Мутагенность в фармакологии: Мутагенное действие лекарственных средств — Медицинские термины

Лекарственные препараты как мутагены | Медицинские интернет-конференции

Лекарственные препараты как мутагены

Ширина Д.М.

Лекарственные препараты как мутагены

Лекарственные препараты как мутагены

Ширина Д.М.

Лекарственные препараты как мутагены

Ширина Д.М.

Научный руководитель: к.б.н., доцент Андронова Т.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Медицинский лицей

Мутагены — это факторы, вызывающие изменения в наследственном материале.

 Важным проявлением побочного действия лекарственных средств  является их мутагенность. Мутагенные свойства обнаружены у ряда лекарственных веществ (цитостатиков, андрогенов,эстрогенов и др.

).

Непрерывно пополняющийся арсенал лекарственных средств проходит биологическую проверку, в которую включены методы мутагенной проверки.
Наиболее выраженным мутагенным действием обладают цитостатики и антиметаболиты, используемые для лечения злокачественных новообразований и как иммунодепрессанты.
Наибольшую группу цитостатиков с мутагенным действием составляют препараты алкилирующего действия (производные этиленимина, нитрозомочевины). Они повреждают ДНК в процессе репликации. Цитостатические препараты (винбластин, винкристин), действующие как ингибиторы веретена митотического деления, вызывают анеуплоидию и полиплоидию, вызывают зависимое от дозы повышение частоты хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов в лимфоцитах человека. Некоторые из препаратов (тиофосфамид) оказывают прямое мутагенное действие, для других (циклофосфамид) требуется метаболическая активация. Противоопухолевые антибиотики индуцируют хромосомные аберрации в клетках человека в зависимости от дозы.

В группу лекарственных веществ, вызывающих в культуре клеток человека хромосомные аберрации можно отнести некоторые противосудорожные, психотропные, гормональные препараты, противовоспалительные средства. 
Иногда тщательная проверка снимает «мутагенное клеймо» с препарата, как это произошло с изониазидом и диэтиламидом лизергиновой кислоты. 
Существует группа препаратов, обладающих слабым мутагенным эффектом (некоторые метилксантины, психотропные средства, хлоралгидрат и др.), несмотря на их слабое мутагенное действие, из-за их широкого применения необходимо вести тщательные наблюдения за генетическими эффектами этих соединений. Это касается не только больных, но и медицинского персонала, использующего препараты. 

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНЫХ МУТАГЕННЫХ СВОЙСТВ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ЛИТИЯ, ОКСИДА АЛЮМИНИЯ И ПОЛИМЕТИЛСИЛОКСАНА | Коненков

1. Бородин Ю.И., Рачковская Л.

Н., Дарнева И.С., Новоселова Т.И. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации. Новосибирск: Сова, 2006. 221 с.

2. Дурнев А.Д., Гуськова Т.А., Ревазова Ю.А., Меркулов В.А., Верстакова О.Л., Журков В.С., Сычева Л.П., Жанатаев А.К., Юрченко В.В. Методические рекомендации по оценке мутагенных свойств лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 94–114.

3. Медведев Н.Н. Практическая генетика. М.: Наука, 1968. 296 с.

4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа-Сфера, 2002. 312 c.

5. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123). Strasbourg, 1986.

6. Girardi P., Brugnoli R., Manfredi G., Sani G. Lithium in bipolar disorder: Optimizing therapy using prolonged-release formulations. Drugs R D, 2016; 16 (4): 293–302

7. Malhi G.S., Tanious M., Das P., Berk M. The science and practice of lithium therapy. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2012; 46 (3): 192–211

8. Pastor N., Kaplan C., Domínguez I., Mateos S., Cortés F. Cytotoxicity and mitotic alterations induced by non-genotoxic lithium salts in CHO cells in vitro. Toxicol. In Vitro. 2009; 23 (3): 432–438

9. Rubtsov N.B., Borisov Yu.M. Sequence composition and evolution of mammalian B chromosomes. Genes. 2018; 9 (10): pii: E490.

Фармакология, клиническая фармакология

О профессии

Фармакология, клиническая фармакология — область науки, которая изучает взаимодействие лекарств с живыми системами посредством химических механизмов, связывая их с регуляторными молекулами, активируя или подавляя физиологические или патологические процессы в организме. Основными направлениями экспериментальной фармакологии являются поиск и разработка новых эффективных лекарственных препаратов для профилактики и лечения различных заболеваний, для регуляции функционального состояния органов и систем организма, изучения фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств, их взаимодействие, изучение механизмов действия и проявлений нежелательных побочных эффектов, а также экспериментальное (доклиническое) изучение безопасности и эффективности препарата. К основным научным задачам клинической фармакологии относятся изучение эффективности и безопасности лекарственных средств у здорового и больного человека, мониторинг лекарственных средств, оптимизация фармакотерапии при различных заболеваниях, изучение фармакогенетики и фармакодинамики, фармакокинетики и обмена веществ, а также лекарственное взаимодействие и побочные лекарственные реакции в клинической практике.

Учебный процесс

Программа направлена на подготовку высококвалифицированных научных и академических кадров, которые могут проводить исследования в экспериментальной области фармакологии и практической области клинической фармакологии, а также в смежных областях медицинской науки. Рабочая программа реализуется в течение 3 лет обучения. Программа включает в себя лекции, практические занятия на базе возможностей отделения (в том числе больницы) и научно-исследовательских организаций. Аспиранты выполняют научно-исследовательскую работу под руководством профессоров, докторов наук, руководителей медицинских организаций. Ежемесячно проводится проверка результатов научно-исследовательских работ на собраниях и обсуждение составленных отчетов. Тщательный контроль графика работы осуществляется кафедрой с целью своевременного получения ученой степени аспирантами.

Практика

Учебный процесс организован в тесной связи с требованиями фундаментальной и клинической медицины. Научно-исследовательские работы выполняются в соответствии с реальной клинической практикой. Практическая часть рабочей программы по фармакологии, клинической фармакологии направлена на формирование всех необходимых компетенций, включая общие (универсальные), общепрофессиональные и профессиональные. Основная задача аспирантуры — подготовка отличного специалиста в области экспериментальных и клинических исследований, способного выполнять качественную самостоятельную работу. В области практики существует два основных образовательных блока: «Фармакология, клиническая фармакология» и «Методика обучения» (объединение знаний, навыков и умений методической разработки и анализ основных форм учебных занятий и внеклассных мероприятий, объяснение, тестирование и контроль знаний, организация воспитательной работы со студентами).

Карьера

Научная степень по фармакологии, клинической фармакологии является движущей силой карьеры человека в области практической и экспериментальной медицины с различными специализациями, включая работу в научно-исследовательских институтах, университетах, фармакологических компаниях, клиниках (клинический фармаколог, врач и т. д.).
Полученные компетенции будут включать в себя следующее:
1. Поиск новых биологически активных фармакологических веществ среди природных и впервые синтезированных соединений, продуктов биотехнологии, генной инженерии и других современных технологий в экспериментальных моделях патологических состояний.
3. Изучение механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированные органы и ткани, а также на клеточные культуры.
4. Изучение взаимодействий организма с наркотиками, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и обмена веществ. Установление взаимосвязи между дозами, концентрациями и эффективностью лекарств. Экстраполяция фармакологических показателей от биологических моделей к человеку.
5. Экспериментальное (доклиническое) исследование безопасности фармакологических веществ — токсикологические исследования, включающие изучение токсичности потенциальных лекарственных средств и их готовых лекарственных форм в экспериментах с животными, имеющими острые и хронические патологические состояния, а также оценку возможных специфических видов токсичности. и проявление нежелательных побочных эффектов (мутагенность, эмбриотоксичность, тератогенность, влияние на репродуктивную функцию, аллергенное действие, иммунотоксичность и канцерогенность).
6. Изучение фармакодинамики лекарственных препаратов в поликлинике.
7. Изучение фармакокинетики лекарственных препаратов у здоровых добровольцев и пациентов.
8. Изучение фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств, разработка наиболее рациональных комбинаций для современной фармакотерапии.
9. Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов у здоровых добровольцев и пациентов.
10. Разработка методологии лекарственного и терапевтического мониторинга лекарственных средств.
11. Изучение клинической эффективности препаратов у пациентов с различными заболеваниями в открытых, двойных слепых, рандомизированных, сравнительных и плацебо-контролируемых исследованиях.
12. Проведение мета-анализа и систематического анализа.
13. Разработка методов математического моделирования для выбора дозировки лекарственных препаратов по их первичному и курсовому назначению.
14. Изучение побочных реакций на лекарства, разработка методов их профилактики и коррекции.
15. Изучение влияния лекарственных препаратов на качество жизни пациентов и здоровых добровольцев.
16. Ретроспективные и проспективные фармакоэпидемиологические исследования.
17. Фармакоэкономические исследования стоимости различных лечебно-профилактических схем для назначения лекарств.
18. Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у разных групп пациентов (персонализированная медицина).
19. Клинические испытания лекарств.
20. Разработка рецептурной системы лекарств.

Основные понятия клинической фармакологии | Руководство по кардиологии

(А.П. Викторов)

ВВЕДЕНИЕ

Современный арсенал лекарственных средств для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями чрезвычайно обширен, он включает около 20 основных фармакологических групп, насчитывающих сотни препаратов с различными механизмами действия.

Классификация сердечно-сосудистых лекарственных средств (Чазов Е. И., Беленков Ю.Н., 2004)

1. Блокаторы β-адренорецепторов
2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)
3. Ингибиторы АПФ
4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II
5. Антигипертензивные средства центрального действия

• агонисты центральных α₂-рецепторов
• агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов

6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные)
7. Блокаторы α-адренорецепторов
8. Ганглиоблокаторы
9. Диуретики

• петлевые (мощные) диуретики
• тиазидные и тиазидоподобные диуретики
• ингибиторы карбоангидразы
• калийсберегающие диуретики
• антагонисты альдостероновых рецепторов

10. Нитраты
11. Сердечные гликозиды
12. Адреномиметики
13. Антиаритмические лекарственные средства

Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

14. Антикоагулянты прямого действия

• нефракционированный (стандартный) гепарин
• низкомолекулярный (фракционированный) гепарин
• фондапаринукс натрия
• ингибиторы тромбина прямого действия

15. Антикоагулянты непрямого действия
16. Антиагреганты

• кислота ацетилсалициловая
• производные тиенопиридина
• блокаторы гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов

17. Фибринолитики
18. Гиполипидемические лекарственные средства

• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
• производные фиброевой кислоты (фибраты)
• никотиновая кислота и ее производные

19. НПВП
20. Наркотические анальгетики
21. Флеботонизирующие лекарственные средства

В связи с тем, что в Украине с 2000 г. в соответствии с международными требованиями принята классификация лекарственных средств, рекомендованная ВОЗ (1999), — анатомо-терапевтическая классификация — Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification system, — то в современной практике используются номенклатура и терминология, принятые АТС. В связи с этим мы приводим классификацию кардиоваскулярных лекарственных средств, соответствующую требованиям ВОЗ (табл. 1.1).

Таблица 1.1. Классификация лекарственных средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему (АТС, WHO, 2007)

С01	Кардиологические препараты
С01А	Сердечные гликозиды
С01АА	Гликозиды наперстянки
С01АВ	Гликозиды морского лука (Scilla maritima)
С01АС	Гликозиды строфанта
С01АХ	Прочие сердечные гликозиды
С01В	Антиаритмические средства I и III класса
С01ВА	Антиаритмические препараты Iа класса
С01ВВ	Антиаритмические препараты Ib класса
С01ВС	Антиаритмические препараты Iс класса
С01ВD	Антиаритмические препараты III класса
C01BG	Прочие антиаритмические препараты I класса
C01C	Негликозидные кардиотонические средства
С01СА	Адренергические и допаминергические препараты
C01CE	Ингибиторы ФДЭ
С01СХ	Прочие кардиотонические средства
С01D	Вазодилататоры, применяемые в кардиологии
С01DA	Органические нитраты
C01DB	Вазодилататоры хинолоновой структуры
C01DX	Прочие вазодилататоры, применяемые в кардиологии
C01E	Прочие кардиологические препараты
С01EA	Простагландины
C01EB	Прочие кардиологические препараты
C01EX	Различные комбинированные кардиологические препараты
С02	Гипотензивные лекарственные средства
С02А	Антиадренергические средства с центральным механизмом действия
С02АА	Алкалоиды раувольфии
С02АВ	Метилдопа
С02АС	Агонисты имидазолиновых рецепторов
С02В	Антиадренергические средства, ганглиоблокаторы
С02ВА	Производные сульфония
С02ВВ	Вторичные и третичные амины
С02ВС	Соединения бис-четвертичного аммония
С02С	Антиадренергические средства с периферическим механизмом действия
С02СА	Блокаторы α-адренорецепторов
С02СС	Производные гуанидина
C02D	Средства, влияющие на тонус гладких мышц артериол
C02DA	Тиазидные производные
C02DB	Производные гидразинофталазина
C02DС	Производные пиримидина
C02DD	Производные нитроферрицианида
C02DG	Производные гуанидина
С02К	Прочие гипотензивные средства
С02КА	Алкалоиды, за исключением алкалоидов раувольфии
С02КВ	Ингибиторы тирозингидроксилазы
С02КC	Ингибиторы МАО
С02КD	Антагонисты серотонина
С02КX	Прочие гипотензивные средства
С02L	Комбинации гипотензивных и диуретических средств
С02LA	Комбинированные препараты, содержащие алкалоиды раувольфии и диуретики
С02LB	Комбинированные препараты, содержащие метилдопу и диуретики
С02LC	Комбинированные препараты, содержащие агонисты имидазолиновых рецепторов и диуретики
С02LE	Комбинированные препараты, содержащие блокаторы α-адренорецепторов и диуретики
С02LF	Комбинированные препараты, содержащие производные гуанетидина и диуретики
С02LG	Производные гидразинофталазина в комбинации с диуретиками
С02LK	Алкалоиды (за исключением алкалоидов раувольфии) в комбинации с диуретиками
С02LL	Ингибиторы МАО в комбинации с диуретиками
С02LN	Антагонисты серотонина в комбинации с диуретиками
С02LX	Прочие гипотензивные препараты в комбинации с диуретиками
C02N	Комбинации гипотензивных препаратов в АТС-ГР. С02
C03	Мочегонные препараты
С03А	Мочегонные препараты с умеренно выраженной активностью, группа тиазидов
С03АА	Простые тиазидные диуретики
С03АВ	Комбинации тиазидных диуретиков и препаратов калия
С03АН	Комбинации тиазидных диуретиков с психолептиками и/или анальгетиками
С03АХ	Тиазидные диуретики в комбинации с прочими лекарственными средствами
С03В	Нетиазидные диуретики с умеренно выраженной активностью
С03ВА	Cульфамиды, простые препараты
С03ВВ	Сульфамиды в комбинации с препаратами калия
С03ВC	Ртутные диуретики
С03ВD	Производные ксантина
С03ВK	Сульфамиды в комбинации с прочими препаратами
С03ВX	Прочие нетиазидные диуретики с умеренно выраженной активностью
С03С	Высокоактивные диуретики
С03СA	Простые препараты сульфамидов
С03СB	Сульфамиды в комбинации с препаратами калия
С03СC	Производные арилоксиуксусной кислоты
С03СD	Производные пиразолона
С03СX	Прочие высокоактивные диуретики
С03D	Калийсберегающие диуретики
С03DА	Антагонисты альдостерона
С03DВ	Прочие калийсберегающие диуретики
С03Е	Комбинации диуретиков, включающие калийсберегающие препараты
С03ЕA	Диуретики с умеренно выраженной активностью в комбинации с калийсберегающими средствами
С03ЕB	Высокоактивные диуретики в комбинации с калийсберегающими средствами
С04	Периферические вазодилататоры
С04А	Периферические вазодилататоры
С04АA	Производные 2-амино-1-фенилэтанола
С04АB	Производные имидазолина
С04АC	Никотиновая кислота и ее производные
С04АD	Производные пурина
С04АE	Алкалоиды спорыньи
С04АF	Ферменты
С04АX	Прочие периферические вазодилататоры
С05	Ангиопротекторы
С05А	Средства для лечения геморроя и анальных трещин для местного применения
С05АА	Кортикостероиды
С05АВ	Антибиотики
С05АD	Местноанестезирующие средства
С05АE	Миорелаксанты
С05АX	Прочие средства для лечения геморроя и анальных трещин для местного применения
С05В	Средства, применяемые при варикозном расширении вен
С05ВА	Гепарин или гепариноиды для местного применения
С05ВВ	Склерозирующие препараты для локального введения
С05ВХ	Прочие склерозирующие препараты
С05С	Капилляростабилизирующие средства
С05СА	Биофлавоноиды
С05СХ	Прочие капилляростабилизирующие средства
С07	Блокаторы β-адренорецепторов
С07А	Блокаторы β-адренорецепторов
С07АА	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов
С07АВ	Селективные блокаторы β-адренорецепторов
С07АG	Сочетанные блокаторы α- и β-адренорецепторов
С07В	Блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с тиазидными диуретиками
С07ВA	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов с тиазидными диуретиками
С07ВB	Селективные блокаторы β-адренорецепторов с тиазидными диуретиками
С07ВG	Сочетанные блокаторы α- и β-адренорецепторов с тиазидными диуретиками
С07С	Блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с прочими диуретиками
С07СA	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов с прочими диуретиками
С07СB	Селективные блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с прочими диуретиками
С07СG	Сочетанные блокаторы α- и β-адренорецепторов в комбинации с прочими диуретиками
С07D	Блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с тиазидными и прочими диуретиками
С07DА	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов, тиазидные и прочие диуретики
С07DВ	Селективные блокаторы β-адренорецепторов, тиазидные и прочие диуретики
С07Е	Блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с вазодилататорами
С07ЕА	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов и вазодилататоры
С07ЕВ	Селективные блокаторы β-адренорецепторов и вазодилататоры
С07F	Блокаторы β-адренорецепторов в комбинации с прочими гипотензивными препаратами
С07FА	Неселективные блокаторы β-адренорецепторов с прочими гипотензивными препаратами
С07FВ	Cелективные блокаторы β-адренорецепторов с прочими гипотензивными препаратами
С08	Антагонисты кальция
С08С	Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды
С08СА	Производные дигидропиридина
C08CX	Прочие селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды
С08D	Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце
C08DА	Производные фенилалкиламина
C08DB	Производные бензотиазепина
С08Е	Неселективные антагонисты кальция
С08ЕА	Производные фенилалкиламина
С08ЕХ	Прочие неселективные блокаторы кальциевых каналов
C08G	Антагонисты кальция в комбинации с диуретиками
C08GA	Антагонисты кальция и диуретики
С09	Средства, действующие на РАС
С09А	Ингибиторы АПФ
С09АА	Ингибиторы АПФ монокомпонентные
С09В	Комбинированные препараты ингибиторов АПФ
С09ВА	Ингибиторы АПФ и диуретики
С09ВВ	Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция
С09С	Монопрепараты антагонистов ангиотензина II
C09CA	Простые препараты антагонистов ангиотензина II
С09D	Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II
С09DA	Антагонисты ангиотензина II и диуретики
С09DB	Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов
C09Х	Прочие средства, действующие на РААС
С09ХА	Ингибиторы ренина
С10	Гиполипидемические лекарственные средства
С10А	Гиполипидемические препараты, монокомпонентные
С10АA	Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
С10АB	Фибраты
С10АC	Секвестранты желчных кислот
С10АD	Никотиновая кислота и ее производные
С10АX	Прочие гиполипидемические препараты
C10B	Гиполипидемические средства, комбинации
C10BA	Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с прочими гиполипидемическими
C10BX	Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, прочие комбинации
В01	Антитромботические средства
В01А	Антитромботические средства
В01АА	Антагонисты витамина К
В01АB	Группа гепарина
В01АC	Антиагреганты
В01АD	Ферменты
В01АE	Прямые ингибиторы тромбина
В01АX	Прочие антитромботические средства

В Украине в настоящее время разрешено для медицинского применения свыше 700 наименований из вышеуказанных лекарственных средств, их потребление и арсенал постоянно расширяются. Только для лечения АГ, согласно информации «Фармстандарт» компании «Морион», а также исследований «PromotestSM» компании «Medical Data Management Ukraine» и проекта «PrIndex» компании «КОМКОН-Фарма Украина», в I полугодии 2007 г. в Украине продано через аптечную сеть антигипертензивных препаратов на сумму более 0,25 млрд грн., то есть выше на 14,9% по сравнению с аналогичным периодом 2006 г. В структуре потребления наиболее объемным кластером являются ингибиторы АПФ (50,9% объема продаж) (рис. 1.1).

Все это требует от врача-кардиолога глубоких и разносторонних знаний в области клинической фармакологии^* как фундаментальной основы, в соответствии с позициями доказательной медицины, рациональной фармакотерапии.

В настоящее время в клинической фармакологии появились подходы, которые помогают улучшить качество жизни больных с различными, в том числе и тяжелыми, кардиоваскулярными заболеваниями.

Фармацевтам вместе с производителями лекарственных средств удалось достичь высокой степени безопасности новых препаратов при длительном применении относительно риска развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, сосудистых поражений головного мозга и др. Геномные технологии создают перспективу создания новых поколений лекарственных средств, призванных решать проблему неизлечимых на сегодня заболеваний, например кардиомиопатии.

Подобные успехи клинической фармакологии обусловлены развитием фармакоэпидемиологии, доказательной медицины, фармакогенетики.

За последнее десятилетие разработаны технологии для решения современных проблем медицины. Так, оценку эффективности лечения стали проверять по так называемым конечным твердым точкам (для сердечно-сосудистых заболеваний это ИМ, ишемический инсульт, смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.). Подобный подход позволяет решать фундаментальные проблемы заболеваемости и снижения смертности, особенно относительно лекарственных средств, исследуемых во многолетних исследованиях по оценке эффективности и безопасности, на выходе которых можно будет получить инструменты для достижения целевых уровней АД, ХС, функции внешнего дыхания и т.д.

Применение точных биохимических лабораторных маркеров безопасности лекарственных средств повысили достоверность доклинических и клинических исследований. Сейчас появился целый ряд новых разработок, позволяющих решить вопрос безопасности применения лекарственных средств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, в настоящее время составной частью рандомизированных клинических исследований является фармакоэкономическая приемлемость новых препаратов и технологий.

В последние годы для лечения целого ряда кардиоваскулярных заболеваний (хроническая СН, АГ, острый ИМ, стенокардия, нарушение ритма сердца) применяют целый ряд лекарственных средств, эффективных с позиций доказательной медицины (ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция (особенно длительно действующие), гиполипидемические препараты — статины, антиагрегантные препараты). Для многих групп указанных лекарственных средств подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокий уровень достоверности данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований. В связи с этим, ряду основных клинико-фармакологических особенностей кардиоваскулярных лекарственных средств посвящен данный раздел настоящего руководства.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО

Лекарственное вещество является действующим началом лекарственного средства.

Лекарственные вещества получают химическим синтезом из лекарственного сырья путем его специальной обработки, а также биотехнологическими методами, включая генную и клеточную инженерию.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

В соответствии с законом Украины «О лекарственных средствах» (1996) под лекарственными средствами подразумевают «вещества или их смеси естественного, синтетического или биотехнологического происхождения, применяемые для предотвращения беременности, профилактики, диагностики и лечения пациентов или изменения состояния и функции организма».

Лекарственным средством в фармакологии называют лекарственное вещество в определенной лекарственной форме.

Наряду с лекарственными веществами, в состав лекарств входят вспомогательные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в готовой лекарственной форме.

Словосочетание «лекарственное средство» имеет ряд равноценных синонимов: лекарство, лекарственный препарат, лечебное средство, медицинский препарат, однако термин «лекарственный препарат» чаще используют для обозначения лекарственного средства, когда это касается индивидуального химического вещества или его лекарственной формы.

Если лекарственное средство состоит из одного лекарственного вещества, эти понятия совпадают.

Для того чтобы лекарственное вещество начало оказывать действие на организм, необходимо его поступление (всасывание), которое определяется лекарственной формой (схема 1.1) и путем введения (схема 1.2).

 

ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Все лекарственные средства производятся и выпускаются на фармацевтический рынок в определенной лекарственной форме — то есть форме, придаваемой лекарственному веществу (-ам) в удобном для практического применения состоянии, при котором достигается необходимый лечебный или профилактический эффект.

Лекарственная форма — способ выпуска лекарственного средства. В лекарственные средства входят дополнительные вещества (целлюлоза, крахмал, тальк, сахар, мука и др.), которые изменяют вкус, цвет или количество препарата. Суточная дозировка лекарственного вещества обычно измеряется в миллиграммах — такое количество лекарственного вещества представляет собой лишь несколько мелких крупинок, едва видимых глазом. Чтобы облегчить прием заданного количества лекарственного вещества, в него добавляют балластные вещества, увеличивающие объем лекарственной формы до размеров, хорошо видимых невооруженным глазом. Кроме того, они могут влиять на сохранность лекарственного вещества, на скорость его высвобождения из лекарственной формы, что в большинстве случаев позволяет пациенту самостоятельно принимать лекарственные препараты (схема 1.3).

Лекарственные формы в зависимости от консистенции делятся на жидкие (растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, слизи, микстуры, линименты), мягкие (мази, пасты, пластыри) и твердые (таблетки, драже, порошки). Одно и то же лекарственное средство может быть назначено в различных лекарственных формах (в растворе, мази, таблетках и др.).

Все пути введения лекарственных средств имеют свои преимущества и недостатки (табл. 1.2–1.5, см. схема 1.2).

Таблица 1.2. Преимущества и недостатки перорального применения лекарственных препаратов

Преимущества	Недостатки
Удобство применения	Медленное развитие терапевтического эффекта
Возможность самостоятельного применения препаратов пациентами	Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов
	Возможность раздражения слизистой оболочки ЖКТ

Таблица 1.3. Преимущества и недостатки энтерального пути введения лекарственных средств

Преимущества	Недостатки
Комфортность для больного	Вариабельность терапевтических эффектов
Не требуется участия медицинского персонала	Невозможность введения лекарственных веществ, разрушающихся в ЖКТ или обладающих сильным раздражающим действием
Возможность длительной терапии	Ограниченная возможность применения препаратов при рвоте, поносе, бессознательном состоянии пациента

Таблица 1.

4. Преимущества и недостатки внутримышечного введения лекарственных препаратов

Преимущества	Недостатки
Быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови и быстрое развитие терапевтического эффекта	Болезненность
Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения	Возможность повреждения сосудов или нервов
	Зависимость скорости всасывания от капиллярного кровотока
	Необходимость участия медицинского персонала

Таблица 1.5. Преимущества и недостатки подкожного пути введения лекарственных препаратов

Преимущества	Недостатки
Медленное всасывание	Болезненность
Достижение концентрации препарата в плазме крови, близкой к стандартной, что обеспечивает стабильный терапевтический эффект	Зависимость скорости всасывания от местного кровотока
Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения	Неэффективность при серьезных нарушениях местного кровообращения, например при шоке
	Возможность развития воспаления, гематомы в месте введения
	Необходимость участия медицинского персонала

Сублингвальное (под язык) и суббукальное (защечное) введение лекарственных веществ основано на том, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, особенно области языка и его корня. Такое введение лекарственных средств обычно обеспечивает их быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень, с высокой степенью биодоступности и соответственно быстрое развитие терапевтических эффектов. Например, при сублингвальном введении нитратов их максимальная концентрация в крови достигает в течение 1–2 мин. При сублингвальном применении пропранолола его биодоступность в 3 раза выше, чем при пероральном. Сублингвально вводят нифедипин, клонидин для купирования гипертонического криза, глицин — для нормализации мозгового кровотока. Большинство гомеопатических средств применяют сублингвально или суббукально.

Основные препараты для сублингвального и суббукального применения указаны в табл. 1.6. Как следует из табл. 1.7, эти препараты относятся к разным фармакологическим группам и имеют различные спектры терапевтического действия.

Таблица 1.6. Основные препараты системного действия для сублингвального и суббукального применения

Препарат	Основные показания к применению
Сублингвальные препараты
Биклотимол	Инфекционно-воспалительное заболевание слизистой оболочки рта
Глицин	Нарушение кровообращения головного мозга, стресс
Клонидин	Гипертонический криз
Молсидомин	Приступ стенокардии
Нитроглицерин	Приступ стенокардии
Нифедипин	Гипертонический криз
Суббукальные препараты
Нитроглицерин	Приступ стенокардии

Таблица 1.

7. Примеры некоторых лекарственных препаратов с широким и узким терапевтическим диапазоном

Широкий терапевтический диапазон	Узкий терапевтический диапазон
Антациды	Антиаритмические средства (в том числе хинидин, прокаинамид, дигоксин)
Большинство антибиотиков	Антикоагулянты и другие препараты, влияющие на свертываемость крови (в том числе ацетилсалициловая кислота)
Гепатопротекторы	Аминогликозидные антибиотики
Гидрофильные сердечные гликозиды	Гормоны и их синтетические аналоги
Дерматологические средства	Иммуномодуляторы, иммуносупрессанты
Диуретики	Противосудорожные препараты (фенитоин)
Местные анестетики	Регуляторы аппетита
Большинство	Средства для наркоза
НПВП	Сердечные гликозиды
Обволакивающие препараты	Нейролептические препараты
Регуляторы моторики кишечника	Стимуляторы дыхания
Слабительные, препараты для лечения диареи	Сурфактанты
	Цитостатические препараты

При сублингвальном или суббукальном введении лекарственных средств важно равномерно и полностью рассасывать соответствующую лекарственную форму, иначе уменьшается поступление лекарственного вещества в кровь и снижается эффективность терапии.

Недостатки сублингвального и суббукального путей введения лекарственного вещества

К сожалению, не все препараты для энтерального введения всасываются в ротовой полости. Обычно при сублингвальном введении в системный кровоток поступают неорганические соли, моносахара, аминокислоты и другие низкомолекулярные органические соединения.

Сублингвальный и суббукальный пути введения имеют ограничения при наличии любых воспалительных заболеваний полости рта. Кроме того, при длительном применении некоторые препараты могут сами индуцировать раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Форма выпуска лекарственного вещества во многом определяет его путь введения в организм. После поступления лекарственного вещества в организм одновременно начинаются два процесса:

• Изменение концентрации лекарственного вещества во времени. Эти процессы количественно описывает фармакокинетика.
• Взаимодействие лекарственного вещества с молекулярными мишенями действия в органах и тканях организма, определяющие терапевтический эффект и побочные реакции лекарственного средства. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

Соотношение между фармакокинетикой и фармакодинамикой схематично представлено на cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль в механизмах действия лекарственных веществ, без них развитие терапевтического эффекта невозможно. В реальных условиях четкой грани между фармакокинетическими и фармакодинамическими процессами нет. Нарушение любой составляющей приводит к изменению концентрации лекарственного вещества в месте действия и соответственно — к снижению эффективности терапии или повышению вероятности развития побочных реакций.

Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и месте действия, а также развитие терапевтических эффектов и побочных реакций определяется режимом дозирования лекарственного вещества.

Доза — количество лекарственного вещества на прием. Выделяют разовую, суточную и курсовые дозы. В разовых дозах обычно назначают препараты для экстренного вмешательства в жизнедеятельность организма. Действие этих лекарственных средств обычно проявляется достаточно быстро. В суточных дозах обычно назначают препараты, обладающие кумулятивным (накопительным) эффектом. При этом суточная доза может быть разделена на несколько приемов. В курсовых дозах обычно назначают препараты с отсроченным терапевтическим эффектом. Для некоторых препаратов такого типа эмпирически подобраны схемы введения, определяющие то количество лекарственного вещества, которое необходимо ввести в тот или иной день проводимой терапии.

Для определения доз лекарственных средств и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод. С его помощью на подопытных животных в экспериментальной практике определяют эффективную, токсическую и летальную дозы.

Под эффективной понимают дозу, вызывающую определенный фармакологический эффект, например гипотензивный, противовоспалительный. Токсическая — это доза, приводящая к развитию токсических осложнений. Летальная — доза, приводящая к гибели подопытных животных. Эти дозы принято обозначать как ED (effective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).

Чаще всего определяют ED₁, ED₅₀, ED₉₉, TD₁, TD₅₀, TD₉₉, LD₁, LD₅₀, и LD₉₉, то есть дозы, обусловившие эффект (например гибель) у 1; 50 и 99% исследуемых животных. Так, ED₁ характеризует минимальную дозу, способную оказать фармакологический эффект, ED₅₀ — дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED₉₉ — дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

Следует отметить, что для одного и того же лекарственного вещества эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желательным. Так, для взрослого человека эффективная доза ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромботического средства составляет 0,075–0,5 г/сут, в качестве противоревматичекого средства — 3 г/сут.

Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда лекарственных веществ — значения TD. Чем больше интервал между ED₅₀ и TD₅₀, тем более безопасным является его применение:

• Если ED₉₉<TD₁, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;
• Если ED₁≤TD₁, то даже в минимальной дозе применение препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;
• Если ED₁>ТD₁, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается применение НПВП, диуретиков, сердечных гликозидов и др. Применение противоопухолевых препаратов, нейролептиков и других практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (см. табл. 1.7).

Эксперименты на животных не позволяют выявить все возможные терапевтические и побочные реакции. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. В этих условиях также трудно определить реальное тератогенное и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых лекарственных веществ на животных их исследуют на людях — и лишь затем разрешают для применения.

При изучении действия лекарственных препаратов на здоровых добровольцах определяют минимальную терапевтическую и минимальную токсическую дозы. Минимальная терапевтическая доза (аналог ED₁) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, которое необходимо ввести для получения терапевтического эффекта. Минимальная токсическая доза (аналог ТD₁) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, при котором начинается развитие нежелательных, побочных или токсических явлений. Диапазон между минимальной токсической и терапевтической дозой называется терапевтическим диапазоном. Чем шире терапевтический диапазон, тем меньше вероятности возникновения осложнений при применении данного лекарственного вещества. Минимальная терапевтическая и минимальная токсическая доза лекарственного вещества во многом определяется путем введения лекарственного вещества в организм. Поэтому оптимизация фармакологической терапии может быть сведена к поддержанию концентрации лекарственного вещества в заданной ткани в пределах терапевтического диапазона. Это позволит достигнуть лечебного эффекта без развития побочного действия. Поскольку в большинстве случаев выявить концентрацию лекарственного вещества в месте его действия (в точке приложения) не представляется возможным, чаще всего на практике определяют концентрацию в плазме крови, поскольку именно концентрация лекарственного вещества в плазме крови определяет его системное действие: поступление в органы мишени и развитие побочных реакций. Поэтому оптимизация лечения с целью повышения эффективности терапии и снижения риска развития побочных реакций может быть сведена к определению концентрации лекарственного вещества в плазме крови либо в других биологических средах организма человека.

Следовательно, режим дозирования лекарственного вещества должен быть подобран так, чтобы концентрация лекарственного вещества в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона. Закономерности изменения концентрации лекарственных веществ в организме изучает фармакокинетика. Теоретическая часть этой науки основана на математических методах анализа процессов изменения концентрации лекарственных веществ в организме. Клиническая фармакокинетика базируется на терапевтическом лекарственном мониторинге (therapeutic drug monitoring, TЛМ) — определении концентрации лекарственных веществ в биологических тканях и жидкостях, что позволяет рационально подбирать индивидуальный режим применения лекарственного средства у больного для достижения максимального терапевтического эффекта и безопасности.

Клиническая фармакокинетика основана на существовании взаимосвязи между доступной определению концентрацией лекарственного средства (например в плазме крови или цельной крови) и его эффектами (терапевтическими или побочными). Для многих лекарств это действительно справедливо, но в некоторых случаях выявить такую взаимосвязь не удается. Как правило, концентрация лекарственного средства в крови связана с его концентрацией в ткани-мишени. Клиническая фармакокинетика позволяет количественно оценить зависимость эффекта от дозы и интерпретировать данные о динамике концентрации лекарственного средства в биологических жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с учетом фармакокинетических закономерностей позволяет повысить эффективность и безопасность медикаментозного лечения.

Необходимость изменить дозу при тех или иных физиологических и патологических состояниях зачастую обусловлена изменением фармакокинетики препарата. К наиболее важным фармакокинетическим параметрам относятся клиренс, характеризующий элиминацию препарата, объем распределения — кажущийся объем, в котором содержится лекарственное вещество, период полувыведения (Т_½) — параметр, характеризующий скорость выведения препарата из организма, и биодоступность — доля введенного препарата, поступившая в системный кровоток. Менее значимые параметры — скорость всасывания и скорость распределения.

Клиренс

Клиренс лекарственного вещества

Это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном со-стоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × С_средн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl — суммарный клиренс, а С_средн — средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени.

При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:

Сl = V_m / (К_m + С), (1.2)

где K_m — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а V_m — максимальная скорость элиминации, С — концентрация препарата в сыворотке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биологической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С. (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Сl_поч + Сl_печ + Сl_пр = Сl, (1.4)

где Сl_поч — почечный клиренс, Сl_печ — печеночный клиренс, Сl_пр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).

В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:

Сl_п / Сl_к = С_к / С_п = 1 + Ht × [С_э / С_п – 1], (1.6)

где Сl_п — клиренс для плазмы крови, Сl_к — клиренс для цельной крови, С_п — концентрация препарата в плазме крови, С_к — концентрация препарата в цельной крови, С_э — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.

Распределение

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (V_р) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

V_р = ОСО / С. (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, межклеточной жидкости — 12 л, общее содержание воды в организме — примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т_½) — это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т_½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т_½.

В настоящее время общепризнано, что Т_½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т_½, клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т_½ ≈ 0,693 х V_p / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т_½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т_½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т_½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т_½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 х Т_½. Кроме того, с помощью Т_½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

Биодоступность и скорость всасывания

Биодоступность

Как выше отмечено, в системный кровоток поступает не весь всосавшийся препарат. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток, зависит не только от дозы, но и от биодоступности. Последняя определяется степенью всасывания, а также степенью элиминации, которой лекарственное средство подвергается до поступления в системный кровоток. Помимо неполного всасывания (см. выше), низкая биодоступность может быть обусловлена интенсивным метаболизмом в кишечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания

Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии, но может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток быстро (например при внутривенном струйном введении) и первоначально распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке крови может быть достаточно высокой. По мере распределения препарата в менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани она снижается. Если препарат поступает в системный кровоток медленнее (например при внутривенной инфузии), его распределение начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому максимальная концентрация в сыворотке крови ниже и достигается позднее. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывания лекарственных средств, снижая колебания концентрации препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества в разные ткани-мишени может быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном введении препарата появляется спустя некоторое время после введения, постепенно достигается максимума, затем ослабевает и исчезает.

Его динамика соответствует концентрации препарата в сыворотке крови, что определяется его фармакологическими особенностями (всасывание, распределение, элиминация). Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее повышения. Длительность эффекта зависит от времени, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает терапевтическую. Аналогичным образом побочные реакции зависят от токсической концентрации препарата. В диапазоне между этими концентрациями (терапевтический диапазон) лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочных реакций. При многократном введении препарата дозу и интервал между введениями подбирают таким образом, чтобы достичь максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии. Нижней границей терапевтического диапазона, как правило, считают концентрацию препарата в сыворотке крови, при которой терапевтический эффект составляет примерно половину максимального. Верхняя же граница соответствует концентрации, в которой побочные реакции возникают не более чем у 5–10% больных. Токсическая концентрация некоторых лекарственных средств превышает терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует помнить и об индивидуальных особенностях пациентов: одни хорошо переносят концентрацию препарата в сыворотке крови, превышающую токсическую, а у других возникают выраженные побочные реакции, когда концентрация в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона.

Если фармакологические эффекты лекарственных средств оценивать легко (например по изменению АД или уровню глюкозы плазмы крови), то дозу можно подбирать методом проб и ошибок. Чтобы определить, в каких пределах и насколько часто можно менять дозу, применяют эмпирические правила, учитывающие вышеприведенные фармакологические закономерности (например, дозу меняют не более чем на 50% и не чаще чем через 3–4 Т_½). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной эффективности и увеличения времени действия препарата можно применять его в дозе значительно выше средней терапевтической. Так, например, поступают с большинством блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить тяжело, лекарственное средство обладает узким терапевтическим диапазоном, высокий риск побочных реакций при неэффективности лечения или препарат применяют с профилактической целью, дозу меняют незначительно, тщательно наблюдая больных для выявления побочных реакций. Так или иначе средняя концентрация лекарственного средства в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. В большинстве случаев определять фактическую концентрацию препарата в сыворотке крови нет необходимости: достаточно лишь знать, как она зависит от дозы и частоты введения. Однако для небольшого количества препаратов терапевтическая концентрация отличается от токсической всего в 2–3 раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды, циклоспорины, противосудорожные средства) в стационарном состоянии, в которой он эффективен, но обусловливает минимум побочных реакций. Затем измеряют фактическую концентрацию препарата и при необходимости корригируют дозу так, чтобы фактическая концентрация была максимально приближена к требуемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные средства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная концентрация находилась в пределах терапевтического диапазона. В стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Подставив в уравнение требуемую концентрацию препарата в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = С_средн x Cl / F, (1.9)

где F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентрацию препарата, его клиренс и биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина равна 0,7.

Скорость поступления = С_средн x Cl / F = 1,5 нг/мл х 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236 нг/мин = 236 х 60 х 24 / 1000 мкг/сут = 340 мкг/сут = 0,34 мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей стандартной, например до 375 мкг/сут или до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация в плазме крови в стационарном состоянии составит 1,5 х 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором — 1,5 х 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введениями не было резких колебаний концентрации препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание и распределение препарата происходили мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т_½. Когда интервал между введениями равен Т_½, минимальная и максимальная концентрация различаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях, значительно превышающих терапевтическую, оно переносится хорошо, можно назначать максимальные дозы. В данном случае интервал между введениями может быть намного больше Т_½, что очень удобно для больного.

Для лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную концентрации препарата в сыворотке крови. Минимальную концентрацию в стационарном состоянии (С_мин) дигоксина рассчитывают по следующему уравнению:

С_мин = F x Доза / V_p) / 1-е^-кТ x е^-кТ, (1.10)

где к = 0,693 / Т_½, а Т — интервал между введениями. Величина е^-кТ представляет собою долю предыдущей дозы, оставшуюся в организме к моменту введения следующей дозы (с учетом биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят 0,5 мг, через 6–8 ч — еще 0,25 мг, тщательно наблюдая больного. Последние 0,25 мг при необходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особенно если на прием дигоксина в поддерживающий дозе планируется перейти в течение 24 ч с момента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании закономерностей всасывания, распределение и элиминации препарата и фармакокинетических параметров (F, Cl, V_p, и T_½. Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Для многих лекарственных средств стандартное отклонение таких параметров, как F, Cl, и V_p, составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Поэтому индивидуальный подбор дозы и частоты введения — важнейшее условие эффективности лечения. Основываясь на вышеописанных фармакологических закономерностях, схему лечения подбирают таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочных реакций. По возможности измеряют концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови. На основании полученных данных по специальным методикам корригируют дозу препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например сердечных гликозидов, антиаритмических средств, дифенина, теофиллина).

Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дорогостоящи для обычного применения, которое к тому же во многих случаях не оправдано, так как существуют отработанные схемы дозирования лекарственных средств и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Однако в ряде случаев для этого необходим терапевтический лекарственный мониторинг, который обязателен в следующих ситуациях, к которым в первую очередь относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значительная индивидуальная вариация фармакокинетических параметров препаратов. Например, известны случаи, когда лечебный эффект препарата в плазме крови достигался при минимальной терапевтической концентрации. Так, острые гепатотоксические эффекты в результате применения парацетамола были отмечены в плазме крови в соответствии с терапевтическим коридором, а другие факторы, которые могли бы привести к подобному осложнению (например алкоголизм), были исключены.
2. Особенности фармакокинетики у детей и лиц пожилого возраста. У первых отмечают существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Практически у всех лиц пожилого возраста выявляют заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры известных лекарственных препаратов или требующие комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболевания почек отмечается снижение почечного клиренса креатинина, что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.
3. Узкий терапевтический диапазон лекарственного препарата, высокая вероятность развития побочных реакций даже при использовании минимальных терапевтических концентраций лекарственного вещества.
4. Период беременности, кормления грудью и прочие состояния, при которых необходимо полностью исключить риск развития побочных реакций лекарственной терапии, или ситуации, при которых существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.
5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, когда нет четкой связи между концентрацией лекарственного вещества в крови и терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется, что развитие побочных реакций связано с изменением концентрации лекарственного вещества в плазме крови или эффекторной ткани.
6. Заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: СН, печеночная и почечная недостаточность, заболевание ЖКТ.
7. Необходимость проведения комплексного лечения, непредсказуемость эффектов сочетанной фармакотерапии. При этом следует учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания. Обычно терапевтический лекарственный мониторинг необходим при одновременном применении >5 лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормональные контрацептивы, средства народной медицины, гомеопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих или имеющих одинаковые системы метаболизма препаратов либо во всех указанных в п. 1–6 случаях терапевтический лекарственный мониторинг может потребоваться уже при применении >2 лекарственных средств.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамика

Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание химических и физических взаимодействий между препаратом и клеткой-мишенью, а также полного спектра и выраженности его фармакологических эффектов. Знание фармакодинамических закономерностей позволяет правильно подобрать медикаментозное лечение. Фармакодинамические исследования обеспечивают более глубокое понимание регуляции биохимических и физиологических процессов в организме (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

Действие большинства лекарственных средств опосредовано их связыванием с макромолекулами организма. Изменение функционального состояния этих макромолекул, в свою очередь, запускает цепь биохимических и физиологических реакций, которые преобразуются в фармакологический эффект. Макромолекулы, с которыми взаимодействуют химические вещества, называются рецепторами. Таким образом, любые функционально активные макромолекулы могут служить рецепторами для лекарственных средств. Из этого утверждения вытекает несколько важных следствий. Во-первых, с помощью лекарственных средств можно изменять скорость любого физиологического процесса в организме. Во-вторых, лекарственные средства лишь изменяют естественные физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств.

Рецепторы

Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепторы гормонов, факторов роста, медиаторов, белки, участвующие в важнейших метаболических и регуляторных реакциях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза), транспортные белки (Na⁺, К⁺-АТФаза), структурные белки (тубулин). В роли рецепторов могут выступать и клеточные компоненты иной химической природы, например нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства.

Фармакологическое значение имеют рецепторы эндогенных регуляторных факторов — гормонов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат мишенями для многих лекарственных средств, обычно действующих избирательно благодаря высокой специфичности рецепторов по отношению к эндогенным лигандам. Лекарственные средства, которые при связывании с рецептором воспроизводят физиологический эффект эндогенного лиганда, называются аганистами, или стимуляторами. Препараты, которые не вызывают такого эффекта, но препятствуют связыванию эндогенных лигандов, называют антагонистами, или блокаторами. Вещества, эффект которых менее выражен, чем эффект агонистов, называют частичными агонистами. Препараты, стабилизирующие рецептор в неактивированой конформации, относят к обратным агонистам.

Структурно-функциональная зависимость

Химическая структура препарата достаточно жестко определяет его сродство к рецепторам и внутреннюю активность. Незначительное изменение химического строения может существенно отразится на фармакологических свойствах.

На этом в значительной мере основан синтез новых лекарственных средств. Поскольку химическая модификация не обязательно отражается на всех фармакологических свойствах в равной степени, можно улучшить эффективность и безопасность препарата, повысить его избирательность, усовершенствовать фармакокинетические характеристики. Например, многие применяемые в клинике антагонисты гормонов и медиаторов синтезированы путем химической модификации эндогенных веществ.

Точки приложения лекарственных средств

Поскольку действие лекарственных средств опосредовано рецепторами, точка приложения препарата определяется не только особенностями его распределения, но и локализацией рецепторов, а фармакологические эффекты зависят от функциональной значимости этих рецепторов. Фармакологические эффекты лекарственных средств, чьи рецепторы распространены во многих органах и тканях, разнообразны. Если эти рецепторы выполняют жизненно важную для клеток функцию, применять препарат в терапевтических целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не менее подобные препараты могут иметь большое клиническое значение. Так, сердечные гликозиды, широко применяемые при СН, изменяют транспорт ионов через клеточную мембрану, от которого зависит жизнедеятельность клетки. Они обладают узким терапевтическим диапазоном и очень токсичны. Другим примером могут служить противоопухолевые средства. Если же рецепторы, с которыми взаимодействует препарат, имеются лишь на нескольких типах дифференцированных клеток, его действие более избирательно. У этих лекарственных средств побочных реакций может быть меньше, но все же эти средства могут оказаться токсичными, если их рецепторы выполняют жизненно важную функцию. Подобным образом действуют некоторые биологические яды (ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если прямой фармакологический эффект избирателен, то его последствия могут оказаться более многообразными.

Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

Термином рецептор обозначают любой макромолекулярный компонент клетки, с которым связывается лекарственное средство. Один из наиболее важных рецепторов лекарственных средств — клеточные белки, которые служат рецепторами для эндогенных регуляторных факторов — гормонов, факторов роста, медиаторов. Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы передают поступающий от него сигнал внутрь клетки-мишени.

От рецептора сигнал поступает к клеточным мишеням (эффекторным белкам) непосредственно или через промежуточные сигнальные молекулы — белки-преобразователи. Рецептор, белки-преобразователи и эффекторные белки образуют рецепторно-эффекторную систему. Ближайший в цепи передачи сигнала эффекторный белок часто представляет собой не конечный эффектор (непосредственно влияющий на клеточные функции), а фермент или транспортный белок, участвующий в образовании, транспорте либо инактивации второго посредника — иона или небольшой молекулы. Второй посредник, в свою очередь, переносит информацию к разнообразным внутриклеточным мишеням, обеспечивая их одновременную реакцию на сигнал от одного рецептора.

Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки не только передают информацию. Они также координируют сигналы, поступающие от разных лигандов, с одной стороны, и все эти сигналы с метаболическими процессами в клетке — с другой.

Действуя как катализаторы, рецепторы усиливают биологический сигнал. Благодаря этому важному свойству они служат прекрасными мишенями для лекарственных средств. Впрочем, усилителями сигнала служат не только рецепторы с ферментативной активностью, а все известные рецепторы. Действительно, при связывании одной молекулы лиганда с рецептором, сопряженным с ионным каналом, через последний проходит множество ионов. То же самое справедливо и в отношении рецепторов стероидных гормонов: одна молекула гормона запускает транскрипцию многих копий мРНК, на основе которых синтезируются многочисленные молекулы белка.

В зависимости от структуры и механизма действия рецепторы биологически активных веществ делят на несколько классов. Количество этих классов небольшое.

Рецепторы с ферментативной активностью

Самая большая группа рецепторов, обладающих ферментативной активностью, — это мембранные рецепторы с собственной протеинкиназной активностью. Они фосфорилируют разнообразные эффекторные белки, расположенные с внутренней стороны клеточной мембраны. В результате изменяется функция этих белков или их взаимодействие с другими белками.

Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной активностью — это рецепторы, сопряженные с протеинкиназами. Они лишены внутриклеточного каталитического домена, но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы рецепторы нейротрофических факторов и состоящие из нескольких субъединиц антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. Последние взаимодействуют также с фосфотирозинфосфатами. Функция других рецепторов, не имеющих внутриклеточного эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.

Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К ним относятся, например, рецепторы с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью: их внеклеточный домен похож по аминокислотной последовательности на молекулы адгезии. Для многих рецепторов с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью эндогенные лиганды не известны. Тем не менее, по данным генетических и биохимических исследований, проведенных на разных типах клеток, ферментативная активность этих рецепторов играет важную роль. Внутриклеточный домен рецепторов предсердного натрийуретического гормона, других НУП, а также рецепторов гуанилина обладает собственной гуанилатциклазной активностью и синтезирует цГМФ, выступающий в роли второго посредника. Возможно, существуют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы некоторых медиаторов непосредственно связаны с ионными каналами, при взаимодействии с лигандом избирательно пропускающими через клеточную мембрану те или иные ионы (хемочувствительные каналы, ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные рецепторы).

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Это довольно большой класс рецепторов, которые взаимодействуют с эффекторами через G-белки (белки, использующие замену гуанин дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ). К нему относятся рецепторы многих биогенных аминов, липидных сигнальных молекул (в частности эйкозаноидов), разнообразных пептидных и белковых лигандов. В качестве эффекторов выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и калиевые и кальциевые мембранные каналы. Большое количество и важная физиологическая роль рецепторов, сопряженных с G-белками, делает их прекрасными мишенями для лекарственных средств: на эти рецепторы действует примерно половина всех назначаемых врачами препаратов (исключая антибиотики).

Клетка может нести на своей поверхности до 20 рецепторов, каждый из которых избирательно взаимодействует с одним или несколькими типами G-белков (у разных типов α-субъединицы различаются). α-Субъединица способна взаимодействовать с одним или несколькими эффекторными белками, что позволяет согласовывать сигналы от рецепторов разных лигандов с помощью одного G-белка. С другой стороны, один рецептор может запускать несколько механизмов внутриклеточной передачи сигнала, активируя несколько типов G-белков, и воздействовать на разные эффекторные белки через одну и ту же α-субъединицу. Столь сложная система дивергенции и конвергенции сигналов обеспечивает гибкую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретиноидов представляют собой растворимые внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Функция факторов транскрипции регулируется посредством фосфорилирования, взаимодействия с клеточными белками, метаболитами и другими регуляторными компонентами клетки.

Системы вторых посредников цАМФ.

В интеграции внешних сигналов участвуют также системы вторых посредников. Хотя рецепторов и белковых сигнальных молекул известно гораздо больше, чем вторых посредников, последние задействованы во множестве путей внутриклеточной передачи сигнала. К наиболее изученным вторым посредникам относятся цАМФ, цГМФ, Са²⁺, ИФ₃ (инозитол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), N0. Эта группа разнородных соединений постоянно пополняется. Вторые посредники взаимодействуют напрямую (изменяя метаболизм друг друга) или косвенно (воздействуя на одни и те же внутриклеточные мишени). Функцию вторых посредников, а также регуляцию их образования (или высвобождения), расщепления и выведения из клетки удобно рассматривать на примере цАМФ. Этот второй посредник синтезируется под действием аденилатциктазы при  активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками. (G_s-белок активирует аденилатциклазу, (G_i-белок — ингибирует.

Существует не менее 10 тканеспецифичных изоформ аденилатциктазы, различающихся по механизмам регуляции активности.

Как правило, цАМФ активирует протеинкиназы А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) — небольшую группу родственных белков. Эти протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют не только конечные внутриклеточные мишени (ферменты, транспортные белки), но и другие протеинкиназы и прочие регуляторные белки. К последним относятся, например, факторы транскрипции. Они отвечают за опосредованную цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспечивая отсроченную клеточную реакцию на сигнал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ воздействует непосредственно на мембранные катионные каналы, играющие важную роль, в частности, в функционировании нейронов. Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь биохимических изменений в клетке-мишени.

Кальций. Еще один хорошо изученный второй посредник — внутриклеточный Са²⁺. Ионы Са²⁺ поступают в цитоплазму различными путями: по мембранным каналам (зависимый от (G-белков, потенциалзависимый, регулируемый К⁺ либо самим Са²⁺), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ₃, а в скелетных мышцах — в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цитоплазмы происходит двумя путями: он поглощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са²⁺ передает сигналы гораздо большему количеству белков, чем цАМФ, — ферментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.

Регуляция рецепторов

Рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне синтеза и распада их макромолекул, посредством образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной передачи, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).

Длительная стимуляция рецепторов лекарственных средств обычно приводит к снижению реакции на него — в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект. Это явление, называемое десенситизацией, рефрактерностью, привыканием, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном применении β-адреномиметиков для лечения пациентов с БА выраженность реакции на эти препараты уменьшается.

Гомологическая десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации уменьшается выраженность реакции на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропронололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам).

Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов

Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированых рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетическим обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогенных рецепторов). Если нарушен более универсальный механизм внутриклеточной передачи сигнала, симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоимунными нарушениями функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят ко множественным эндокринным нарушениям. Примером может служить гетерозиготная форма дефицита белка G_s, активирующего аденилатциктазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.

Нарушения в структуре или локализации рецепторов могут проявиться ослабленной или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами.

Мутации, кодирующие рецепторы генов, способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов и регулирующих сопротивление дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении пациентов с БА. По мере выявления мутаций, ответственных за нарушение функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.

Классификация рецепторов

Традиционно рецепторы лекарственных средств выявляли и классифицировали на основании эффектов и относительной активности действующих на эти рецепторы избирательных агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов). Например, эффекты ацетилхолина, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами алкалоида мускарина и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами никотина, — никотиновыми эффектами. Рецепторы, которые опосредуют действие мускарина и никотина, получили название соответственно М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных средств, она удобна для систематизации их эффектов. Действительно, утверждение, что лекарственное средство стимулирует рецепторы определенного типа, одновременно определяет спектр эффектов данного препарата и вещества, усиливающие или ослабляющие эти эффекты. Однако правомочность таких утверждений может меняться с выявлением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственных средств или ранее неизвестных побочных эффектов.

Подтипы рецепторов

С появлением все более разнообразных высокоизбирательных лекарственных средств стало ясно, что ранее известные типы рецепторов делятся на множество подтипов. Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов стали методы молекулярного клонирования, а получение рекомбинантных рецепторов облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы лекарственных средств. Различные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и не всегда) взаимодействуют с разными агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные агонисты и антагонисты не выявлены, обычно относятся не к отдельному подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора. Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М₁— и М₃-холинорецепторы, например, действуют через белок G_q, который активирует фосфолипазу С опосредовано вызывает выброс Са²⁺ из внутриклеточных депо, а М₂— и М₄-холинорецепторы — через белок G_i, который ингибирует аденилатциклазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия, а случайным выбором или базируется на устоявшихся представлениях. Так, α₁-, α₂-и β-адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала (активируют соответственно белки G_i, G_q и G_s), хотя α- и β-адренорецепторы относятся к разным типам, а α₁— и α₂-адренорецепторы — к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы α₁-адренорецепторов — α_1А, α_1В и α_1D мало отличаются по своим биохимическим свойствам; то же самое характерно и для изоформ разных подтипов β-адренорецепторов (β₁, β₂ и β₃).

Различия между подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся механизмами внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, лекарственные средства могут избирательно воздействовать на определенные клетки или ткани, экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем больше избирательность лекарственных средств (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно соотношение его пользы и нежелательных эффектов.

С помощью молекулярно-генетических методов открыты не только разные изоформы рецепторов, но и гены, кодирующие новые, ранее не известные рецепторы. Многие из этих рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу, а их функция изучена с помощью соответствующих лигандов. Однако для некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно если изоформы не различаются по механизмам внутриклеточной передачи сигнала и взаимодействуют с одними и теми же эндогенными лигандами) позволяет независимо регулировать экспрессию рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды.

Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами

Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры — рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом состоянии. Так, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (лекарственное средство, которое быстро выделяется почками и нейтрализует свободные радикалы) связывается с активными метаболитами некоторых противоопухолевых средств, уменьшая выраженность побочных реакций со стороны мочевых путей. Ряд биологически малоактивных веществ (например маннитол) можно вводить в количествах, достаточных для повышения осмолярности биологических жидкостей, и таким образом менять распределение внеклеточной и внутриклеточной жидкости. С помощью этих веществ можно усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.

Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в состав этих компонентов веществ. Например, аналоги пуринов и пиримидинов встраиваются в нуклеиновые кислоты и используются в качестве противовирусных и противоопухолевых средств.

Количественные аспекты взаимодействия лекарственных средств с рецепторами

Основы фармакологии рецепторов

Фармакология рецепторов изучает количественную сторону действия лекарственных средств на биологические системы. Разные биологические системы реагируют на один и тот же препарат по-разному; это касается и организма человека, с одной стороны, и экспериментальных фармакологических моделей — с другой. В результате могут возникнуть ошибки. Чтобы прогнозировать действие лекарственных средств в любых условиях, необходимо разработать стандартную шкалу оценки фармакологической активности, применимую для любой биологической системы. В этом и состоит основная задача фармакологии рецепторов.

Ведущим понятием в фармакологии рецепторов служит кривая доза — эффект, описывающая зависимость эффекта лекарственных средств от его концентрации в области рецепторов. Взаимодействие лекарственных средств с рецептором включает два компонента: 1) связывание, 2) активацию. Способность препарата связываться с рецептором, то есть вступать с ним в химическое взаимодействие, называется сродством. Способность лекарственных средств после образования комплекса с рецептором вызывать его активацию называется внутренней активностью. Внутренняя активность зависит от химической структуры препарата.

Оккупационная теория

Согласно этой классической теории взаимодействия веществ с рецепторами, фармакологический эффект возникает при связывании рецептора с лекарственным средством, а образование комплекса препарат — рецептор подчиняется закону действующих масс. С некоторыми изменениями эта теория была использована для создания модели, описывающей действие агонистов (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott, 1966) и антагонистов (Gaddum, 1937; 1957; Schild, 1957). Стефенсоном было введено также важное понятие стимуляции, отражающее степень активации рецепторов под действием того или иного агониста.

Критерием сродства лекарственного средства к рецептору служит K_d (константа диссоциации) комплекса препарат — рецептор; доля занятых рецепторов зависит от концентрации лекарственного средства и K_d. Константа пропорциональности ε — это внутренняя активность препарата, то есть его способность вызывать фармакологический эффект. Произведение доли занятых рецепторов, внутренней активности препарата и общего числа рецепторов представляют собой величину стимуляции, то есть сигнала, который получает биологическая система. Этот сигнал запускает цепь биохимических изменений, в ходе которых он передается конечным эффекторным белкам, генерирующим ответную реакцию. Эффект лекарственных средств зависит от доли занятых рецепторов и механизмов внутриклеточной передачи сигнала.

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами

Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности судят по величине максимального фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутреннюю активность).

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами

Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза — эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется. Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства с рецепторами и, следовательно, может служить показателем сродства антагониста к рецепторам. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные агонисты с ростом концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их.

Иногда диссоциация комплекса антагонист — рецептор происходит столь медленно, что связь между ними можно считать необратимой. При определенных концентрациях антагониста максимальный эффект агониста уменьшается. Такие препараты относятся к неконкурентным антагонистам. В основе неконкурентного антагонизма могут лежать и иные молекулярные механизмы. Аналогичная картина наблюдается в том случае, когда за участки связывания с рецептором конкурируют истинно необратимые антагонисты.

Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим взаимодействием. Аллостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодействие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты. Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованых ими физиологических эффектов в тех случаях, когда уменьшено количество рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера).

Благодаря молекулярно-генетическим методам, позволившим усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается, потому что доля активированых рецепторов, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами.

Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная химия, технологии рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств.

^*По определению ВОЗ клиническая фармакология — это наука, изучающая действие лекарственных средств на организм здорового и больного человека, особенности эффективности и безопасности лекарственных средств при физиологических и патологических состояниях у пациентов с различными заболеваниями и позволяющая оптимизировать фармакотерапию, исходя из принципа польза/риск (WHO, 1999).

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
2. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Пер. с англ. Бином-Невский Диалект, Санкт-Петербург, 608 с.
3. Коваленко В.Н., Викторов А.П. (ред.) (2007) Компедиум 2007 — лекарственные препараты. МОРИОН, Киев, 2270 с.
4. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармакология. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.
5. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (2004) Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руковод. для практикующих врачей. Литтерра, Москва, 972 с.

Лекарственные препараты мутагенное действие III

    В экспериментах мутации индуцируются разнообразными химическими агентами. Этот факт свидетельствует о том, что, по-видимому, и в естественных условиях подобные факторы также служат причиной появления спонтанных мутаций у различных организмов, в том числе и у человека. Доказана мутагенная роль различных химических веществ и даже некоторых лекарственных препаратов. Это говорит о необходимости изучения мутагенного действия новых фармакологических веществ, пестицидов и других химических соединений, все шире используемых в медицине и сельском хозяйстве. [c.149]
    К красителям и красящим веществам, применяемым в производстве лекарственных препаратов, предъявляются специальные требования, основными из которых являются безвредность в применяемых дозах (в том числе отсутствие канцерогенности, тератогенности, мутагенности) отсутствие явно выраженной биологической активности отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами прочность окраски (отсутствие миграции, диффузии красителя, устойчивость к действию света, изменению pH среды, действию окислителей и восстановителей, повышению температуры) высокая степень окрашивания при малых концентрациях красителя способность растворяться в воде или жирах или равномерно распределяться в массе лекарственньтх препаратов отсутствие посторонттих вкуса и запаха [44, 45]. [c.389]

    Для разрещения этой задачи необходимо проведение комплекса исследований, регламентированных методическими документами в соответствии с международными нормами оценки безопасности лекарственных средств — правилами GLP. Современная профамма доклинического токсикологического изучения новых лекарственных препаратов, кроме изучения общетоксического действия, включает оценку потенциальных мутагенных и канцерогенных свойств, изучение влияния на ре продуктивную функцию, в том числе эмбриотоксического и тератогенного действия, исследование аллергизирующих и иммуномодулирующих свойств. Изучение отдаленных нежелательных эффектов приобретает особую актуальность, что связано со все увеличивающейся частотой выявления неадекватных реакций на лекарственные препараты, особенно при их комбинированном применении. [c.532]

    После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых (горчичных) ипритах (см разд. 2.2) превращается в водных растворах в азиридиниевый (или этилениммо-ниевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ — группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают цитотоксическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилирова-нию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот. Незамещенный азиридин (1) обладает мутагенным и канцерогенным действием и используется для моделирования раковых заболеваний на опытных животных при изучении метаболизма лекарственных вешеств и поиске новых препаратов. Его производят циклизацией 1,2-дихлорэтана с элиминированием хлора, протекающим в среде жидкого аммиака в присутствии СаО. При нуклеофильном взаимодействии азиридина с 2-аллилоксираном [c.76]

---

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВ-МУТАГЕНОВ НА ЧАСТОТУ ПОЯВЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ К ФЛУКОНАЗОЛУ ШТАММОВ У ДРОЖЖЕЙ | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

Мазанко М.С.¹, Празднова Е.В.¹,  Чурилов М.Н.²

¹Кандидат биологических наук, ²Аспирант, Южный федеральный университет

Работа выполнена при поддержке гранта Минобрнауки РФ № 6.1202.2014/К.

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВ-МУТАГЕНОВ НА ЧАСТОТУ ПОЯВЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ К ФЛУКОНАЗОЛУ ШТАММОВ У ДРОЖЖЕЙ

Аннотация

В статье показано, что лекарственные препараты, обладающие мутагенными свойствами: диоксидин, цисплатин, фурацилин, способны повысить уровень мутагенеза у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и привести к возникновению штаммов, обладающих резистентностью к флуконазолу.

Ключевые слова: резистентность, лекарства-мутагены, дрожжи, флуконазол.

 

Mazanko M.S.¹, Prazdnova E.V.¹, Churilov M.N.²

¹PhD in Biology, ²Postgraduate student, South Federal University

This work was supported by the Ministry of Education of the Russian Federation, grant № 6.1202.2014 / K.

INFLUENCE OF MUTAGENIC DRUGS ON THE FREQUENCY OF FLUCONAZOLE-RESISTANT STRAINS IN YEAST

Abstract

This research shows that drugs with mutageniс activity (dioxidine, cisplatin, nitrofurazone) can increase the level of mutagenesis in Saccharomyces cerevisiae and induce resistance to fluconazole.

Keywords: resistance, mutagenic drugs, yeast, fluconazole.

 

Длительное и бесконтрольное применение антибиотиков в медицине, промышленности и сельском хозяйстве привело к появлению большого количества резистентных штаммов патогенных микроорганизмов: как бактерий, так и грибов. В литературе широко описаны мультирезистентные штаммы микроорганизмов и последствия, которые они вызывают, однако резистентность патогенных грибов представляет собой не меньшую проблему, чем резистентность патогенных бактерий.

Одним из решений проблемы устойчивости организмов к антибиотикам является контроль за возникновением новых резистентных штаммов.

Некоторые используемые в медицине лекарственные препараты обладают мутагенными свойствами. Как было показано в наших предшествующих работах, подобные препараты способны усиливать экспрессию бактериальных оперонов SOS-системы (Prazdnova и др., 2015), увеличивая уровень мутаций резистентности к антибиотикам (Чурилов и др., 2015). Целью данной работы было изучение влияния лекарств-мутагенов на частоту возникновения штаммов, устойчивых к антимикробным препаратам.

В качестве модельного организма был использован гаплоидный штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae W303. В качестве лекарств-мутагенов были выбраны препараты, вызывавшие в наших предыдущих исследованиях ответ бактериальных оперонов SOS-системы репарации, а именно: антимикробные препараты диоксидин (предполагаемый механизм действия: активация свободнорадикальных процессов в клетке (Дурнев и д.р., 1989)) в концентрации 5000 мкг/мл и фурацилин (механизм действия: восстановление нитрогрупп молекулы за счёт ферментных систем и ДНК клетки (Коноваленко и др., 2005)) в концентрации 50 мкг/мл, а также противораковый препарат цисплатин (интеркалирующий агент, вызывает формирование внутрицепочечных аддуктов в ДНК (Novak et al., 2015))  в концентрации 50 мкг/мл.  В качестве положительного контроля был использован N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидин (MNNG, алкилирующий агент, приводит к точковым мутациям в ДНК: транзициям GC-AT) в концентрации 147 мкг/мл. Подобный разброс в концентрациях был нужен для достижения сходных показателей выживаемости клеток.

 Дрожжи инкубировали двое суток в жидкой среде YPD с добавлением вышеперечисленных индукторов мутагенеза, на шейкере при температуре 25°С. После инкубации дрожжи высевали на твёрдую YPD (AYPD), содержащую 64 мкг/мл флуконазола. Согласно протоколу M-44P NCCLS дрожжи, растущие на такой концентрации флуконазола, следует считать устойчивыми к данному препарату (Balows, 2010).

Частота спонтанного мутагенеза у данного штамма составила 3*10^-3, что является достаточно высоким показателем для дрожжевых клеток. Столь высокий уровень образования устойчивости к флуконазолу может быть связан с тем фактом, что мишенью данного антигрибкового препарата является фермент ланостерол-14-α-деметилаза, и даже небольшие изменения в строении этого фермента, не снижающие жизнеспособности клеток, приводят к образованию устойчивых форм.

Выживаемость во всех исследованных случаях составляла 20-25%. Для диоксидина она составила 18%, фурацилина – 22,2%, цисплатина – 25,3%. Только в случае положительного контроля выживаемость была ниже и составила 12,5%.

Положительный контроль (MNNG) представляет собой сильный мутаген, и в использованной концентрации приводил к увеличению уровня мутагенеза в четыре раза – до 1,2*10^-2 клеток.

Присутствие в среде фурацилина увеличивало частоту образования штаммов, резистентных к флуконазолу, более, чем в два раза: до 7*10^-3 клеток. Влияние цисплатина так же увеличивало частоту образования устойчивых штаммов: до 7,1*10^-3. Однако эти значения были ниже, чем полученные при внесении в среду MNNG. Диоксидин увеличивал частоту мутаций устойчивости к флуконазолу в шесть раз – до 1,8*10^-2 клеток, что превысило значение, полученное при внесении положительного контроля. Это объясняется как значительной мутагенной активностью препарата (Сычева и др., 2004), так и высокой его концентрацией в среде.

Из представленных данных следует, что лекарства-мутагены способны увеличивать частоту мутаций клеток грибов, приводящих к появлению штаммов, резистентных к флуконазолу. Это может привести к тому, что лечение заболеваний, не связанных с патогенными и условно-патогенными грибами (например, онкологических или бактериального генеза) способно индуцировать возникновение устойчивых форм грибков и затруднить последующее лечение грибковых заболеваний человека.

Литература

1. Balows A. Manual Of Clinical Microbiology. (10th edn) / Philadelphia: Churchill Livingstone – 2000. – 143 p.
2. Сычева Л. П., Коваленко М. А., Шереметьева С. М. и др. Изучение мутагенного действия диоксидина полиорганным микроядерным методом // Бюл. эксперим. биол. мед. – 2004. – Т. 138. №. 8. – С. 188–190.
3. Prazdnova E.V., Chistyakov V.A., Mazanko M.S., Chmyhalo V.K., Churilov M.N. Determination of the specificity of ROS generation by the action of platinum-based drugs in SOS-lux test // Proceedings of the III International Sciences Congress “Problems and Prospects of Research in the Americas and Eurasia” (Buenos Aires, Argentina, 3-5 December 2014) . Buenos Aires, 2015. – P. 256-262.
4. Чурилов М. Н., Мазанко М. С., Празднова Е. В. Накопление мутаций антибиотикоустойчивости под действием лекарств-мутагенов // Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов : сборник докладов IX международной научной конференции аспирантов и студентов / ДонНТУ, ДонНУ – Донецк: ГУВЗ “ДонНТУ”, 2015. – С. 405-407.
5. Дурнев, А.Д., Дубовская, О.Ю., Нигарова, Э.А., Середенин, С.Б. Роль свободных радикалов кислорода в механизме мутагенного действия диоксидина // Хим.-фарм. журн. – 1989. – Т. 23. №. 11. – С. 1289-91.
6. Коноваленко А.Б., Новиков О.О. Аналитическая характеристика лекарственных соединений группы 5-нитрофурана // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармакология. – 2005. – №1(21), вып.4.-С. 13-19.
7. Novak M, Žegura B, Baebler Š, Štern A, Rotter A, Stare K, Filipič M. Influence of selected anti-cancer drugs on the induction of DNA double-strand breaks and changes in gene expression in human hepatoma HepG2 cells // Environ Sci Pollut Res Int. – 2015 Sep 22. – pp 1-11.

 

References

1. Balows A. Manual Of Clinical Microbiology. (10th edn) / Philadelphia: Churchill Livingstone – 2000. – 143 p.
2. Sycheva L. P., Kovalenko M. A., Sheremet’eva S. M. i dr. Izuchenie mutagennogo dejstvija dioksidina poliorgannym mikrojadernym metodom // Bjul. jeksperim. biol. med. – 2004. – T. 138. №. 8. – S. 188–190.
3. Prazdnova E.V., Chistyakov V.A., Mazanko M.S., Chmyhalo V.K., Churilov M.N. Determination of the specificity of ROS generation by the action of platinum-based drugs in SOS-lux test // Proceedings of the III International Sciences Congress “Problems and Prospects of Research in the Americas and Eurasia” (Buenos Aires, Argentina, 3-5 December 2014) . Buenos Aires, 2015. – P. 256-262.
4. Churilov M. N., Mazanko M. S., Prazdnova E. V. Nakoplenie mutacij antibiotikoustojchivosti pod dejstviem lekarstv-mutagenov // Ohrana okruzhajushhej sredy i racional’noe ispol’zovanie prirodnyh resursov : sbornik dokladov IX mezhdunarodnoj nauchnoj konferencii aspirantov i studentov / DonNTU, DonNU – Doneck: GUVZ “DonNTU”, 2015. – S. 405-407.
5. Durnev, A.D., Dubovskaja, O.Ju., Nigarova, Je.A., Seredenin, S.B. Rol’ svobodnyh radikalov kisloroda v mehanizme mutagennogo dejstvija dioksidina // Him.-farm. zhurn. – 1989. – T. 23. №. 11. – S. 1289-91.
6. Konovalenko A.B., Novikov O.O. Analiticheskaja harakteristika lekarstvennyh soedinenij gruppy 5-nitrofurana // Nauchnye vedomosti BelGU. Ser. Medicina. Farmakologija. – 2005. – №1(21), vyp.4.-S. 13-19.7. Novak M, Žegura B, Baebler Š, Štern A, Rotter A, Stare K, Filipič M. Influence of selected anti-cancer drugs on the induction of DNA double-strand breaks and changes in gene expression in human hepatoma HepG2 cells // Environ Sci Pollut Res Int. – 2015 Sep 22. – pp 1-11.

 

 

 

41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия {анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию}, могут быть первичными и вторичными:

а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат {гипосаливация при применении атропина для устранения брадиаритмии}

б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния {АБ, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к суперинфекции}

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона {передозировка ЛС}

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода {талидомид: фокомелия, противобластомные ЛС: множественные дефекты}

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется фетотоксическое действие.

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства {адреналин, цитостатики}.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души» (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

а) психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости — вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

б) физической зависимостью — нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса — абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия {морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, суживает зрачки, вызывает запор; при абстиненции у пациента возникают мучительные боли, частое шумное дыхание, зрачки расширены и развивается упорная диарея}

в) толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству — характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

• психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

• групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

• постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

• проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

• лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

• нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

Разрушение плазмидной ДНК in vitro мутагенами и пестицидами | Интернет-исследования в области здравоохранения и окружающей среды (HERO)

ID ГЕРОЯ

688945

Тип ссылки

Журнальная статья

Заголовок

Разрушение плазмидной ДНК in vitro мутагенами и пестицидами

Авторы)

Гриффин, Делавэр, III; Хилл, МЫ

Год

1978 г.

Проверяется коллегами?

да

Журнал

Исследование мутаций
ISSN: 0027-5107
EISSN: 1873-135X

Объем

52

Проблема

2

Номера страниц

161–169

Язык

английский

PMID

368611

DOI

10.1016 / 0027-5107 (78)

-0

Абстрактный

Ковалентно замкнутые кольцевые молекулы колициногенной плазмиды E1 могут служить чувствительными индикаторами для обнаружения разрыва ДНК in vitro. После того, как эти молекулы радиоактивно помечены и очищены центрифугированием в градиенте плотности хлорида цезия, они инкубируются с исследуемыми соединениями. Образцы анализируются на градиентах щелочной сахарозы для определения доли неразрушенных молекул и рассчитывается скорость разрушения.Положительные результаты были получены для всех трех мутагенных алкилирующих агентов (MMS, EMS и MNNG) и из 11 испытанных пестицидов, дексон, дихлофос, малатион и метилпаратион вызвали разрывы в молекулах со скоростью, значительно большей, чем в контроле.

Ключевые слова

Альдрин / фармакология; Хлордан / фармакология; ДДТ / фармакология; ДНК, Циркуляр / генетика; Дихлофос / фармакология; Дильдрин / фармакология; Escherichia coli / * генетика; Этилметансульфонат / фармакология; Гептахлор / фармакология; Малатион / фармакология; Метилметансульфонат / фармакология; Метилпаратион / фармакология; Метилнитронитрозогуанидин / фармакология; Мутагены / * фармакология; Пестициды / * фармакология; Плазмиды / * лекарственные эффекты; Токсафен / фармакология

(PDF) Мутагенность и генотоксичность инсектицида дикаптона

200 мкг / мл для 48-часового применения.Согласно

Eke and C¸elik (2008), результаты анализов CA и MN

должны считаться более значимыми

, чем результаты теста SCE, потому что тест SCE

обычно используется для генетической токсичности. воздействие и биологическое значение увеличения SCE в процессах

мутагенеза и канцерогенеза неясно, но анализ CA

и MN используются для обнаружения некоторых мутаций хромо-

.

В результате в тесте Эймса было обнаружено, что дикаптон обладает слабым мутагенным действием на

. Он обладает генотоксическим эффектом

за счет увеличения образования CA и MN, а также имеет цитотоксический / цитостатический эффект

за счет снижения MI и

NDI в лимфоцитах периферической крови человека. Этот инсектицид

может причинить вред людям и окружающей среде

при неправильном использовании. Дальнейшие исследования

должны быть проведены, особенно с использованием систем in vivo test

, чтобы лучше понять его потенциальную мутагенность

и генотоксичность.

Ссылки

Akintonwa A, Awodele O, Olayemi SO, Oreagba IA, Olaniyi

OM (2008) Мутагенное тестирование различных марок широко используемых инсектицидов

. Afr J Biotechnol 7: 2134–2136

Albertini RJ, Anderson D, Douglas GR, Hagmar L, Hemminki

K, Merlo F, Natarajan AT, Norppa H, Shuker DEG, Tice R,

Waters MD, Aitio A ( 2000) Руководство МПХБ по мониторингу генотоксических эффектов канцерогенов у человека.

Mutat Res 463: 111–172

Arora PK, Jain RK (2011) Путь разложения 4-хлор-

2-нитрофенола с помощью Arthrobacter sp SJCon. Curr Microbiol

63: 568–573

Auld Hon JAC, Biggs E (1972) Токсичность и аспекты здоровья в

использовании инсектицидов. Ont Minist Environ 1–61

Bain LJ, LeBlanc GA (1996) Взаимодействие структурно разнообразных пестицидов

с белком продукта гена MDR1 человека P-glyco-

. Toxicol Appl Pharmacol 141: 288–298

Баладжи М., Сасикала К. (1993) Цитогенетический эффект малатиона в культуре периферической крови человека

in vitro.Mutat Res

301: 13–17

Carver JH, Bootman J, Cimino MC, Esber HJ, Kirby P, Kirkhart

B, Wong ZA, MacGregor JA (1985) Генотоксический потенциал

ацефат технический: in vitro и эффекты in vivo. Токсикология

35: 125–142

Conrad S, Ku

nzel J, Lo

brich M (2011) Сестринский хроматид

обмены происходят в G

2

-облученных клетках. Cell Cycle

10: 222–228

Дин Б.Дж., Брукс TM, Ходсон-Уокер Г., Хатсон Д.Х. (1985)

Генетическое токсикологическое тестирование 41 промышленного химического вещества.

Mutat Res 153: 57–77

Eke D, C¸ elik A (2008) Генотоксичность тимеросала в культивируемых

лимфоцитах человека с метаболической активацией и без нее

Анализ обмена сестринских хроматид, индекс пролиферации и

митотический индекс. Toxicol In Vitro 22: 927–934

Ennaceur S, Ridha D, Marcos R (2008) Генотоксичность хлорорганических пестицидов

1,1-дихлор-2,2-3 бис (п-хлор-

фенил) этилен (DDE) и гексахлорбензол (ГХБ) в

культивируемых

лимфоцитах человека.Chemosphere 71: 1335–1339

Epel D (1963) Эффекты ингибирования угарным газом уровня

АТФ и даты митоза в яйце морского ежа. J Cell

Biol 17: 315–319

Erog

˘lu HE (2009) Токсические ядерные эффекты органофос-

инсектицида дихлофоса (DDVP) в периферических

лимфоцитах крови человека. Acta Biol Hung 60: 409–416

Fenech M (2000) Метод микроядер in vitro. Mutat

Res 455: 81–95

Fenech M (2007) Cytokinesis-block micronucleus cytome

assay.Nat Protoc 2: 1084–1104

Fenech M, Bonassi S (2011) Влияние возраста, пола, диеты и образа жизни

на повреждение ДНК, измеренное с помощью micronucleus

Частота

в лимфоцитах периферической крови человека. Muta-

genesis 26: 43–49

Гири С., Шарма Г.Д., Гири А., Прасад С.Б. (2002) Генотоксические эффекты

малатиона в микроядерном тесте цыплят in vivo. Cyto-

logia 67: 53–59

Голлапуди Б., Мендрала А.Л., Линскомб А. (1995) Оценка

генетической токсичности органофосфатного инсектицида

хлорпирифос.Mutat Res 342: 25–36

Heddle JA, Cimino MC, Hayashi M, Romagna F, Shelby MD,

Tucker JD, Vanparys Ph, Mac Gregor JT (1991) Ядра Micro-

как показатель цитогенетического повреждения: прошлое, настоящее и

будущее. Environ Mol Mutagen 18: 277–291

Hidalgo A, Gonzales-Reyes JA, Navas P, Garcia-Herdugo G

(1989) Аномальный митоз и ингибирование роста в корнях Allium

цепы, вызванные профамом и хлорпрофамом. Cy-

tobios 57: 7–14

Ila BH, Topaktas M, Rencuzogullari E, Kayraldiz A, Donbak L,

Daglioglu YK (2008) Генотоксический потенциал цифтрина.

Mutat Res 656: 49–54

Jain A, Andsorbhoy RK (1988) Цитогенетические исследования

эффектов некоторых хлорированных пестицидов III, завершающие

примечания. Cytologia 53: 427–436

Каппас А., Вачкова Р., Лалчев С., Цонева М., Маркаки М.

(1990) Исследования генотоксичности фосфорорганического инсектицида

хлорацетофона. Mutat Res 240: 203–208

Карабай ООН, Огуз М.Г. (2005) Цитогенетические и генотоксические

эффекты инсектицидов, имидаклоприда и метамидо-

фос.Gen Mol Res 4: 653–662

Kirsch-Volders M, Sofuni T, Aardemac M, Albertini S, East-

mond D, Fenech M, Ishidate JM, Kirchner S, Lorge E,

Morita T, Norppa H , Surralle

´s J, Vanhauwaert A, Wakata

A (2003) Отчет рабочей группы по исследованию микроядер in vitro

. Mutat Res 540: 153–163

Kligerman AD, Doerr CL, Tennant AH, Zucker RM (2000)

Цитогенетические исследования трех триазиновых гербицидов. Исследования in vitro

Mutat Res 465: 53–59

Kocaman AY, Topaktas¸ M (2010) Генотоксические эффекты конкретной смеси ацетамиприда и α-циперметрина

на

аберрация хромосом

, обмен сестринских хроматид и

образование микроядер в лимфо периферической крови человека —

фотоцитов.Environ Toxicol 25: 157–168

Kocaman AY, Rencu

¨zog

ullarıE, Topaktas¸ M (2012) Исследование in vitro

генотоксических и цитотоксических эффектов

тиаклопридов периферической крови человека в культуре.

цитов. Environ Toxicol. DOI: 10.1002 / tox.21790

750 Cytotechnology (2014) 66: 741–751

123

Таблетки Torem 5 мг — Обзор характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Каждая таблетка содержит 5 штук.0 мг торасемида. Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1. Таблетки. Круглые таблетки от белого до кремового цвета с надписью «T 5.0» и отметкой разрыва на одной стороне и гладкими на другой стороне. Эссенциальная гипертензия; отек из-за застойной сердечной недостаточности; отек печени, легких или почек.

Взрослые

Эссенциальная гипертензия: Рекомендуется доза торасемида 2,5 мг один раз в день. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг один раз в сутки.Исследования показывают, что ежедневные дозы выше 5 мг не приведут к дальнейшему снижению артериального давления. Максимальный эффект проявляется примерно через двенадцать недель непрерывного лечения. Отек: Обычная доза составляет 5 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до 20 мг один раз в сутки. В отдельных случаях вводили до 40 мг торасемида в день.

Пожилые

Никаких специальных корректировок дозировки не требуется.

Дети

Нет опыта применения торасемида у детей.Почечная недостаточность с анурией; печеночная кома и прекома; гипотония; ранее существовавшая гиповолемия; беременность и период лактации; повышенная чувствительность к торасемиду и сульфонилмочевинам; сердечные аритмии, одновременная терапия аминогликозидами или цефалоспоринами или нарушение функции почек из-за лекарств, вызывающих повреждение почек. Перед лечением необходимо устранить гипокалиемию, гипонатриемию, гиповолемию и нарушения мочеиспускания. При длительном лечении торасемидом рекомендуется регулярный контроль электролитного баланса, содержания глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови.Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами со склонностью к гиперурикемии и подагре. Следует контролировать углеводный обмен при скрытом или явном сахарном диабете. Что касается других препаратов, вызывающих изменения артериального давления, пациентов, принимающих торасемид, следует предупредить, чтобы они не садились за руль и не работали с механизмами, если они испытывают головокружение или связанные с ним симптомы. Пациенты с редкими наследственными проблемами глюкозы. непереносимость, лактазная недостаточность Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарство.

Затруднение с мочеиспусканием

Особая осторожность требуется пациентам с затрудненным мочеиспусканием, включая гипертрофию простаты, поскольку они имеют повышенный риск развития острой задержки мочи и требуют тщательного тщательного наблюдения. При одновременном применении с сердечными гликозидами дефицит калия и / или магния может повысить чувствительность сердечной мышцы к таким лекарствам. Может усиливаться калиуретический эффект минерало-, глюкокортикоидов и слабительных средств.Как и в случае с другими диуретиками, действие одновременно принимаемых гипотензивных препаратов может усиливаться. Торасемид, особенно в высоких дозах, может усиливать токсичность аминогликозидных антибиотиков, препаратов цисплатина, нефротоксическое действие цефалоспоринов, а также кардио- и нейротоксическое действие лития. Может усиливаться действие миорелаксантов, содержащих кураре, и теофиллина. У пациентов, получающих высокие дозы салицилатов, токсичность салицилатов может увеличиваться. Действие антидиабетических препаратов может быть снижено.Последовательное или комбинированное лечение, а также начало приема нового комбинированного препарата с ингибитором АПФ может привести к преходящей гипотензии. Это можно свести к минимуму, снизив начальную дозу ингибитора АПФ и / или уменьшив или временно отменив дозу торасемида. Торасемид может снижать чувствительность артерий к прессорным агентам, например. адреналин, норадреналин. Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин) и пробенецид могут снижать диуретический и гипотензивный эффект торасемида. Одновременное применение торасемида и колестирамина не изучалось на людях, но в исследованиях на животных совместное применение препарата холестирамин снижает всасывание перорального торасемида.Нет данных о влиянии торасемида на эмбрион и плод на людях. Хотя исследования на крысах не показали тератогенного эффекта, у беременных кроликов после приема высоких доз наблюдались уродливые плоды. Исследования экскреции с грудным молоком не проводились. Следовательно, торасемид противопоказан при беременности и кормлении грудью. Что касается других препаратов, вызывающих изменения артериального давления, пациентов, принимающих торасемид, следует предупредить, чтобы они не садились за руль и не работали с механизмами, если они испытывают головокружение или связанные с ним симптомы.В рамках классов системных органов побочные реакции перечислены под заголовками частоты (количество пациентов, которые, как ожидается, испытают реакцию), с использованием следующих категорий: Очень часто (≥1 / 10) Обычные (≥1 / 100 до Нечасто (≥1 / 1000 Редко (от ≥1 / 10 000 до очень редко (неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных)) Наблюдались следующие нежелательные эффекты, в то время как частота нежелательных эффектов неизвестна:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Нарушения иммунной системы

Очень редко: аллергические кожные реакции (например, зуд, экзантема), реакция светочувствительности Частота неизвестна: серьезные кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: метаболический алкалоз, дисбаланс жидкости и электролитов (например, гиповолемия, гипонатриемия).

Нарушения нервной системы

Часто: головная боль, головокружение Частота неизвестна: церебральная ишемия, паренезия, состояние спутанности сознания.

Заболевания глаз

Частота неизвестна: нарушение зрения.

Нарушения уха и лабиринта

Частота неизвестна: шум в ушах, глухота.

Сердечные расстройства

Частота неизвестна: острый инфаркт миокарда, ишемия миокарда, стенокардия, обморок, гипотензия.

Сосудистые заболевания

Частота неизвестна: эмболия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: расстройство желудочно-кишечного тракта (например,грамм. Потеря аппетита, боли в верхней части живота, тошнота, рвота, диарея, запор) Частота неизвестна: сухость во рту, панкреатит.

Заболевания гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов (например, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: аллергические кожные реакции (например, зуд, экзантема), реакция светочувствительности Частота неизвестна: серьезные кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочи, расширение мочевого пузыря. Редко: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: утомляемость, астения.

Расследования

Нечасто: повышение мочевой кислоты в крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение липидов (например,грамм. Повышение уровня триглицеридов в крови, повышение холестерина в крови)

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат очень важно. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтых карточек по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Симптомы и признаки

Типичная картина интоксикации неизвестна.При передозировке может наблюдаться выраженный диурез с опасностью потери жидкости и электролитов, что может привести к сонливости, спутанности сознания, гипотонии, гипонатриемии, гипокалиемии, гипохлоремическому алкалозу, обезвоживанию гемоконцентрации и сосудистому коллапсу. Могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. Симптомы и признаки передозировки требуют уменьшения дозы или отмены торасемида и одновременной замены жидкости и электролитов.Фармакотерапевтическая группа: диуретики с высоким потолком, монопрепараты сульфонамида, код АТХ: C03CA04 Торасемид — петлевой диуретик. Однако в низких дозах его фармакодинамический профиль напоминает профиль тиазидного класса в отношении уровня и продолжительности диуреза. В более высоких дозах торасемид вызывает быстрый диурез дозозависимым образом с высоким потолком эффекта. Торасемид действует как салидиуретик, подавляя реабсорбцию натрия и хлорида почками в восходящей части петли Генле.После перорального приема диурез наступает в пределах 1 час с пиковым действием в течение 2–3 часов. Действие может длиться до 12 ч. У здоровых субъектов увеличение дозы приводит к линейному увеличению экскреции с мочой, соответствующему логарифму дозы (высокий потолок активности) в диапазоне доз от 5 до 100 мг. Увеличение диуреза также может иметь место, если другие диуретики перестают действовать, например, при нарушении функции почек. При почечной недостаточности эндогенные органические кислоты конкурируют с петлевыми диуретиками за механизм секреции кислоты в проксимальных канальцах.Следовательно, доза торасемида должна быть адекватно увеличена для достижения эффективных количеств препарата в месте действия. Торасемид приводит к мягкому снятию отека и, особенно, к улучшению рабочего состояния сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и после нагрузки. У пациентов с хронической почечной недостаточностью от тяжелой до конечной стадии наблюдается снижение артериального давления в дополнение к снятию отека и поддержанию остаточного диуреза. Абсорбция Торасемид всасывается быстро и почти полностью после перорального приема, а пиковые уровни в сыворотке достигаются через один-два часа.

Связывание с белками сыворотки

Более 99% торасемида связывается с белками плазмы.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 16 литров.

Метаболизм

Торасемид метаболизируется до трех метаболитов, M1, M3 и M5, путем ступенчатого окисления, гидроксилирования или гидроксилирования кольца. Другие метаболиты (M2 и M4) были обнаружены в экспериментах на животных, но не у людей. Ликвидация Конечный период полувыведения торасемида и его метаболитов у здоровых людей составляет от трех до четырех часов. Общий клиренс торасемида составляет 40 мл / мин, а почечный клиренс — около 10 мл / мин. Около 80% введенной дозы выводится в виде торасемида и метаболитов в почечные канальцы — торасемид 24%, M1 12%, M3 3%, M5 41%. Срок службы торасемида и метаболита M5 лишь незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами.Количество торасемида и метаболитов, выделяемых с мочой, аналогично количеству у здоровых людей; поэтому не следует ожидать кумуляции. При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется.

Острая токсичность

Очень низкая токсичность.

Хроническая токсичность

Изменения, наблюдаемые в исследованиях токсичности у собак и крыс при применении высоких доз, объясняются избыточным фармакодинамическим действием (диурез).Наблюдаемые изменения включали снижение веса, повышение уровня креатинина и мочевины и почечные изменения, такие как расширение канальцев и интерстициальный нефрит. Было показано, что все изменения, вызванные приемом лекарств, обратимы.

Тератогенность

Исследования репродуктивной токсикологии на крысах не показали тератогенного эффекта, но у беременных кроликов после приема высоких доз наблюдались уродливые плоды. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось. Торасемид не проявлял мутагенного потенциала.Исследования канцерогенности на крысах и мышах не выявили онкогенного потенциала. Моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния Никаких особых мер предосторожности при хранении. Блистерные упаковки из ПВХ / алюминия по 14, 28, 100 или 112 таблеток.

Mylan Products Ltd,

Station Close,

Potters Bar,

Хартфордшир,

EN6 1TL,

Соединенное Королевство

Февраль 2018 г.

ПРАВОВОЙ СТАТУС

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Srinivasan, M.Оксидаза аскорбиновой кислоты из голени, Moringa pterygosperma. Biochem J 1936; 30 (11): 2077-2084. Просмотреть аннотацию.

Суарес, М., Энтенза, Дж. М., Доррис, К., Мейер, Э., Буркин, Л., Сазерленд, Дж., Марисон, И., Морейлон, П., и Мермод, Н. Выражение растения -пептид, обладающий водоочищающей и антимикробной активностью. Biotechnol.Bioeng. 1-5-2003; 81 (1): 13-20. Просмотреть аннотацию.

Suarez, M., Haenni, M., Canarelli, S., Fisch, F., Chodanowski, P., Servis, C., Michielin, O., Freitag, R., Moreillon, P., and Mermod, N. Структурно-функциональная характеристика и оптимизация антибактериального пептида растительного происхождения. Antimicrob.Agents Chemother. 2005; 49 (9): 3847-3857. Просмотреть аннотацию.

Субадра С. и Моника Дж. Удерживание и стабильность бета-каротина при хранении в обезвоженных листьях голени (Moringa oleifera). Международный журнал пищевых наук и питания 1997; 48 (6): 373.

Сулейман, М. Р., Закария, З. А., Бужаримин, А. С., Сомчит, М. Н., и Мойн, С.Оценка водного экстракта Moringa oleifera на антиноцицептивную и противовоспалительную активность на животных моделях. Фармацевтическая биология 2008; 46: 838-845.

Султана Б., Анвар Ф. и Ашраф М. Влияние экстракционного растворителя / метода на антиоксидантную активность выбранных экстрактов лекарственных растений. Молекулы. 2009; 14 (6): 2167-2180. Просмотреть аннотацию.

Thomas, B. Патогенетическое испытание (испытание лекарств) Moringa-Oleifera. Национальный журнал гомеопатии 2005; 7 (5): 357-360.

Тербер, М.Д. и Фэи, Дж. У. Принятие Moringa oleifera для борьбы с недостаточным питанием рассматривается через призму теории «распространения инноваций». Экологический журнал Food Nutr 2009; 48 (3): 212-225. Просмотреть аннотацию.

Верма А. Р., Виджаякумар М., Матела С. С. и Рао С. В. Антиоксидантные свойства in vitro и in vivo различных фракций листьев Moringa oleifera. Food Chem Toxicol 2009; 47 (9): 2196-2201. Просмотреть аннотацию.

Верма, Р., Триведи, М., Кешвани, Х., Чокси, П., и Сангай, Н. Мелиоративное действие трех лекарственных растений (П.fraternus, Terminelia a. и Moringa oleifera) на индуцированное триоксидом мышьяка изменение перекисного окисления липидов и содержания белка в гомогенате куриной печени: исследование in vitro. Acta Pol.Pharm 2007; 64 (5): 417-421. Просмотреть аннотацию.

Вьера, Г. Х., Моурао, Дж. А., Анджело, А. М., Коста, Р. А. и Виейра, Р. Х. Антибактериальный эффект (in vitro) Moringa oleifera и Annona muricata против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Преподобный Институт Мед Троп Сан-Паулу 2010; 52 (3): 129-132. Просмотреть аннотацию.

Вильясенор, И. М., Финч, П., Лим-Силианко, С. Ю. и Дайрит, Ф. Структура мутагена из жареных семян Moringa oleifera. Канцерогенез 1989; 10 (6): 1085-1087. Просмотреть аннотацию.

Вилласенор, И. М., Лим-Силианко, С. Ю. и Дайрит, Ф. Мутагены из жареных семян Moringa oleifera. Мутат. Рес 1989; 224 (2): 209-212. Просмотреть аннотацию.

Влахов, Г., Чепквони, П. К., и Ндалут, П. К. (13) С-ЯМР-характеристика триацилглицеринов масла семян Moringa oleifera: масло «олеиновая кислота».J. Agric.Food Chem. 2-27-2002; 50 (5): 970-975. Просмотреть аннотацию.

Уорхерст, А. М., МакКоначи, Г. Л. и Поллард, С. Дж. Т. Характеристика и применение активированного угля, полученного из шелухи семян Moringa oleifera одностадийным пиролизом в потоке. Исследования воды 1997; 31 (4): 759.

Warhurst, AM, Raggett, SL, McConnachie, GL, Pollard, SJ, Chipofya, V., and Codd, GA Адсорбция цианобактериального гепатотоксина микроцистина-LR недорогим активированным углем из семенной шелухи панциря. тропическое дерево, Moringa oleifera.Sci Total Environ. 11-27-1997; 207 (2-3): 207-211. Просмотреть аннотацию.

Виджаясиривардена, К., Шарма, П. П., Лахири, С. К., Чаухан, М. Г., и Шах, М. Б. ПРОТИВОВоспалительная активность масла семян конканенсиса MORINGA. Индийский журнал натуральных продуктов 2009; 25: 3-7.

Агравал Б., Мехта А. Противоастматическая активность Moringa oleifera Lam: клиническое исследование. Индийский журнал J Pharmacol 2008; 40: 28-31. Просмотреть аннотацию.

Анвар Ф, Бхангер Мичиган. Аналитическая характеристика масла семян Moringa oleifera, выращиваемого в умеренных регионах Пакистана.J. Agric Food Chem. 2003; 51: 6558-63. Просмотреть аннотацию.

Bajpai M, Pande A, Tewari SK, Prakash D. Фенольное содержание и антиоксидантная активность некоторых пищевых и лекарственных растений. Int J Food Sci Nutr 2005; 56: 287-91. Просмотреть аннотацию.

Bharali R, Tabassum J, Azad MRH. Хемомодулирующие эффекты Moringa oleifera, Lam на ферменты, метаболизирующие канцерогены в печени, антиоксидантные параметры и папилломагенез кожи у мышей. Азиатский Pac J Cancer Prev 2003; 4: 131-9. Просмотреть аннотацию.

Bose СК.Возможная роль Moringa oleifera Lam. корень в эпителиальном раке яичников. МедГенМед 2007; 9:26. Просмотреть аннотацию.

Бур С., Визентин В., Превот Д. и др. Влияние перорального введения бензиламина на толерантность к глюкозе и метаболизм липидов у крыс. J. Physiol Biochem 2005; 61: 371-9. Просмотреть аннотацию.

Chuang PH, Lee CW, Chou JY и др. Противогрибковая активность сырых экстрактов и эфирного масла Moringa oleifera Lam. Биоресур Технол 2007; 98: 232-6. Просмотреть аннотацию.

Коста-Лотуфо, Л.В., Хан, М. Т., Атер, А., Уилке, Д. В., Хименес, П. К., Пессоа, К., де Мораес, М. Э. и де Мораес, М. О. Исследования противоракового потенциала растений, используемых в народной медицине Бангладеш. Журнал Этнофармакол 5-13-2005; 99 (1): 21-30. Просмотреть аннотацию.

Estrella M, Mantaring J, David G, Taup M. Двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание по использованию малунггая (Moringa oleifera) для увеличения объема грудного молока среди кормящих матерей недоношенных детей. Филипп Дж. Педиатр 2000; 49: 3-6.

Fahey JW. Moringa oleifera: обзор медицинских данных о его питательных, терапевтических и профилактических свойствах. Часть 1. Trees for Life Journal 2005; 1: 5 .

Файзи С., Сиддики Б.С., Салим Р. и др. Выделение и выяснение структуры новых гликозидов нитрила и горчичного масла из Moringa oleifera и их влияние на кровяное давление. Дж. Нат Прод 1994; 57: 1256-61.Просмотреть аннотацию.

Файзи С., Сиддики Б.С., Салим Р. и др. Гипотензивные компоненты стручка Moringa oleifera. Planta Med 1998; 64: 225-8. Просмотреть аннотацию.

Ghasi S, Nwobodo E, Ofili JO. Гипохолестеринемические эффекты неочищенного экстракта листьев Moringa oleifera Lam у крыс линии Wistar, получавших жирную диету. Дж. Этнофармакол 2000; 69: 21-5. Просмотреть аннотацию.

Гупта Р., Дубей Д.К., Каннан Г.М., Флора SJS. Одновременное применение порошка семян Moringa oleifera для устранения окислительного стресса, вызванного мышьяком, у мышей.Cell Biol INt 2007; 31: 44-56. Просмотреть аннотацию.

Иффиу-Солтес З., Ванек Э., Ломба А. и др. Хроническое введение бензиламина с питьевой водой улучшает толерантность к глюкозе, снижает прибавку в весе и уровень холестерина в крови у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Pharmacol Res 2010; 61: 355-63. Просмотреть аннотацию.

Джайсвал Д., Кумар Рай П., Кумар А. и др. Эффект Moringa oleifera Lam. оставляет терапию водным экстрактом у крыс с гипергликемией. Журнал Этнофармкол 2009; 123: 392-6. Просмотреть аннотацию.

Kar A, Choudhary BK, Bandyopadhyay NG. Сравнительная оценка гипогликемической активности некоторых индийских лекарственных растений у крыс с аллоксановым диабетом. J. Этнофармакол 2003; 84: 105-8. Просмотреть аннотацию.

Karadi RV, Gadge NB, Alagawadi KR, Savadi RV. Эффект Moringa oleifera Lam. корень на этиленгликоль, индуцированный мочекаменной болезнью крыс. Журнал Этнофармакол 2006; 105: 306-11. Просмотреть аннотацию.

Мехта К., Балараман Р., Амин А.Х. и др. Влияние плодов Moringa oleifera на липидный профиль нормальных и гиперхолестеринемических кроликов.Дж. Этнофармакол 2003; 86: 191-5. Просмотреть аннотацию.

Monera TG, Wolfe AR, Maponga CC и др. Экстракты листьев Moringa oleifera ингибируют 6-бета-гидроксилирование тестостерона с помощью CYP3A4. J Infect Dev Ctries 2008; 2: 379-83. Просмотреть аннотацию.

Намбиар В.С., Бхадалкар К., Даксини М. Листья голени как источник витамина А в ICDS-SFP. Индийский J Pediatr 2003; 70: 383-7. Просмотреть аннотацию.

Сиддхураджу П., Беккер К. Антиоксидантные свойства экстрактов различных растворителей общих фенольных компонентов из трех различных агроклиматических источников голени.(Moringa oleifera Lam.) Листья. J. Agric Food Chem. 2003; 51: 2144-55. Просмотреть аннотацию.

Тахилиани П., Кар А. Роль экстракта листьев Moringa oleifera в регуляции гормонального статуса щитовидной железы у взрослых самцов и самок крыс. Pharmacol Res 2000; 41: 319-23. Просмотреть аннотацию.

Abuye, C., Omwega, A.M, and Imungi, J.K. Семейная тенденция и диетическая ассоциация зоба в Гамо-Гофа, Эфиопия. East Afr Med J 1999; 76 (8): 447-451. Просмотреть аннотацию.

Абуйе, К., Урга, К., Кнапп, Х., Сельмар Д., Омвега А. М., Имунги Дж. К. и Винтерхальтер П. Исследование композиции листьев Moringa stenopetala. East Afr Med J 2003; 80 (5): 247-252. Просмотреть аннотацию.

Ахтар, А. Х. и Ахмад, К. У. Антиульцерогенная оценка метанольных экстрактов некоторых местных лекарственных растений Пакистана у крыс с язвой, вызванной аспирином. J Ethnopharmacol. 1995; 46 (1): 1-6. Просмотреть аннотацию.

Аль-Хатани, Х.А. Некоторые антипитательные факторы в Moringa peregrina (Аль-Яссар или Аль-Бан) и соевых продуктах.Журнал пищевой науки 1995; 60 (2): 395.

Али, Г. Х., Эль-Тавил, Г. Э. и Али, М. А. ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ И АНТИМИКРОБНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭКСТРАКТОВ СЕМЯН MORINGA OLEIFERA. Международный журнал экологических исследований 2004; 61 (6): 699-708.

Альмиранте К. и Лим К. Эффективность Наталака в качестве галактагоги. Журнал Phil Med Assoc 1996; 71 (2): 272.

Альмиранте, К. и Лим К. Улучшение грудного вскармливания среди матерей с гипертонией. Журнал педиатрии 1996; 279-286.

Алвес, В.Н., Москетта, Р., Коэльо, Н.М., Бьянчин, Дж. Н., Ди Пьетро Ру, К.С., Мартендал, Э. и Карасек, Е. Определение кадмия в спиртовом топливе с использованием семян Moringa oleifera в качестве биосорбента в он-лайн система, связанная с FAAS. Таланта 1-15-2010; 80 (3): 1133-1138. Просмотреть аннотацию.

Анвар, Ф., Латиф, С., Ашраф, М., и Гилани, А. Х. Moringa oleifera: пищевое растение с множеством медицинских применений. Phytother Res 2007; 21 (1): 17-25. Просмотреть аннотацию.

Арабшахи-Делуи, С., Aalami, M., Urooj, A. и Krishnakantha, T. P. Листья Moringa oleifera как ингибитор агрегации тромбоцитов человека. Фармацевтическая биология 2009; 47: 734-739.

Araujo, CS, Alves, VN, Rezende, HC, Almeida, IL, de Assuncao, RM, Tarley, CR, Segatelli, MG, and Coelho, NM Характеристика и использование семян Moringa oleifera в качестве биосорбента для удаления ионов металлов из водных сточные воды. Water Sci Technol 2010; 62 (9): 2198-2203. Просмотреть аннотацию.

Асрес, К.Гипогликемическая активность Moringa stenopetala. Индийские наркотики 1993; 30: 188-190.

Atawodi, SE, Atawodi, JC, Idakwo, GA, Pfundstein, B., Haubner, R., Wurtele, G., Bartsch, H., and Owen, RW Оценка содержания полифенолов и антиоксидантных свойств метанольных экстрактов листья, стебель и корня Moringa oleifera Lam. J Med Food 2010; 13 (3): 710-716. Просмотреть аннотацию.

Аянбимпе, Г. М., Оджо, Т. К., Афолаби, Э., Опара, Ф., Орсаах, С., и Охеринде, О. С.Оценка экстрактов Jatropha curcas и Moringa oleifera в питательных средах для селективного ингибирования сапрофитных грибковых загрязнителей. J Clin Lab Anal 2009; 23 (3): 161-164. Просмотреть аннотацию.

Бабу Р. и Чаудхури М. Очистка воды в домашних условиях путем прямой фильтрации с использованием природного коагулянта. J Water Health 2005; 3 (1): 27-30. Просмотреть аннотацию.

Барминас Дж. Т., Чарльз М. и Эммануэль Д. Минеральный состав нетрадиционных листовых овощей. Растительная пища Hum Nutr 1998; 53 (1): 29-36.Просмотреть аннотацию.

Беннетт Р. Н., Меллон Ф. А. и Кроон П. А. Скрининг семян крестоцветных как источников специфических интактных глюкозинолатов с использованием ион-парной высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрораспылением отрицательных ионов. J. Agric. Food Chem. 2-11-2004; 52 (3): 428-438. Просмотреть аннотацию.

Беннетт, Р.Н., Меллон, Ф.А., Фойдл, Н., Пратт, Дж. Х., Дюпон, М.С., Перкинс, Л., и Кроон, П.А. Профилирование глюкозинолатов и фенолов в вегетативных и репродуктивных тканях многоцелевых деревьев Moringa oleifera L .(дерево хрена) и Moringa stenopetala L. J Agric.Food Chem. 6-4-2003; 51 (12): 3546-3553. Просмотреть аннотацию.

Бергер, М. Р., Хабс, М., Ян, С. А. и Шмаль, Д. Токсикологическая оценка семян Moringa oleifera и Moringa stenopetala, двух высокоэффективных первичных коагулянтов для очистки воды в домашних условиях из сырых тропических вод. East Afr.Med J 1984; 61 (9): 712-716. Просмотреть аннотацию.

Бритон-Медрано, Дж. И Перес Л. Эффективность малунггая (moringa oleifera), назначаемого беременным женщинам в ближайшем будущем, в стимулировании производства грудного молока в раннем послеродовом периоде — двойное слепое рандомизированное клиническое испытание.Неопубликовано, 2002 г.

Broin, M., Santaella, C., Cuine, S., Kokou, K., Peltier, G., and Joet, T. Флокулянтная активность рекомбинантного белка из Moringa oleifera Lam. семена. Appl.Microbiol.Biotechnol. 2002; 60 (1-2): 114-119. Просмотреть аннотацию.

Касерес, А., Кабрера, О., Моралес, О., Моллинедо, П., и Мендиа, П. Фармакологические свойства Moringa oleifera. 1: Предварительный скрининг на антимикробную активность. J Ethnopharmacol. 1991; 33 (3): 213-216. Просмотреть аннотацию.

Касерес, А., Саравиа, А., Риццо, С., Забала, Л., Де Леон, Э., и Нейв, Ф. Фармакологические свойства Moringa oleifera. 2: Скрининг на спазмолитическую, противовоспалительную и диуретическую активность. J Ethnopharmacol. 1992; 36 (3): 233-237. Просмотреть аннотацию.

Chattopadhyay, S., Maiti, S., Maji, G., Deb, B., Pan, B., and Ghosh, D. Защитная роль семян Moringa oleifera (Sajina) при индуцированной мышьяком гепатоцеллюлярной дегенерации у самок-альбиносов крысы. Biol Trace Elem.Res 2011; 142 (2): 200-212. Просмотреть аннотацию.

Cheenpracha, S., Park, E. J., Yoshida, W. Y., Barit, C., Wall, M., Pezzuto, J. M., and Chang, L.C. Потенциальные противовоспалительные фенольные гликозиды из плодов лекарственного растения Moringa oleifera. Bioorg.Med Chem 9-1-2010; 18 (17): 6598-6602. Просмотреть аннотацию.

Чумарк, П., Хунават, П., Санваринда, Ю., Форнчирасилп, С., Моралес, Н. П., Пхивтонг-Нгам, Л., Ратаначамнонг, П., Срисават, С., и Понграпепорн, К. У. in vitro и ex vivo антиоксидантные свойства, гиполипидемическая и антиатеросклеротическая активность водного экстракта Moringa oleifera Lam.листья. J Ethnopharmacol. 3-28-2008; 116 (3): 439-446. Просмотреть аннотацию.

Ко, М. Эрнандес Э. и Ко Б. Сравнительное исследование эффективности различных галактоуголов у матерей с лактационной недостаточностью. Документ представлен в секции AAP по образовательной программе по грудному вскармливанию, Сан-Франциско, Калифорния. 2002.

Coelho, JS, Santos, ND, Napoleao, TH, Gomes, FS, Ferreira, RS, Zingali, RB, Coelho, LC, Leite, SP, Navarro, DM, и Paiva, PM Влияние лектина Moringa oleifera на развитие и гибель личинок Aedes aegypti.Chemosphere 2009; 77 (7): 934-938. Просмотреть аннотацию.

Д’суза Дж. И Кульками А. Р. Сравнительные исследования питательной ценности нежной листвы проростков и зрелых растений Moringa Oleifera. Индийский журнал питания и диетологии 1990; 27 (7): 205.

Данги, С. Ю., Джолли, К. И., и Нараянан, С. Антигипертензивная активность общих алкалоидов из листьев Moringa oleifera. Фармацевтическая биология 2002; 40: 144-148.

ДАС, Б. Р. и НАРАСИМХА РАО, П. Л. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma.IX. Ингибирование трансаминаз изотиоцианатами. Индийский журнал J Med Res 1958; 46 (1): 75-77. Просмотреть аннотацию.

DAS, B. R., KURUP, P. A. и NARASIMHA RAO, P. L. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. VII. Антибактериальная активность и химическая структура соединений, относящихся к птеригоспермину. Индийский журнал J Med Res 1957; 45 (2): 191-196. Просмотреть аннотацию.

DAS, B. R., KURUP, P. A., NARASIMHA RAO, P. L., и RAMASWAMY, A. S. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. VIII. Некоторые фармакологические свойства и действие птеригоспермина и родственных ему соединений in vivo.Индийский журнал J Med Res 1957; 45 (2): 197-206. Просмотреть аннотацию.

Дебнат, С. и Гуха, Д. Роль Moringa oleifera в подсчете энтерохромаффинных клеток и содержании серотонина в экспериментальной модели язвы. Индийский журнал J Exp Biol 2007; 45 (8): 726-731. Просмотреть аннотацию.

Debnath, S., Biswas, D., Ray, K. и Guha, D. Moringa oleifera индуцировала усиление высвобождения серотонина рецепторами 5-HT (3) в экспериментальной модели язвы. Фитомедицина. 1-15-2011; 18 (2-3): 91-95. Просмотреть аннотацию.

Деварадж, В.К., Асад, М. и Прасад, С. Действие листьев и плодов Moringla oleifera на язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Фармацевтическая биология 2007; 45: 332-338.

Донли П. О. и Дауда Х. Оценка водного экстракта семян моринги в качестве биофунгицида для обработки семян арахиса. Pest.Manag.Sci 2003; 59 (9): 1060-1062. Просмотреть аннотацию.

Duangjai, A., Ingkaninan, K., и Limpeanchob, N. Возможные механизмы гипохолестеринемического эффекта тайских специй / диетических экстрактов. Nat.Prod Res 2011; 25 (4): 341-352.Просмотреть аннотацию.

Эдвин, Э., Шиджа, Э., Суреш, Д., Суреш, Г., и Гупта, С. Антимикробная активность листьев Morinnga oleiffera и Hibiscus rosasinnensis. Индийский журнал натуральных продуктов 2006; 22: 31-33.

Эйлерт У., Вольтерс Б. и Нарстедт А. Антибиотический принцип семян Moringa oleifera и Moringa stenopetala. Planta Med 1981; 42 (1): 55-61. Просмотреть аннотацию.

Эджо, Р. А., Девер, Дж. Т., Миллс, Дж. П., и Танумихардджо, С. А. Небольшие количества богатых каротиноидами тропических зеленых листовых овощей, произрастающих в Африке, поддерживают статус витамина А у монгольских песчанок (Meriones unguiculatus).Br J Nutr 2010; 103 (11): 1594-1601. Просмотреть аннотацию.

Estrella, M. Mantaring J. David G. Taup M. Двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание по использованию малунггая (Moringa oleifera) для увеличения объема грудного молока среди кормящих матерей недоношенных детей. Филипп Дж. Педиатр 2000; 49: 3-6.

Ezeamuzie, I.C, Ambakederemo, A.W., Shode, F.O., and Ekwebelem, S.C. Противовоспалительные эффекты метанольного экстракта корня Moringa oleifera Lam. Африканский журнал фармации и фармацевтических наук 1993; 23: 13-20.

Fahey, J. W. Moringa oleifera: обзор медицинских доказательств его питательных, терапевтических и профилактических свойств. Часть 1. Trees for Life Journal 2005; 1: 5.

Фэи, Дж. У., Уэйд, К. Л., Стефенсон, К. К., и Чоу, Ф. Е. Разделение и очистка глюкозинолатов из сырых гомогенатов растений с помощью высокоскоростной противоточной хроматографии. J Chromatogr.A 5-9-2003; 996 (1-2): 85-93. Просмотреть аннотацию.

Файзи, С., Сиддики, Б.С., Салим, Р., Сиддики, С., Афтаб К. и Гилани А. Х. Полностью ацетилированный карбамат и гипотензивные тиокарбаматные гликозиды из Moringa oleifera. Фитохимия 1995; 38 (4): 957-963. Просмотреть аннотацию.

Fakurazi, S., Hairuszah, I., and Nanthini, U. Moringa oleifera Lam предотвращает повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, за счет восстановления уровня глутатиона. Food Chem Toxicol 2008; 46 (8): 2611-2615. Просмотреть аннотацию.

Феррейра, П. М., Карвалью, А. Ф., Фариас, Д. Ф., Кариолано, Н. Г., Мело, В. М., Кейруш, М.Г., Мартинс, А. М., и Мачадо-Нето, Дж. Г. Ларвицидная активность водного экстракта семян Moringa oleifera против Aedes aegypti и его токсичность для лабораторных животных. An Acad Bras Cienc. 2009; 81 (2): 207-216. Просмотреть аннотацию.

Ферт, Дж., Балрадж, В., Мулиил, Дж., Рой, С., Рани, Л. М., Чандресекхар, Р., и Канг, Г. Меры вмешательства в месте использования для уменьшения загрязнения питьевой воды: a рандомизированное контролируемое пилотное исследование эффективности, действенности и приемлемости закрытых контейнеров, Moringa oleifera и хлорирования в домашних условиях в сельских районах Южной Индии.Am J Trop Med Hyg. 2010; 82 (5): 759-765. Просмотреть аннотацию.

Freiberger, C. E., Vanderjagt, D. J., Pastuszyn, A., Glew, R. S., Mounkaila, G., Millson, M., and Glew, R.H. Содержание питательных веществ в съедобных листьях семи диких растений из Нигера. Растительная пища Hum.Nutr. 1998; 53 (1): 57-69. Просмотреть аннотацию.

Гачче, Р. Н., Дхоле, Н. А. и Джадхав, А. Д. Антиоксидантное и противовоспалительное действие некоторых ботанических веществ, часто используемых в Аюрведе и других местных системах лечения.Австралийский журнал медицинского травничества 2008; 20 (1): 27-35.

Гангули Р. и Гуха Д. Изменение моноаминов мозга и волновой картины ЭЭГ на крысиной модели болезни Альцгеймера и защиты с помощью Moringa oleifera. Индийский журнал J Med Res 2008; 128 (6): 744-751. Просмотреть аннотацию.

Ghasi, S., Nwobodo, E., and Ofili, J.O. Гипохолестеринемические эффекты неочищенного экстракта листьев Moringa oleifera Lam у крыс линии Wistar, получавших пищу с высоким содержанием жиров. J Ethnopharmacol. 2000; 69 (1): 21-25. Просмотреть аннотацию.

Гебремайкл, К., Гебремедин Н. и Эми Г. Эффективность Moringa oliefera в качестве биосорбента для удаления хрома. Water Sci Technol 2010; 62 (5): 1106-1111. Просмотреть аннотацию.

ГОПАЛАКРИШНА, К. С., КУРУП, П. А. и РАО, П. Л. Принципы антибиотика из Moringa pterygosperma. III. Действие птеригоспермина на прорастание семян и нитчатых грибов. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 97-99. Просмотреть аннотацию.

Говришанкар, Р., Кумар, М., Менон, В., Диви, С. М., Сараванан, М., Магудапати, П., Паниграхи, Б.К., Наир, К. Г. и Венкатарамания, К. Исследования микроэлементов Tinospora cordifolia (Menispermaceae), Ocimum sanctum (Lamiaceae), Moringa oleifera (Moringaceae) и Phyllanthus niruri (Euphorbiaceae) с использованием PIXE. Biol. Trace Elem.Res 2010; 133 (3): 357-363. Просмотреть аннотацию.

Гоял Б. Р., Гоял Р. К. и Мехта А. А. Исследование механизма противоастматического действия Moringa oleifera. J DIET SUPPL 2009; 6 (4): 313-327.

Грабов, В. О. К., Слабберт, Дж. Л., Морган, В.S. G. и Jahn, S. A. A. Оценка токсичности и мутагенности воды, коагулированной с препаратами семян Moringa oleifera, с использованием анализов рыбы, простейших, бактерий, колифагов, ферментов и сальмонелл Эймса. Water SA 1985; 11 (1): 9-14.

Гевара, А.П., Варгас, К., Сакураи, Х., Фудзивара, Ю., Хашимото, К., Маока, Т., Кодзука, М., Ито, Ю., Токуда, Х., и Нишино, Х. • Противоопухолевый промотор из Moringa oleifera Lam. Mutat.Res 4-6-1999; 440 (2): 181-188. Просмотреть аннотацию.

Гупта, Р., Каннан, Г.М., Шарма М. и С.Дж., С. Флора. Терапевтические эффекты Moringa oleifera на мышьяк-индуцированную токсичность у крыс. Environ Toxicol Pharmacol 2005; 20 (3): 456-464. Просмотреть аннотацию.

Хамза, А.А. Мелиоративное действие экстракта семян Moringa oleifera Lam на фиброз печени у крыс. Food Chem Toxicol 2010; 48 (1): 345-355. Просмотреть аннотацию.

Хуанг Г.К. и Сяо З.Дж. [HG-AFS определение селена в Moringa oleifera]. Гуан Пу Сюэ Ю Гуан Пу Фен Си 2007; 27 (2): 383-385. Просмотреть аннотацию.

Хамфри С. Терапия травами во время кормления грудью. Учебник по грудному вскармливанию человека. Амарилло, TX: Hale Publishing. 2007.

Jadhav, S. L., Sharma, S. R., Pal, S. C., Kasture, S. B., and Kasture, V. S. Химия и фармакология Moringa oleifera Lam. и M.concanensis Nimo. Индийские наркотики 2000; 37: 139-144.

Джамал П., Муйиби С. А. и Сиариф В. М. Оптимизация условий процесса удаления кадмия с использованием биоактивных компонентов семян Moringa oleifera. Med J Malaysia 2008; 63 Suppl A: 105-106.Просмотреть аннотацию.

Джилкотт, С. Б., Икес, С. Б., Аммерман, А. С., и Майхре, Дж. А. Итеративная разработка, реализация и оценка программы дополнительного питания для детей с недостаточным весом в возрасте 6-59 месяцев в Западной Уганде. Matern.Child Health J 2010; 14 (2): 299-306. Просмотреть аннотацию.

Каради, Р. В., Палкар, М. Б., Гавирадж, Э. Н., Гадж, Н. Б., и Алагавади, К. Р. Антиуролитическое свойство коры корня Moringa oleifera. Фармацевтическая биология 2008; 46: 861-865.

KINCL, F.А. и ГЕДЕОН Дж. [Составляющие Moringa pterigosperma.]. Arch Pharm Ber.Dtsch.Pharm Ges. 1957; 290/62 (6): 302-303. Просмотреть аннотацию.

Kohler, I., Jenett-Siems, K., Siems, K., Hernandez, MA, Ibarra, RA, Berendsohn, WG, Bienzle, U., and Eich, E. Исследование антиплазмодийных средств лекарственных растений из Эль Сальвадор. Z Naturforsch. [C.] 2002; 57 (3-4): 277-281. Просмотреть аннотацию.

Кришнараджу, А. В., Сундарараджу, Д., Шринивас, П., Рао, К. В., Сенгупта, К., и Тримуртулу, Г.Безопасность и токсикологическая оценка нового препарата против ожирения LI85008F у животных. Toxicol Mech.Methods 2010; 20 (2): 59-68. Просмотреть аннотацию.

Кумари П., Шарма П., Шривастава С. и Шривастава М. М. Удаление мышьяка из водной системы с использованием биомассы растений: биоремедиальный подход. J Ind Microbiol.Biotechnol. 2005; 32 (11-12): 521-526. Просмотреть аннотацию.

Курма С. Р. и Мишра С. Х. Гепатопротекторные принципы из коры ствола Moringa pterygosperma. Фармацевтическая биология 1998; 36: 295-300.

KURUP, P. A. и RAO, P. L. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. II. Химическая природа птеригоспермина. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 85-95. Просмотреть аннотацию.

KURUP, P. A. и RAO, P. L. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. IV. Влияние добавления витаминов и аминокислот на антибактериальную активность птеригоспермина. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 101-107. Просмотреть аннотацию.

KURUP, P. A. и RAO, P. L. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma.V. Влияние птеригоспермина на усвоение глутаминовой кислоты Micrococcus pyogenes var. aureus. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 109-114. Просмотреть аннотацию.

КУРУП П. А., РАО П. Л. и ВЕНКАТАРАМАН Р. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. VI. Механизм антибактериального действия птеригоспермина, ингибирование трансаминазы птеригоспермином. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 115-123. Просмотреть аннотацию.

Лакшминараяна Р., Раджу М., Кришнаканта Т. П. и Баскаран В.Определение основных каротиноидов в некоторых индийских листовых овощах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. J. Agric.Food Chem. 4-20-2005; 53 (8): 2838-2842. Просмотреть аннотацию.

Лампронти, И., Хан, М.Т., Бианки, Н., Атер, А., Боргатти, М., Виззиелло, Л., Фаббри, Э., и Гамбари, Р. Бангладешские экстракты лекарственных растений, ингибирующие молекулярные взаимодействия между ядерными факторы и последовательности ДНК-мишени, имитирующие сайты связывания NF-kappaB. Med Chem 2005; 1 (4): 327-333. Просмотреть аннотацию.

Леа, М.Биовосстановление мутной поверхностной воды с использованием экстракта семян Moringa oleifera Lam. (голень) дерево. Curr Protoc.Microbiol. 2010; Глава 1: Unit1G. Просмотреть аннотацию.

Lipipun, V., Kurokawa, M., Suttisri, R., Taweechotipatr, P., Pramyothin, P., Hattori, M., and Shiraki, K. Эффективность экстрактов тайских лекарственных растений против инфекции вируса простого герпеса 1 типа in vitro и in vivo. Antiviral Res 2003; 60 (3): 175-180. Просмотреть аннотацию.

Локетт, К. Т., Калверт, К. К., и Гриветти, Л.E. Энергетический и микронутриентный состав диетических и лекарственных дикорастущих растений, потребляемых во время засухи. Исследование сельских фулани, северо-восток Нигерии. Int J Food Sci Nutr 2000; 51 (3): 195-208. Просмотреть аннотацию.

Лукман, С., Каушик, С., Шривастава, С., Кумар, Р., и Хануджа, С. П. Защитное действие экстрактов лекарственных растений на биомаркеры окислительного стресса в эритроцитах. Фармацевтическая биология 2009; 47: 483-490.

Лурлинг М. и Бикман В. Антицианобактериальная активность семян Moringa oleifera.J Appl Phycol. 2010; 22 (4): 503-510. Просмотреть аннотацию.

Мэдсен М., Шлундт Дж. И Омер Э. Ф. Влияние коагуляции воды семенами Moringa oleifera на концентрации бактерий. J Trop.Med Hyg. 1987; 90 (3): 101-109. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Антиартритная активность водно-спиртового экстракта цветков Moringa oleifera Lam. в Wistar Rats. Журнал трав, специй и лекарственных растений 2009; 15 (149): 163.

Махаджан, С. Г. и Мехта, А.A. Эффект Moringa oleifera Lam. экстракт семян при воспалении дыхательных путей, вызванном овальбумином, у морских свинок. Ингаляционный токсикол 2008; 20 (10): 897-909. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Иммунодепрессивная активность спиртового экстракта семян Moringa oleifera Lam. при экспериментальном иммунном воспалении. J Ethnopharmacol. 7-6-2010; 130 (1): 183-186. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Ингибирующее действие этанольного экстракта семян Moringa oleifera Lam. О системной и местной анафилаксии.J Immunotoxicol. 2007; 4 (4): 287-294. Просмотреть аннотацию.

Махаджан, С. Г. и Мехта, А. А. Подавление индуцированного овальбумином воспаления дыхательных путей, вызванного Th3, с помощью бета-ситостерола в модели астмы на морских свинках. Eur J Pharmacol 1-10-2011; 650 (1): 458-464. Просмотреть аннотацию.

Махаджан, С. Г., Банерджи, А., Чаухан, Б. Ф., Пад, Х., Нивсаркар, М., и Мехта, А. А. Ингибирующее действие н-бутанольной фракции Moringa oleifera Lam. семена на вызванном овальбумином воспалении дыхательных путей на модели астмы у морских свинок.Int J Toxicol 2009; 28 (6): 519-527. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г., Мали Р.Г. и Мехта А.А. Эффект Moringa oleifera Lam. экстракт семян на индуцированные толуолдиизоцианатом иммуноопосредованные воспалительные реакции у крыс. J Immunotoxicol. 2007; 4 (2): 85-96. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г., Мали Р.Г. и Мехта А.А. Защитный эффект этанольного экстракта семян Moringa oleifera Lam. Против воспаления, связанного с развитием артрита у крыс. J Immunotoxicol.2007; 4 (1): 39-47. Просмотреть аннотацию.

Майкокера Р. и Кваамбва Х. М. Межфазные свойства и флуоресценция коагулирующего белка, экстрагированного из семян Moringa oleifera, и его взаимодействие с додецилсульфатом натрия. Коллоиды Surf.B Биоинтерфейсы. 4-1-2007; 55 (2): 173-178. Просмотреть аннотацию.

Мангуро Л. О. и Леммен П. Фенольные соединения листьев Moringa oleifera. Национальное издание, 2007; 21 (1): 56-68. Просмотреть аннотацию.

Мазумдер, У.К., Гупта, М., Чакрабарти, С., и Пал, Д.Оценка гематологической и гепаторенальной функций метанольного экстракта Moringa oleifera Lam. мышей, обработанных корнем. Индийский журнал J Exp.Biol 1999; 37 (6): 612-614. Просмотреть аннотацию.

Медхи, Б., Ханикор, Х. Н., Лахон, Л. К., Мохан, Э. и Баруа, С. С. Обезболивающее, противовоспалительное и местно-анестезирующее действие Moringa pterygosperma у лабораторных животных. Фармацевтическая биология 2003; 41: 248.

Меконнен Н., Хоутон П. и Тимбрелл Дж. Токсичность экстрактов частей растений Moringa stenopetala в клетках HEPG2 in vitro.Phytother Res 2005; 19 (10): 870-875. Просмотреть аннотацию.

Меконнен Ю. и Драгер Б. Глюкозинолаты в Moringa stenopetala. Planta Med 2003; 69 (4): 380-382. Просмотреть аннотацию.

Mekonnen, Y. Влияние этанольного экстракта листьев Moringa stenopetala на гладкие мышцы морских свинок и мышей. Phytother Res 1999; 13 (5): 442-444. Просмотреть аннотацию.

Меконнен Ю., Ярдли В., Рок П. и Крофт С. Антитрипаносомная активность листьев и корней Moringa stenopetala in vitro. Phytother Res 1999; 13 (6): 538-539.Просмотреть аннотацию.

Mishra, D., Gupta, R., Pant, SC, Kushwah, P., Satish, HT, and Flora, SJ Совместное введение моноизоамилдимеркаптоянтарной кислоты и порошка семян Moringa oleifera защищает от окислительного стресса, вызванного мышьяком, и распределения металлов у мышей. Toxicol Mech.Methods 2009; 19 (2): 169-182. Просмотреть аннотацию.

Мохан, М., Каул, Н., Пунекар, А., Гирнар, Р., Патил, Л. Ноотропная активность листьев Moringa oleifera. Журнал природных средств правовой защиты 2005; 5: 59-62.

Мортон, Дж.F. Дерево хрена, Moringa Pterygosperma (Moringaceae) — благо для засушливых земель? Экономическая ботаника 1991; 45: 318-333.

Мосса, Дж. С. Исследование необработанных противодиабетических препаратов, используемых в арабской народной медицине. Int J Crude Drug Res 1985; 23: 137-145.

Murakami, A., Kitazono, Y., Jiwajinda, S., Koshimizu, K., and Ohigashi, H. Niaziminin, тиокарбамат из листьев Moringa oleifera, содержит строгие структурные требования для ингибирования опухолевого промотора — индуцированная активация вируса Эпштейна-Барра.Planta Med 1998; 64 (4): 319-323. Просмотреть аннотацию.

Муйиби, С. А., Нур, М. Дж., Ахмадун, Ф. Р., и Амин, Э. С. М. ESM. СТЕНДОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ОБРАБОТКИ САНИТАРНЫХ ЗАПОЛНИТЕЛЕЙ ВЫЩИВАНИЯ ЭКСТРАКТА СЕМЯН MORINGA OLEIFERA Международный журнал экологических исследований 2002; 59 (5): 513.

Надим, М., Махмуд, А., Шахид, С. А., Шах, С. С., Халид, А. М., и Маккей, Г. Сорбция свинца из водного раствора химически модифицированными углеродными адсорбентами. J Hazard.Mater. 12-1-2006; 138 (3): 604-613.Просмотреть аннотацию.

Нагар П. К., Айер Р. И. и Шеар П. К. Цитокинины в развивающихся плодах Moringa pterigospenna Gaertn. Physiologia Plantarum 1982; 55 (1): 45-50.

Намбиар, В. С. и Сешадри, С. Испытания биодоступности бета-каротина из свежих и обезвоженных листьев голени (Moringa oleifera) на модели крысы. Растительная пища Hum.Nutr. 2001; 56 (1): 83-95. Просмотреть аннотацию.

Nandave, M., Ojha, S. K., Joshi, S., Kumari, S. и Arya, D. S. Экстракт листьев Moringa oleifera предотвращает индуцированное изопротеренолом повреждение миокарда у крыс: доказательства применения антиоксидантных, антипероксидантных и кардиозащитных средств.J Med Food 2009; 12 (1): 47-55. Просмотреть аннотацию.

Нат, Д., Сетхи, Н., Сингх, Р. К. и Джайн, А. К. Обычно использовали индийские растения, вызывающие аборты, с особым упором на их тератологические эффекты у крыс. J Ethnopharmacol. 1992; 36 (2): 147-154. Просмотреть аннотацию.

Ndiaye, M., Dieye, AM, Mariko, F., Tall, A., Sall, Diallo A., and Faye, B. [Вклад в изучение противовоспалительной активности Moringa oleifera (moringaceae)] . Дакар Мед 2002; 47 (2): 210-212. Просмотреть аннотацию.

Ндонг, М., Уэхара, М., Кацумата, С. и Судзуки, К. Влияние перорального приема Moringa oleifera Lam на толерантность к глюкозе у крыс Гото-Какидзаки и Вистар. Журнал J Clin Biochem Nutr 2007; 40 (3): 229-233. Просмотреть аннотацию.

Ндонг, М., Уэхара, М., Кацумата, С., Сато, С., и Сузуки, К. Профилактические эффекты Moringa oleifera (Lam) на гиперлипидемию и ультраструктурные изменения гепатоцитов у крыс с дефицитом железа. Biosci.Biotechnol.Biochem 2007; 71 (8): 1826-1833. Просмотреть аннотацию.

Нибрет, Э.и Винк М. Трипаноцидное и антилейкемическое действие эфирных масел Hagenia abyssinica, Leonotis ocymifolia, Moringa stenopetala и их основных индивидуальных компонентов. Фитомедицина. 2010; 17 (12): 911-920. Просмотреть аннотацию.

Нджоку, О. У. и Адикву, М. У. Исследование некоторых физико-химических антиоксидантных и токсикологических свойств масла семян Moringa oleifera. Акта Фармацевтика 1997; 47: 287-290.

Нвосу М. О. и Окафор Дж. И. Предварительные исследования противогрибковой активности некоторых лекарственных растений против Basidiobolus и некоторых других патогенных грибов.Микозы 1995; 38 (5-6): 191-195. Просмотреть аннотацию.

Ogunbinu, AO, Flamini, G., Cioni, PL, Adebayo, MA, и Ogunwande, IA Составляющие Cajanus cajan (L.) Millsp., Moringa oleifera Lam., Heliotropium indicum L. и Bidens pilosa L. из Нигерии . Nat.Prod Commun 2009; 4 (4): 573-578. Просмотреть аннотацию.

Oluduro, OA, Aderiye, BI, Connolly, JD, Akintayo, ET, and Famurewa, O. Характеристика и антимикробная активность 4- (бета-D-глюкопиранозил-1 -> 4-альфа-L-рамнопиранозилокси) — бензилтиокарбоксамид; новое биологически активное соединение из экстракта семян Moringa oleifera.Folia Microbiol. (Praha) 2010; 55 (5): 422-426. Просмотреть аннотацию.

Патель, Дж. А., Патель, Д. С. и Патель, К. М. Противоязвенная активность Moringa oleifera против вызванного этанолом повреждения слизистой оболочки желудка у мышей. Индийский журнал натуральных продуктов 2008; 24: 8-12.

Prakash, A.O., Pathak, S., Shukla, S., and Mathur, R. Гистоархитектура матки в период до и после имплантации крыс, получавших водный экстракт Moringa oleifera Lam. Acta Eur.Fertil. 1987; 18 (2): 129-135. Просмотреть аннотацию.

Прасуна, К. П., Чакрадхар, Р. П., Рао, Дж. Л., и Гопал, Н. О. ЭПР- и ИК-спектральные исследования некоторых листовых овощей индийского происхождения. Spectrochim.Acta A Mol.Biomol.Spectrosc. 9-15-2009; 74 (1): 140-147. Просмотреть аннотацию.

Промкум, С., Купрадинун, П., Тунтипопипат, С., и Бутрие, С. Оценка питательных веществ и влияние стручка Moringa oleifera на кластогенный потенциал у мышей. Азиатский Pac.J. Cancer Prev 2010; 11 (3): 627-632. Просмотреть аннотацию.

Пуллахандам, Р.и Failla, M. L. Мицелляция и поглощение бета-каротина и лютеина кишечными клетками из листьев голени (Moringa oleifera). J Med Food 2007; 10 (2): 252-257. Просмотреть аннотацию.

Рахман, М.М., Рахман, М.М., Ахтер, С., Джамал, Массачусетс, М.А., Пандея, Д.Р., Хак, М.А., Алам, М.Ф., и Рахман, А. Борьба с бактериями группы кишечной палочки, обнаруженными у пациентов, связанных с диареей, с помощью экстрактов Moringa oleifera . Непал.Med Coll J 2010; 12 (1): 12-19. Просмотреть аннотацию.

Рао, А. В., Деви, П. У., Камат, Р.Радиозащитный эффект in vivo листьев Moringa oleifera. Индийский журнал J Exp.Biol 2001; 39 (9): 858-863. Просмотреть аннотацию.

Рао, К. С. и Мишра, С. Х. Химический состав полисахарида барабанной палочки. Индийский журнал фармацевтических наук 1992; 54: 28-30.

Рао, К. С. и Мишра, С. Х. Активность подавления отека стволовой коры Moringa pterygosperma. Индийские наркотики 1997; 34: 146-148.

РАО Р. Р., ДЖОРДЖ М. и ПАНДАЛАЙ К. М. Птеригоспермин; антибактериальный принцип Moringa pterygosperma, Gaertn.Природа 11-23-1946; 158 (4021): 745. Просмотреть аннотацию.

Рати, Б.С., Бодханкар, С.Л. и Бахети, А.М. Оценка водных экстрактов листьев Moringa oleifera Linn для заживления ран у крыс-альбиносов. Индийский журнал J Exp Biol 2006; 44 (11): 898-901. Просмотреть аннотацию.

Рэй К., Хазра Р., Дебнат П. К. и Гуха Д. Роль 5-гидрокситриптамина в потенцировании пентобарбитонового гипноза у крыс-альбиносов, вызванного Moringa oleifera. Индиан Дж. Эксп. Биол 2004; 42 (6): 632-635. Просмотреть аннотацию.

Рэй, К., Hazrai, R., и Guha, D. Центральный ингибирующий эффект экстракта корня Moringa oleifera: возможная роль нейротрансмиттеров. Индийский журнал J Exp.Biol 2003; 41 (11): 1279-1284. Просмотреть аннотацию.

Редди Д. Х., Сешайя К., Редди А. В., Рао М. М. и Ван М. С. Биосорбция Pb2 + из водных растворов корой Moringa oleifera: исследования равновесия и кинетики. J Hazard.Mater. 2-15-2010; 174 (1-3): 831-838. Просмотреть аннотацию.

Рейес Санчес, Н. Спёрндли Э. и Ледин И. Влияние кормления креольских дойных коров разными уровнями листвы Moringa oleifera на потребление, усвояемость, надоев и состав молока.Наука о животноводстве 2006; 101 (1-3): 24-31.

Рой, С.К., Чандра, К., Гош, К., Мондал, С., Маити, Д., Оджа, А.К., Дас, Д., Мондал, С., Чакраборти, И., и Ислам, SS Structural исследование гетерополисахарида, выделенного из стручков (плодов) Moringa oleifera (Sajina). Углеводы. Рес 11-26-2007; 342 (16): 2380-2389. Просмотреть аннотацию.

Санчес-Мачадо, Д. И., Лопес-Сервантес, Дж., И Васкес, Н. Дж. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения альфа- и гамма-токоферола в листьях, цветках и свежих бобах Moringa oleifera.J Chromatogr.A 2-10-2006; 1105 (1-2): 111-114. Просмотреть аннотацию.

Сантос, А.Ф., Арголо, А.С., Коэльо, Л.С., и Пайва, П.М. Обнаружение водорастворимого лектина и антиоксидантного компонента в семенах Moringa oleifera. Water Res 2005; 39 (6): 975-980. Просмотреть аннотацию.

Sashidhara, K. V., Rosaiah, J. N., Tyagi, E., Shukla, R., Raghubir, R., and Rajendran, S. M. Редкие дипептиды и производные мочевины из корней Moringa oleifera в качестве потенциальных противовоспалительных и антиноцицептивных агентов.Eur J Med Chem 2009; 44 (1): 432-436. Просмотреть аннотацию.

Сасикала В., Рубан Б. Н., Прия С. Г., Сахасранам В. и Абрахам А. Moringa oleifera предотвращает индуцированный селенитом катарактогенез у детенышей крыс. J Ocul.Pharmacol Ther 2010; 26 (5): 441-447. Просмотреть аннотацию.

Сешадри С. и Намбиар В. С. Канджеро (Digera arvensis) и листья голени (Moringa oleifera): профиль питательных веществ и потенциал для потребления человеком. World Rev Nutr.Diet. 2003; 91: 41-59. Просмотреть аннотацию.

Шарма, П., Kumari, P., Srivastava, M. M., and Srivastava, S. Удаление кадмия из водной системы очищенной от скорлупы Moringa oleifera Lam. порошок семян. Биоресурсы. 6-8-2005; Просмотреть аннотацию.

Шарма П., Кумари П., Шривастава М. М. и Шривастава С. Исследования тройной биосорбции Cd (II), Cr (III) и Ni (II) на очищенных семенах Moringa oleifera. Биоресурсы, Технол, 2007; 98 (2): 474-477. Просмотреть аннотацию.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Антиимплантационная эффективность Moringa oleifera Lam.и Moringa concanensis Nimmo у крыс. Int J Crude Drug Res 1988; 26: 29-32.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Профиль антифертильности водного экстракта корней Moringa oleifera. J Ethnopharmacol. 1988; 22 (1): 51-62. Просмотреть аннотацию.

Shukla, S., Mathur, R., and Prakash, A.O. Биохимические и физиологические изменения в женских репродуктивных органах циклических крыс, получавших водный экстракт Moringa oleifera Lam. Acta Eur.Fertil. 1988; 19 (4): 225-232. Просмотреть аннотацию.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Действие водного экстракта Moringa oleifera Lam. о периодичности эстрального цикла взрослых интактных крыс. Индийский журнал фармацевтических наук 1987; 49: 218.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Гистоархитектура половых путей крыс с удаленными яичниками, получавших водный экстракт корней Moringa oleifera. J Ethnopharmacol. 1989; 25 (3): 249-261. Просмотреть аннотацию.

Симмс, Дж. Т. Изобретательность, арахисовое масло и маленький зеленый лист.Мировая политика J 2010; 27 (3): 75-77. Просмотреть аннотацию.

Сингх Б. Н., Сингх Б. Р., Сингх Р. Л., Пракаш Д., Дхакарей Р., Упадхьяй Г. и Сингх Х. Б. Защитная активность от окислительного повреждения ДНК, антиоксидантный и антикворумный потенциал Moringa oleifera. Food Chem Toxicol 2009; 47 (6): 1109-1116. Просмотреть аннотацию.

Солтан М. М. и Заки А. К. Антивирусный скрининг сорока двух египетских лекарственных растений. J Ethnopharmacol. 10-29-2009; 126 (1): 102-107. Просмотреть аннотацию.

Спилиотис, В., Lalas, S., Gergis, V., and Dourtoglou, V. Сравнение антимикробной активности семян различных сортов Moringa oleifera. Pharmaceutical and Pharmacological Letters 1998; 8: 39-40.

Sreelatha, S. и Padma, P.R. Антиоксидантная активность и общее содержание фенолов в листьях Moringa oleifera на двух стадиях созревания. Растительная пища Hum Nutr 2009; 64 (4): 303-311. Просмотреть аннотацию.

Sreelatha, S. и Padma, P.R. Защитные механизмы Moringa oleifera против вызванного CCl (4) окислительного стресса в прецизионных срезах печени.Forsch Komplementmed. 2010; 17 (4): 189-194. Просмотреть аннотацию.

Ахтар, А. Х. и Ахмад, К. У. Антиульцерогенная оценка метанольных экстрактов некоторых местных лекарственных растений Пакистана у крыс с язвой, вызванной аспирином. J Ethnopharmacol. 1995; 46 (1): 1-6. Просмотреть аннотацию.

Альмиранте К. и Лим К. Эффективность Наталака в качестве галактагоги. Журнал Phil Med Assoc 1996; 71 (2): 272.

Альмиранте, К. и Лим К. Улучшение грудного вскармливания среди матерей с гипертонией.Журнал педиатрии 1996; 279-286.

Анвар, Ф., Латиф, С., Ашраф, М., и Гилани, А. Х. Moringa oleifera: пищевое растение с множеством медицинских применений. Phytother Res 2007; 21 (1): 17-25. Просмотреть аннотацию.

Арабшахи-Делуи, С., Алами, М., Урудж, А., и Кришнаканта, Т. П. Листья Moringa oleifera как ингибитор агрегации тромбоцитов человека. Фармацевтическая биология 2009; 47: 734-739.

Араужо, К. С., Алвес, В. Н., Резенде, Х. К., Алмейда, И. Л., де Ассункао, Р.М., Тарли, С. Р., Сегателли, М. Г. и Коэльо, Н. М. Характеристика и использование семян Moringa oleifera в качестве биосорбента для удаления ионов металлов из водных стоков. Water Sci Technol 2010; 62 (9): 2198-2203. Просмотреть аннотацию.

Atawodi, SE, Atawodi, JC, Idakwo, GA, Pfundstein, B., Haubner, R., Wurtele, G., Bartsch, H., and Owen, RW Оценка содержания полифенолов и антиоксидантных свойств метанольных экстрактов листья, стебель и корня Moringa oleifera Lam.J Med Food 2010; 13 (3): 710-716. Просмотреть аннотацию.

Бабу Р. и Чаудхури М. Очистка воды в домашних условиях путем прямой фильтрации с использованием природного коагулянта. J Water Health 2005; 3 (1): 27-30. Просмотреть аннотацию.

Бритон-Медрано, Дж. И Перес Л. Эффективность малунггая (moringa oleifera), назначаемого беременным женщинам в ближайшем будущем, в стимулировании производства грудного молока в раннем послеродовом периоде — двойное слепое рандомизированное клиническое испытание. Неопубликовано, 2002 г.

Касерес, А., Кабрера, О., Моралес, О., Моллинедо, П., and Mendia, P. Фармакологические свойства Moringa oleifera. 1: Предварительный скрининг на антимикробную активность. J Ethnopharmacol. 1991; 33 (3): 213-216. Просмотреть аннотацию.

Касерес, А., Саравиа, А., Риццо, С., Забала, Л., Де Леон, Э. и Нейв, Ф. Фармакологические свойства Moringa oleifera. 2: Скрининг на спазмолитическую, противовоспалительную и диуретическую активность. J Ethnopharmacol. 1992; 36 (3): 233-237. Просмотреть аннотацию.

Chattopadhyay, S., Maiti, S., Maji, G., Deb, B., Pan, B.и Гош Д. Защитная роль семян Moringa oleifera (Sajina) в отношении индуцированной мышьяком гепатоцеллюлярной дегенерации у самок крыс-альбиносов. Biol Trace Elem.Res 2011; 142 (2): 200-212. Просмотреть аннотацию.

Чумарк, П., Хунават, П., Санваринда, Ю., Форнчирасилп, С., Моралес, Н. П., Пхивтонг-Нгам, Л., Ратаначамнонг, П., Срисават, С., и Понграпепорн, К. У. in vitro и ex vivo антиоксидантные свойства, гиполипидемическая и антиатеросклеротическая активность водного экстракта Moringa oleifera Lam.листья. J Ethnopharmacol. 3-28-2008; 116 (3): 439-446. Просмотреть аннотацию.

Ко, М. Эрнандес Э. и Ко Б. Сравнительное исследование эффективности различных галактоуголов у матерей с лактационной недостаточностью. Документ представлен в секции AAP по образовательной программе по грудному вскармливанию, Сан-Франциско, Калифорния. 2002.

Coelho, JS, Santos, ND, Napoleao, TH, Gomes, FS, Ferreira, RS, Zingali, RB, Coelho, LC, Leite, SP, Navarro, DM, и Paiva, PM Влияние лектина Moringa oleifera на развитие и гибель личинок Aedes aegypti.Chemosphere 2009; 77 (7): 934-938. Просмотреть аннотацию.

Д’суза Дж. И Кульками А. Р. Сравнительные исследования питательной ценности нежной листвы проростков и зрелых растений Moringa Oleifera. Индийский журнал питания и диетологии 1990; 27 (7): 205.

Дебнат, С. и Гуха, Д. Роль Moringa oleifera в подсчете энтерохромаффинных клеток и содержании серотонина в экспериментальной модели язвы. Индийский журнал J Exp Biol 2007; 45 (8): 726-731. Просмотреть аннотацию.

Дебнат, С., Бисвас, Д., Ray, K., и Guha, D. Moringa oleifera индуцировали усиление высвобождения серотонина рецепторами 5-HT (3) в экспериментальной модели язвы. Фитомедицина. 1-15-2011; 18 (2-3): 91-95. Просмотреть аннотацию.

Деварадж В. К., Асад М. и Прасад С. Влияние листьев и плодов Moringla oleifera на язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Фармацевтическая биология 2007; 45: 332-338.

Duangjai, A., Ingkaninan, K., и Limpeanchob, N. Возможные механизмы гипохолестеринемического эффекта тайских специй / диетических экстрактов.Nat.Prod Res 2011; 25 (4): 341-352. Просмотреть аннотацию.

Эдвин, Э., Шиджа, Э., Суреш, Д., Суреш, Г., и Гупта, С. Антимикробная активность листьев Morinnga oleiffera и Hibiscus rosasinnensis. Индийский журнал натуральных продуктов 2006; 22: 31-33.

Эйлерт У., Вольтерс Б. и Нарстедт А. Антибиотический принцип семян Moringa oleifera и Moringa stenopetala. Planta Med 1981; 42 (1): 55-61. Просмотреть аннотацию.

Ejoh, R.A., Dever, J. T., Mills, J.P., and Tanumihardjo, S.A. Небольшие количества богатых каротиноидами тропических зеленолистных овощей, произрастающих в Африке, поддерживают статус витамина А у монгольских песчанок (Meriones unguiculatus). Br J Nutr 2010; 103 (11): 1594-1601. Просмотреть аннотацию.

Estrella, M. Mantaring J. David G. Taup M. Двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание по использованию малунггая (Moringa oleifera) для увеличения объема грудного молока среди кормящих матерей недоношенных детей. Филипп Дж. Педиатр 2000; 49: 3-6.

Фэи, Дж.W. Moringa oleifera: обзор медицинских доказательств его питательных, терапевтических и профилактических свойств. Часть 1. Trees for Life Journal 2005; 1: 5.

Файзи, С., Сиддики, Б.С., Салим, Р., Сиддики, С., Афтаб, К., и Гилани, А.Х. Полностью ацетилированный карбамат и гипотензивные тиокарбаматные гликозиды из Moringa oleifera. Фитохимия 1995; 38 (4): 957-963. Просмотреть аннотацию.

Fakurazi, S., Hairuszah, I., and Nanthini, U. Moringa oleifera Lam предотвращает повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, за счет восстановления уровня глутатиона.Food Chem Toxicol 2008; 46 (8): 2611-2615. Просмотреть аннотацию.

Ferreira, PM, Carvalho, AF, Farias, DF, Cariolano, NG, Melo, VM, Queiroz, MG, Martins, AM и Machado-Neto, JG Ларвицидная активность водного экстракта семян Moringa oleifera против Aedes aegypti и его токсичность для лабораторных животных. An Acad Bras Cienc. 2009; 81 (2): 207-216. Просмотреть аннотацию.

Ферт, Дж., Балрадж, В., Мулиил, Дж., Рой, С., Рани, Л. М., Чандресекхар, Р., и Канг, Г. Меры вмешательства в месте использования для уменьшения загрязнения питьевой воды: a рандомизированное контролируемое пилотное исследование эффективности, действенности и приемлемости закрытых контейнеров, Moringa oleifera и хлорирования в домашних условиях в сельских районах Южной Индии.Am J Trop Med Hyg. 2010; 82 (5): 759-765. Просмотреть аннотацию.

Freiberger, C. E., Vanderjagt, D. J., Pastuszyn, A., Glew, R. S., Mounkaila, G., Millson, M., and Glew, R.H. Содержание питательных веществ в съедобных листьях семи диких растений из Нигера. Растительная пища Hum.Nutr. 1998; 53 (1): 57-69. Просмотреть аннотацию.

Гачче, Р. Н., Дхоле, Н. А. и Джадхав, А. Д. Антиоксидантное и противовоспалительное действие некоторых ботанических веществ, часто используемых в Аюрведе и других местных системах лечения.Австралийский журнал медицинского травничества 2008; 20 (1): 27-35.

Ghasi, S., Nwobodo, E., and Ofili, J.O. Гипохолестеринемические эффекты неочищенного экстракта листьев Moringa oleifera Lam у крыс линии Wistar, получавших пищу с высоким содержанием жиров. J Ethnopharmacol. 2000; 69 (1): 21-25. Просмотреть аннотацию.

Гебремайкл, К., Гебремедин, Н. и Эми, Г. Эффективность Moringa oliefera в качестве биосорбента для удаления хрома. Water Sci Technol 2010; 62 (5): 1106-1111. Просмотреть аннотацию.

Гоял, Б. Р., Гоял, Р.К. и Мехта А. А. Исследование механизма противоастматического действия Moringa oleifera. J DIET SUPPL 2009; 6 (4): 313-327.

Гупта Р., Каннан Г. М., Шарма М. и С. Дж., С. Флора. Терапевтические эффекты Moringa oleifera на мышьяк-индуцированную токсичность у крыс. Environ Toxicol Pharmacol 2005; 20 (3): 456-464. Просмотреть аннотацию.

Хамза, А.А. Мелиоративное действие экстракта семян Moringa oleifera Lam на фиброз печени у крыс. Food Chem Toxicol 2010; 48 (1): 345-355. Просмотреть аннотацию.

Хамфри С. Терапия травами во время кормления грудью. Учебник по грудному вскармливанию человека. Амарилло, TX: Hale Publishing. 2007.

Джамал П., Муйиби С. А. и Сиариф В. М. Оптимизация условий процесса удаления кадмия с использованием биоактивных компонентов семян Moringa oleifera. Med J Malaysia 2008; 63 Suppl A: 105-106. Просмотреть аннотацию.

Джилкотт, С. Б., Икес, С. Б., Аммерман, А. С., и Майхре, Дж. А. Итеративная разработка, реализация и оценка программы дополнительного питания для детей с недостаточным весом в возрасте 6-59 месяцев в Западной Уганде.Matern.Child Health J 2010; 14 (2): 299-306. Просмотреть аннотацию.

Каради, Р. В., Палкар, М. Б., Гавирадж, Э. Н., Гадж, Н. Б., и Алагавади, К. Р. Антиуролитическое свойство коры корня Moringa oleifera. Фармацевтическая биология 2008; 46: 861-865.

Кумари П., Шарма П., Шривастава С. и Шривастава М. М. Удаление мышьяка из водной системы с использованием биомассы растений: биоремедиальный подход. J Ind Microbiol.Biotechnol. 2005; 32 (11-12): 521-526. Просмотреть аннотацию.

Курма, с.Р. и Мишра, С. Х. Гепатопротекторные принципы стволовой коры Moringa pterygosperma. Фармацевтическая биология 1998; 36: 295-300.

KURUP, P. A. и RAO, P. L. Принцип действия антибиотика из Moringa pterygosperma. II. Химическая природа птеригоспермина. Индийский журнал J Med Res 1954; 42 (1): 85-95. Просмотреть аннотацию.

Lea, M. Биовосстановление мутных поверхностных вод с использованием экстракта семян Moringa oleifera Lam. (голень) дерево. Curr Protoc.Microbiol. 2010; Глава 1: Unit1G. Просмотреть аннотацию.

Lipipun, V., Kurokawa, M., Suttisri, R., Taweechotipatr, P., Pramyothin, P., Hattori, M., and Shiraki, K. Эффективность экстрактов тайских лекарственных растений против инфекции вируса простого герпеса 1 типа in vitro и in vivo. Antiviral Res 2003; 60 (3): 175-180. Просмотреть аннотацию.

Локетт, К. Т., Калверт, К. С., и Гриветти, Л. Е. Энергетический и микронутриентный состав диетических и лекарственных дикорастущих растений, потребляемых во время засухи. Исследование сельских фулани, северо-восток Нигерии. Int J Food Sci Nutr 2000; 51 (3): 195-208.Просмотреть аннотацию.

Лукман, С., Каушик, С., Шривастава, С., Кумар, Р., и Хануджа, С. П. Защитное действие экстрактов лекарственных растений на биомаркеры окислительного стресса в эритроцитах. Фармацевтическая биология 2009; 47: 483-490.

Мэдсен М., Шлундт Дж. И Омер Э. Ф. Влияние коагуляции воды семенами Moringa oleifera на концентрации бактерий. J Trop.Med Hyg. 1987; 90 (3): 101-109. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Эффект Moringa oleifera Lam.экстракт семян при воспалении дыхательных путей, вызванном овальбумином, у морских свинок. Ингаляционный токсикол 2008; 20 (10): 897-909. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Иммунодепрессивная активность спиртового экстракта семян Moringa oleifera Lam. при экспериментальном иммунном воспалении. J Ethnopharmacol. 7-6-2010; 130 (1): 183-186. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г. и Мехта А.А. Ингибирующее действие этанольного экстракта семян Moringa oleifera Lam. О системной и местной анафилаксии. J Immunotoxicol.2007; 4 (4): 287-294. Просмотреть аннотацию.

Махаджан, С. Г. и Мехта, А. А. Подавление индуцированного овальбумином воспаления дыхательных путей, вызванного Th3, с помощью бета-ситостерола в модели астмы на морских свинках. Eur J Pharmacol 1-10-2011; 650 (1): 458-464. Просмотреть аннотацию.

Махаджан, С. Г., Банерджи, А., Чаухан, Б. Ф., Пад, Х., Нивсаркар, М., и Мехта, А. А. Ингибирующее действие н-бутанольной фракции Moringa oleifera Lam. семена на вызванном овальбумином воспалении дыхательных путей на модели астмы у морских свинок.Int J Toxicol 2009; 28 (6): 519-527. Просмотреть аннотацию.

Махаджан С.Г., Мали Р.Г. и Мехта А.А. Эффект Moringa oleifera Lam. экстракт семян на индуцированные толуолдиизоцианатом иммуноопосредованные воспалительные реакции у крыс. J Immunotoxicol. 2007; 4 (2): 85-96. Просмотреть аннотацию.

Медхи, Б., Ханикор, Х. Н., Лахон, Л. К., Мохан, Э. и Баруа, С. С. Обезболивающее, противовоспалительное и местно-анестезирующее действие Moringa pterygosperma у лабораторных животных. Фармацевтическая биология 2003; 41: 248.

Мортон, Дж. Ф. Дерево хрена, Moringa Pterygosperma (Moringaceae) — благо для засушливых земель? Экономическая ботаника 1991; 45: 318-333.

Муйиби, С. А., Нур, М. Дж., Ахмадун, Ф. Р., и Амин, Э. С. М. ESM. СТЕНДОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ОБРАБОТКИ САНИТАРНЫХ ЗАПОЛНИТЕЛЕЙ ВЫЩИВАНИЯ ЭКСТРАКТА СЕМЯН MORINGA OLEIFERA Международный журнал экологических исследований 2002; 59 (5): 513.

Надим, М., Махмуд, А., Шахид, С. А., Шах, С. С., Халид, А. М., и Маккей, Г. Сорбция свинца из водного раствора химически модифицированными углеродными адсорбентами.J Hazard.Mater. 12-1-2006; 138 (3): 604-613. Просмотреть аннотацию.

Намбиар, В. С. и Сешадри, С. Испытания биодоступности бета-каротина из свежих и обезвоженных листьев голени (Moringa oleifera) на модели крысы. Растительная пища Hum.Nutr. 2001; 56 (1): 83-95. Просмотреть аннотацию.

Нат, Д., Сетхи, Н., Сингх, Р. К. и Джайн, А. К. Обычно использовали индийские растения, вызывающие аборты, с особым упором на их тератологические эффекты у крыс. J Ethnopharmacol. 1992; 36 (2): 147-154. Просмотреть аннотацию.

Олудуро, О.А., Адерие, Б. И., Коннолли, Дж. Д., Акинтайо, Э. Т. и Фамурева, О. Характеристика и антимикробная активность 4- (бета-D-глюкопиранозил-1-> 4-альфа-L-рамнопиранозилокси) -бензилтиокарбоксамида; новое биологически активное соединение из экстракта семян Moringa oleifera. Folia Microbiol. (Praha) 2010; 55 (5): 422-426. Просмотреть аннотацию.

Патель, Дж. А., Патель, Д. С. и Патель, К. М. Противоязвенная активность Moringa oleifera против вызванного этанолом повреждения слизистой оболочки желудка у мышей. Индийский журнал натуральных продуктов 2008; 24: 8-12.

Пуллахандам Р. и Фаилла М. Л. Мицелляция и поглощение бета-каротина и лютеина кишечными клетками из листьев голени (Moringa oleifera). J Med Food 2007; 10 (2): 252-257. Просмотреть аннотацию.

Рахман, М.М., Рахман, М.М., Ахтер, С., Джамал, Массачусетс, М.А., Пандея, Д.Р., Хак, М.А., Алам, М.Ф., и Рахман, А. Борьба с бактериями группы кишечной палочки, обнаруженными у пациентов, связанных с диареей, с помощью экстрактов Moringa oleifera . Непал.Med Coll J 2010; 12 (1): 12-19. Просмотреть аннотацию.

Рао, А.В., Деви П. У. и Камат Р. Радиозащитный эффект in vivo листьев Moringa oleifera. Индийский журнал J Exp.Biol 2001; 39 (9): 858-863. Просмотреть аннотацию.

РАО Р. Р., ДЖОРДЖ М. и ПАНДАЛАЙ К. М. Птеригоспермин; антибактериальный принцип Moringa pterygosperma, Gaertn. Природа 11-23-1946; 158 (4021): 745. Просмотреть аннотацию.

Рати, Б.С., Бодханкар, С.Л. и Бахети, А.М. Оценка водных экстрактов листьев Moringa oleifera Linn для заживления ран у крыс-альбиносов. Индийский журнал J Exp Biol 2006; 44 (11): 898-901.Просмотреть аннотацию.

Рэй К., Хазраи Р. и Гуха Д. Центральный ингибирующий эффект экстракта корня Moringa oleifera: возможная роль нейротрансмиттеров. Индийский журнал J Exp.Biol 2003; 41 (11): 1279-1284. Просмотреть аннотацию.

Редди Д. Х., Сешайя К., Редди А. В., Рао М. М. и Ван М. С. Биосорбция Pb2 + из водных растворов корой Moringa oleifera: исследования равновесия и кинетики. J Hazard.Mater. 2-15-2010; 174 (1-3): 831-838. Просмотреть аннотацию.

Рейес Санчес, Н. Спёрндли Э.и Ледин, I. Влияние кормления креольских дойных коров разными уровнями листвы Moringa oleifera на потребление, усвояемость, надоев и состав молока. Наука о животноводстве 2006; 101 (1-3): 24-31.

Sashidhara, K. V., Rosaiah, J. N., Tyagi, E., Shukla, R., Raghubir, R., and Rajendran, S. M. Редкие дипептиды и производные мочевины из корней Moringa oleifera в качестве потенциальных противовоспалительных и антиноцицептивных агентов. Eur J Med Chem 2009; 44 (1): 432-436. Просмотреть аннотацию.

Сасикала, В., Rooban, B. N., Priya, S. G., Sahasranamam, V. и Abraham, A. Moringa oleifera предотвращает индуцированный селенитом катарактогенез у крысят. J Ocul.Pharmacol Ther 2010; 26 (5): 441-447. Просмотреть аннотацию.

Сешадри С. и Намбиар В. С. Канджеро (Digera arvensis) и листья голени (Moringa oleifera): профиль питательных веществ и потенциал для потребления человеком. World Rev Nutr.Diet. 2003; 91: 41-59. Просмотреть аннотацию.

Шарма П., Кумари П., Шривастава М. М. и Шривастава С. Удаление кадмия из водной системы очищенной от скорлупы Moringa oleifera Lam.порошок семян. Биоресурсы. 6-8-2005; Просмотреть аннотацию.

Шарма П., Кумари П., Шривастава М. М. и Шривастава С. Исследования тройной биосорбции Cd (II), Cr (III) и Ni (II) на очищенных семенах Moringa oleifera. Биоресурсы, Технол, 2007; 98 (2): 474-477. Просмотреть аннотацию.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Антиимплантационная эффективность Moringa oleifera Lam. и Moringa concanensis Nimmo у крыс. Int J Crude Drug Res 1988; 26: 29-32.

Шукла, С., Матур, Р., и Пракаш, А.О. Профиль антифертильности водного экстракта корней Moringa oleifera. J Ethnopharmacol. 1988; 22 (1): 51-62. Просмотреть аннотацию.

Shukla, S., Mathur, R., and Prakash, A.O. Биохимические и физиологические изменения в женских репродуктивных органах циклических крыс, получавших водный экстракт Moringa oleifera Lam. Acta Eur.Fertil. 1988; 19 (4): 225-232. Просмотреть аннотацию.

Шукла С., Матур Р. и Пракаш А. О. Действие водного экстракта Moringa oleifera Lam.о периодичности эстрального цикла взрослых интактных крыс. Индийский журнал фармацевтических наук 1987; 49: 218.

Симмс, Дж. Т. Изобретательность, арахисовое масло и маленький зеленый лист. Мировая политика J 2010; 27 (3): 75-77. Просмотреть аннотацию.

Сингх Б. Н., Сингх Б. Р., Сингх Р. Л., Пракаш Д., Дхакарей Р., Упадхьяй Г. и Сингх Х. Б. Защитная активность от окислительного повреждения ДНК, антиоксидантный и антикворумный потенциал Moringa oleifera. Food Chem Toxicol 2009; 47 (6): 1109-1116.Просмотреть аннотацию.

Спилиотис В., Лалас С., Гергис В. и Дортоглу В. Сравнение антимикробной активности семян различных сортов Moringa oleifera. Pharmaceutical and Pharmacological Letters 1998; 8: 39-40.

Sreelatha, S. и Padma, P.R. Антиоксидантная активность и общее содержание фенолов в листьях Moringa oleifera на двух стадиях созревания. Растительная пища Hum Nutr 2009; 64 (4): 303-311. Просмотреть аннотацию.

Суарес, М., Энтенза, Дж. М., Доррис, К., Мейер, Э., Bourquin, L., Sutherland, J., Marison, I., Moreillon, P., and Mermod, N. Экспрессия пептида растительного происхождения, обладающего очищающей водой и антимикробной активностью. Biotechnol.Bioeng. 1-5-2003; 81 (1): 13-20. Просмотреть аннотацию.

Субадра С. и Моника Дж. Удерживание и стабильность бета-каротина при хранении в обезвоженных листьях голени (Moringa oleifera). Международный журнал пищевых наук и питания 1997; 48 (6): 373.

Сулайман, М. Р., Закария, З. А., Бужаримин, А. С., Сомчит М. Н. и Мойн С. Оценка водного экстракта Moringa oleifera на антиноцицептивную и противовоспалительную активность на моделях животных. Фармацевтическая биология 2008; 46: 838-845.

Султана Б., Анвар Ф. и Ашраф М. Влияние экстракционного растворителя / метода на антиоксидантную активность выбранных экстрактов лекарственных растений. Молекулы. 2009; 14 (6): 2167-2180. Просмотреть аннотацию.

Thomas, B. Патогенетическое испытание (испытание лекарств) Moringa-Oleifera. Национальный журнал гомеопатии 2005; 7 (5): 357-360.

Тербер, М. Д. и Фейи, Дж. У. Принятие Moringa oleifera для борьбы с недостаточным питанием рассматривается через призму теории «распространения инноваций». Экологический журнал Food Nutr 2009; 48 (3): 212-225. Просмотреть аннотацию.

Верма А. Р., Виджаякумар М., Матела С. С. и Рао С. В. Антиоксидантные свойства in vitro и in vivo различных фракций листьев Moringa oleifera. Food Chem Toxicol 2009; 47 (9): 2196-2201. Просмотреть аннотацию.

Верма, Р., Триведи, М., Кешвани, Х., Чокси, П.и Сангаи Н. Мелиоративное действие трех лекарственных растений (P. fraternus, Terminelia a. и Moringa oleifera) на изменение перекисного окисления липидов и содержания белка в гомогенате куриной печени, вызванное триоксидом мышьяка: исследование in vitro. Acta Pol.Pharm 2007; 64 (5): 417-421. Просмотреть аннотацию.

Вьера, Г. Х., Моурао, Дж. А., Анджело, А. М., Коста, Р. А. и Виейра, Р. Х. Антибактериальный эффект (in vitro) Moringa oleifera и Annona muricata против грамположительных и грамотрицательных бактерий.Преподобный Институт Мед Троп Сан-Паулу 2010; 52 (3): 129-132. Просмотреть аннотацию.

Вильясенор, И. М., Финч, П., Лим-Силианко, С. Ю. и Дайрит, Ф. Структура мутагена из жареных семян Moringa oleifera. Канцерогенез 1989; 10 (6): 1085-1087. Просмотреть аннотацию.

Вилласенор, И. М., Лим-Силианко, С. Ю. и Дайрит, Ф. Мутагены из жареных семян Moringa oleifera. Мутат. Рес 1989; 224 (2): 209-212. Просмотреть аннотацию.

Агравал Б., Мехта А. Противоастматическая активность Moringa oleifera Lam: клиническое исследование.Индийский журнал J Pharmacol 2008; 40: 28-31. Просмотреть аннотацию.

Анвар Ф, Бхангер Мичиган. Аналитическая характеристика масла семян Moringa oleifera, выращиваемого в умеренных регионах Пакистана. J. Agric Food Chem. 2003; 51: 6558-63. Просмотреть аннотацию.

Baldisserotto A, Buso P, Radice M, et al. Экстракты листьев Moringa oleifera как многофункциональные ингредиенты для «натуральных и органических» солнцезащитных кремов и фотозащитных препаратов. Молекулы 2018; 23 (3). pii: E664. DOI: 10,3390 / молекулы23030664. Просмотреть аннотацию.

Bharali R, Tabassum J, Azad MRH. Хемомодулирующие эффекты Moringa oleifera, Lam на ферменты, метаболизирующие канцерогены в печени, антиоксидантные параметры и папилломагенез кожи у мышей. Азиатский Pac J Cancer Prev 2003; 4: 131-9. Просмотреть аннотацию.

Боатенг Л., Эшли И., Охеменг А., Асанте М., Штайнер-Асиеду М. Повышение концентрации ретинола в крови с помощью дополнительных продуктов, обогащенных порошком листьев Moringa oleifera — экспериментальное исследование. Йельский университет в биологии и медицине 2018; 91 (2): 83-94. Просмотреть аннотацию.

Bose СК. Возможная роль Moringa oleifera Lam. корень в эпителиальном раке яичников. МедГенМед 2007; 9:26. Просмотреть аннотацию.

Бур С., Визентин В., Превот Д. и др. Влияние перорального введения бензиламина на толерантность к глюкозе и метаболизм липидов у крыс. J. Physiol Biochem 2005; 61: 371-9. Просмотреть аннотацию.

Чан Сун М., Рухомалли З.Буджхавон, Р. Ниргин-Бхуджун, VS. Потребление листьев Moringa oleifera Lam снижает постпрандиальное кровяное давление. J Am Coll Nutr 2020; 39 (1): 54-62.Просмотреть аннотацию.

Chuang PH, Lee CW, Chou JY и др. Противогрибковая активность сырых экстрактов и эфирного масла Moringa oleifera Lam. Биоресур Технол 2007; 98: 232-6. Просмотреть аннотацию.

Эспиноза-Куо CL. Рандомизированное контролируемое исследование использования малунггая (Moringa oleifera) для увеличения объема грудного молока у матерей доношенных детей. Филиппинский семейный врач. 2005; 43 (1): 26-33.

Estrella M, Mantaring J, David G, Taup M. Двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание по использованию малунггая (Moringa oleifera) для увеличения объема грудного молока среди кормящих матерей недоношенных детей.Филипп Дж. Педиатр 2000; 49: 3-6.

Fahey JW. Moringa oleifera: обзор медицинских данных о его питательных, терапевтических и профилактических свойствах. Часть 1. Trees for Life Journal 2005; 1: 5 .

Файзи С., Сиддики Б.С., Салим Р. и др. Выделение и выяснение структуры новых гликозидов нитрила и горчичного масла из Moringa oleifera и их влияние на кровяное давление.Дж. Нат Прод 1994; 57: 1256-61. Просмотреть аннотацию.

Файзи С., Сиддики Б.С., Салим Р. и др. Гипотензивные компоненты стручка Moringa oleifera. Planta Med 1998; 64: 225-8. Просмотреть аннотацию.

Ghasi S, Nwobodo E, Ofili JO. Гипохолестеринемические эффекты неочищенного экстракта листьев Moringa oleifera Lam у крыс линии Wistar, получавших жирную диету. Дж. Этнофармакол 2000; 69: 21-5. Просмотреть аннотацию.

Гиридхари В.В., Малати Д., Гита К. Антидиабетические свойства листовых таблеток голени (Moringa oleifera).Int J Health Nutr 2011; 2 (1): 1-5.

Гупта Р., Дубей Д.К., Каннан Г.М., Флора SJS. Одновременное применение порошка семян Moringa oleifera для устранения окислительного стресса, вызванного мышьяком, у мышей. Cell Biol INt 2007; 31: 44-56. Просмотреть аннотацию.

Иффиу-Солтес З., Ванек Э., Ломба А. и др. Хроническое введение бензиламина с питьевой водой улучшает толерантность к глюкозе, снижает прибавку в весе и уровень холестерина в крови у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Pharmacol Res 2010; 61: 355-63.Просмотреть аннотацию.

Джайсвал Д., Кумар Рай П., Кумар А. и др. Эффект Moringa oleifera Lam. оставляет терапию водным экстрактом у крыс с гипергликемией. Журнал Этнофармкол 2009; 123: 392-6. Просмотреть аннотацию.

Kar A, Choudhary BK, Bandyopadhyay NG. Сравнительная оценка гипогликемической активности некоторых индийских лекарственных растений у крыс с аллоксановым диабетом. J. Этнофармакол 2003; 84: 105-8. Просмотреть аннотацию.

Karadi RV, Gadge NB, Alagawadi KR, Savadi RV. Эффект Moringa oleifera Lam.корень на этиленгликоль, индуцированный мочекаменной болезнью крыс. Журнал Этнофармакол 2006; 105: 306-11. Просмотреть аннотацию.

King JS, Raguindin PFN, Dans LF. Moringa oleifera (Malunggay) как средство галактики для кормящих матерей: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Филипп Дж. Педиатр 2013; 61 (2): 34-42.

Кумари DJ. Гипогликемический эффект Moringa oleifera и Azadirachta indica при диабете 2 типа. Биоскан 2010; 5: 211-4.

Кушваха С., Чавла П.Влияние добавок из голени (Moringa oleifera) и порошка из листьев амаранта (Amaranthus tricolor) на симптомы менопаузы в постменопаузе. Int J Sci Res Pub 2015; 5 (1): 1-11.

Мехта К., Балараман Р., Амин А.Х. и др. Влияние плодов Moringa oleifera на липидный профиль нормальных и гиперхолестеринемических кроликов. Дж. Этнофармакол 2003; 86: 191-5. Просмотреть аннотацию.

Monera TG, Wolfe AR, Maponga CC и др. Экстракты листьев Moringa oleifera ингибируют 6-бета-гидроксилирование тестостерона с помощью CYP3A4.J Infect Dev Ctries 2008; 2: 379-83. Просмотреть аннотацию.

Monera-Penduka TG, Maponga CC, Wolfe AR, Wiesner L, Morse GD, Nhachi CF. Эффект Moringa oleifera Lam. листовой порошок о фармакокинетике невирапина у ВИЧ-инфицированных взрослых: перекрестное исследование с одной последовательностью. AIDS Res Ther. 2017; 14: 12. DOI: 10.1186 / s12981-017-0140-4. Просмотреть аннотацию.

Намбиар В.С., Бхадалкар К., Даксини М. Листья голени как источник витамина А в ICDS-SFP. Индийский J Pediatr 2003; 70: 383-7.Просмотреть аннотацию.

Nambiar VS, Guin P, Parnami S, Daniel M. Влияние антиоксидантов из листьев голени на липидный профиль гиперлипидемий. J Herb Med Toxicol 2010; 4: 165-72.

Сиддхураджу П., Беккер К. Антиоксидантные свойства экстрактов различных растворителей общих фенольных компонентов из трех различных агроклиматических источников голени. (Moringa oleifera Lam.) Листья. J. Agric Food Chem. 2003; 51: 2144-55. Просмотреть аннотацию.

Singh D, Choudhury S, Singh TU, Garg SK.Фармакодинамика утеротонического действия экстракта цветков Moringa oleifera. J Vet Pharmcol Toxicol 2008; 7 (1-2): 12-15.

Срикантх В.С., Мангала С., Субрахманьям Г. Улучшение белковой энергетической недостаточности с помощью нутритивного вмешательства с использованием моринги масличной среди детей Анганвади в сельской местности в Бангалоре, Индия. Int J Sci Stud 2014; 2 (1): 32-35.

Stohs SJ, Kaats GR, Preuss HG. Безопасность и эффективность экстрактов банаба-моринга масличных, зеленых кофейных зерен и витамина D3 в добавке для контроля веса с замедленным высвобождением.Phytother Res. 2016; 30 (4): 681-8. DOI: 10.1002 / ptr.5577. Просмотреть аннотацию.

Тахилиани П., Кар А. Роль экстракта листьев Moringa oleifera в регуляции гормонального статуса щитовидной железы у взрослых самцов и самок крыс. Pharmacol Res 2000; 41: 319-23. Просмотреть аннотацию.

Tshingani K, Donnen P, Mukumbi H, Duez P, Dramaix-Wilmet M. Воздействие Moringa oleifera lam. Добавка порошка из листьев в сравнении с консультированием по питанию по индексу массы тела и иммунному ответу пациентов с ВИЧ на антиретровирусную терапию: одинарное слепое рандомизированное контрольное испытание.