные пробы – с грубой интенцией и дисметрией с двух сторон. Чувствительность (болевая, тактильная, температурная) ориентировочно сохранена. Гипергидроз ладоней, стоп. Функции тазовых органов контролирует.
Речь активная отсутствует; задержка психоречевого развития. Девочка выполняет инструкции и команды по подражанию, обслуживает себя, память и интеллект снижены, контактна, окружающим интересуется, одевается и кушает самостоятельно. Таким образом, при сопоставлении клинических, нейрорадиологических данных и течения заболевания было заподозрено заболевание из группы ЛБН – НПС, которое было подтверждено молекулярно-генетическими методами (выявлена замена IVS4+2G-A в гене NPC2 в гетерозиготном состоянии). Решением консилиума ребенку было назначено патогенетическое лечение препаратом Завеска (миглустат) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, Швейцария) в дозе 200 мг 2 раза в день (утро, вечер) длительно, постоянно и предложена диета с пониженным содержанием ди- и олигосахаридов. Через 5 месяцев после назначения специфического лечения отмечается некоторая положительная динамика в виде улучшения походки, уменьшения выраженности гиперкинетических расстройств. Девочка стала спокойнее, больше интересуется окружающим, стала произносить три слова («мама», «папа», «баба»), приступов катаплексии не было. По данным литературы, было показано, что чем раньше манифестирует заболевание, тем хуже восстанавливаются когнитивные функции, однако в нашем случае наблюдалось их улучшение [24]. В нашем случае не назначались трициклические антидепрессанты, ингибиторы селективного захвата серотонина для купирования катаплексии [25, 29], однако через 2 месяца после назначения препарата Завеска у пациентки наблюдалось значительное уменьшение частоты эпизодов катаплексии и через 4 месяца их полное отсутствие, что совпадает с данными литературы [4].
Клинический пример 2 Пациент Б.Г., 9 лет, поступил в стационар с жалобами на шаткость походки, частые падения, прихрамывание при ходьбе, навязчивые движения в конечностях, нарушение речи, эпизоды головокружений, снижение памяти и утомляемость [2].Анамнез жизни: ребенок от второй физиологически протекавшей беременности (от первой беременности –
здоровый мальчик), вторых родов в срок путем кесарева сечения. Физическое развитие в раннем возрасте соответствовало средним
значениям.
Анамнез болезни: в возрасте 5 лет на фоне полного здоровья у мальчика появились жалобы на приступы головокружений, в связи с чем наблюдался у невролога по месту жительства с диагнозом «синдром вегетативной дистонии, ветибулопатия». В 7 лет стала заметна неустойчивость при ходьбе, появились жалобы на выраженную усталость к вечеру, а также трудности в усвоении школьного материала (снижение памяти, внимания) и заикание. В связи с прогрессирующими неврологическими расстройствами ребенок поступил на обследование и лечение в отделение психоневрологии № 1 РДКБ с направляющим диагнозом «дегенеративное заболевание нервной системы, подострый склерозирующий панэнцефалит».
При поступлении в стационар: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Черепные нервы: обоняние сохранено, взгляд фиксирует и следит, глазные щели с легкой асимметрией, OD > OS, нарушения движения глазных яблок в виде ограничения по вертикали, лицо симметричное, слух не снижен, горизонтальный мелкоамплитудный нистагм в крайнем левом отведении, глоточные и небные рефлексы высокие, саливация достаточная, мозжечковая дизартрия. Дисфонии, дисфагии нет. Язык в полости рта и при высовывании по средней линии. Походка с элементами динамической атаксии. Мышечный тонус изменен по пластическому типу на фоне диффузной мышечной гипотонии. Сухожильные рефлексы высокие, без четкой разницы сторон. Сила мышц снижена до 4 баллов. Рефлекс Бабинского положительный с двух сторон, больше слева. Дистоническая установка кистей рук. Редкие хореические гиперкинезы лицевой мускулатуры. В позе Ромберга неустойчив. Дисметрия и интенционный тремор при выполнении координаторных проб. Тазовые функции контролирует. Высшие корковые функции: пациент в сознании, ориентирован, несколько негативен к осмотру, плаксив, инструкции выполняет, правильно отвечает на вопросы, интеллект снижен.
Дифференциальный диагноз проводился с тромбозом поперечного синуса, митохондриальными заболеваниями, атаксией с окуломоторной апраксией, синдромом Луи – Бар. Пациент получал ноотропную, нейрометаболическую терапию без явного положительного эффекта. С течением времени отмечалось нарастание мозжечковых расстройств, снижение интеллекта и прогрессирование вертикального офтальмопареза. С учетом клинических данных, результатов МРТ головного мозга, прогрессирующего течения заболевания у ребенка была заподозрена НПС. Диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим методом: обнаружены мутации в гене NPC1, которые являются патогенными, – с3614del C / Ser954Leu. Решением консилиума ребенку была назначена терапия препаратом Завеска (миглустат) в дозе 200 мг 2 раза в день (утро, вечер) длительно, постоянно, а также была рекомендована диета с пониженным содержанием ди- и олигосахаридов. Через 8 месяцев после назначения патогенетического лечения отмечается положительная динамика: пациент стал устойчивым, менее выражены гиперкинетические расстройства, однако сохранялся интеллектуальный дефицит, отмечались дисфагия, дизартрия, прежняя степень вертикального офтальмопареза.
По данным литературы, отмечено значительное улучшение неврологического статуса у пациента 9 лет после назначения специфического лечения миглустатом в виде улучшения походки, атаксии, дизартрии и офтальмопареза [26]. У других пациентов (9 и 14 лет) после назначения специфического лечения через 6 месяцев наблюдалось улучшение функции глотания и движения [27]. Через 4 месяца у нашего пациента после назначения терапии наблюдалось снижение веса, других побочных эффектов не отмечалось. Была скорректирована диета, и ребенок начал прибавлять в весе. По данным литературы, в 80% случаев на фоне терапии появляются эпизоды диареи, отрицательная весовая кривая, особенно на первом году применения препарата, в 30% – тремор, реже – нарушения сна, парестезии и полиневропатия [20, 26, 27].
ЗаключениеВ настоящее время единственно возможным вариантом патогенетического лечения тяжелого прогрессирующего неврологического заболевания – НПС – является препарат Завеска (миглустат). Небольшое число пациентов с НПС, находящихся на лечении, и короткий период наблюдения не являются достаточным основанием для окончательного суждения об эффективности данного вида терапии. Однако с уверенностью можно сказать, что миглустат позволяет стабилизировать состояние пациентов и/или приводит к улучшению неврологических расстройств, а эффективность терапии зависит от времени установления точного диагноза. Необходимо продолжение исследований с целью изучения патогенеза этого тяжелого инвалидизирующего заболевания для создания новых высокоэффективных препаратов. Авторы благодарят Региональный общественный благотворительный фонд помощи тяжелобольным и обездоленным детям, организацию Aiutateci a Salvare i Bambini Onlus и лично Л.З. Салтыкову и Эннио Бордато за помощь, которая была оказана нашим пациентам при обследовании и лечении.
Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Редкие болезни
С.В. Михайлова1, Е.Ю. Захарова2, Т.М. Букина2, Д.А. Савин1, С.В. Пилия1, А.С. Петрухин1
1 Российская детская клиническая больница, Москва
2 Медико-генетический научный центр, Москва
Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры
Контактная информация:
Михайлова Светлана Витальевна, кандидат медицинских наук, врач-невролог отделения психоневрологии № 2 РДКБ Адрес: 117513, Москва, Ленинский проспект, д. 117, тел.: (495) 936-94-29 Статья поступила: 14.03.2010 г., принята к печати: 14.09.2010 г.
Болезнь Ниманна-Пика тип С (НПС) — наследственное прогрессирующее заболевание нервной системы из группы лизосомных болезней накопления, возникающее в результате нарушения внутриклеточного распределения липидов, что приводит к накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях организма. Клиническая картина болезни многообразна и проявляется в виде прогрессирующих мозжечковых когнитивных нарушений, вертикального офтальмопареза, нередко сочетается с поражением печени, селезенки и легких. В данной статье изложены основные механизмы патогенеза болезни Ниманна-Пика тип С, ведущие клинические проявления в зависимости от сроков манифестации заболевания и основные подходы терапии. Авторами описывается два случая этого заболевания, выявленных в России. Приводится сравнительная клиническая характеристика течения болезни у этих пациентов с проявлениями болезни, опубликованными ранее в литературе. В настоящее время разработано патогенетическое лечение, поэтому своевременное выявление данной патологии имеет важное значение для семьи, в которой есть ребенок с болезнью НПС.
Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, болезнь Ниманна-Пика тип С, судороги, атаксия, вертикальный офтальмопарез, утрата приобретенных навыков, дифференциальная диагностика, дети.
Среди лизосомных болезней накопления болезнь Ниманна-Пика тип С (НПС) является уникальной нозологической формой. В отличие от других заболеваний из этой группы, которые в основном связаны с нарушением активности фермента, при НПС происходит нарушение сортировки («sorting») молекул внутри клетки [1]. НПС относится к мультисистемной патологии, при которой в патологический процесс вовлекаются нервная система, печень, селезенка и легкие. Клиническая
картина НПС довольно сильно различается у отдельных больных по набору основных симптомов и динамике формирования клинического фенотипа [2-4]. НПС часто протекает под масками подострого склерозирующе-го панэнцефалита, внутриутробной инфекции, онкологических и дегенеративных заболеваний нервной системы. Понимание основных механизмов патогенеза болезни, клинической картины и нейрорадиологических данных позволяет избежать диагностических ошибок.
S.V. Mikhailova1, E.Yu. Zakharova2, T.M. Bukina2, D.A. Savin1, S.V. Piliya1, A.S. Petrukhin1
1 Russian Children’s Clinical Hospital, Moscow
2 State Institution Medical Genetic Research Center, Moscow
Nimann-Pick type C disease. Clinical case studies
Nimann-Pick Type C Disease is a hereditary progressive disease of the nervous system from the group of lysosomal accumulation diseases resulting from abnormal subcellular lipid distribution, which leads to the accumulation of cholesterol and glycosphingolipid in the brain and other body tissues. Clinical presentation of the disease is varied and manifested as progressive cerebellar, cognitive disorders, vertical ophthalmoparesis, frequently combined with disorders of the liver, spleen and lungs. This article outlines the key mechanisms of Nimann-Pick type C disease pathogenesis, leading clinical presentations depending on the time the disease manifested itself and key therapy approaches. We described two cases of this disease registered in Russia. It provides a comparative clinical analysis with already published data. To date, a pathogenetic treatment course has been developed for this disease, a timely detection of this pathology is, therefore, important to the burdened family. This representative article on modern data on diagnostics and treatment of NPC is intended for neurologists, pediatricians, psychiatrists and geneticists.
Key words: neurodegenerative disease, Nimann-Pick type C disease, convulsions, ataxia, vertical ophthalmoparesis, loss of acquired skills.
Хотелось бы подчеркнуть, что НПС относится к той группе наследственных заболеваний, для которых разработаны специфические методы терапии, однако, эффективность лечения во многом зависит от сроков установления правильного диагноза и времени назначения патогенетической терапии.
Историческая справка
В 1961 г. впервые Crocker разделил болезнь Ниманна-Пика на 4 клинических фенотипа (типы А, В, С, D). До открытия молекулярно-генетического дефекта считалось, что все они обусловлены мутациями в гене сфин-гомиелиназы. В конце 1990-х годов были картированы гены NPC1 и NPC2, мутации, которые приводят к болезни Ниманна-Пика тип С (НПС) [5].
Этиология и патогенез
Болезнь Ниманна-Пика тип С — генетически гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное мутациями генов NPC1 и NPC2. Показано, что в 95% случаев болезнь НПС связана с мутациями гена NPC1 (локус 18q11-q12), около 4% случаев — с мутациями гена NPC2 (локус 14q24), в 1% — молекулярногенетический дефект идентифицировать не удается [5]. Ген NPC1 кодирует мембранный, стерол-чувствительный белок, содержащий 13 трансмембранных доменов. Этот белок локализован в эндосомах [6]. Про функции этого белка известно мало, но совершенно очевидно, что он играет важную роль в сортировке (распределении) холестерина и некоторых гликосфинголипидов внутри клетки [5, 7]. Для выполнения своих функций он тесно взаимодействует с NPC2 — небольшим белком, который имеет очень высокое сродство к холестерину [8]. Этот «тандем» белков, вероятнее всего, распределяет холестерин посредством челночного механизма. При мутациях в генах NPC1 и NPC2 происходит накопление неэстерифицированного холестерина, GM2 и GM3 ган-глиозидов, глюкозилцерамида и других гликосфинголипидов [9]. При этом холестерин накапливается в лизо-сомах в очень больших концентрациях, что, вероятно, приводит к нарушению его встраивания в мембраны клетки, следствием чего является нарушение их функции, что и запускает процессы апоптотической гибели клетки [10]. Кроме того, внутрилизосомное накопление холестерина ингибирует активность сфингомиелиназы (до 20% от нормы) и приводит к накоплению сфинго-миелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почках) и нервной системе. При микроскопическом исследовании во всех органах выявляют «пенистые» клетки — так называемые клетки Ниманна-Пика. При использовании специфических окрасок цитоплазма гистиоцитов приобретает цвет морской волны («sea-blue histiocytes») из-за отложения липопигмента или цероида. Однако, эти клетки не так типичны для болезни Ниманна-Пика тип С, как для типов А и В [5].
Классификация
К настоящему моменту на основании молекулярногенетического дефекта выделяют два типа заболевания: болезнь Ниманна-Пика тип С 1-го типа и болезнь Ниманна-Пика тип С 2-го типа. Первоначально выделяли в отдельную форму болезнь Ниманна-Пика тип D — заболевание, выявляемое в изолятах Новой Шотландии, но в дальнейшем было показано, что причиной этой формы заболевания также являются мутации гена NPC1 [1, 11].
Эпидемиология
НПС относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Заболевание распространено повсеместно. Частота заболевания 1:120 000-1:150 000 живых новорожденных. Высокая частота болезни НПС 1-го типа отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико (США), что связано с эффектом основателя [5].
Клинические проявления болезни Ниманна-Пика тип С
Заболевание может проявиться в любом возрасте — от внутриутробного до шестого десятилетия жизни, с пиком манифестации в детстве. В зависимости от возраста дебюта НПС различают несколько форм болезни, различающихся по типу течения и продолжительности жизни пациента: неонатальная, младенческая, поздняя младенческая, юношеская и взрослая формы [5]. Неонатальная форма. В неонатальном периоде НПС нередко дебютирует внутриутробной водянкой плода. У большинства больных основными и ведущими симптомами являются мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. В половине случаев у таких пациентов отмечается поражение печени с развитием внутрипеченочного холестаза и гепатоспленомега-лии. Редко заболевание имеет молниеносное течение с развитием тяжелой формы холестатической желтухи и неблагоприятным исходом на первом полугодии жизни от печеночной недостаточности. Выраженность клинической картины и отдельных симптомов меняется с возрастом. Так, у большинства пациентов желтуха и гепато-спленомегалия с возрастом исчезают почти полностью, но прогрессируют задержка психомоторного развития и интеллектуальные нарушения. Редко у таких пациентов развивается дыхательная недостаточность [2, 5]. Младенческая форма. Основные клинические симптомы НПС появляются на первом году жизни. В таких случаях обычно выявляют гепатоспленомегалию, задержку психомоторного развития, мышечную гипотонию. Большинство пациентов никогда не приобретает навыки самостоятельной ходьбы. Интеллектуальное развитие обычно не страдает. По мере прогрессирования заболевания происходит вовлечение в патологический процесс пирамидной системы и происходит постепенное снижение когнитивных функций [5].
Поздняя младенческая форма. НПС в 60-70% случаев обычно манифестирует в позднем младенческом и юношеском возрасте. Первыми клиническими симптомами этой формы являются мозжечковые расстройства (шаткость при ходьбе, дизартрия, дисметрия), которые обычно проявляются в возрасте 3-5 лет. Практически у всех пациентов наблюдается гепатоспленомегалия различной степени выраженности, но в 10% случаев данный симптом может отсутствовать. Как при поздней младенческой, так и при юношеской формах заболевания, по мере развития болезни практически у всех пациентов развивается вертикальный супрануклеарный офтальмопарез [12]. На начальных этапах болезни происходит замедление движения глазных яблок по вертикали, постепенно прогрессирующее до полного ограничения вертикального, а иногда горизонтального взора. Нередко отмечается задержка речевого развития. По мере прогрессирования болезни происходит постепенная утрата ранее приобретенных двигательных навыков, становятся заметными интеллектуальные нарушения, появляются дисфагия и дизартрия. Иногда развивается демиелинизирущая периферическая полиневропатия [13]. Неблагоприятный
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Редкие болезни
исход при поздней младенческой форме обычно наступает в первую декаду жизни.
Юношеская форма. При юношеской форме НПС начальные симптомы обычно появляются в возрасте от 6 до 15 лет. Первыми симптомами являются нарушения усвоения школьного материала, письма, снижение внимания, памяти, гиперактивное поведение, что приводит к установлению неправильного диагноза. В некоторых случаях заболевание манифестирует с психиатрических нарушений, таких как нарушение поведения, шизофре-ноподобный синдром, депрессия [11]. В 20% случаев наблюдается геластическая катаплексия, которая характеризуется кратковременной приступообразной утратой мышечного тонуса, приводящей к падению больного без потери сознания и нередко возникает на фоне сильных эмоциональных реакций (часто во время смеха) [14]. Со временем прогрессируют мозжечковые расстройства, появляется дисфагия, дизартрия и ухудшается интеллектуальное развитие. Частыми симптомами НПС являются экстрапирамидные расстройства в виде различных дисто-нических гиперкинезов. В половине случаев развиваются фокальные и/или генерализованные эпилептические приступы, трудно поддающиеся адекватной антиэпилепти-ческой терапии. На поздних стадиях НПС нарастают пирамидные нарушения в виде повышения мышечного тонуса, оживления сухожильных рефлексов, появления патологических рефлексов, бульбарно-псевдобульбарного синдрома, развиваются деменция, децеребрационная или декортикационная ригидность. Обычно гепатоспленоме-галия не наблюдается. Неблагоприятный исход обычно развивается в конце второго — на третьем десятилетии жизни, обычно от интеркуррентных инфекций [5]. Взрослая форма. Манифестные симптомы НПС появляются в возрасте старше 50 лет [5]. У таких пациентов отмечается медленно-прогрессирующее течение болезни. Постепенно развиваются мозжечковые расстройства (атаксия, дизартрия, дисметрия), мышечная дистония, различной степени выраженности интеллектуальные расстройства. Нередко у взрослых болезнь НПС манифестирует с развития биполярных расстройств [15]. При этой форме редко развиваются эпилептические приступы, обычно не наблюдаются увеличение селезенки и вертикальный надъядерный офтальмопарез.
Дополнительные методы исследования
Как правило, при МРТ головного мозга на начальных стадиях патологического процесса патология не обнаруживается. По мере прогрессирования заболевания обычно наблюдают кортикальную и субкортикальную атрофию, атрофию мозжечка и перивентрикулярную лейкопатию [12, 16].
При компьютерной электроэнцефалографии регистрируют диффузное замедление биоэлектрической активности, эпилептическую активность [2, 5].
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика НПС вызывает большие сложности. Специфичный гистохимический признак болезни Ниманна-Пика — накопление неэстерифицированного холестерина в лизосомах (нагрузочный тест с филипи-ном). При окрашивании культуры клеток филипином наблюдаются интенсивные флюоресцирующие области, сконцентрированные вокруг ядра клетки, которые соответствуют накоплению неэстерифицированного холестерина. Именно на его обнаружении в клетках крови плода, ворсинах хориона или амниотических клетках основана биохимическая диагностика заболевания.
Дополнительными биохимическими маркерами могут быть: снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови (20-30% от нормы), повышение активности маркерного фермента лизосом — хитотриозидазы в плазме крови. ДНК-диагностика является наиболее предпочтительным методом верификации диагноза. Описано несколько относительно распространенных мутаций в гене N901, которые локализованы в 20-22 экзонах гена N901, но в большинстве случаев требуется полное секвенирование генов N901 и N902 для выявления мутаций. Информативность такого тестирования составляет около 94% [2].
Генно-фенотипические корреляции
В гене N901 описано более 200 мутаций, при этом анализ генно-фенотипических корреляций затруднителен, поскольку подавляющее большинство больных являются компаунд-гетерозиготами, но у репрезентативных выборок пациентов некоторые закономерности выявить удалось. Например, показано, что при инфантильной форме заболевания характерны нонсенс-мутации (приводящие к появлению стоп-кодона), мутации в области стерол-чувствительного домена и замена р.А1а1054ТИг, а мутация р.Ие1061ТИг никогда не встречается у пациентов с этой формой болезни [17]. При молекулярно-генетическом тетстировании 40 пациентов испанского происхождения выявлено, что аллель р.т2 ганглиозидозом, болезнью Гоше), идиопатической формой торсионной дистонии, болезнью Вильсона-Коновалова, митохондриальными и психиатрическими заболеваниями.
Лечение
При болезни НПС многочисленные попытки симптоматической медикаментозной и диетической коррекции липидного обмена, а также трансплантация гемопоэти-ческих стволовых клеток или печени не привели к значительному успеху. В последнее время появились данные о положительном эффекте субстрат-редуцирующей терапии препаратом миглустат (Завеска, Актелион, Швейцария). Данный препарат ингибирует гликозилце-рамидсинтазу — фермент, который катализирует первую
стадию синтеза гликосфинголипидов и тем самым может препятствовать их накоплению. Важным достоинством миглустата является способность проникать через гема-тоэнцефалический барьер. Препарат назначают перорально, и он разрешен к применению с 4-летнего возраста. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день. Детям в возрасте от 4 до 11 лет доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела [22-23].
Всем пациентам показано проведение симптоматической терапии. При катаплексии назначают трициклические антидепрессанты, при дистонии — антихолинэргические препараты, при эпилептических приступах — антиэпилеп-тические средства.
Результаты собственных наблюдений
За период 2009-2010 гг. нами было обследовано 11 пациентов с подозрением на НПС в возрасте от 2 до 15 лет. Критериями включения в исследование были прогрессирующие неврологические нарушения в сочетании с поражением внутренних органов или без таковых, а также повышение активности маркерного фермента лизосом — хитотриозидазы в плазме крови. Всем пациентам, включенным в исследование, был проведен полный анализ гена NPC1 методом прямого секве-нирования. У двух пациентов были обнаружены мутации в гене NPC1, что позволило подтвердить предполагаемый диагноз.
Один пациент находился на стационарном лечении и прошел тщательное клиническое и лабораторное обследование; второй больной обследовался амбулаторно, а представленные с места жительства выписки о развитии болезни были недостаточно информативны. В связи с редкой встречаемостью данной патологии, каждый случай этого заболевания важен для более полного представления о клиническом разнообразии этой наследственной патологии.
Клинические примеры
Больной Б., 9 лет, поступил в стационар с жалобами на шаткость походки, частые падения, прихрамывание при ходьбе («тянет левую ногу»), нарушение мелкой моторики, появление атетоидных гиперкинезов в конечностях, нарушение речи, снижение памяти и утомляемость. Из анамнеза известно, что ребенок от нормально протекавшей беременности, родов в срок путем кесарева сечения. Физическое развитие в раннем возрасте соответствовало средним значениям. Наследственность не отягощена. Профилактические прививки проводились по календарю. В возрасте 5 лет на фоне полного здоровья у мальчика появились жалобы на приступы головокружений. В 7 лет родители стали обращать внимание на присоединение неуверенной походки с тенденцией к пошатыванию и падению влево, общую вялость, нарастающее снижение памяти, заикание. Стали появляться трудности в учебе («плохие дни»). Обследовался по месту жительства. По данным МРТ головного мозга — диффузные субатрофические корко-подкорковые изменения вещества мозга. Желудочковая система умеренно вторично расширена, S = D. Ликвородинамика компенсирована. В перивентрикулярном белом веществе, преимущественно теменных регионов отмечаются зоны повышения МР сигнала на Т2 ВИ и режиме FLAIR, характерные для лейкопатии. При проведении МР венографии с внутривенным контрастным усилением синусы проходимы, однако можно отметить некоторое сужение просвета левого поперечного синуса. Данные компьютерной
электроэнцефалографии (КЭЭГ) выраженных изменений не выявили. Курсами проводилась метаболическая, ноо-тропная терапия с некоторой положительной динамикой в виде улучшения координаторных функций, уменьшения вестибулярных нарушений. По окончании курса лечения родители отмечали быстрый регресс положительной динамики, нарастание координаторных и речевых нарушений, появление прихрамывания на левую ногу.
При осмотре на момент поступления: гиперстеническое телосложение, повышенное питание. Кожные покровы бледные, видимые слизистые оболочки чистые. В легких везикулярное дыхание проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка — не увеличены. Стул, диурез не нарушены.
Неврологический статус: ребенок в сознании, ориентирован, несколько негативен к осмотру, плаксив, инструкции выполняет, правильно отвечает на вопросы. Общемозговых, менингеальных симптомов не выявляется. Обоняние сохранено, зрение не исследовано. Глазные щели асимметричны (справа шире), нарушения движения глазных яблок в виде ограничения по вертикали, проявляющиеся только при спонтанных движениях, а не при слежении за неврологическим молоточком, точки выхода тройничного нерва безболезненные. Лицо симметричное. Выявляется горизонтальный мелкоамплитудный нистагм в крайнем левом отведении. Небная занавеска подвижна. Мозжечковая дизартрия. Дисфонии, дисфагии — нет. Небный и глоточный рефлексы повышены. Повороты головы в полном объеме. Язык по средней линии.
При исследовании рефлекторно-двигательной сферы отмечается изменение походки, элементы гемипареза. Мышечная дистония с 2-х сторон, сухожильные рефлексы высокие, без четкой разницы сторон. Сила мышц снижена до 4-х баллов. Положительный симптом Бабинского с двух сторон, больше слева.
Координаторная сфера: в позе Ромберга пошатывается. Пальце-носовую, пальце-молоточковую пробы выполняет с интенцией, гиперметрией. Чувствительных нарушений не выявлено. Тазовых, вегетативных расстройств не отмечается.
Высшие корковые функции: объем навыков, знаний представляется сниженным.
Лабораторные исследования
В общих анализах крови и мочи патология не выявлена. Биохимический анализ крови: АСТ-55 (норма
10-42) Ед/л, Са (ионизированный) — 1,17 (норма 0,98-1,13) моль/л. В цереброспинальной жидкости: цитоз 2,7Х103, белок 0,3 (норма 0,08-0,42) г/л, глюкоза 2,86 (норма 3,33-4,44) ммоль/л, в цитопрепарате — 74 сохранные клетки: моноциты (23) + макрофаги (51). Иммунологлобулины крови в пределах возрастной нормы. Анализ крови на а-фетопротеин — 1,4 МЕ/мл (норма 0-9,5). Лактат сыворотки крови натощак и после нагрузки: 2,4 ммоль/л и 1,6 ммоль/л, соответственно. Анализ ликвора на лактат после нагрузки: 1,5 ммоль/л. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: на представленных МР изображениях в сравнении с ранее проведенным исследованием можно отметить некоторое повышение МР сигнала на Т2 ВИ и режиме FLAIR от перивентрикулярного белого вещества с утрированием ранее выявленных зон лейкопатии в теменных областях. Степень атрофических изменений и вентрикулярная геометрия остаются прежними.
По данным КЭЭГ, в конвекситальных отделах полушарий регистрируются диффузные общемозговые изменения
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Редкие болезни
биоэлектрической активности, проявляющиеся в виде дизритмии и дезорганизации корковой ритмики, отсутствия регулярного основного а-ритма в задних отделах полушарий, доминировании медленных форм активности тета-диапазона по всем отделам конвекса, усиливающихся при выполнении HV пробы. РФС: фотопароксизмаль-ной реакции в коре больших полушарий не выявляется. Ультразвуковое исследование брюшной полости: печень не увеличена, контуры ровные, паренхима однородная, эхогенность обычная, подчеркнут сосудистый рисунок, хвостатая доля не изменена; поджелудочная железа умеренно увеличена в хвосте, 18x7x22 мм, контуры ровные, паренхима умеренно неоднородная, вирсунгов проток не расширен; желчный пузырь обычной формы, в просвете пристеночный осадок, стенки плотные, холедох не расширен; селезенка соответствует возрасту, структура зернистая; почки расположены обычно, контуры ровные, размеры соответствуют возрастной норме, паренхима — дифференцировка и васкуляризация сохранены, чашечно-лоханочная система не расширена, стенки уплотнены.
Исследование зрительных вызванных потенциалов: на реверсивный паттерн регистрируются признаки дисфункции проведения возбуждения в центральных отделах зрительной афферентной системы с двух сторон, больше слева, проявляющиеся увеличением латентности основного компонента Р100 при стимуляции левого глаза до 115 мс, при стимуляции правого глаза — до 109 мс по сравнению с нормой.
На рентгенограмме легких в прямой проекции легочные поля одинаковой прозрачности, легкие вздуты. Легочный рисунок не изменен, корни структурны, не расширены, не уплотнены, рисунок их не изменен. Тень средостения не расширена, расположена срединно. Тень сердца не изменена, не расширена. Костальная плевра не изменена. Плевральные синусы свободны. Диафрагма с четкими, ровными контурами, расположена обычно.
Данный клинический случай НПС, безусловно, классический с дебютом в детском возрасте (поздняя младенческая форма). Учитывая возраст начала болезни (5 лет), прогредиентное течение, данные клинического осмотра: мозжечковый синдром, левосторонний гемипарез, полиневропатию; данные дополнительных исследований — МРТ головного мозга (корково-подкорковая субатрофия полушарий большого мозга, субатрофия мозжечка, негрубая лейкопатия) дифференциальный диагноз проводился с наследственными нейродегенеративными заболеваниями, такими как Gm2 ганглиозидоз, болезнь Фридрейха, атаксия-окуломоторная апраксия, синдромом Луи-Бар, а также с митохондриальными болезнями.
Так же, как и в данном случае, при болезни Фридрейха и Gm2 ганглиозидозе первым симптомом болезни является расстройство походки — неустойчивость, неловкость при быстрой ходьбе и беге. Постепенно к нарушению ходьбы и неустойчивости в позе Ромберга присоединяется интенционный тремор, дискоординация в руках. Расстройства речи возникают рано и носят сложный мозжечково-дизартрический характер. При классической форме атаксии Фридрейха, в отличие от болезни НПС, часто развивается сухожильная арефлексия, которая является ранним и специфическим симптомом болезни; возникает нарушение суставно-мышечной и вибрационной чувствительности. Данных симптомов у пациента отмечено не было. Болезнь Фридрейха так же, как и НПС, относится к мультисистемной патологии, однако набор клинических проявлений при этих заболеваниях значительно отличается. Характерным для болезни Фридрейха
является вовлечение в патологический процесс костной системы с формированием так называемой «стопы Фридрейха»; нередко отмечаются кифосколиоз, кардио-миопатия и различные эндокринные нарушения. По данным литературы, при поздних формах 0т2 ганглиозидоза обычно развиваются различные типы эпилептических приступов (генерализованные тонико-клонические, мио-клонические), резистентные к антиэпилептической терапии, что не было зарегистрировано в нашем случае [2]. Неврологически неотличимыми от НПС заболеваниями являются атаксия-окуломоторная апраксия и синдром Луи-Бар. Также, как и НПС, атаксия-окуломоторная апраксия дебютирует в раннем детском возрасте. Начальными симптомами атаксии-окуломоторной апраксии являются мозжечковые расстройства, со временем присоединяется апраксия глазодвигательной мускулатуры, часто развивается полиневропатия. В отличие от НПС при синдроме Луи-Бар обнаруживают повышение уровня а-фетопротеина и изменения иммуноглобулинов основных классов [24].
Дифференциальный диагноз проводился также с митохондриальной патологией, в частности с синдромом прогрессирующей наружной офтальмоплегии, при которой помимо появления глазодвигательных нарушений (как у нашего пациента) наблюдаются птоз, мышечная слабость в проксимальных отделах конечностей, повышение уровня лактата в крови и цереброспинальной жидкости. Одна из мутаций, выявленных у нашего пациента — замена цитозина на тимин в положении 2861 приводит к замене аминокислоты Ser954Leu и относится к числу мутаций, значительно нарушающих функции белка. Второй мутантный аллель — с.3614с1еЮ является новой мутацией, но, можно предположить, что он также существенно влияет на функцию белка, поскольку приводит к сдвигу рамки считывания.
Таким образом, в данном случае тщательный сбор анамнеза, выявление последовательности появления основных симптомов стали основными критериями, на основании которых появилась возможность предположить клинический диагноз.
Больная Б., 5 лет. Родители обратились в поликлиническое отделение с жалобами на задержку психомоторного развития и увеличение размеров печени и селезенки.
Из анамнеза известно, что ребенок от второй беременности, протекавшей без особенностей, вторых срочных самостоятельных родов. Наследственность не отягощена. Профилактические прививки проведены по календарю. На первом году жизни наблюдалась у ортопеда по поводу дисплазии тазобедренных суставов. Со слов родителей, к возрасту полутора лет стала заметна задержка психомоторного развития, при обследовании по месту жительства ребенку был установлен диагноз: детский церебральный паралич. Девочке проводилась реабилитационная терапия без явного положительного эффекта. В возрасте 3 лет при проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости было обнаружено увеличение размеров печени и селезенки, в связи с чем ребенок проходил обследование и лечение в гематологическом отделении. С диагностической целью была проведена пункция костного мозга, в которой были выявлены клетки Гоше, что позволило заподозрить заболевание из группы лизосомных болезней накопления.
При осмотре на момент поступления состояние очень тяжелое. Кожные покровы сухие, чистые. Сердечные тоны приглушены, отмечается систолический шум в V точ-
ке. Аускультативно в легких дыхание жесткое, проводится во все отделы. Печень увеличена: + 3 см, +4 см, +4 см из-под края реберной дуги, край плотный, селезенка +6 см из-под края реберной дуги, край эластичный. Стул, диурез не нарушены.
В неврологическом статусе: общемозговых и менинге-альных симптомов нет. Взор фиксирует и прослеживает, движения глазных яблок в полном объеме, лицо симметричное, глоточные и небные рефлексы снижены, дис-фагия и дисфония. Голову не держит, не сидит, не ходит. Мышечная гипотония. Контрактуры крупных суставов. В сознании, задержка психомоторного развития, не говорит, окружающим не интересуется.
Лабораторные исследования: в общем анализе крови — гемоглобин 98 г/л, эритроциты 3,6х1012/л, цветовой показатель 0,81, тромбоциты 198х109/л, лейкоциты 5,0х109/л, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 45%, эозинофилы 1%, лимфоциты 44%, моноциты 8%, СОЭ 12 мм/ч. В биохимическом анализе крови: АСТ — 55 (10-42) Ед/л, Са (ионизированный) — 1,17 (0,98-1,13) ммоль/л.
Данный клинический случай иллюстрирует сложности дифференциальной диагностики НПС. Учитывая раннюю манифестацию болезни (на первом году жизни), прогрессирующее течение болезни, данные клинического осмотра (гепатолиенальный синдром, задержка психомоторного развития), дополнительных данных (наличие клеток Гоше в пунктате костного мозга), дифференциальный
диагноз, в первую очередь, проводился с заболеваниями из группы лизосомных болезней накопления, протекающими с гепатоспленомегалией и неврологическими нарушениями (болезнью Гоше, болезнью Ниманна-Пика тип А/В, ганглиозидозами). При проведении исследований был выявлен высокий уровень хитотриозидазы (950 ммоль/мл в ч, при норме до 198 ммоль/мл в ч). Именно эта находка и послужила основанием для поиска причин болезни среди других, более редких форм лизо-сомных болезней накопления. Интересно, что у пациента Б., также была выявлена мутация Ser954Leu в гетерозиготном состоянии, второй мутации мы не обнаружили (вероятно, в связи с недостаточным количеством биологического материала пробанда.
Заключение
Клиническая диагностика нейродегенеративных болезней представляет значительные трудности, связанные с чрезвычайной редкой встречаемостью отдельных форм, дебютом в любом возрасте, выраженным клиническим полиморфизмом, возможностью атипичного течения. Приоритетную роль в диагностике играют биохимические и молекулярно-генетические методы исследования. В настоящее время для данного заболевания разработано патогенетическое лечение и возможно проведение пренатальной диагностики. Своевременное выявление патологии играет ключевую роль в дальнейшем прогнозе болезни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Carstea E. D., Morris J. A., Coleman K. G. et al. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis // Science. — 1997; 277: 228-31
2. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. — М.: Москва,
2005. — 364 с.: ил.
3. Millard E. E., Gale S. E., Dudley N. et al. The sterol-sensing domain of the Niemann-Pick C1 (NPC1) protein regulates trafficking of low density lipoprotein cholesterol // J. Biol. Chem. — 2005; 280: 28581-90.
4. Zervas M., Somers K. L., Thrall M. A. et al. Critical role for glycosphingolipids in Niemann-Pick disease type C // Curr. Biol. — 2001; 11: 1283-7.
5. Scriver C. R. et al. (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (McGraw-Hill). — New York, 2005.
6. Strauss J. F., Liu P., Christenson L.K. et al. Sterols and
intracellular vesicular trafficking: lessons from the study of NPC1 // Steroids. — 2002; 67: 947-51.
7. Greer W. L., Dobson M. J., Girouard G. S. et al. Mutations in NPC1 highlight a conserved NPC1-specific cysteine-rich domain // Am. J. Hum. Genet. — 1999; 65: 1252-60.
8. Vanier M. T., Millat G. Structure and function of the
NPC2 protein // Biochim. Biophys. Acta. — 2004; 1685: 14-21.
9. Millat G., Marcais C., Rafi M. A. et al. Niemann-Pick C1
disease: the I1061T substitution is a frequent mutant allele
in patients of Western European descent and correlates with a classic juvenile phenotype // Am. J. Hum. Genet. — 1999; 65: 1321-9.
10. Millat G., Marcais C., Tomasetto C. et al Lipid and cholesterol trafficking in NPC // Biochim. Biophys. Acta. — 2004; 1685: 28-37.
11. Imrie J., Vijayaraghaven S., Whitehouse C. et al. Niemann-Pick disease type C in adults // J. Inherit. Metab. Dis. — 2002; 25: 491-500.
12. Tedeschi G., Bonavita S., Barton N. W. et al. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in the clinical evaluation of patients with Niemann-Pick type C disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998; 65: 72-9.
13. Zafeiriou D. I., Triantafyllou P, Gombakis N. P et al. Niemann-Pick type C disease associated with peripheral neuropathy // Pediatr. Neurol. — 2003; 29: 242-4.
14. Kanbayashi T., Abe M., Fujimoto S. et al. Hypocretin deficiency in niemann-pick type C with cataplexy // Neuropediatrics. — 2003; 34: 52-3.
15. Sullivan D., Walterfang M., Velakoulis D. Bipolar disorder and Niemann-Pick disease type C // Am. J. Psychiatry. — 2005; 162: 1021-2.
16. Grau A. J., Brandt T., Weisbrod M. et al. Adult Niemann-Pick disease type C mimicking features of multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1997; 63: 552.
17. Millat G., Chikh K., Naureckiene S. et al. Niemann-Pick disease type C: spectrum of HE1 mutations and genotype/phenotype correlations in the NPC2 group // Am. J. Hum. Genet. — 2001; 69: 1013-21.
18. Chikh K., Rodriguez C., Vey S. et al. Niemann-Pick type C disease: subcellular location and functional characterization of NPC2 proteins with naturally occurring missense mutations // Hum. Mutat. — 2005; 26: 20-8.
19. Fernandez-Valero E. M., Ballart A., Iturriaga C. et al. Identification of 25 new mutations in 40 unrelated Spanish Niemann-Pick type C patients: genotype-phenotype correlations // Clin. Genet. — 2005; 68: 245-54.
20. Park W. D., O’Brien J. F., Lundquist P A. et al. Identification of 58 novel mutations in Niemann-Pick disease type C: correlation with biochemical phenotype and importance of PTC1-like domains in NPC1 // Hum Mutat. — 2003; 22: 313-25.
21. Yerushalmi B., Sokol R. J., Narkewicz M. R. et al. Niemann-pick disease type C in neonatal cholestasis at a North American Center // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2002; 35: 44-50.
22. Patterson M. C., Platt F. Therapy of Niemann-Pick disease, type C // Biochim. Biophys. Acta. — 2004; 1685: 77-82.
23. Patterson M. C., Vecchio D., Prady H. et al. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study // Lancet Neurol. — 2007; 6: 765-72.
24. Иллариошкин С. Н., Руденская Г. Е., Иванова-Смоленская И. А. Наследственные атаксии и параплегии. — М: МЕД пресс-информ,
2006. — 416 с.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Болезнь Ниманна-Пика — причины, симптомы, диагностика и лечение
Болезнь Ниманна-Пика – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся накоплением липидов в различных органах и тканях, что приводит к нарушению их функций. Отличительной особенностью является выраженный клинический полиморфизм. Наиболее частыми считаются очаговые неврологические симптомы, задержка нервно-психического развития, гепато- и спленомегалия. В диагностике используется определение активности специфических ферментов, гистологические исследования, церебральная томография, молекулярно-генетический анализ. Для лечения применяются симптоматическую, субстрат-редуцирующую терапию.
Общие сведения
Болезнь Ниманна-Пика (БНП, сфингомиелиноз, сфингомиелиновый липидоз) относится к группе лизосомных болезней накопления. Впервые нозология была описана немецким педиатром А. Ниманном в 1914 г., в 1930 г. немецкий патологоанатом Л. Пик опубликовал патоморфологические данные. Выделяют 3 типа заболевания, различающиеся по патогенезу, эпидемиологии, характеру течения. Распространенность типов А и B среди общей популяции составляет 1 случай на 250 000 человек, типа С – 1 на 120-150 000 населения. У евреев-ашкенази тип А встречается намного чаще, по разным данным 1:40 000-1:100 000.
Болезнь Ниманна-Пика
Причины
В основе возникновения всех разновидностей болезни Ниманна-Пика лежат генетические мутации. Типы А и B вызваны мутацией гена SMPD-I, расположенного в локусе 11p15.4-p15.1. Это ген кодирует энзим кислую сфингомиелиназу. Причиной типа С являются мутации генов NPC1 (локус 18q11-q12) и NPC2 (локус 14q24). Данные гены кодируют белки-переносчики, участвующие в транспорте холестерина и других липидов внутри клетки. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Патогенез
Механизмы развития заболевания на патогенетическом уровне при разных типах болезни Ниманна-Пика несколько различаются. В результате генетической мутации при БНП-А возникает практически полная недостаточность кислой сфингомиелиназы, что ведет к быстрому накоплению сфинголипидов в ЦНС и других внутренних органах.
Это сопровождается стремительным развитием грубой неврологической симптоматики и летальным исходом уже в раннем детском возрасте. Другая разновидность мутации того же гена при типе B вызывает лишь 20%-е снижение функциональной активности сфингомиелиназы. Поэтому отложение липидов происходит преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка).
При болезни Ниманна-Пика типа С из-за нарушения работы белков-транспортеров в клетках накапливаются разные классы липидов – неэстерифицированный холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды. Поражается нервная система, внутренние органы. Агрегации холестерина вызывают вторичное снижение активности сфингомиелиназы за счет подавления ее синтеза.
Классификация
В клинической практике выделяются 3 основные разновидности БНП:
- Тип А (классический инфантильный). Самая тяжелая форма. Характеризуется ранним началом, прогрессирующим течением, быстрым наступлением смерти.
- Тип B (висцеральный). Типично более умеренное течение, поздний дебют. Неврологические симптомы практически отсутствуют.
- Тип С. Наиболее распространенный вид с крайне разнообразной симптоматикой. В зависимости от возраста начала манифестации подразделяется на следующие формы:
- неонатальная – до 3 месяцев;
- ранняя младенческая – от 3 месяцев до 2 лет;
- поздняя младенческая – от 2 до 6 лет;
- юношеская (ювенильная) – от 6 до 15 лет;
- взрослая – старше 15 лет.
Симптомы болезни Нимана-Пика
Тип А
Первые признаки появляются почти с самого рождения – это увеличение печени, селезенки, лимфоузлов. С 4-6 месяцев у ребенка снижается аппетит, присоединяются тошнота, рвота. Такие базовые навыки, как способность удерживать голову, ходьба, речь, значительно задерживаются. На втором году жизни формируется спастичность мышц. При глубоком нейродегенеративном поражении головного мозга развиваются нарушение дыхания и сердцебиения, что является основной причиной смерти.
Тип В
Для данной разновидности неврологические симптомы не характерны. Основные симптомы – гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, частые респираторные инфекции. Поражение дыхательной системы несет наибольшую угрозу для жизни. Инфильтрация альвеол приводит к формированию интерстициальной патологии легких к 20-25 годам, поэтому пациенты испытывают серьезные проблемы с дыханием.
Тип С
Данный тип болезни Ниманна-Пика отличается широким спектром клинических симптомов. Наиболее часто заболевание дебютирует с 7-12 лет. Помимо задержки общего развития имеется снижение общего мышечного тонуса, нарушение походки, координации движений, часто возникают падения. Специфичным неврологическим признаком является ограничение движения глаз при взгляде вверх и вниз.
Еще одним патогномоничным, но редким симптомом считается геластическая катаплексия – внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, руках или шее, которая провоцируется эмоциями, например смехом. Ребенок испытывает затруднения при произношении слов или звуков, речь становится невнятной, неразборчивой. Возможны непроизвольные болезненные спазмы мышц лица или кистей рук. Вследствие нарушенного глотания часто возникают поперхивания при приеме пищи.
Нередко происходят тонико-клонические, генерализованные эпилептические припадки. У ребенка значительно ухудшается способность к обучению, запоминанию, быстро утрачиваются недавно приобретенные навыки. У 25% пациентов встречаются острые психозы с галлюцинациями. Иногда отмечаются депрессия, биполярное, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Из симптомов поражения внутренних органов характерна гепатоспленомегалия с холестазом.
Осложнения
Для заболевания характерно большое количество осложнений. К наиболее опасным относятся остановка дыхательной или сердечной деятельности вследствие поражения глубинных структур головного мозга. При неонатальной форме БНП типа С быстро прогрессирует печеночная, дыхательная недостаточность, высока вероятность развития водянки плода.
Из-за снижения тонуса мышц глотки возможно попадание пищи в дыхательные пути (аспирация). Инфильтраты в легких способствуют возникновению пневмоний, увеличению давления в сосудах малого круга кровообращения, формированию легочного сердца (правожелудочковой сердечной недостаточности). Отложение липидов в печеночной ткани может привести к циррозу печени.
Диагностика
Курацией больных с БНП занимаются врачи-педиатры, неврологи. При физикальном обследовании важен неврологический осмотр – оценка мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, мозжечковых проб. Дифференцировать болезнь Ниманна-Пика необходимо с болезнью Гоше, Тея-Сакса, Вильсона-Коновалова. Для уточнения диагноза назначаются дополнительные методы исследования:
- Рутинные лабораторные исследования. В АОК часто отмечается снижение количества тромбоцитов, реже – гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов. В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение концентрации печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина, холестерина.
- Специфические лабораторные тесты. При типах А, B БНП в лейкоцитах выявляется уменьшение уровня кислой сфингомиелиназы. При типе С в крови резко повышены активность хитотриозидазы, содержание продуктов окисления холестерина – 7-кетостерола, холестан-3,5,6-триола.
- Томографические методы. На КТ или МРТ головного мозга визуализируется атрофия коры больших полушарий и мозжечка, истончение мозолистого тела, умеренное расширение желудочков.
- Гистологические исследования. При окраске биоптата кожи филипином наблюдаются интенсивно светящиеся области, сконцентрированные вокруг ядер, которые представляют собой скопления неэстерифицированного холестерина. В аспирате костного мозга отмечается инфильтрация пенистыми клетками (клетками Ниманна-Пика), лазурные гистиоциты.
- ДНК-диагностика. Самый точный метод исследования, позволяющий достоверно подтвердить болезнь Ниманна-Пика – молекулярно-генетическое тестирование, при котором определяются мутации генов SMPD-1, NPC-1, NPC-2.
Лечение болезни Ниманна-Пика
Консервативная терапия
Всем пациентам показана обязательная госпитализация в стационар. Специфическая терапия БНП-А и БНП-В пока не разработана, проводится только симптоматическое лечение. Для прерывания начального звена патогенеза БНП-С назначается субстрат-редуцирующая терапия – препарат миглустат, блокирующий начальные этапы синтеза гликосфинголипидов.
Таким образом значительно уменьшается накопление сфинголипидов в тканях. Благодаря приему миглустата удается добиться замедления прогрессирования и регресса неврологической симптоматики. Препараты для симптоматической терапии всех видов болезни Ниманна-Пика следующие:
- Противосудорожные. Для предупреждения эпилептических припадков назначаются антиконвульсанты – карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин.
- Психотропные. С целью коррекции психических расстройств применяются нейролептики (хлорпротиксен), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин).
- Холиноблокаторы и миорелаксанты. Пациентам с дистонией и мышечными спазмами целесообразно использование биперидена, баклофена, тизанидина.
- Желчегонные. Для борьбы с внутрипеченочным холестазом эффективным препаратом является урсодезоксихолевая кислота.
- Антидиарейные ЛС и спазмолитики. При развитии диспепсических симптомов на фоне приема миглустата дополнительно назначается лоперамид, дротаверин.
- Статины. Для снижения уровня холестерина в крови применяется аторвастатин или розувастатин.
Хирургическое лечение
Оперативные вмешательства оказались успешными только в случае болезни Ниманна-Пика-В. Трансплантация стволовых клеток костного мозга у части пациентов позволяет уменьшить степень висцеральных симптомов – гепатоспленомегалии, интерстициального поражения легких. При гиперспленизме с панцитопенией выполняется спленэктомия. Развитие цирроза печени с тяжелой печеночной недостаточностью служит показанием к пересадке печени.
Экспериментальное лечение
Продолжаются исследования по поиску эффективных методов лечения болезни Ниманна-Пика. При экспериментах на лабораторных мышах под влиянием генной терапии в клетках повышалась активность сфингомиелиназы. В настоящее время на стадии клинических испытаний находится препарат 2-гидроксипропил-бетациклодекстрин и заместительная ферментотерапия БНП типа В.
Паллиативное лечение
На позднем этапе заболевания с запущенным нейродегенеративным процессом применяются меры по облегчению состояния больного. При выраженном нарушении глотания может возникнуть необходимость в зондовом питании или наложении гастростомы для того, чтобы обеспечить пациента достаточным количеством питательных веществ и жидкости.
Прогноз и профилактика
В большинстве случаев прогноз для жизни при болезни Ниманна-Пика неблагоприятный. Относительно доброкачественным считается тип В, при котором не затрагивается нервная система. При типе А продолжительность жизни составляет 1-4 года, при типе C – около 10-20 лет с момента постановки диагноза. Наиболее частыми причинами смерти выступают поражения мозговых структур, регулирующих дыхательную и сердечную деятельность.
Реже летальный исход наступает от тяжелых инфекций дыхательных путей, печеночной недостаточности. Основным методом первичной профилактики является пренатальная диагностика на ранних сроках беременности. В ворсинах хориона молекулярно-генетическими тестами определяется наличие мутаций NPC1, NPC2, SMPD-1; в амниоцитах исследуется активность сфингомиелиназы.
Новые подходы к диагностике болезни Ниманна-Пика типа С | Дегтярева
1. Wassif CA, Cross JL, Iben J. High incidence of unrecognized visceral/neurological late-onset Niemann-Pick disease, type C1, predicted by analysis of massively parallel sequencing data sets. Genet Med. 2016; 18: 41-48.
2. Михайлова СВ, Захарова ЕЮ, Дегтярева АВ, Печатникова НЛ, Какаулина ВС, Полякова НА. Болезнь Нимана-Пика тип С у детей. Медицинская генетика. 2013; 12 (9): 25-33.
3. Михайлова СВ, Захарова ЕЮ, Петрухин АС. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению, 2-е издание. 2017.
4. Patterson MC, Mengel E, Wijburg FA. Disease and patient characteristics in NP-C patients: findings from an international disease registry. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 12.
5. Walterfang M, Bonnot O, Mocellin R. The neuropsychiatry of inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis. 2013; 36: 687-702.
6. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 16.
7. Imrie J, Dasgupta S, Besley GT. The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 51-59.
8. Wraith JE, Baumgartner MR. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009; 98 (1-2): 152-165.
9. Patterson MC, Hendriksz ChJ. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: an update. Molecular Genetics and Metabolism. 2012; 106 (3): 330-344.
10. Новиков ПВ, Семячкина АН, Воинова ВЮ, Захарова ЕЮ. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика тип С. 2013.
11. Pineda М. Suspicion Index to aid screening of early-onset Niemann-Pick disease Type C (NPC), BMC Pediatrics. 2016; 16: 107.
12. Patterson MC, Clayton P, Gissen P. Recommendations for the detection and diagnosis of Niemann-Pick disease type C: an update. Neurol Clin Practice. 2017; 7 (6): 499-511.
13. Hendriksz CJ. The hidden Niemann-Pick type C patient: clinical niches for a rare inherited metabolic disease. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33(5): 877-890.
14. Strupp M, Kremmyda O, Adamczyk C. Central ocular motor disorders, including gaze palsy and nystagmus. J Neurol. 2014; 261 (2): 542-558.
15. Stone J, Griffiths TD, Rastogi S. Non-Picks frontotemporal dementia imitating schizophrenia in a 22-year-old man. J Neurol 2003; 250: 369-370
16. Synofzik M, Fleszar Z, Schols L. Identifying Niemann-Pick type C in early-onset ataxia: two quick clinical screening tools. J Neurol. 2016; 263: 1911-1918.
17. Schicks J, Muller Vom Hagen J, Bauer P. Niemann-Pick type C is frequent in adult ataxia with cognitive decline and vertical gaze palsy. Neurology. 2013; 80: 1169-1170.
18. Anheim M, Lagha-Boukbiza O, Fleury-Lesaunier MC. Heterogeneity and frequency of movement disorders in juvenile and adult-onset Niemann-Pick C disease. J Neurol. 2014; 261: 174-179.
19. Koens LH, Kuiper A, Coenen MA. Ataxia, dystonia and myoclonus in adult patients with Niemann-Pick type C. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11: 121.
20. Sevin M, Lesca G, Baumann N. The adult form of NiemannPick disease type C. Brain. 2007; 130: 120-133.
21. Bauer P, Balding DJ, Klunemann HH. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study. Hum Mol Genet. 2013; 22: 4349-4356.
22. Mazzacuva F, Mills P, Mills K. Identification of novel bile acids as biomarkers for the early diagnosis of Niemann-Pick C disease. FEBS Lett. 2016; 590: 1651-1662.
23. Imrie J, Heptinstall L, Knight S, Strong K. Observational cohort study of the natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK: a 5-year update from the UK clinical database. BMC Neurol. 2015; 15: 257.
24. Nunn K, Williams K, Ouvrier R. The Australian childhood dementia study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2002; 11: 63-70.
25. Saito Y, Suzuki K, Nanba E. Niemann-Pick type C disease: accelerated neurofibrillary tangle formation and amyloid beta deposition associated with apolipoprotein E epsilon 4 homozygosity. Ann Neurol. 2002; 52: 351-355.
26. Jiang X, Sidhu R, Mydock-McGrane L. Development of a bile acid-based newborn screen for Niemann-Pick disease type C. Sci Transl Med. 2016; 8: 337-363.
27. Garver WS, Francis GA, Jelinek D. The national NiemannPick C1 disease database: report of clinical features and health problems. Am J Med Genet. 2007; 143 (A): 1204-1211.
28. Stampfer M, Theiss S, Amraoui Y. Niemann-Pick disease type C clinical database: cognitive and coordination deficits are early disease indicators. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 35.
29. Klarner B, Klunemann HH, Lurding R. Neuropsychological profile of adult patients with Niemann-Pick C1 (NPC1) mutations. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 60-67.
30. Wijburg FA, Sedel F, Pineda M. Development of a suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick disease type C. Neurology. 2012; 78: 1560-1567.
31. Hendriksz CJ, Pineda M, Fahey M. The Niemann-Pick disease Type C suspicion index: development of a revised tool with improved predictive ability. J Inherit Metab Dis. 2014; 37: 372.
32. Gourzis P, Skokou M, Polychronopoulos P. Frontotemporal dementia, manifested as schizophrenia, with decreased heterochromatin on chromosome 1. Case Rep Psychiatry. 2012; 2012: 1-5.
33. Cooper JJ, Ovsiew F. The relationship between schizophrenia and frontotemporal dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2013; 26: 131-137.
34. Klunemann HH, Santosh PJ, Sedel F. Treatable metabolic psycho-ses that go undetected: what Niemann-Pick type C can teach us. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012; 16: 162-169.
35. Webber D, Klunemann HH. Psychiatric manifestations of Niemann-Pick disease. J Inherit Metab Dis. 2011; 4: 25-31.
36. Degtyareva AV, Mikhailova SV, Zakharova EY, Tumanova EL, Puchkova AA. Visceral symptoms as a key diagnostic sign for the early infantile form of Niemann-Pick disease type C in a Russian patient: a case report. Journal of Case Reports. 2016; 10: 22-27.
37. Дегтярева АВ, Мухина ЮГ, Дегтярев ДН. Синдром холестаза у новорожденных детей, пособие для врачей. 2011.
38. Hegarty R, Hadzic N, Gissen P. Inherited metabolic disorders presenting as acute liver failure in newborns and young children: King’s College Hospital experience. Eur J Pediatr. 2015; 174: 1387-1392
39. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR. Niemann-pick disease type C in neonatal cholestasis at a North American Center. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 35: 44-50.
40. McKay Bounford K, Ruth N, Yeung A. A gene sequencing assay to determine the frequency of genetic conditions associated with cholestasis in neonates and infants. Manuscript in preparation. 2016.
41. Vanier MT, Gissen P, Bauer P, Coll MJ, Burlina A, Hendriksz CJ, Latour P, Goizet C, Welford RW, Marquardt T, Kolb SA. Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): A critical review. Mol Genet Metab. 2016, 118: 244-254.
42. Каменец ЕА, Милованова НВ, Иткис ЮС, Зубович АИ, Строкова ТВ, Серебреникова ТЕ, Дегтярева АВ, Никитина НВ, Захарова ЕЮ. Применение технологии таргетного секвенирования при диагностике наследственных гепатопатий. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (4): 194.
43. Прошлякова ТЮ, Байдакова ГВ, Букина ТМ, Михайлова СВ, Ильина ЕС, Руденская ГЕ, Клюшников СА, Малахова ВА, Захарова ЕЮ. Биохимические маркеры при болезни Ниманна-Пика тип С. Медицинская генетика. 2015; 8: 3-6.
44. Boenzi S, Deodato F. A new simple and rapid LC-ESI-MS/MS method for quantification of plasma oxysterols as dimethylaminobutyrate esters. Its successful use for the diagnosis of Niemann-Pick type C disease. Clin Chim Acta. 2014; 437: 93-100.
45. Polo G, Burlina AP, Kolamunnage TB, Zampieri M, Dionisi-Vici C, Strisciuglio P, Zaninotto M, Plebani M, Burlina AB. Diagnosis of sphingolipidoses: a new simultaneous measurement of lysosphingolipids by LC-MS/MS. Clinical chemistry and laboratory medicine. 2017; 55: 403-414.
46. Крылова ТД, Прошлякова ТЮ, Байдакова ГВ, Иткис ЮС, Куркина МВ, Захарова ЕЮ. Биомаркеры в диагностике и мониторинге лечения болезней клеточных органелл. Медицинская генетика. 2016; 15 (7): 3-10.
47. Прошлякова ТЮ, Байдакова ГВ, Каменец ЕА, Михайлова СВ, Малахова ВА, Захарова ЕЮ. Оксистеролы в дифференциальной диагностике лизосомных болезней накопления. Медицинская генетика. 2016; 15 (12): 37-41.
болезнь Ниманна-Пика тип С / Министерство здравоохранения Республики Башкортостан
Болезнь Ниманна-Пика тип С — это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями в генах NPC1 (в 95% случаев) или NPC2 (около 4% случаев), что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях.
Частота заболевания составляет 1:100000–1:120000 новорожденных. Болезнь Ниманна-Пика тип С – это мультисистемное заболевание, включающее висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы.
В зависимости от возраста начала неврологических симптомов выделяют несколько форм: перинатальная (до 3-х месяцев жизни), ранняя младенческая (в возрасте от 3 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6-15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).
Неврологические нарушения развиваются постепенно. В случаях начала в раннем и позднем младенческом возрасте обычно возникает задержка или прекращение развития функции речи, задержка моторного развития, снижение мышечного тонуса. Начиная с позднего младенческого возраста и старше, часто наблюдаются нарушение походки с частыми падениями, неуклюжесть, мозжечковая атаксия, дистония, дизартрия и дисфагия, геластическая катаплексия, эпилептические припадки, нейросенсорная тугоухость. Практически у всех пациентов выявляется офтальмопарез, который начинается с нарушения вертикального движения глаз и постепенно приводит к полному параличу движений глаз. Геластическая катаплексия проявляется внезапной потерей мышечного тонуса в ногах или, иногда, в челюсти или шее и провоцируется эмоциями, часто смехом. У пациентов с началом заболевания в юношеском возрасте отмечается плохая школьная успеваемость и затруднения при обучении. Когнитивные нарушения начинаются со снижения исполнительной функции и словесной памяти, уменьшения скорости обработки информации, прогрессируют во многих случаях до выраженной деменции с грубым дисрегуляторным синдромом и нарушением памяти. Психические нарушения обычно начинаются в юношеском возрасте, в виде проблемы поведения, нарушения обучения, расстройства речи, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Психоз с шизофреноподобными проявлениями возникает у четверти больных подростков и взрослых. Клинически эти проявления трудно отличить от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии.
Висцеральные симптомы болезни Ниманна –Пика тип С включают в себя проявления со стороны печени, селезенки, легких и других органов. Наиболее ранним симптомом, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, так же может быть изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Описаны случаи начала болезни в период внутриутробного развития, в виде неиммунной водянки, асцита и гепатоспленомегалии у плода. Считается характерным симптомом сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно проходят к 6-8-му месяцу жизни, но увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время. У заболевших в более старшем возрасте гепатоспленомегалия/изолированная спленомегалия обычно бессимптомные и не распознаются без проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. Спленомегалия практически всегда наблюдается при болезни Ниманна-Пика тип С, а гепатомегалия наблюдается у взрослых реже. Наличие изолированной спленомегалии без признаков портальной гипертензии и заболевания печени у пациентов с нейродегенеративными или психическими нарушениями требует обследование для исключения болезни Ниманна-Пмка тип С. Инфильтраты в легких пенистыми клетками, как правило, наблюдается исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2.
Международной группой экспертов разработана Шкала вероятности болезни Ниманна-Пика типа С (www.NPC-SI.ru). Эта шкала может применяться с целью улучшения диагностики в широкой клинической практике для проведения селективного скрининга. Данная шкала включает в себя балльную оценку висцеральных, неврологических и психиатрических признаков и симптомов, которые являются специфичными для НП-С, для расчета балла прогностического риска болезни и принятия решения о направлении пациента на лабораторную диагностику. Определить уровень продуктов окисления холестерина (холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола) можно с помощью метода газовой хроматографии масс-спектрометрии (ГХ-МС) или высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС) в сухих пятнах или в плазме крови. Это является чувствительным и специфическим маркером для скрининга болезни. Молекулярная диагностика для выявления мутаций проводится путем полного секвенирования генов NPC1 и NPC2. В семьях, где есть больной с установленной мутацией, вызвавшей болезнь, существует возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики.
Для болезни Ниманна-Ника тип С разработана специфическая терапия препаратом Миглустат (N-бутил-деоксинойиримицин; NB-DNJ). Миглустат уменьшает накопление гликосфинголипидов в головном мозге, замедляет развитие неврологической симптоматики и удлиняет выживаемость больных. Видимый положительный клинический эффект может наблюдаться через 6-12 месяцев приема. Также применяется симптоматическое лечение (препараты урсодезоксихолевой кислоты, антиконвульсанты, антидепрессанты, холинолитики, мелатонин, зондовое питание).
Пресс-служба Министерства здравоохранения Республики Башкортостан
(по информации РМГЦ)
A clinical case of adult onset Niemann–Pick disease type C | Saifullina
1. Pentchev PG, Comly ME, Kruth HS, et al. A defect in cholesterol esterification in Niemann–Pick disease (type C) patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Dec;82(23):8247-51.
2. Sokol J, Blanchette-Mackie J, Kruth HS, et al. Type C Niemann–Pick disease. Lysosomal accumulation and defective intracellular mobilization of low density lipoprotein cholesterol. J Biol Chem. 1988 Mar 5;263(7): 3411-7.
3. Клюшников СА. Болезнь Ниманна–Пика, тип C – лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов. Нервные болезни. 2014;(1):4-14. [Klyushnikov SA. Niemann–Pick disease, type C – lysosomal storage pathology with violation of the intracellular transport of lipids. Nervnye bolezni. 2014;(1):4-14. (In Russ.)].
4. Carstea ED, Morris JA, Coleman KG, et al. Niemann–Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis. Science. 1997 Jul 11;277(5323):228-31.
5. Naureckiene S, Sleat DE, Lackland H, et al. Identification of HE1 as the second gene of Niemann–Pick C disease. Science. 2000 Dec 22;290(5500):2298-301.
6. Patterson MC, Vanier MT, Suzuki K, et al. Niemann–Pick disease type C: a lipid trafficking disorder. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th edition. New York: Mc Graw Hill; 2001. P. 3611-34.
7. Frolov A, Zielinski SE, Crowley JR, et al. NPC1 and NPC2 regulate cellular cholesterol homeostasis through generation of low density lipoprotein cholesterol-derived oxysterols. J Biol Chem. 2003 Jul 11;278(28):25517-25. Epub 2003 Apr 28.
8. Lloyd-Evans E, Platt FM. Lipids on trial: the search for the offending metabolite in Niemann-Pick type C disease. Traffic. 2010 Apr;11(4):419-28. doi:10.1111/j.1600-0854.2010.01032.x. Epub 2010 Jan 6.
9. Rosenbaum AI, Maxfield FR. Niemann–Pick type C disease: molecular mechanisms and potential therapeutic approaches. J Neurochem. 2011 Mar;116(5): 789-95. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06976.x.Epub 2011 Jan 7.
10. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3;5:16. doi:10.1186/1750-1172-5-16.
11. Sеvin M, Lesca G, Baumann N, et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2007 Jan;130(Pt 1):120-33. Epub 2006 Sep 26.
12. Josephs KA, Van Gerpen MW, Van Gerpen JA. Adult onset Niemann-Pick disease type C presenting with psychosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Apr;74(4):528-9.
13. Imrie J, Wraith JE. Isolated splenomegaly as the presenting feature of Niemann–Pick disease type C. Arch Dis Child. 2001 May;84(5):427-9.
14. Руденская ГЕ, Букина ТМ, Захарова ЕЮ. Болезнь Ниманна-Пика тип С: взрослая форма с преобладанием психических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2011;(7):71-5. [Rudenskaya GE, Bukina TM, Zakharova EYu. Niemann–Pick disease type C: adult form with prevalence of mental disorders. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;(7):71-5. (In Russ.)].
15. Wijburg FA, Sedel F, Pineda M, et al. Development of a suspicion index to aid diagnosis of Niemann–Pick disease type C. Neurology. 2012 May 15;78(20):1560-7. doi:10.1212/WNL.0b013e3182563b82. Epub 2012 Apr 18.
16. Patterson MC, Hendriksz CJ, Walterfang M, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann–Pick disease type C: an update. Mol Genet Metab. 2012 Jul;106(3):330-44. doi:10.1016/j.ymgme.2012.03.012. Epub 2012 May 8.
17. Клюшников СА. Алгоритм диагностики болезни Ниманна–Пика, тип C. Нервные болезни. 2012;(4):8-12. [Klyushnikov SA. Algorithm for the diagnosis of Niemann–Pick disease, type C. Nervnye bolezni. 2012;(4):8-12. (In Russ.)].
18. Клюшников СА, Смирнов ОР, Захарова ЕЮ. Случай болезни Ниманна–Пика типа C. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013;5(4):43-8. [Klyushnikov SA, Smirnov OR, Zakharova EYu. A case of Niemann–Pick disease type C. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2013;5(4): 43-8. (In Russ.)]. doi:10.14412/2074-2711-2013-2454
19. Клюшников СА, Михайлова СВ, Дегтярева АВ и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна–Пика типа С. Медицинская генетика. 2015;14(7):37-51. [Klyushnikov SA, Mikhailova SV, Degtyareva AV, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Niemann–Pick disease type C. Meditsinskaya genetika. 2015; 14(7):37-51. (In Russ.)].
20. Прошлякова ТЮ, Байдакова ГВ, Букина ТМ и др. Биохимические маркeры при болезни Ниманна–Пика типа C. Медицинская генетика. 2015;14(8):3-6. [Proshlyakova TYu, Baidakova GV, Bukina TM, et al. Biochemical markers in Niemann–Pick disease type C. Meditsinskaya genetika. 2015;14(8):3-6. (In Russ.)].
21. Прошлякова ТЮ, Захарова ЕЮ, Байдакова ГВ и др. Роль биохимических маркеров в
22. диагностике болезни Ниманна–Пика тип C. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(4):191-2. [Proshlyakova TYu, Zakharova EYu, Baidakova GV, et al. The role of biochemical markers in the diagnosis of Niemann–Pick disease type C. Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii. 2015;60(4):191-2. (In Russ.)].
23. Михайлова СВ, Захарова ЕЮ, Букина ТМ и др. Болезнь Ниманна–Пика тип С: клиника, диагностика и лечение. Педиатрическая фармакология. 2010;(5):48-53. [Mikhailova SV, Zakharova EYu, Bukina TM, et al. Niemann–Pick disease type C: clinical features, diagnosis and treatment. Pediatricheskaya farmakologiya. 2010;(5):48-53. (In Russ.)].
24. Chien YH, Peng SF, Yang CC, et al. Longterm efficacy of miglustat in paediatric patients with Niemann–Pick disease type C. J Inherit Metab Dis. 2013 Jan;36(1):129-37. doi:10.1007/ s10545-012-9479-9. Epub 2012 Apr 5.
25. Fecarotta S, Amitrano M, Romano A, et al. The videofluoroscopic swallowing study shows a sustained improvement of dysphagia in children with Niemann–Pick disease type C after therapy with miglustat. Am J Med Genet A. 2011 Mar;155A(3):540-7. doi:10.1002/ajmg.a.33847. Epub 2011 Feb 22.
26. Fecarotta S, Romano A, Della Casa R, et al. Long term follow-up to evaluate the efficacy of miglustat treatment in Italian patients with Niemann–Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2015 Feb 27;10:22. doi:10.1186/s13023- 015-0240-y.
27. Garver WS, Jelinek D, Meaney FJ, et al. The National Niemann–Pick Type C1 Disease Database: correlation of lipid profiles, mutations, and biochemical phenotypes. J Lipid Res. 2010 Feb;51(2):406-15.doi:10.1194/jlr.P000331. Epub 2009 Sep 9.
28. Mengel E, Klü nemann HH, LourenНo CM, et al. Niemann–Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description. Orphanet J Rare Dis. 2013 Oct 17;8:166. doi:10.1186/1750-1172-8-166.
29. Shulman LM, David NJ, Weiner WJ. Phychosis as the initial manifestation of adultonset Niemann–Pick disease type C. Neurology. 1995 Sep;45(9):1739-43.
(PDF) КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЕЗНИ НИМАННА–ПИКА, ТИП С
62
ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 12
сфингомиелиназы, обусловленной нарушением ее пост-
трансляционных модификаций, которые вызваны нако-
плением холестерина [3].
В международной базе данных по мутациям
(The Human Gene Mutation Database http://www.hgmd.
cf.ac.uk) в гене NPC1 описано более 300 патогенных
мутаций и около 60 полиморфных непатогенных вари-
антов. К относительно частым европейским мутациям
в гене NPC1 относятся мутации p.Ile1061Thr и p.Pro1007Ala.
До настоящего времени продолжают активно изучать
гено-фенотипические корреляции этого редкого заболе-
вания, которые установить достаточно сложно, поскольку
подавляющее большинство больных являются компаунд-
гетерозиготами. На репрезентативных выборках паци-
ентов удалось выявить лишь некоторые закономер-
ности. Так, при инфантильной форме заболевания часто
встречаются нонсенс-мутации (мутации, приводящие
к образованию стоп-кодона), а также мутации в области
стерол-чувствительного домена и замена p.Ala1054Thr.
Мутация p.Ile1061Thr описана только при взрослой форме
болезни [6]. В гене NPC2 всего идентифицировано около
20 разных мутаций. Считается, что неонатальная
и младенческая форма заболевания ассоциированы
с нонсенс-мутациями p.Gln45Ter, p.Cys47Ter в гомози-
готном состоянии, взрослая форма болезни — с мута-
циями p.Val39Met и p.Ser67Pro [7].
Клинические проявления
Для болезни НПС характерен выраженный клиниче-
ский полиморфизм с различными сроками манифестации
заболевания: от неонатального периода до 7-го деся-
тилетия жизни. В зависимости от времени начала НПС,
выделяют несколько форм, различающихся по типу
течения и продолжительности жизни больных: неона-
тальная, или тяжелая младенческая (до 3 мес жизни),
ранняя младенческая (от 3 мес до 2 лет), поздняя
младенческая (от 2 до 6 лет), юношеская (от 6 до 15 лет)
и взрослая (старше 15 лет) форма заболевания [1, 8, 9].
В неонатальном периоде НПС, как правило, дебю-
тирует с внутриутробной водянки плода. Нередко
у таких пациентов в первые дни или недели жизни
появляются симптомы холестатической желтухи, которые
в 50% случаев сочетаются с прогрессирующей гепатоспле-
номегалией. В большинстве случаев признаки желтухи
самостоятельно разрешаются ко 2–4-му мес жизни,
при этом увеличение печени и селезенки сохраняется
еще в течение длительного времени. В 10% случаев
заболевание имеет молниеносное течение с развитием
тяжелой формы холестатической желтухи и летальным
исходом в первом полугодии жизни от печеночной недо-
статочности. У большинства больных основными невро-
логическими симптомами в данном возрастном периоде
являются мышечная гипотония и задержка психомотор-
ного развития [1, 5].
Ведущими клиническими симптомами младенческой
формы НПС, манифестирующей в возрасте от 3 мес
до 2 лет, являются неврологические нарушения, такие
как мышечная гипотония, задержка психомоторного
развития. В дальнейшем происходит постепенная утрата
приобретенных ранее навыков, мышечная гипотония
трансформируется в спастический тетрапарез, и разви-
вается бульбарно-псевдобульбарный синдром. У боль-
шинства пациентов отмечается интенционный тремор,
снижение слуха, редко — эпилептические приступы.
Вертикальный супрануклеарный (надъядерный) офталь-
мопарез обычно развивается у пациентов старше 2 лет
и на первых этапах болезни длительное время оста-
ется незамеченным. Первоначально происходит замед-
ление движения глазных яблок преимущественно по
вертикали, в дальнейшем прогрессирует до полного
ограничения вертикального, а иногда и горизонтального
взора [5].
Поздняя младенческая форма болезни НПС в 60–70%
случаев начинается в возрасте от 2 до 6 лет. У многих паци-
ентов первыми симптомами являются гепатолиенальный
синдром или изолированное увеличение селезенки.
Обычно в возрасте 3–5 лет у таких больных наблюдается
задержка речевого развития, неустойчивость при ходьбе,
неловкость при выполнении тонких движений, частые
спотыкания и падения. Нередко встречаются верти-
кальный супрануклеарный офтальмопарез и геластиче-
ская катаплексия, характеризующаяся кратковременной
приступообразно проявляющейся утратой мышечного
тонуса, в некоторых случаях приводящей к внезапному
падению больного без утраты сознания и обычно возни-
кающей на фоне сильных эмоциональных реакций.
По мере прогрессирования заболевания происходит
постепенная утрата ранее приобретенных двигательных
и психоречевых навыков, ухудшается походка, появля-
ется дисфагия и дизартрия, присоединяются эпилепти-
ческие приступы, как правило, резистентные к антиэпи-
лептической терапии, постепенно развивается деменция.
В терминальной стадии присоединяется спастический
тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром.
При юношеской форме заболевания начальные
симптомы регистрируют в возрасте от 6 до 15 лет, при
взрослой — в возрасте старше 15 лет [8, 9]. В данных
возрастных периодах редко обнаруживают изолированную
сплено- или гепатоспленомегалию. Первые неврологиче-
ские симптомы НПС в юношеском и взрослом возрасте
неспецифичны, к ним относятся снижение школьной
успеваемости, неусидчивость, ухудшение почерка,
снижение памяти и концентрации внимания. Харак-
терным симптомом для данных возрастных периодов
является вертикальный супрануклеарный офтальмопарез,
который проявляется на первых стадиях заболевания.
Также частый симптом НПС — экстрапирамидные нару-
шения в виде дистонических гиперкинезов, которые
изначально возникают только при активных движениях,
а в дальнейшем отмечаются и в покое с вовлечением
в патологический процесс мышц конечностей и туло-
вища. В большинстве случаев при взрослой форме НПС
начальными симптомами являются различные психи-
ческие расстройства: острые психозы в виде зрительных
и слуховых галлюцинаций, навязчивых мыслей
и действий, которые имеют прогрессирующее и рециди-
вирующее течение. Реже встречаются депрессия, нару-
шения поведения в виде агрессивности или социальной
изоляции. Нередко таким пациентам устанавливают
диагнозы: «Биполярные расстройства», «Обсессивно-
компульсивный психоз», «Преходящие зрительные
галлюцинации» и др. Так же, как и при младенческих
формах болезни НПС, наблюдаются прогрессирующие
мозжечковые и когнитивные расстройства. В поло-
вине случаев развиваются различные типы эпилепти-
ческих приступов, резистентных к антиэпилептиче-
ской терапии. Почти всегда на поздних стадиях болезни
имеет место деменция, децеребрационная или декор-
тикационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный
синдром [8].
Ниманна-Пика — Симптомы и причины
Обзор
Ниманна-Пика — редкое наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир (холестерин и липиды) в клетках. Эти клетки не работают и со временем умирают. Болезнь Ниманна-Пика может поражать мозг, нервы, печень, селезенку, костный мозг и, в тяжелых случаях, легкие.
Люди с этим заболеванием испытывают симптомы, связанные с прогрессирующей потерей функций нервов, головного мозга и других органов.
Ниманна-Пика может возникнуть в любом возрасте, но в основном поражает детей. Болезнь не имеет известного лечения и иногда приводит к летальному исходу. Лечение направлено на то, чтобы помочь людям жить со своими симптомами.
Уход Niemann-Pick в клинике Mayo
Продукты и услуги
Показать другие продукты от Mayo ClinicСимптомы
Симптомы Ниманна-Пика могут включать:
- Неуклюжесть и трудности при ходьбе
- Чрезмерные сокращения мышц (дистония) или движения глаз
- Нарушения сна
- Затруднения при глотании и приеме пищи
- Рецидивирующая пневмония
Три основных типа Ниманна-Пика — это типы A, B и C.Признаки и симптомы, которые вы испытываете, зависят от типа и тяжести вашего состояния. У некоторых младенцев с типом А признаки и симптомы появляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Люди с типом B могут не проявлять признаков в течение многих лет и имеют больше шансов дожить до взрослого возраста. Люди с типом C могут не испытывать никаких симптомов до взрослого возраста.
Когда обращаться к врачу
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас или вашего ребенка появятся предупреждающие признаки Ниманна-Пика.
Причины
Ниманна-Пика вызываются мутациями в определенных генах, связанных с тем, как организм метаболизирует жир (холестерин и липиды). Мутации гена Ниманна-Пика передаются от родителей к детям по схеме, называемой аутосомно-рецессивным наследованием. Это означает, что и мать, и отец должны передать дефектную форму гена, чтобы ребенок был затронут.
Ниманна-Пика — прогрессирующая болезнь, от которой нет лекарства.Это может произойти в любом возрасте.
Типы Niemann-Pick
Типы A и B
Типы A и B вызваны отсутствием или неисправностью фермента сфингомиелиназы. Это влияет на способность организма усваивать жир (холестерин и липиды), что приводит к накоплению жира в клетках. Это вызывает дисфункцию клеток и, со временем, их гибель. Тип А встречается в основном у младенцев с тяжелым прогрессирующим заболеванием головного мозга. Лекарства нет, поэтому большинство детей не доживают до своих первых нескольких лет.Тип B обычно возникает позже в детстве и не связан с первичным заболеванием головного мозга. Большинство людей с типом B доживают до взрослого возраста.
Тип C
Тип С Ниманна-Пика — редкое наследственное заболевание. Генетические мутации этого типа вызывают накопление холестерина и других жиров в печени, селезенке или легких. В конечном итоге страдает и мозг.
Янв.25, 2018
Болезнь Ниманна-Пика: MedlinePlus Genetics
Болезнь Ниманна-Пика — это заболевание, поражающее многие системы организма. Он имеет широкий спектр симптомов, различающихся по степени тяжести. Болезнь Ниманна-Пика делится на четыре основных типа: тип A, тип B, тип C1 и тип C2. Эти типы классифицируются на основе генетической причины, а также признаков и симптомов состояния.
Младенцы с болезнью Ниманна-Пика типа A обычно увеличивают печень и селезенку (гепатоспленомегалия) к возрасту 3 месяцев и не могут набирать вес и расти с ожидаемой скоростью (неспособность к развитию).Пострадавшие дети нормально развиваются примерно до 1 года, когда они испытывают прогрессирующую потерю умственных способностей и движений (психомоторный регресс). У детей с болезнью Ниманна-Пика типа А также развивается широко распространенное поражение легких (интерстициальное заболевание легких), которое может вызывать рецидивирующие инфекции легких и в конечном итоге приводить к дыхательной недостаточности. У всех пострадавших детей есть аномалия глаз, называемая вишнево-красным пятном, которую можно определить при осмотре глаз. Дети с болезнью Ниманна-Пика типа А обычно не доживают до раннего детства.
Болезнь Ниманна-Пика типа B обычно проявляется в среднем детстве. Признаки и симптомы этого типа аналогичны типу А, но не так серьезны. Люди с болезнью Ниманна-Пика типа B часто страдают гепатоспленомегалией, рецидивирующими легочными инфекциями и низким количеством тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). У них также низкий рост и замедленная минерализация костей (замедленный костный возраст). Около одной трети пострадавших людей имеют аномалии глаз или неврологические нарушения в виде вишнево-красных пятен.Люди с болезнью Ниманна-Пика типа B обычно доживают до взрослого возраста.
Признаки и симптомы болезни Ниманна-Пика типов C1 и C2 очень похожи; эти типы различаются только своей генетической причиной. Типы болезни Ниманна-Пика C1 и C2 обычно проявляются в детстве, хотя признаки и симптомы могут появиться в любое время. У людей с этими типами обычно возникают трудности с координацией движений (атаксия), неспособность двигать глазами по вертикали (вертикальный надъядерный паралич взора), плохой мышечный тонус (дистония), тяжелое заболевание печени и интерстициальное заболевание легких.Люди с болезнью Ниманна-Пика типов C1 и C2 имеют проблемы с речью и глотанием, которые со временем ухудшаются, что в конечном итоге мешает кормлению. У больных часто наблюдается прогрессирующее снижение интеллектуальной функции, и примерно у одной трети из них возникают судороги. Люди с этими типами могут дожить до взрослого возраста.
Информационная страница о болезни Ниманна-Пика | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта
Определение
Лечение
Прогноз
Клинические испытания
Организации
Публикации
Определение
Болезнь Ниманна-Пика (NP) относится к группе наследственных нарушений обмена веществ, известных как болезни накопления липидов.Липиды (жирные вещества, такие как воск, жирные кислоты, масла и холестерин) и белки обычно расщепляются на более мелкие компоненты, чтобы обеспечить организм энергией. При болезни Ниманна-Пика вредное количество липидов накапливается в головном мозге, селезенке, печени, легких и костном мозге. Неврологические симптомы могут включать атаксию (отсутствие мышечного контроля во время произвольных движений, таких как ходьба), потеря мышечного тонуса, дегенерация мозга, повышенная чувствительность к прикосновениям, спастичность (жесткие мышцы и неловкие движения) и невнятная речь.Другие симптомы могут включать трудности с кормлением и глотанием, паралич глаз, проблемы с обучением, а также увеличение печени и селезенки. Может наблюдаться помутнение роговицы и характерный вишнево-красный ореол вокруг центра сетчатки.
Заболевание делится на три категории.
- Тип A , самая тяжелая форма, начинается в раннем младенчестве и чаще всего встречается в еврейских семьях. Дополнительные симптомы включают слабость, увеличение печени и селезенки, увеличение лимфатических узлов и глубокое повреждение мозга к шести месяцам.Дети с этим типом редко доживают до 18 месяцев.
- Тип B (так называемое «ювенильное начало») обычно возникает в подростковом возрасте с симптомами, включающими атаксию и периферическую невропатию. Мозг вообще не поражен. Другие симптомы включают увеличение печени и селезенки, а также проблемы с легкими. В типах A и B недостаточная активность фермента под названием сфингомиелиназа вызывает накопление токсичных количеств сфингомиелина , жирового вещества, присутствующего в каждой клетке тела.
- Тип C может появиться в раннем возрасте или развиться в подростковом или взрослом возрасте. Это вызвано недостатком белков NPC1 или NPC2. У пораженных людей может быть обширное повреждение головного мозга, которое может вызвать неспособность смотреть вверх и вниз, затруднения при ходьбе и глотании, а также прогрессирующую потерю зрения и слуха. Возможно умеренное увеличение селезенки и печени.
×
Определение
Болезнь Ниманна-Пика (NP) относится к группе наследственных нарушений обмена веществ, известных как болезни накопления липидов.Липиды (жирные вещества, такие как воск, жирные кислоты, масла и холестерин) и белки обычно расщепляются на более мелкие компоненты, чтобы обеспечить организм энергией. При болезни Ниманна-Пика вредное количество липидов накапливается в головном мозге, селезенке, печени, легких и костном мозге. Неврологические симптомы могут включать атаксию (отсутствие мышечного контроля во время произвольных движений, таких как ходьба), потеря мышечного тонуса, дегенерация мозга, повышенная чувствительность к прикосновениям, спастичность (жесткие мышцы и неловкие движения) и невнятная речь.Другие симптомы могут включать трудности с кормлением и глотанием, паралич глаз, проблемы с обучением, а также увеличение печени и селезенки. Может наблюдаться помутнение роговицы и характерный вишнево-красный ореол вокруг центра сетчатки.
Заболевание делится на три категории.
- Тип A , самая тяжелая форма, начинается в раннем младенчестве и чаще всего встречается в еврейских семьях. Дополнительные симптомы включают слабость, увеличение печени и селезенки, увеличение лимфатических узлов и глубокое повреждение мозга к шести месяцам.Дети с этим типом редко доживают до 18 месяцев.
- Тип B (так называемое «ювенильное начало») обычно возникает в подростковом возрасте с симптомами, включающими атаксию и периферическую невропатию. Мозг вообще не поражен. Другие симптомы включают увеличение печени и селезенки, а также проблемы с легкими. В типах A и B недостаточная активность фермента под названием сфингомиелиназа вызывает накопление токсичных количеств сфингомиелина , жирового вещества, присутствующего в каждой клетке тела.
- Тип C может появиться в раннем возрасте или развиться в подростковом или взрослом возрасте. Это вызвано недостатком белков NPC1 или NPC2. У пораженных людей может быть обширное повреждение головного мозга, которое может вызвать неспособность смотреть вверх и вниз, затруднения при ходьбе и глотании, а также прогрессирующую потерю зрения и слуха. Возможно умеренное увеличение селезенки и печени.
Лечение
В настоящее время нет лекарства от болезни Ниманна-Пика.Лечение поддерживающее. Дети обычно умирают от инфекции или прогрессирующей неврологической потери. В настоящее время не существует эффективного лечения пациентов с типа A . Трансплантация костного мозга была предпринята у нескольких пациентов с тип B . Разработка методов замены ферментов и генной терапии также может быть полезна для пациентов с типом B . Ограничение диеты не предотвращает накопление липидов в клетках и тканях. Наблюдательное исследование, проведенное Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер (NIH) в 2020 г., показало, что препарат миглустат может замедлить ухудшение глотательной функции у детей и подростков с NPC1 и снизить риск пневмонии в результате аспирации или вдыхания. еда или питье.
×
Лечение
В настоящее время нет лекарства от болезни Ниманна-Пика. Лечение поддерживающее. Дети обычно умирают от инфекции или прогрессирующей неврологической потери. В настоящее время не существует эффективного лечения пациентов с типа A . Трансплантация костного мозга была предпринята у нескольких пациентов с тип B .Разработка методов замены ферментов и генной терапии также может быть полезна для пациентов с типом B . Ограничение диеты не предотвращает накопление липидов в клетках и тканях. Наблюдательное исследование, проведенное Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер (NIH) в 2020 г., показало, что препарат миглустат может замедлить ухудшение глотательной функции у детей и подростков с NPC1 и снизить риск пневмонии в результате аспирации или вдыхания. еда или питье.
Определение
Болезнь Ниманна-Пика (NP) относится к группе наследственных нарушений обмена веществ, известных как болезни накопления липидов. Липиды (жирные вещества, такие как воск, жирные кислоты, масла и холестерин) и белки обычно расщепляются на более мелкие компоненты, чтобы обеспечить организм энергией. При болезни Ниманна-Пика вредное количество липидов накапливается в головном мозге, селезенке, печени, легких и костном мозге.Неврологические симптомы могут включать атаксию (отсутствие мышечного контроля во время произвольных движений, таких как ходьба), потеря мышечного тонуса, дегенерация мозга, повышенная чувствительность к прикосновениям, спастичность (жесткие мышцы и неловкие движения) и невнятная речь. Другие симптомы могут включать трудности с кормлением и глотанием, паралич глаз, проблемы с обучением, а также увеличение печени и селезенки. Может наблюдаться помутнение роговицы и характерный вишнево-красный ореол вокруг центра сетчатки.
Заболевание делится на три категории.
- Тип A , самая тяжелая форма, начинается в раннем младенчестве и чаще всего встречается в еврейских семьях. Дополнительные симптомы включают слабость, увеличение печени и селезенки, увеличение лимфатических узлов и глубокое повреждение мозга к шести месяцам. Дети с этим типом редко доживают до 18 месяцев.
- Тип B (так называемое «ювенильное начало») обычно возникает в подростковом возрасте с симптомами, включающими атаксию и периферическую невропатию. Мозг вообще не поражен.Другие симптомы включают увеличение печени и селезенки, а также проблемы с легкими. В типах A и B недостаточная активность фермента под названием сфингомиелиназа вызывает накопление токсичных количеств сфингомиелина , жирового вещества, присутствующего в каждой клетке тела.
- Тип C может появиться в раннем возрасте или развиться в подростковом или взрослом возрасте. Это вызвано недостатком белков NPC1 или NPC2. У пораженных людей может быть обширное повреждение головного мозга, которое может вызвать неспособность смотреть вверх и вниз, затруднения при ходьбе и глотании, а также прогрессирующую потерю зрения и слуха.Возможно умеренное увеличение селезенки и печени.
Лечение
В настоящее время нет лекарства от болезни Ниманна-Пика. Лечение поддерживающее. Дети обычно умирают от инфекции или прогрессирующей неврологической потери. В настоящее время не существует эффективного лечения пациентов с типа A . Трансплантация костного мозга была предпринята у нескольких пациентов с тип B .Разработка методов замены ферментов и генной терапии также может быть полезна для пациентов с типом B . Ограничение диеты не предотвращает накопление липидов в клетках и тканях. Наблюдательное исследование, проведенное Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер (NIH) в 2020 г., показало, что препарат миглустат может замедлить ухудшение глотательной функции у детей и подростков с NPC1 и снизить риск пневмонии в результате аспирации или вдыхания. еда или питье.
Прогноз
Младенцы с типом A умирают в младенчестве. Дети с t ype B могут жить сравнительно долго, но им может потребоваться дополнительный кислород из-за поражения легких. Ожидаемая продолжительность жизни людей с типом C варьируется: некоторые люди умирают в детстве, тогда как другие, которые, по-видимому, менее серьезно страдают, могут дожить до взрослой жизни.
х
Прогноз
Младенцы с типом A умирают в младенчестве. Дети с t ype B могут жить сравнительно долго, но им может потребоваться дополнительный кислород из-за поражения легких. Ожидаемая продолжительность жизни людей с типом C варьируется: некоторые люди умирают в детстве, тогда как другие, которые, по-видимому, менее серьезно страдают, могут дожить до взрослой жизни.
Прогноз
Младенцы с типом A умирают в младенчестве. Дети с t ype B могут жить сравнительно долго, но им может потребоваться дополнительный кислород из-за поражения легких. Ожидаемая продолжительность жизни людей с типом C варьируется: некоторые люди умирают в детстве, тогда как другие, которые, по-видимому, менее серьезно страдают, могут дожить до взрослой жизни.
Определение
Болезнь Ниманна-Пика (NP) относится к группе наследственных нарушений обмена веществ, известных как болезни накопления липидов. Липиды (жирные вещества, такие как воск, жирные кислоты, масла и холестерин) и белки обычно расщепляются на более мелкие компоненты, чтобы обеспечить организм энергией. При болезни Ниманна-Пика вредное количество липидов накапливается в головном мозге, селезенке, печени, легких и костном мозге.Неврологические симптомы могут включать атаксию (отсутствие мышечного контроля во время произвольных движений, таких как ходьба), потеря мышечного тонуса, дегенерация мозга, повышенная чувствительность к прикосновениям, спастичность (жесткие мышцы и неловкие движения) и невнятная речь. Другие симптомы могут включать трудности с кормлением и глотанием, паралич глаз, проблемы с обучением, а также увеличение печени и селезенки. Может наблюдаться помутнение роговицы и характерный вишнево-красный ореол вокруг центра сетчатки.
Заболевание делится на три категории.
- Тип A , самая тяжелая форма, начинается в раннем младенчестве и чаще всего встречается в еврейских семьях. Дополнительные симптомы включают слабость, увеличение печени и селезенки, увеличение лимфатических узлов и глубокое повреждение мозга к шести месяцам. Дети с этим типом редко доживают до 18 месяцев.
- Тип B (так называемое «ювенильное начало») обычно возникает в подростковом возрасте с симптомами, включающими атаксию и периферическую невропатию. Мозг вообще не поражен.Другие симптомы включают увеличение печени и селезенки, а также проблемы с легкими. В типах A и B недостаточная активность фермента под названием сфингомиелиназа вызывает накопление токсичных количеств сфингомиелина , жирового вещества, присутствующего в каждой клетке тела.
- Тип C может появиться в раннем возрасте или развиться в подростковом или взрослом возрасте. Это вызвано недостатком белков NPC1 или NPC2. У пораженных людей может быть обширное повреждение головного мозга, которое может вызвать неспособность смотреть вверх и вниз, затруднения при ходьбе и глотании, а также прогрессирующую потерю зрения и слуха.Возможно умеренное увеличение селезенки и печени.
Лечение
В настоящее время нет лекарства от болезни Ниманна-Пика. Лечение поддерживающее. Дети обычно умирают от инфекции или прогрессирующей неврологической потери. В настоящее время не существует эффективного лечения пациентов с типа A . Трансплантация костного мозга была предпринята у нескольких пациентов с тип B . Разработка методов замены ферментов и генной терапии также может быть полезна для пациентов с типом B .Ограничение диеты не предотвращает накопление липидов в клетках и тканях. Наблюдательное исследование, проведенное Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер (NIH) в 2020 г., показало, что препарат миглустат может замедлить ухудшение глотательной функции у детей и подростков с NPC1 и снизить риск пневмонии в результате аспирации или вдыхания. еда или питье.
Прогноз
Младенцы с типом A умирают в младенчестве.Дети с t ype B могут жить сравнительно долго, но им может потребоваться дополнительный кислород из-за поражения легких. Ожидаемая продолжительность жизни людей с типом C варьируется: некоторые люди умирают в детстве, тогда как другие, которые, по-видимому, менее серьезно страдают, могут дожить до взрослой жизни.
Какие исследования проводятся?
Исследователи из Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) идентифицировали два разных гена, которые, будучи дефектными, способствуют развитию болезни Ниманна-Пика типа C.Ученые NINDS изучают механизмы, с помощью которых липиды, накапливающиеся при этих болезнях накопления, причиняют вред организму. Дополнительные исследования надеются выявить биомаркеры (признаки, которые могут указывать на риск заболевания и улучшить диагностику), которые можно использовать для оценки методов лечения нарушений накопления липидов. Ученые тестируют соединение, чтобы увидеть, можно ли его использовать для скрининга новорожденных на болезнь Ниманна-Пика типа C.
Информация из MedlinePlus Национальной медицинской библиотеки
Генетические заболевания головного мозга
Организации пациентов
Фонд медицинских исследований Ара Парсегяна [для болезни Ниманна-Пика типа C]
3530 Ист Кампо Абиерто
Люкс 105
Тусон
AZ
Тусон, Аризона 85718-3327
Тел .: 520-577-5106
Национальный фонд болезни Ниманна-Пика, Inc.
P.O. Box 49
Ft. Аткинсон
WI
Ft. Аткинсон, Висконсин 53538
Тел .: 920-563-0930; 877-CURE-NPC (287-3672)
Национальная ассоциация Тай-Сакса и родственных болезней
2001 Маяковая улица (индекс
)Люкс 204
Бостон
MA
Бостон, Массачусетс 02135
Тел .: 617-227-4463
Организации пациентов
Фонд медицинских исследований Ара Парсегяна [для болезни Ниманна-Пика типа C]
3530 Ист Кампо Абиерто
Люкс 105
Тусон
AZ
Тусон, Аризона 85718-3327
Тел .: 520-577-5106
Национальный фонд болезни Ниманна-Пика, Inc.
P.O. Box 49
Ft. Аткинсон
WI
Ft. Аткинсон, Висконсин 53538
Тел .: 920-563-0930; 877-CURE-NPC (287-3672)
Национальная ассоциация Тай-Сакса и родственных болезней
2001 Маяковая улица (индекс
)Люкс 204
Бостон
MA
Бостон, Массачусетс 02135
Тел .: 617-227-4463
Дата последнего изменения: среда, 2020-09-23 19:50
Болезнь Ниманна-Пика | Сидарс-Синай
Обзор
Подобно болезни Гоше, болезнь Ниманна-Пика представляет собой лизосомное нарушение накопления, при котором недостающий фермент препятствует метаболизму определенного соединения, которое затем накапливается в клетках.
Симптомы
Существует три типа болезни Ниманна-Пика:
Тип A — это генетическое заболевание, при котором сфиингомиелин (церамидфосфорилхолин) накапливается в клетках младенцев и детей младшего возраста. Это состояние приводит к увеличению печени и селезенки, и ребенок не может развиваться. Быстрая дегенерация нервов приводит к смерти к двум-трем годам.
Тип B , как и тип A, является генетическим заболеванием, при котором сфингомиелин накапливается в клетках.У пациента могут появиться жирные желтые пятна неправильной формы или узелки на коже век, шеи или спины, что связано с нарушением метаболизма холестерина. У пациента также может быть изменение цвета кожи и увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов. Однако люди с типом B практически не поражены нервной системой и доживают до взрослого возраста.
Тип C вызван ошибкой в метаболизме холестерина, что приводит к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках. Его симптомы включают различное увеличение печени и селезенки, возрастающую неспособность контролировать движение мышц, судороги, нарушение мышечного тонуса, слабоумие и иногда со смертельным исходом неонатальное заболевание печени.Обычно он появляется в позднем детстве со смертью пациента в возрасте 20 лет. Когда он появляется во взрослом возрасте, он может вызвать психоз и слабоумие.
Причины и факторы риска
Типы A и B — это наследственные заболевания, которые чаще всего возникают в еврейских семьях. Тип C не передается по наследству и встречается во всех этнических группах.
Диагностика
Тип B обычно диагностируется в детстве из-за увеличения печени и селезенки. Биопсия ткани должна быть сделана при типах A и B, и диагноз должен подтверждаться тестами, чтобы показать, присутствует ли фермент кислая сфингомиелиназа.
Пренатальная диагностика типов A и B проводится или Диагностика типа C требует серии лабораторных тестов для подтверждения его наличия.
Лечение
Лечение всех типов является поддерживающим и неспецифическим.
© 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям лечащего врача.
Болезнь Ниманна-Пика (тип c) | Бостонская детская больница
Что такое болезнь Ниманна-Пика типа C?
Болезнь Ниманна-Пика — редкое генетическое заболевание, поражающее многие органы и системы организма, включая центральную нервную систему.Это одно из примерно 50 заболеваний, классифицируемых как лизосомные нарушения накопления (LSD), при которых генетическая вариация нарушает нормальную активность лизосом в клетках человека. Болезнь Ниманна-Пика типа C является подтипом болезни Ниманна-Пика, классифицируемой в соответствии с конкретной генетической причиной заболевания и симптомами болезни.
Что такое лизосомы и для чего они нужны?
Лизосомы содержат специфические белки (ферменты), ответственные за расщепление и переработку таких молекул, как жиры и сахара.Лица с лизосомным расстройством накопления лишены одного из этих необходимых ферментов или не имеют одного из этих ферментов в достаточных количествах, чтобы расщепить молекулы для правильного функционирования клеток.
Что вызывает болезнь Ниманна-Пика типа C у детей?
Болезнь Ниманна-Пика типа C вызывается мутацией в генах NPC1 или NPC2, которые содержат инструкции по выработке в лизосомах особых белков, отвечающих за перемещение холестерина и других жиров.Генетические мутации в генах NPC1 или NPC2 приводят к аномальному накоплению молекул жира в клетках, что в конечном итоге приводит к нарушению работы клеток. Это генетическое заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что пораженный ребенок получил по одной дефектной копии пораженного гена от каждого из своих родителей.
Каковы симптомы болезни Ниманна-Пика типа C?
Признаки и симптомы болезни Ниманна-Пика типа C обычно впервые появляются в детстве, хотя могут проявиться в любое время, включая подростковый или взрослый возраст.Из-за прогрессирующего характера болезни Ниманна-Пика признаки и симптомы со временем становятся более выраженными.
Симптомы могут включать:
- Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия)
- Затруднение в координации движений (атаксия)
- Аномальные движения глаз (вертикальный надъядерный паралич взора)
- Плохой мышечный тонус (гипотония)
- тяжелое заболевание печени
- частые респираторные инфекции
- Проблемы с речью
- Проблемы с глотанием и кормлением
- потеря когнитивных способностей
- изъятия
Лечение болезни Ниманна-Пика типа C
В настоящее время не существует одобренных методов лечения, которые могли бы обратить вспять эффекты болезни Ниманна-Пика типа C.Современные подходы к лечению болезни Ниманна-Пика типа C включают поддерживающую терапию и целенаправленное лечение конкретных симптомов.
Как мы ухаживаем за болезнью Ниманна-Пика типа C
В рамках Бостонской программы по лечению лизосомных расстройств памяти у детей (BoLD) наша команда врачей заботится о сложных пациентах. Являясь частью Бостонской детской больницы, мы готовы решить задачу по оказанию многосторонней помощи, сотрудничая с вами и вашим ребенком для оказания непосредственной помощи в нашей клинике BoLD.Мы работаем с широким кругом специалистов мирового класса в Boston Children’s, чтобы оптимизировать уход, который мы обеспечиваем вашему ребенку с болезнью Ниманна-Пика типа C.
Обзор болезни Ниманна-Пика | Национальный фонд болезни Ниманна-Пика, Inc
Болезнь Ниманна-Пика — одна из группы лизосомных болезней накопления, которые влияют на метаболизм и вызываются генетическими мутациями. Тремя наиболее часто встречающимися формами являются Типы Ниманна-Пика A и B (ASMD или дефицит кислотной сфингомиелиназы), и Болезнь Ниманна-Пика, тип C (NPC) .
Национальный фонд болезни Ниманна-Пика (NNPDF) поддерживает и продвигает исследования по поиску методов лечения и лечения всех типов болезни Ниманна-Пика, а также предоставляет услуги поддержки отдельным лицам и семьям, страдающим от NPD. Наше видение — это мир, в котором болезнь Ниманна-Пика больше не представляет угрозы для полноценной и продуктивной жизни пациентов и их семей.
Членство в NNPDF является бесплатным и помогает гарантировать, что мы можем держать семьи, затронутые болезнью Ниманна-Пика, в курсе всех последних новостей и исследовательской информации.Пожалуйста, заполните форму членства в NNPDF (перейдите по ссылкам ниже). Членство открыто для семей, пострадавших от болезни Ниманна-Пика, расширенных родственников, друзей и сторонников сообщества.
Информация о членстве
.
.
Существует три основных типа болезни Ниманна-Пика: Тип A и Тип B (оба ASMD) и Тип C (NPC) .
Болезнь Ниманна-Пика поражает все слои населения, случаи заболевания зарегистрированы в Северной Америке, Южной Америке, Европе, Африке, Азии и Австралии.Тем не менее, более высокая частота NPD была обнаружена в определенных группах населения:
- Еврейское население ашкенази (ННА и НПБ)
- Французско-канадское население Новой Шотландии (тип D, теперь считается вариантом типа C или NPC)
- Регион Магриба (Тунис, Марокко и Алжир) Северной Африки (NPB)
- Испано-американское население юга Нью-Мексико и Колорадо (NPC)
Продолжайте читать ниже для получения дополнительной информации о каждом типе болезни Ниманна-Пика (NPD).Мы приглашаем вас по номеру связаться с NNPDF , если вам нужна дополнительная информация или у вас есть какие-либо вопросы о NPD. Мы здесь, чтобы предоставить информацию, поддержку и направления, а также продвигать важные исследования эффективных методов лечения и лечения.
Глоссарий терминов
ТИП A и ТИП B (ASMD) ТИП C (NPC)
.
Ниманна-Пика Типы A и B (NPA и NPB), также называемые дефицитом кислой сфингомиелиназы (ASMD), вызваны дефицитом определенного фермента, кислой сфингомиелиназы (ASM).Этот фермент находится в специальных отделах внутри клеток, называемых лизосомами, и необходим для метаболизма липида, называемого сфингомиелином (от Tradece Potter). Если ASM отсутствует или не функционирует должным образом, сфингомиелин не может метаболизироваться должным образом и накапливается в клетке, что в конечном итоге вызывает гибель клеток и нарушение работы основных систем органов.
NPA и NPB вызываются одним и тем же ферментативным дефицитом, и появляется все больше свидетельств того, что эти две формы представляют собой противоположные концы континуума.У людей с NPA продукция ASM обычно незначительна или отсутствует (менее 1% от нормы), в то время как у людей с NPB уровень ASM составляет примерно 10% от нормального.
Формы ASMD между этими двумя крайностями действительно встречаются, и диагноз иногда называют промежуточным NPD или типом A / B. Может быть значительное совпадение всего спектра заболеваний ASMD с симптомами, варьирующимися по началу, сложности и серьезности, и случай каждого пациента уникален.
Клинический прогноз для пациентов с NPA и NPB сильно различается.NPA — тяжелое неврологическое заболевание, которое приводит к ранней смерти, обычно в возрасте от 2 до 4 лет. Напротив, пациенты с НПВ обычно мало или совсем не имеют неврологических нарушений и могут дожить до взрослого возраста, хотя могут быть осложнения со здоровьем. Люди типа B обычно имеют увеличенную печень и селезенку, а также проблемы с дыханием. Увеличение органов и респираторные проблемы могут вызвать сердечно-сосудистый стресс и привести к сердечным заболеваниям.
Во всем мире зарегистрировано около 1 200 случаев НПВ и НПВ, большинство из которых относятся к типу В или промежуточной форме.
Для получения дополнительной информации перейдите по этим ссылкам:
Международный центр болезни Ниманна-Пика на горе Синай типов A и B
Диагностика NPA, также известная как ASMD
Диагностика НПБ, также известная как ASMD
Что такое болезнь Ниманна-Пика ASMD? Видео опубликовано НПУК
Контактная информация на горе Синай: д-р Шухман, д-р Джордж Диас и д-р.Chrystelle Montagne
Хронология NPA Мии Блог, в котором рассказывается, как одна семья пережила болезнь Ниманна-Пика типа A
A Руководство по ASMD болезни Ниманна-Пика типов A и B
Практическое руководство по недостаточности кислой сфингомиелиназы Болезнь Ниманна-Пика типа B
.
Ниманна-Пика Тип C (NPC) сильно отличается от Типа A или B (ASMD). Пациенты с NPC не могут должным образом метаболизировать холестерин и другие липиды внутри клетки.Следовательно, чрезмерное количество холестерина накапливается в печени и селезенке, а чрезмерное количество других липидов накапливается в головном мозге. NPC вызывает вторичное снижение активности ASM, что привело к тому, что все три типа стали рассматриваться как формы одного и того же заболевания.
Marc C. Patterson, M.D.
Подкаст Mayo Clinic с участием доктора Марка Паттерсона в дискуссии о болезни Ниманна-Пика
Тип C
Время первого появления симптомов типа C и прогрессирование заболевания сильно различаются.Симптомы могут появиться как в возрасте нескольких месяцев, так и в зрелом возрасте.
Паралич вертикального взгляда (неспособность двигать глазами вверх и вниз), увеличенная печень, увеличенная селезенка или желтуха у маленьких детей — веские признаки того, что следует рассмотреть вопрос о НПЦ. Обычно на ранних стадиях болезни проявляется только один или два симптома.
В большинстве случаев неврологические симптомы начинают появляться в возрасте от 4 до 10 лет. Как правило, чем позже появляются неврологические симптомы, тем медленнее прогрессирует болезнь.
Болезнь Ниманна-Пика типа C насчитывает около 500 диагностированных случаев во всем мире. Однако считается, что число людей, пораженных NPC, выше, но диагностические трудности не позволяют точно оценить частоту возникновения. Первоначально у NPC была диагностирована неспособность к обучению, легкая отсталость, «неуклюжесть» и задержка развития мелкой моторики. Семья нередко тратит несколько лет на поиски диагноза до того, как будет идентифицирован NPC.
NPC всегда фатален.Большинство детей с NPC умирают до 20 лет (многие умирают до 10 лет). Позднее появление симптомов может привести к увеличению продолжительности жизни, но люди с NPC крайне редко доживают до 40 лет.
Национальный институт здоровья детей и развития человека при Национальных институтах здоровья (NIH) Зайдя на сайт NICHD, выполните поиск Niemann-Pick , чтобы найти ссылки на статьи и т. Д.
Исследование болезни Ниманна-Пика типа C Видео опубликовано NPUK
Контактная информация в NIH:
Dr.Forbes «Денни» Портер и Николь Фархат, практикующая медсестра
Развитие болезни Ниманна-Пика Родители NNPDF рассказывают истории своих семей словами и фотографиями
Общие сведения о болезни Ниманна-Пика типа C и возможных методах ее лечения
Дополнительные ресурсы
Болезнь Пика
Болезнь Пика иногда путают с болезнью Ниманна-Пика, но это совсем другое заболевание.NNPDF работает исключительно с болезнью Ниманна-Пика, а не с болезнью Пика. Вот несколько ресурсов по Pick’s Disease , размещенных в качестве любезности.
09.09.2016 jjb
Болезнь Ниманна-Пика (тип b) | Бостонская детская больница
Что такое болезнь Ниманна-Пика типа B?
Болезнь Ниманна-Пика — редкое генетическое заболевание, поражающее многие органы и системы организма, включая центральную нервную систему.Это одно из примерно 50 заболеваний, классифицируемых как лизосомные нарушения накопления (LSD), при которых генетическая вариация нарушает нормальную активность лизосом в клетках человека. Болезнь Ниманна-Пика типа B является подтипом болезни Ниманна-Пика, классифицируемой в соответствии с конкретной генетической причиной заболевания и симптомами болезни.
Что такое лизосомы и для чего они нужны?
Лизосомы содержат специфические белки (ферменты), ответственные за расщепление и переработку таких молекул, как жиры и сахара.Лица с лизосомным расстройством накопления лишены одного из этих необходимых ферментов или не имеют одного из этих ферментов в достаточных количествах, чтобы расщепить молекулы для правильного функционирования клеток.
Что вызывает болезнь Ниманна-Пика типа B у детей?
Болезнь Ниманна-Пика типа B вызывается мутацией в гене, известном как SMPD1, который предоставляет инструкции по выработке фермента, называемого кислой сфингомиелиназой. Этот фермент находится в лизосомах клетки и отвечает за преобразование и переработку определенной молекулы жира.Генетические мутации в гене SMPD1 приводят к дефициту кислой сфингомиелиназы, что приводит к накоплению молекул жира в клетках, что в конечном итоге приводит к нарушению работы клеток. Это генетическое заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что пораженный ребенок получил по одной дефектной копии гена SMPD1 от каждого из своих родителей.
Каковы симптомы болезни Ниманна-Пика типа B?
Признаки и симптомы болезни Ниманна-Пика типа B обычно сначала проявляются у детей школьного возраста и становятся более выраженными по мере взросления ребенка.
Симптомы могут возникнуть:
- Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия)
- низкий рост
- частые респираторные инфекции
- Заболевание легких / инфекция
- низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения)
- замедленный костный возраст (медленная минерализация кости)
- визуальные изменения или затруднения (вишнево-красное пятно)
Лечение болезни Ниманна-Пика типа B
В настоящее время не существует одобренных методов лечения, позволяющих обратить вспять эффекты болезни Ниманна-Пика.Современные подходы к лечению болезни Ниманна-Пика типа B включают поддерживающую терапию и целевое лечение конкретных симптомов.
Как мы ухаживаем за болезнью Ниманна-Пика типа B
В рамках Бостонской программы по лечению лизосомных расстройств памяти у детей (BoLD) наша команда врачей заботится о сложных пациентах. Являясь частью Бостонской детской больницы, мы готовы решить задачу по оказанию многосторонней помощи, сотрудничая с вами и вашим ребенком для оказания непосредственной помощи в нашей клинике BoLD.Мы работаем с широким кругом специалистов мирового класса в Boston Children’s, чтобы оптимизировать уход, который мы обеспечиваем вашему ребенку с болезнью Ниманна-Пика типа B.
.