Колониестимулирующий фактор: Колониестимулирующие факторы

Факторы роста | Фонд «Подари жизнь»

Гемопоэтическими факторами роста называют вещества, регулирующие продукцию и функционирование тех или иных клеток крови. Среди факторов роста широко известны эритропоэтин, Г-КСФ и ГМ-КСФ, используемые в клинической практике.

Эритропоэтин (ЭПО) регулирует продукцию эритроцитов. Введение ЭПО ведет к быстрому увеличению количества эритроцитов и повышению содержания гемоглобина в крови. Соответственно, этот препарат применяется для лечения анемии, вызванной недостаточной продукцией эритроцитов, – например, при хронической почечной недостаточности или цитостатической терапии опухолей. Однако бесконтрольное применение ЭПО опасно для здоровья. Среди возможных побочных эффектов применения ЭПО – повышение артериального давления, образование микротромбов и др.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – основной фактор роста, стимулирующий выработку гранулоцитов. Г-КСФ регулирует продукцию и дифференцировку предшественников нейтрофилов (основной разновидности гранулоцитов), активирует их функцию и увеличивает продолжительность жизни этих клеток. Введение препаратов Г-КСФ (нейпоген, лейкостим, граноцит) используется при лейкопении, вызванной различными причинами. Также важной областью применения Г-КСФ является мобилизация гемопоэтических стволовых клеток, то есть стимуляция их выхода из костного мозга в кровь. Мобилизация дает возможность собрать достаточное количество этих клеток путем афереза и использовать для трансплантации стволовых клеток периферической крови.

Среди побочных эффектов введения Г-КСФ можно назвать боли в костях и кратковременное недомогание, напоминающее симптомы гриппа. Вопрос об отдаленных вредных последствиях использования Г-КСФ для доноров постоянно изучается, однако пока такие осложнения не обнаружены.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) усиливает выработку не только гранулоцитов, но и моноцитов. Препараты ГМ-КСФ (например, лейкомакс) используются приблизительно в тех же ситуациях, что и Г-КСФ. Их применение чаще осложняется побочными эффектами.

Факторами роста различных клеток крови служат и другие вещества – например, различные интерлейкины (сигнальные молекулы, играющие важную роль в функционировании кроветворной и иммунной систем). Так, интерлейкин-2 является фактором роста лимфоцитов, и соответствующие препараты (пролейкин и др.) применяются для иммунотерапии онкозаболеваний, стимулируя иммунную систему организма на борьбу с опухолевыми клетками.

ПРЯМЫЕ ЭФФЕКТЫ ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА МОНОЦИТОВ/МАКРОФАГОВ ЧЕЛОВЕКА | Газатова

1. Кудрявцев И.В. Т-клетки памяти: основные популяции и стадии дифференцировки // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 4. С. 947-964.

2. Becher B., Tugues S., Greter M. GM-CSF: from growth factor to central mediator of tissue inflammation. Immunity, 2016, Vol. 45, no. 5, pp. 963-973.

3. Broughton S.E., Nero T.L., Dhagat U., Kan W.L., Hercus T.R., Tvorogov D., Lopez A.F., Parker M.W. The βc receptor family – Structural insights and their functional implications. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 2, pp. 247-258.

4. Codarri L., Gyulveszi G., Tosevski V., Hesske L., Fontana A., Magnenat L., Suter T., Becher B. ROR gamma t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 6 , pp. 560-567.

5. Croxford A.L., Spath S., Becher B. GM-CSF in neuroinflammation: licensing myeloid cells for tissue damage. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 10, pp. 651-662.

6. Darrieutort-Laffite C., Boutet M.A., Chatelais M., Brion R., Blanchard F., Heymann D., le Goff B. IL-1β and TNFα promote monocyte viability through the induction of GM-CSF expression by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Mediators Inflamm., 2014, 241840. doi: 10.1155/2014/241840.

7. El-Behi M., Ciric B., Dai H., Yan Y., Cullimore M., Safavi F., Zhang G.X., Dittel B.N., Rostami A. The encephalitogenicity of T(H) 17 cells is dependent on IL-l- and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 6, pp. 568-575.

8. Eshleman E.M., Delgado C., Kearney S.J., Friedman R.S., Lenz L.L. Down regulation of macrophage IFNGR1 exacerbates systemic L. monocytogenes infection. PLoS Pathog., 2017, Vol. 13, e1006388. doi: 10.1371/journal.ppat.1006388.

9. Geginat J., Sallusto F., Lanzavecchia A. Cytokine-driven proliferation and differentiation of human naive, central memory, and effector memory CD4 + T cells. J. Exp. Med., 2001, Vol. 194, no. 12, pp. 1711-1720.

10. Greter M., Helft J., Chow A., Hashimoto D., Mortha A., Agudo-Cantero J., Boqunovic M., Gautier E.L., Miller J., Leboeuf M., Lu G., Aloman C., Brown B.D., Pollard J.W., Xiong H., Randolph G.J., Chipuk J.E., Frenette P.S., Merad M. GM-CSF controls nonlymphoid tissue dendritic cell homeostasis but is dispensable for the differentiation of inflammatory dendritic cells. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 6, pp. 1031-1046.

11. Halstead, E. S., Umstead, T. M., Davies, M. L., Kawasawa, Y. I., Silveyra, P., Howyrlak, J., Yang L., Guo W., Hu S., Hewage E.K., Chroneos Z.C. GM-CSF overexpression after influenza a virus infection prevents mortality and moderates M1-like airway monocyte/macrophage polarization. Resp. Res., 2018, Vol. 19, no. 1, p. 3.

12. Hamilton T.A., Zhao C., Pavicic Jr P. G., Datta S. (2014). Myeloid colony-stimulating factors as regulators of macrophage polarization. Front. Immunol., Vol. 5, p. 554.

13. Hercus T.R., Dhagat U., Kan W.L., Broughton S.E., Nero T.L., Perugini M., Sandow J.J., d’Andrea R.J., Ekert P.G., Hughes T., Parker M.W., Lopez A.F. Signalling by the βc family of cytokines. Cytokine Growth Factor Rev., 2013, Vol. 24, no. 3, pp. 189-201.

14. Hercus T.R., Thomas D., Guthridge M.A., Ekert P.G., King-Scott J., Parker M.W., Lopez A.F. The granulocytemacrophage colony-stimulating factor receptor: linking its structure to cell signaling and its role in disease. Blood, 2009, Vol. 114, no. 7, pp. 1289-1298.

15. Hurdayal R., Brombacher F. Interleukin-4 receptor alpha: from innate to adaptive immunity in murine models of Cutaneous Leishmaniasis. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 1354. doi: 10.3389/fimmu.2017.01354.

16. Lau M.Y., Dharmage S.C., Burgess J.A., Win A.K., Lowe A.J., Lodge C., Perret G., Hui J., Thomas P.S., Morrison S., Giles G.G., Hopper J., Abramson M.J., Walters E.H., Matheson M.C. The interaction between farming/ rural environment and TLR2, TLR4, TLR6 and CD14 genetic polymorphisms in relation to early-and late-onset asthma. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 43681. doi: 10.1038/srep43681.

17. Mach N., Gillessen S., Wilson S.B., Sheehan C., Mihm M., Dranoff G. Differences in dendritic cells stimulated in vivoby tumors engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or Flt3-ligand. Cancer Res., 2000, Vol. 60, no. 12, pp. 3239-3246.

18. Meniailo M.E., Malashchenko V.V., Shmarov V.A., Gazatova N.D., Melashchenko O.B., Goncharov A.G., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I. Interleukin-8 favors pro-inflammatory activity of human monocytes/macrophages. Int. Immunopharmacol., 2018, Vol. 56, pp. 217-221.

19. Mukherjee R., Barman P.K., Thatoi P.K., Tripathy R., Das B.K., Ravindran B. Non-classical monocytes display inflammatory features: validation in sepsis and systemic lupus erythematous. Sci. Rep., 2015, Vol. 5, 13886. doi: 10.1038/srep13886.

20. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V. A balance between tissue-destructive and tissue-protective immunities: a role of toll-like receptors in regulation of adaptive immunity. Immunobiology, 2012, Vol. 217, no. 4, pp. 430-435.

21. Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar, A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol., 2018, Vol. 233, no. 9, pp. 6425-6440.

22. Shiomi A., Usui T. Pivotal roles of GM-CSF in autoimmunity and inflammation. Mediators Inflamm., 2015, Vol. 2015, 568543. doi:10.1155/2015/568543.

23. Sielska M., Przanowski P., Wylot B., Gabrusiewicz K., Maleszewska M., Kijewska M., Zawadzka M., Kucharska J., Vinnakota K., Kettenmann H., Kotulska K., Grajkowska W., Kaminska B. Distinct roles of CSF family cytokines in macrophage infiltration and activation in glioma progression and injury response. J. Pathol., 2013, Vol. 230, no. 3, pp. 310-321.

24. Son Y., Kim B.Y., Park Y.C., Kim K. Diclofenac Inhibits 27-hydroxycholesterol-induced differentiation of monocytic cells into mature dendritic cells. Immune Netw., 2017, Vol. 17, no. 3, pp. 179-185.

25. van de Laar L., Coffer P.J., Woltman A.M. Regulation of dendritic cell development by GM-CSF: molecular control and implications for immune homeostasis and therapy. Blood, 2012, Vol. 119, no. 15, pp. 3383-3393.

26. Vogel D.Y., Glim J.E., Stavenuiter A.W., Breur M., Heijnen P., Amor S., Dijkstra C.D., Beelen R.H. Human macrophage polarization in vitro:maturation and activation methods compared. Immunobiology, 2014, Vol. 219, no. 9, pp. 695-703.

27. Wicks I.P., Roberts A.W. Targeting GM-CSF in inflammatory diseases. Nat. Rev. Rheumatol., 2016, Vol. 12. no. 1, pp. 37-48.

Колониестимулирующие факторы — список препаратов из 19.01.01.01 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 19.01.01

	Граноген		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/1 мл: фл. 1 или 5 шт. рег. №: ЛСР-010390/08 от 23.12.08
	Граноген		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/1.6 мл: фл. 1 или 5 шт. рег. №: ЛСР-010390/08 от 23.12.08
	Гранокрин		Р-р д/п/к введения 150 мкг/0,75 мл: фл. рег. №: ЛСР-003499/09 от 08.05.09
	Гранокрин		Р-р д/п/к введения 150 мкг/0,75 мл: фл. рег. №: ЛСР-003499/09 от 08.05.09
	Гранокрин		Р-р д/п/к введения 75 мкг/0,75 мл: фл. рег. №: ЛСР-003499/09 от 08.05.09
	Гранокрин		Р-р д/п/к введения 75 мкг/0,75 мл: фл. рег. №: ЛСР-003499/09 от 08.05.09
	Грасальва		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.МЕ/1 мл: шприцы 1 шт. рег. №: ЛС-000970 от 09.07.10 Р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.МЕ/0.8 мл: шприцы 1 шт.1 рег. №: ЛСР-006476/08 от 13.08.08	Произведено: LEMERY (Мексика) контакты: ТЕВА (Израиль)
	Зарсио		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/0.5 мл: шприц 1 шт. рег. №: ЛП-001302 от 29.11.11
	Зарсио		Р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.ЕД/0.5 мл: шприц 1 шт. рег. №: ЛП-001302 от 29.11.11
	Лейкостим		Р-р д/в/в и п/к введения 150 мкг/1 мл: фл. 5 шт. рег. №: ЛС-002011 от 15.06.09
	Лейкостим		Р-р д/в/в и п/к введения 300 мкг/мл: 0.5 мл или 1 мл шприцы 1 или 5 шт. рег. №: ЛСР-0002968/10 от 08.04.10 Дата перерегистрации: 06.02.12
	Лейкостим		Р-р д/в/в и п/к введения 300 мкг/мл: 1 мл или 1.6 мл фл. 5 шт. рег. №: ЛС-002011 от 15.06.09
	Лейкостим®		Р-р д/в/в и п/к введения 600 мкг/мл: шприцы 0.8 мл 1 или 5 шт. рег. №: ЛСР-008806/10 от 27.08.10 Дата перерегистрации: 06.03.19
	Лейцита®		Р-р д/в/в и п/к введения 150 мкг/0.6 мл: фл. 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-001783/08 от 17.03.08 Дата перерегистрации: 27.06.18
	Лейцита®		Р-р д/в/в и п/к введения 300 мкг/1.2 мл: фл. 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-001783/08 от 17.03.08 Дата перерегистрации: 27.06.18
	Лейцита®		Р-р д/в/в и п/к введения 480 мкг/1.92 мл: фл. 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-001783/08 от 17.03.08 Дата перерегистрации: 27.06.18
	Лейцита®		Р-р д/в/в и п/к введения 75 мкг/0.3 мл: фл. 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-001783/08 от 17.03.08 Дата перерегистрации: 27.06.18
	Нейпоген		Р-р д/п/к введения 30 млн ЕД/0.5 мл: шприц 0.5 мл с иглой д/и рег. №: П N011221/02 от 09.06.10 Дата перерегистрации: 26.02.20 Р-р д/п/к введения 48 млн ЕД/0.5 мл: шприц 0.5 мл с иглой д/и рег. №: П N011221/02 от 09.06.10 Дата перерегистрации: 26.02.20	Упаковка и выпускающий контроль качества: AMGEN EUROPE (Нидерланды) или ДОБРОЛЕК (Россия)
	Нейпомакс®		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/1 мл: фл. 5 шт. рег. №: ЛСР-004332/07 от 28.11.07 Р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.ЕД/1.6 мл: фл. 5 шт. рег. №: ЛСР-004332/07 от 28.11.07
	Нейтростим		Раствор для в/в и п/к введения рег. №: ЛСР-010185/08 от 15.12.08
	Теваграстим		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/0.5 мл: шприцы однораз. или шприцы однораз. с устройством безопасности иглы 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-008796/10 от 26.08.10 Р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.ЕД/0.8 мл: шприцы однораз. или шприцы однораз. с устройством безопасности иглы 1, 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-008796/10 от 26.08.10	Произведено: LEMERY (Мексика)
	Филграстим-Нанолек		Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/1 мл: шприцы 1 шт. рег. №: ЛСР-002698/10 от 31.03.10 Дата перерегистрации: 01.08.14
	Филграстим-Нанолек		Р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.ЕД/0.5 мл: шприцы 1 шт. рег. №: ЛСР-002698/10 от 31.03.10 Дата перерегистрации: 01.08.14
	Иммуграст®		Раствор для в/в и п/к введения рег. №: ЛП-000368 от 24.02.11
	Миеластра		Раствор для в/в и п/к введения рег. №: ЛС-002703 от 23.03.12 Дата перерегистрации: 29.07.16

Колониестимулирующие факторы в онкологии | Кононенко И.Б., Манзюк Л.В., Снеговой А.В., Сельчук В.Ю.

Реферат. Фебрильная нейтропения на фоне химиотерапии является опасным осложнением, приводящим к увеличению абсолютного риска смерти за счет снижения противоинфекционного ответа. Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ) увеличивают количество нейтрофилов и макрофагов в периферической крови и усиливают их противоинфекционные свойства. Назначение колониестимулирующих факторов проводится согласно алгоритму EORTC 2010.

Ключевые слова: фебрильная нейтропения, Г–КСФ, ГМ-КСФ, колониестимулирующие факторы.

Инфекции, которые возникают в результате длительной нейтропении, чрезвычайно опасны. По данным J. Klastersky, смертность от них составляет около 10% [1]. В университетском госпитале John Hopkins проводилась оценка абсолютного риска смерти, ассоциированного с фебрильной нейтропенией (ФН) на фоне химиотерапии (ХТ). Среди 41 779 пациентов, госпитализированных по этой причине, риск смерти составил 9,5% (95% [CI]: 9,2%, 9,8%) [2]. Нейтропения, индуцированная ХТ, является наиболее частым дозолимитирующим фактором большинства цитостатических режимов. В клинической практике это приводит к редукции запланированных доз химиопрепаратов и увеличению интервала между курсами.
Ранее проведенные исследования показали, что недовыполнение программы лечения приводит к снижению эффективности терапии и увеличению онкологической смертности [3–7]. G. Bonadonna и соавт. продемонстрировали этот факт в ретроспективном анализе 4–х крупных исследований, которые были посвящены оценке отдаленных результатов проведения адъювантной ХТ по схеме CMF пациентам с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Медиана наблюдения была 25,4–28,5 года. В рамках этих исследований ретроспективно оценили влияние редукции дозы на отдаленные результаты. Общая выживаемость пациентов, получивших по крайней мере 85% от запланированной дозы, составила 40% (95% CI: 26%, 55%). В случае, когда доза была < 85% от запланированной, тот же показатель был лишь 21% (95% CI: 14%, 26%), а у пациентов с дозой <65% безрецидивная и общая выживаемость не отличалась от таковой у нелеченных больных [8]. Актуальной остается миелотоксичность и для пациентов пожилого возраста, у которых проведение ХТ часто сопровождается увеличением частоты развития более длительной нейтропении с тяжелыми клиническими последствиями и высоким риском развития ФН [9–12].
В последние годы ХТ с высокой дозовой нагрузкой чаще стала применяться в терапии солидных опухолей. Пациенты, получающие такое лечение, имеют высокий риск развития ФН. Проведение адъювантной терапии по схеме TAC (доцетаксел/доксорубицин/циклофосфамид) считается стандартом для больных с высоким риском рецидива РМЖ [13]. Как было продемонстрировано в исследовании GEPAR TRIO, назначение этой схемы в неоадъювантном режиме больным с T2–T4 стадией РМЖ сопровождалось высокой эффективностью (полные ремиссии – 42%, частичные ремиссии – 46%, стабилизация заболевания – 8%) [14] и в то же время высокой токсичностью [15, 16]. В исследовании BCIRG (Breast Cancer International Research Group) ХТ по схеме ТАС проводили в адъювантном режиме. Нейтропения III–IV степени в этом случае наблюдалась у 66% больных, а ФН – у 25% пациенток [15]. Выраженным миелосупрессивным действием обладают также режимы адъювантной ХТ РМЖ с включением таксанов и трастузумаба по сравнению с традиционными схемами CAF и AC. В работе R.L. Bretzel и соавт. было показано, что проведение ХТ по схеме доцетаксел/циклофосфамид/трастузумаб и АС-паклитаксел/трастузумаб, а также режимов с укороченными интервалами между введениями (АС с интервалом 14 дней, АС-паклитаксел) ассоциируется с большей частотой развития нейтропении III–IV степени и ФН. Авторы указали на то, что это была самая частая причина снижения доз препаратов и увеличения интервалов между курсами. Значительное снижение дозоинтенсивности в исследовании отмечено у каждого восьмого больного [17].
Важным аспектом этой проблемы является то, что большинство больных с ФН нуждаются в госпитализации для назначения эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия, чтобы снизить смертность от серьезных инфекций. Результаты оценки 60 тыс. онкологических пациентов в США, которые ежегодно госпитализируются с ФН, показали, что смертность от этого осложнения в стационаре варьирует от 7 до 11% [18, 19]. Затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН, увеличивают общую стоимость лечения онкологических больных. В США подсчитали прямые медицинские затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН. Одна госпитализация для пациента с ФН обходится в 10 000–20 000 $, причем эти затраты не включают оплату труда медицинских работников и немедицинские прямые затраты на оплату больничных листов, сиделок [19–22].
Внедрение с 1990 г. в клиническую практику рекомбинантных форм природного белка гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) позволило решить ряд важных проблем в этом направлении [23]. Механизм стимуляции Г-КСФ гранулоцитарного звена представлен на рисунке 1 [24].
К настоящему времени имеются публикации результатов многочисленных исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ. Метаанализ первых 8 рандомизированных клинических исследований с использованием Г-КСФ у 1144 пациентов подтвердил достоверное снижение риска развития ФН (ОР=0,38, p<0,0001) и инфекций (ОР=0,51, p<0,001), сокращение периода восстановления числа нейтрофилов (ОР 0,32; 95% ДИ 0,23–0,46; p<0,00001) и времени пребывания в стационаре (ОР 0,63; 95% ДИ 0,49–0,82; p=0,0006) [25, 26]. Целесообразность профилактического назначения Г-КСФ была продемонстрирована у пожилых пациентов, получающих ХТ, что значительно увеличивало шансы на выполнение запланированной программы лечения без редукции доз цитостатиков [27, 28]. Побочные эффекты при назначении Г–КСФ встречаются редко, как правило, отмечаются боли в костях, местные реакции, транзиторное повышение уровня лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и мочевой кислоты [29].
 В клинической практике существует три препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем).
В исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения нормальных значений нейтрофилов [30–33]. Необходимость ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим – это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (удаление) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает [34, 35].
Эффективность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обзор исследований, опубликованных до 2009 г. [36–38]. Сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ и без них. Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима [39–42]. 10 исследований проводилось с филграстимом [43–51] и 5 – с ленограстимом [52–56]. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое снижение риска развития ФН. Для пэгфилграстима относительный риск составил 0,30 (95% CI: 0,14–0,65), для филграстима – 0,57 (95% CI: 0,48–0,69), для ленограстима – 0,62 (95%CI: 0,44–0,88). Метаанализ продемонстрировал достоверную эффективность всех трех препаратов (пэгфилграстим, филграстим и ленограстим) в отношении риска развития ФН и целесообразность первичной профилактики при проведении различных схем ХТ у пациентов как с солидными опухолями, так и лимфомами, относительный риск по сравнению с плацебо составил 0,51 (95% CI: 0,41– 0,62). В ряде исследований представлены данные, позволяющие говорить о том, что пэгфилграстим по крайней мере также эффективен и даже превосходит предыдущие препараты из этой группы. В самом крупном исследовании оценивали эффективность введения пэгфилграстима с целью первичной профилактики нейтропении при назначении режима с более низким риском развития этого осложнения. В данное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 928 больных РМЖ, которым проводилась терапия доцетакселом в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед. Этот режим ХТ ассоциируется с частотой ФН от 10 до 2% [57, 58]. Пациенты в одной группе (463 больных) получали пэгфилграстим, а в группе сравнения (465 больных) – плацебо. Применение пэгфилграстима позволило многократно снизить частоту развития ФН – 1% по сравнению с группой плацебо – 17%. Также было отмечено меньшее число госпитализаций – 1 и 14% соответственно и использование внутривенных антибиотиков (2% против 10%). Все различия достигли статистической значимости (p<0,001). Сравнение пэгфилграстима и филграстима проводилось в 5 исследованиях [59–63]. Авторы отметили, что преимущество в отношении уменьшения относительного риска ФН с достоверной разницей было связано с применением пэгфилграстима – ОР 0,66 (95% CI: 0,44–0,98) [64]. Схожие результаты были получены и в другом ретроспективном исследовании, включившем 186 больных различными солидными опухолями и немиелоидными гематологическими новообразованиями. Отмечено снижение частоты ФН с 24% в группе непэгилированного Г-КСФ до 11% в группе пэгфилграстима [65]. Следует отметить, что длительно действующие препараты Г-КСФ очень удобны для амбулаторного применения.
В клинической практике широкое применение препаратов Г-КСФ с целью профилактики нейтропении и инфекции ограничено их высокой стоимостью. Но в некоторых рандомизированных исследованиях была продемонстрирована рентабельность использования Г–КСФ, т.к. высокая стоимость этих препаратов частично компенсируется уменьшением количества госпитализаций по поводу ФН и лечением последствий данного осложнения. Еще в 1993 г. на модели минимизации затрат в ключевом рандомизированном исследовании, выполненном J. Crawford et al. [66], было подсчитано, что использование Г-КСФ на 20–25% снижало суммарные затраты на лечение больных, у которых риск развития ФН превышал 40% [67].
 Для решения вопроса о рациональном использовании Г-КСФ, включая и экономический аспект, необходима была адаптированная стратегия применения этой группы препаратов. Ряд ведущих экспертных комиссий (EORTC, ASCO, NCCN) приняли решение проводить сбалансированную клиническую оценку потенциального риска/выгод с учетом ожидаемых нейтропенических осложнений и риска развития ФН для каждого конкретного режима ХТ. Основанием для такого подхода послужили результаты клинических исследований. В одном из таких испытаний Г-КСФ назначали больным РМЖ во время адъювантной ХТ в том случае, если при первом курсе (AC, CAF, CMF) было отмечено снижение количества нейтрофилов крови менее 0,5×109/л. Больным, не входящим в группу высокого риска (без глубокого снижения нейтрофилов при первом курсе), Г-КСФ назначался только в случае развития инфекции или отсрочки введения цитостатиков вследствие нейтропении. Это позволило на 50% увеличить долю больных, получивших лечение с интенсивностью более 85%, по сравнению с контрольными данными крупных популяционных исследований. Госпитализация вследствие ФН потребовалась в 7,1% контрольных случаев и лишь в 2,7% в группе филграстима (0,9% – низкий риск и 3,9% – высокий риск) [68]. При формировании рекомендаций по назначению Г-КСФ эксперты также учитывали характеристику пациента (возраст, функциональный статус, сопутствующие заболевания), цель лечения и взвешенную оценку ожидаемой выгоды ХТ [69, 70].
Основные рекомендации
по назначению Г-КСФ:
1. При развитии ФН обязательным является назначение системной антибактериальной терапии препаратами широкого спектра действия парентерально или у пациентов с низким риском тяжелых инфекций – энтерально. Назначение Г-КСФ не заменяет назначения системных антибиотиков.
2. Перед каждым курсом ХТ следует оценивать индивидуальные факторы, которые могут повышать риск ФН (рис. 2).
3. Применение Г-КСФ следует назначать при повышенном риске ФН и/или при использовании определенных режимов ХТ.
4. Оценка факторов риска проводится непосредственно перед началом курса ХТ.
5. Применение таргетных препаратов (цетуксимаб, бевацизумаб, ретуксимаб) в комбинации с цитостатиками повышает частоту развития ФН.
6. Профилактическое применение Г-КСФ рекомендуется, если риск ФН при проведении ХТ≥20%. Если вероятность ФН составляет 10–20%, следует оценивать индивидуальные факторы риска.
7. Если ХТ носит паллиативный характер, следует обсудить выбор менее миелосупрессивной комбинации или изменить дозы/режим введения препаратов для профилактики риска развития ФН.
8. Обязательное назначение Г-КСФ при интенсивных режимах ХТ.
9. Лечение препаратами Г-КСФ следует проводить при наличии ФН и неэффективности адекватной антимикробной терапии. Это может снижать вероятность развития инфекционных осложнений и смерти от них у больных с крайне высоким риском угрожающих жизни инфекций на фоне ФН, таких как сепсис или септический шок. Общий алгоритм назначения представлен на рисунке 2 [71].
Несмотря на доказанную целесообразность использования Г-КСФ при проведении различных схем ХТ, в настоящее время большинство пациентов с солидными опухолями в России не получают Г-КСФ. Не более 6–10% потенциально нуждающихся пациентов имеют возможность получать профилактическую поддержку Г–КСФ, что в 7–10 раз ниже, чем в Европе и США. Очевидно, что в нашей стране существует высокая потребность в наиболее рациональном использовании ограниченных материальных ресурсов, направленных на лекарственное обеспечение онкологических больных. Во многом это обусловлено экономическими причинами. В такой ситуации интересным представляется развитие нового направления, которое позволит существенно снизить стоимость лекарственных препаратов и повысить их доступность для пациентов. Речь идет о разработке биоаналогов – биофармацевтических лекарственных средств с близкой, но не идентичной исходной молекулой [72].
Теваграстим – один из первых биоаналогов филграстима, зарегистрированных в России, с доказанной эффективностью и безопасностью согласно существующим критериям EMEA. Фармакодинамика, безопасность, фармакокинетика и токсикологические свойства Теваграстима изучались в обширной доклинической программе in vitro, а также на животных. Существенных различий в фармакодинамике Теваграстима и референтного филграстима выявлено не было. Исследование 1-й фазы на здоровых лицах продемонстрировало эквивалентность однократных доз Теваграстима и оригинального Г-КСФ в отношении фармакокинетических характеристик и фармакодинамических эффектов. Эта эквивалентность была очевидна при обеих дозах (5 и 10 µg/кг) как после п/к, так и в/в применения. Теваграстим и оригинальный Г-КСФ одинаково хорошо переносились. Результаты двух рандомизированных слепых однодозовых перекрестных исследований на 200 здоровых добровольцах представили убедительные доказательства биоэквивалентности Теваграстима и оригинального филграстима. Исследования в клинике у больных РМЖ, получавших цитотоксическую химиотерапию, продемонстрировали у Теваграстима эффективность, равную с оригинальным Г-КСФ, в отношении уменьшения выраженности тяжелой нейтропении, частоты ФН и не меньшую безопасность. Теваграстим продемонстрировал безопасность и эффективность в предотвращении ФН в 3 исследованиях 3-й фазы у больных РМЖ, раком легкого и агрессивной неходжкинской лимфомой. Профиль безопасности Теваграстима в клинических исследованиях был благоприятным и типичным для Г-КСФ [72].
Проводится оценка эффективности и безопасности другого биоаналога XM-22, представляющего собой липэгфилграстим, по результатам 2-й фазы, сравнивающим эффективность разных доз липэгфилграстима и пэгфилграстима. Длительность тяжелой нейтропении 0,9 дней у больных РМЖ после 1 курса ХТ была сопоставима в группе пациентов, получающих пэгфилграстим и липэгфилграстим в дозе 6 мг [73]. В рамках двойного слепого рандомизированного исследования сравнивали липэгфилграстим 6 мг (n=101) с пэгфилграстимом 6 мг (n=101) у пациентов с местно-распространенным или метастатическим РМЖ, получавших ХТ по схеме доцетаксел + доксорубицин. Препараты назначили подкожно на 2-й день цикла ХТ. Оценочными критериями были длительность выраженной нейтропении (дни с абсолютным значением нейтрофилов <0,5×109) в течение 1 цикла и случаи ФН. Результаты исследования показали, что средняя длительность выраженной нейтропении в 1 цикле на липэгфилграстиме составила 0,7 дня и 0,8 дня на пэгфилграстиме. ФН отмечалась в течение 1 цикла только у трех пациентов, получавших пэгфилграстим. Характерные для этой группы препаратов побочные эффекты отмечались у 28% пациентов на липэгфилграстиме и в 26% случаев при использовании пэгфилграстима. По данным этого исследования, липэгфилграстим не отличался по эффективности и побочным эффектам от пэгфилграстима [74].
Заключение
Профилактическое назначение Г-КСФ, таких как филграстим, ленограстим или пэгфилграстим, необходимо для снижения риска ФН. Назначение Г-КСФ рекомендовано пациентам, получающим ХТ с высоким риском ФН (более 20%), а при использовании ХТ с риском 10–20% особое внимание должно уделяться факторам риска, которые могут увеличить вероятность развития ФН. Клинические данные показывают, что филграстим, ленограстим и пэгфилграстим имеют клиническую эффективность и рекомендуются для использования.

Литература
1. Klastersky J. Current attitudes for therapy of febrile neutropenia with consideration to cost-effectiveness // Curr. Opin. Oncol. 1998. Vol. 10. № 4. P. 284–290.
2. Kuderer N., Dale D., Crawford J. et al. Mortality, Morbidity, and Cost Associated with Febrile Neutropenia in Adult Cancer Patients // Cancer. 2006. Vol. 106. P. 2258–2266.
3. Shayne M., Crawford J., Dale D. et al. For the ANC Study Group: Predictors of reduced dose intensity in patients with early-stage breast cancer receiving adjuvant chemotherapy // Breast. Cancer. Res. Treat. 2006. Vol. 100. P. 255–262.
4. Skipper H.E. Kinetics of Mammary Tumor Cell Growth and Implications for Therapy // Cancer. 1971. Vol. 28. P. 1479.
5. Dale D., Crawford J. et al. Chemotherapy-induced neutropenia and associated complications in randomized clinical trials: an evidence-based review // Proceedings Amer. Society Clin. Oncol. 2001. Vol. 20. P. 410a. Abstract.
6. Aapro M.S., Cameron D.A. et al. The European Organisation for Research and. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. P. 2433–2453.
7. Smith T.J., Khatcheressian J. et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based, clinical practice guideline // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 3187–3205, Vol. 28. P. 1479.
8. Bonadonna G., Moliterni A., Zambetti M. et al. 30 years’ follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 217–222.
9. Crivellari D., Bonetti M., Castiglione-Gertsch M. et al . Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer: the International Breast Cancer Study Group Trial VII // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. № 7. P. 1412–1422.
10. Dees E.C., O’Reilly S., Goodman S.N. et al. A prospective pharmacologic evaluation of age-related toxicity of adjuvant chemotherapy in women with breast cancer // Cancer. Invest. 2000. Vol. 18. № 6. P. 521–529.
11. Donnelly G.B., Glassman J., Long C. et al. Granulocyte colony>stimulating factor (G>CSF) may improve disease outcome in elderly patients with large cell lymphoma (LCL) treated with CHOP // Blood. 1998. Vol. 92, № 10 (Abstr.) 2564. P. 622a.
12. Heil G., Hoelzer D., Sanz M.A. et al. A randomized, double blind, placebo controlled, phase III study of Filgrastim in remission induction and early consolidation therapy for adults with de>novo acute myeloid leukemia // Blood. 1994. Vol. 86. P. 1053.
13. Perez E.A. TAC – a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2346–8.12. Martin M, Pienkowski T et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2302–2313.
14. Von Minckwitz G., Blohmer J.U., Raab G. et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. P. 56–63.
15. Martin M., Pienkowski T. et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2302–2313.
16. Martin M., Lluch A. et al. Toxicity and health-related quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC): impact of adding primary prophylactic granulocyte-colony stimulating factor to the TAC regimen // Ann. Oncol. 2006. Vol. 17. P. 1205–1212.
17. Bretzel R.L. Jr, Cameron R., Gustas M. et al . Dose intensity in early-stage breast cancer: a community practice experience // J. Oncol. Pract. 2009. Vol. 5. № 6. P. 287–290.
18.Caggiano V., Weiss R.V., Rickert T.S. et al. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy // Cancer. 2005. Vol. 103. P. 1916–1924.
19.Kuderer N.M., Dale D., Crawford J., Lyman G.H. The impact of febrile neutropenia in hospitalized cancer patients: morbidity, mortality, and cost // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. 14 S.
20. Caggiano V., Weiss R.V., Rickert T.S. et al. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy // Cancer. 2005. Vol. 103. P. 1916–1924.
21.Cosler L.E., Calhoun E.A., Agboola O. et al. Effects of indirect and additional direct costs on the risk threshold for prophylaxis with colony-stimulating factors in patients at risk for severe neutropenia from cancer chemotherapy // Pharmacotherapy. 2004. Vol. 24. P. 488–494.
22. Lyman G.H., Kuderer N.M. The economics of the colony-stimulating factors for the prevention and treatment of febrile neutropenia // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. Vol. 50. P. 129–146.
23. Bronchud M.H., Potter M.R., Morgenstern G. et al . In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients // Br. J. Cancer. 1988. Vol. 58. № 1. P. 64–69.
24. Bennett C.L., Djulbegovic B, Norris L.B., Armitage J.O. Colony-Stimulating Factors for Febrile Neutropenia during Cancer Therapy // N. Engl. J. Med. Vol. 368. P. 12.
25. Lyman G.H., Kuderer N.M., Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving doseintensive cancer chemotherapy: a meta-analysis // Am. J. Med. 2002. Vol. 112. P. 406–411.
26. Clark O.A.C., Lyman G., Castro A.A. et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. [Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 2008.].
26.Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al . Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. № 3. P. 164–170.
28. Balducci L., Yates J.General guidelines for the management of older patients with cancer // Oncology (Williston Park). 2000. Vol. 14. № 11A. P. 221–227.
29. Von Minckwitz G., Kommel S., du Bois A. et al. Pegfilgrastim ± ciprofloxacin for primary prophylaxis with TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) chemotherapy for breast cancer. Results from the GEPARTRIO study // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19 (2). P. 292–298.
30. Green M., Koelbl H., Baselga J. et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy // Ann.Oncol. 2003. Vol. 14. P. 29–35.
31. Holmes F., O’Shaughnessy J., Vukelja S., Jones S., Shogan J., Savin M. et al. Blinded, Randomized, Multicenter Study to Evaluate Single Administration Pegfilgrastim Once per Cycle Versus Daily Filgrastim as an Adjunct to Chemotherapy in Patients With High-Risk Stage II or Stage III/IV Breast Cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 727–731.
32. Chevallier B., Chollet P., Merrouche Y. et al. Lenograstim prevents morbidity from intensive induction chemotherapy in the treatment of inflammatory breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 1564–1571.
33. Bui B.N., Chevallier B., Chevreau C. et al. Efficacy of lenograstim on hematologic tolerance to MAID chemotherapy in patients with advanced soft tissue sarcoma and consequences on treatment dose-intensity // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 2629–2636.
34. Molineux G. The design and development of pegfilgrastim (PEGrmetHuG-CSF, Neulasta) // Curr. Pharm. Des. 2004. Vol. 10. P.1235–1244. 12. Molineux G. Pegfilgrastim: using pegylation technology to improve neutropenia support in cancer patients // Anticancer. Drugs. 2003. Vol. 14. P. 259–264.
35. Johnston E., Crawford J., Blackwell S. et al. Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. № 13. P. 2522–2528.
36. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. P. 264–269.
37. PRISMA statement website. 2009. Kuderer N., Dale D., Crawford J., Lyman G. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 3158–6731.
38. Pinto L., Liu Z., Doan Q. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: a metaanalysis of randomized controlled trials // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol. 23. P. 2283–2295.
39. Vogel C., Wojtukiewicz M., Carroll R. et al. First and Subsequent Cycle Use of Pegfilgrastim Prevents Febrile Neutropenia in Patients With Breast Cancer: A Multicenter, Double-Blind,Placebo-Controlled Phase III Study // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 1178–1184.
40. Balducci L., Al-Halawani H., Charu V. et al: Elderly cancer patients receiving chemotherapy benefit from first-cycle pegfilgrastim // Oncologist. 2007. Vol. 12. P. 1416–1424.
41. Romieu G., Clemens M., Mahlberg R. Pegfilgrastim supports delivery of FEC-100 chemotherapy in elderly patients with high risk breast cancer: A randomized phase 2 trial. Critical Reviews in Oncol./Hematol. 2007. Vol. 64. P. 64–72.
42. Hecht J.R., Pillai M., Gollard R. et al. Pegfilgrastim in colorectal cancer (CRC) patients (pts) receiving every-two-week (Q2W) chemotherapy (CT): Long-term results from a phase II, randomized, controlled study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Abstract 4072.
43. Doorduijn J.K., van der H.B., van Imhoff G.W. et al. CHOP compared with CHOP plus granulocyte colonystimulating factor in elderly patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 3041–3050.
44. Osby E., Hagberg H., Kvaloy S. et al. CHOP is superior to CNOP in elderly patients with aggressive lymphoma while outcome is unaffected by filgrastim treatment: results of a Nordic Lymphoma Group randomized trial // Blood. 2003. Vol. 101. P. 3840–3848.
45. Zinzani P.L., Pavone E., Storti S. et al. Randomized trial with or without granulocyte colony-stimulating factor as adjunct to induction VNCOP-B treatment of elderly high-grade nonHodgkin’s lymphoma // Blood. 1997. Vol. 89. P. 3974–3979.
46. Pettengell R., Gurney H., Radford J., Deakin D. Granulocyte Colony-Stimulating Factor to Prevent Dose-Limiting Neutropenia in Non-Hodgkin’s Lymphoma: A Randomized Controlled Trial // Blood. 1992. Vol. 80. P. 1430–1436.
47. Timmer-Bonte J., de Boo T., Smit H. et al. Prevention of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia by Prophylactic Antibiotics Plus or Minus Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Small-Cell Lung Cancer: A Dutch Randomized Phase III Study // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 7974–7984.
48. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C. et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy // Eur. J. Cancer. 1993. Vol. 29. P. 319–324.
49. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 164–170.
50. Fossa S.D., Kaye S.B., Mead G.M. et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis metastatic germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer, Genito-Urinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 716–724.
51. del Giglio A., Eniu A., Ganea-Motan D. et al. XM02 is superior to placebo and equivalent to Neupogen in reducing the duration of severe neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in cycle 1 in breast cancer patients receiving docetaxel/doxorubicin chemotherapy // BMC Cancer. 2008. Vol. 8. P. 332.
52. Chevallier B., Chollet P., Merrouche Y. et al. Lenograstim prevents morbidity from intensive induction chemotherapy in the treatment of inflammatory breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 1564–1571.
53. Bui B.N., Chevallier B., Chevreau C. et al. Efficacy of lenograstim on hematologic tolerance to MAID chemotherapy in patients with advanced soft tissue sarcoma and consequences on treatment dose-intensity // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 2629–2636.
54. Gisselbrecht C., Haioun C., Lepage E. et al. Placebo-controlled phase III study of lenograstim (glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor) in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: factors influencing chemotherapy administration. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte // Leuk. Lymphoma. 1997. Vol. 25. P. 289–300.
55. Gebbia V., Valenza R., Testa A. et al. A prospective randomized trial of thymopentin versus granulocyte–colony stimulating factor with or without thymopentin in the prevention offebrile episodes in cancer patients undergoing highly cytotoxic chemotherapy // Anticancer. Res. 1994. Vol. 14. P. 731–734.
56. Gebbia V., Testa A., Valenza R. et al. A prospective evaluation of the activity of human granulocyte-colony stimulating factor on the prevention of chemotherapy-related neutropenia in patients with advanced carcinoma // J. Chemother. 1993. Vol. 5. P. 186–190.
57. Bear H.D., Anderson S., Brown A. et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 // J. Clin.Oncol. 2003. Vol. 21. P. 4165–4174.
58. Chan S., Friedrichs K., Noel D. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. P. 2341–2354.
59. Green M., Koelbl H., Baselga J. et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy // Ann. Oncol. 2003. Vol.14. P. 29–35.
60. Holmes F., O’Shaughnessy J., Vukelja S. et al. Blinded, Randomized, Multicenter Study to Evaluate Single Administration Pegfilgrastim Once per Cycle Versus Daily Filgrastim as an Adjunct to Chemotherapy in Patients With High-Risk Stage II or Stage III/IV Breast Cancer // JCO. 2002. Vol. 20. P. 727–731.
61. Holmes F., Jones S., O’Shaughnessy J. et al. Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter dose-finding study in women with breast cancer // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13. P. 903–909.
62. Grigg A., Solal-Celigny P., Hoskin P. et al. Open-label, randomized study of pegfilgrastim vs. daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in elderly patients with non-Hodgkin’s lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2003. Vol. 44. P. 1503–1508.
63. Vose J., Crump M., Lazarus H. et al. Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Pegfilgrastim Compared With Daily Filgrastim After Chemotherapy for Lymphoma // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 514–519.
64. Katy L. Cooper, Jason Madan, Sophie Whyte, Matt D. et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis // BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 404.
65. Kuderer N.M., Dale D.C., Crawford J. et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 21. P. 3158–3167.
66. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 164–170.
67. Glaspy J.A., Bleeker G., Crawford J. et al. The impact of therapy with Filgrastim (recombinant granulocyte colony-stimulating factor) on health care costs associated with cancer chemotherapy //Eur. J. Cancer. 1993. Vol. 29A. P. 23–
68. Silber J.H., Fridman M., Shpilsky A. et al . Modeling the cost-effectiveness of granulocyte colony-stimulating factor use in early-stage reast cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. № 7. P. 2435–2444.
69. Lyman G.H. Risk assessment in oncology clinical practice:from risk factors to risk models // Oncol. 2003. Vol. 17. P. 8–13.
70. Aapro M.S. et al. // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. P. 2433–2453, 2Smith T.J. et al. // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 3187–3205.
71. Aapro M.S., Bohlius J., Cameron D.A. et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte- colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours // EJC. 2011. Vol. 47. P. 8–32.
72. Круглый стол «Биоаналоги в России – как отделить зерна от плевел?», www.remedium.ru, дата обращения 02.04.2013.
73. Buchner A., Bias P., Kaufmann M. A randomized, double-blind, active control, multicenter, dose-finding study of XM22, glycopegfilgrastim, in patients with breast cancer receiving myelosuppressive therapy // J. Clin. Oncol. 2011. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 29, № 15(Suppl.) (May 20 Supplement). 2011. P. 9080.
74. Bondarenko I., Gladkov O., Elaesser R. et al. Efficacy and safety of lipegfilgrastim compared with pegfilgrastim in patients with breast cancer who are receiving chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2012. Vol 30, № 15 (Suppl.) (May 20 Supplement). 2012. e19587.

.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и технология CAR-T при солидных опухолях в эксперименте

Д.В. Зайцев¹, Е.К. Зайкова^1,2, А.С. Головкин¹, Э.Р. Булатов³, А.Х. Валиуллина³, Р.М. Миргаязова³, А.А. Дакс², А.Ю. Зарицкий¹, А.В. Петухов^1,2

¹ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

² ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

³ ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», ул. Кремлевская, д. 18, Казань, Российская Федерация, 420008

Для переписки: Даниил Владиславович Зайцев, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(981)727-16-74; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Зайцев Д.В., Зайкова Е.К., Головкин А.С. и др. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и технология CAR-T при солидных опухолях в эксперименте. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):115–22.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-115-122

---

РЕФЕРАТ

Актуальность. Цитокины являются важными факторами, способствующими повышению эффективности CAR T-клеточной терапии. Кроме того, это ключевые элементы патогенеза синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности при использовании технологии CAR-T. Однако в настоящее время эффекты цитокинов в контексте CAR T-терапии изучены недостаточно.

Цель. Проведение количественной оценки секреции цитокинов методом мультиплексного анализа при совместной инкубации CAR T-лимфоцитов анти-CD19 с эпителиальными клетками линий HeLa и A431, экспрессирующими на своей поверхности CD19.

Материалы и методы. Т-лимфоциты подвергнуты трансдукции лентивирусным вектором, содержащим ген анти-СD19-CAR. Экспрессия CAR проверена по репортеру GFP методом проточной цитометрии. С целью подтвердить специфическую активацию CAR T-клеток в ответ на опухолевый антиген проведен иммуноферментный анализ на определение уровня интерлейкина-2, интерферона-γ и фактора некроза опухолей-α. Цитотоксическая активность полученных CAR T-лимфоцитов изучалась при их прямом совместном культивировании с клетками-мишенями. Сравнение уровня цитокинов, выделенных до и после инкубации мишеней с CAR T-клетками, выполнено методом мультиплексного анализа.

Результаты. Отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-1β, интерферона-γ) (p < 0,01). Разница в уровне противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4, интерлейкина-10) оказалась незначительной, а в эксперименте на клеточной линии HeLa — статистически незначимой (p > 0,05). Выявлено многократное увеличение концентрации гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) после инкубации с CAR T-лимфоцитами (p < 0,01).

Заключение. Выявлено многократное повышение уровня ГМ-КСФ, являющегося одним из ключевых звеньев патогенеза синдрома высвобождения цитокинов и CAR T-ассоциированной нейротоксичности. Данные, полученные в дальнейших исследованиях ГМ-КСФ при использовании технологии CAR-T, могут привести к повышению эффективности CAR T-терапии при значимом снижении ее токсичности.

Ключевые слова: CAR T-клетки, ГМ-КСФ, цитокины, иммунотерапия.

Получено: 10 января 2020 г.

Принято в печать: 28 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

---

ЛИТЕРАТУРА

1. Stenken JA, Poschenrieder AJ. Bioanalytical Chemistry of Cytokines – a review. Analyt Chim Acta. 2015;853:95–115. doi: 10.1016/j.aca.2014.10.009.
2. Zhang JM, An J. Cytokines, Inflammation and Pain. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(2):27–37. doi: 10.1097/AIA.0b013e318034194e.
3. Xu XJ, Song DG, Poussin M, et al. Multiparameter comparative analysis reveals differential impacts of various cytokines on CART cell phenotype and function ex vivo and in vivo. Oncotarget. 2016;7(50):82354–68. doi: 10.18632/oncotarget.10510.
4. DeRenzo C, Gottschalk S. Genetic Modification Strategies to Enhance CAR T Cell Persistence for Patients With Solid Tumors. Front Immunol. 2019;10:218. doi: 10.3389/fimmu.2019.00218.
5. Shimabukuro-Vornhagen A, Godel P, Subklewe M, et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018;6(1):56. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9.
6. Schmidts A, Maus MV. Making CAR T Cells a Solid Option for Solid Tumors. Front Immunol. 2018;9:2593. doi: 10.3389/fimmu.2018.02593.
7. Martinez M, Moon EK. CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2019;10:128. doi: 10.3389/fimmu.2019.00128.
8. Chinnasamy D, Yu Z, Kerkar SP, et al. Local delivery of interleukin-12 using T cells targeting VEGF receptor-2 eradicates multiple vascularized tumors in mice. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1672–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3050.
9. Kochenderfer JN, Feldman SA, Zhao Y, et al. Construction and Preclinical Evaluation of an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Immunother. 2009;32(7):689–702. doi: 10.1097/cji.0b013e3181ac6138.
10. Masters JR. HeLa cells 50 years on: the good, the bad and the ugly. Nat Rev Cancer. 2002;2(4):315–9. doi: 10.1038/nrc775.
11. Bortolomai I, Canevari S, Facetti I, et al. Tumor initiating cells: Development and critical characterization of a model derived from the A431 carcinoma cell line forming spheres in suspension. Cell Cycle. 2010;9(6):1194–206. doi: 10.4161/cc.9.6.11108.
12. Sanjana NE, Shalem O, Zhang F. Improved vectors and genome-wide libraries for CRISPR screening. Nat Meth. 2014;11(8):783–4. doi: 10.1038/nmeth.3047.
13. Milone M, Fish J, Carpenito C, et al. Chimeric Receptors Containing CD137 Signal Transduction Domains Mediate Enhanced Survival of T Cells and Increased Antileukemic Efficacy In Vivo. Mol Ther. 2009;17(8):1453–64. doi: 10.1038/mt.2009.83.
14. Петухов А.В., Маркова В.А., Моторин Д.В. и др. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9.
    [Petukhov AV, Markova VA, Motorin DV, et al. Manufacturing of CD19 Specific CAR T-Cells and Evaluation of their Functional Activity in Vitro. Clinical oncohematology. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9. (In Russ)]
15. Yanez L, Sanchez-Escamilla M, Perales MA. CAR T Cell Toxicity: Current Management and Future Directions. HemaSphere. 2019;3(2):e186. doi: 10.1097/HS9.0000000000000186.
16. Barrett DM, Teachey DT, Grupp SA. Toxicity management for patients receiving novel T-cell engaging therapies. Curr Opin Pediatr. 2014;26(1):43–9. doi: 10.1097/MOP.0000000000000043.
17. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, et al. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24(6):731–8. doi: 10.1038/s41591-018-0041-7.
18. Jones G, Ding C. Tocilizumab: A review of its safety and efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Med Ins Arthrit Musculoskel Dis. 2010;3:81–9. doi: 10.4137/cmamd.s4864.
19. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Mol Ther. 2014;22:s295–s296. doi: 10.1016/s1525-0016(16)35779-3.
20. Hunter BD, Jacobson CA. CAR T-cell associated neurotoxicity: Mechanisms, clinicopathologic correlates, and future directions. J Nat Cancer Inst. 2019;111(7):646–54. doi: 10.1093/jnci/djz017.
21. Sachdeva M, Duchateau P, Depil S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor inactivation in CAR T-cells prevents monocyte-dependent release of key cytokine release syndrome mediators. J Biol Chem. 2019;294(14):5430–7. doi: 10.1074/jbc.AC119.007558.
22. Sterner RM, Sakemura R, Cox M, et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood. 2019;133(7):697–709. doi: 10.1182/blood-2018-10-881722.
23. Becher B, Tugues S, Greter M. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. Immunity. 2016;45(5):963–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.10.026.
24. Wright HL, Bucknall RC, Moots RJ, et al. Analysis of SF and plasma cytokines provides insights into the mechanisms of inflammatory arthritis and may predict response to therapy. Rheumatology. 2012;51(3):451–9. doi: 10.1093/rheumatology/ker338.
25. Donatien P, Anand U, Yiangou Y, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor expression in clinical pain disorder tissues and role in neuronal sensitization. Pain Rep. 2018;3(5):e676. doi: 10.1097/PR9.0000000000000676.
26. Xhangolli I, Dura B, Lee G, et al. Single-cell Analysis of CAR-T Cell Activation Reveals A Mixed Th2/Th3 Response Independent of Differentiation. Genom Proteom Bioinform. 2019;17(2):129–39. doi: 10.1016/j.gpb.2019.03.002.

27. Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z, et al. Monocyte lineage–derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function.

    Cytotherapy. 2017;19(7):867–80. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.04.001.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в клинической практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ… 19

УДК 616.155.394.5:576.353.4

К.А. Скрыпник. В.С. Косоруков

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва

Контактная информация:

Скрыпник Ксения Александровна. научный сотрудник лаборатории трансгенных препаратов НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(495)324-14-59; e-mail: [email protected]

Статья поступила: 16.01.2011, принята к печати 18.03.2011.

Резюме

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — один из основных препаратов, используемых в онкологической практике для лечения нейтропении. Исследования последних лет дают основания предполагать, что область клинического применения этого цитокина может быть значительно расширена. Обнаруженные у чГ-КСФ иммунорегуляторные и нейропротекторные свойства позволят применять этот препарат не только для лечения гематопоэтических заболеваний, но и для борьбы с инсультом, аутоиммунными болезнями и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ключевые слова: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, цитокин, нейтропения.

K.A. Skrypnik, V.S. Kosorukov

HUMAN GRANULOCYTE-COLONY STIMULATING FACTOR AS A NEW THERAPEUTIC AGENT IN CLINIC

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow

Abstract

Human granulocyte-colony stimulating factor (hG-CSF) is the principal cytokine controlling neutrophil function and developing. At present, hG-CSF is widely used in ajuvant cancer therapy. It’s administration during neutropenia allows to increase neutrophil count and to avoid infections developing in cancer patients. Several recent studies described some new activities of hG-CSF in stroke, acute myocardial infarction and autoimmune diseases. Further studies of these new activities are needed to use this therapeutic agent in clinic.

Key words: g-csf, cytokine, neutropenia.

Введение

чГ-КСФ — один из гемопоэтических факторов, играющих важную роль в организме. Этот цитокин способствует выживанию клеток-предшественников нейтрофильных гранулоцитов, стимулирует их деление, последующую дифференцировку и созревание, необходим он и для активации зрелых нейтро-филов [24].

чГ-КСФ способен не только увеличивать количество нейтрофилов в периферической крови, но и усиливать их противоинфекционные свойства -хемотаксис и фагоцитоз [1].

Обладая таким спектром активностей, чГ-КСФ широко применяется в онкологической практике для лечения нейтропении, вызванной химио- и радиотерапией.

Уменьшение количества нейтрофилов приводит к резкому снижению иммунитета и способности сопротивляться внешним инфекциям. Введение препарата, содержащего чГ-КСФ, позволяет восстановить уровень нейтрофилов, повысить иммунитет и избежать возникновения сопряженных инфекций.

Строение чГ-КСФ и его рецептора

Колониестимулирующие факторы были обнаружены в 1960-х гг. Было показано, что выживаемость, пролиферация, дифференцировка незрелых гематопоэтических клеток зависит от присутствия неких факторов, объединенных названием «факторы с

колониестимулирующим действием». В то время не было ясно: является ли для дифференцировки ключевым какой-то отдельный белок или важным оказывается присутствие всего комплекса факторов? Очистка каждого из факторов, последующее клонирование и исследование сделало возможным определить биологическую роль каждого из компонентов [9; 25].

Первоначально чГ-КСФ был назван грану-лоцитарно-макрофагальным фактором дифферен-цировки (ГМФД), однако в дальнейшем было показано, что этот белок отличается от гранулоцитарно-макрофагального фактора (ГМ-КСФ) выделенного ранее. Выделенный цитокин получил название гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора, так как стимулировал формирование колоний гра-нулоцитов из клеток-предшественников.

Г-КСФ обнаружен у многих млекопитающих

— человека, мыши, свиньи, крысы, кошки, овцы, лошади. Последовательности исследованных цитоки-нов показали высокий уровень сходства (65-90 %).

Г-КСФ экспрессируется в основном моноцитами и макрофагами, а также астроцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами. Результатом экспрессии Г-КСФ является 174 аминокислотный гликопротеид массой 19,6 кДа. Белок представляет собой 4 антипараллельных левозакрученных 01-спирали [11]. чГ-КСФ гликозилирован по ТЪг 133, что снижает агрегацию молекул, но не оказывает непосредственного влияния на биологическую активность и способность связываться с рецептором.

Рецептор чГ-КСФ (чГ-КСФ-Р) — мембранный белок, относящийся к суперсемейству цитокиновых рецепторов. Этот полипептид кодируется геном, расположенным на первой хромосоме [б]. чГ-КСФ-Р экспрессируется на поверхности практически всех клеток миелоидного ряда как миелобластов, так и дифференцированных нейтрофилов. Экспрессия обнаружена также в моноцитах, лимфоидных клетках, тромбоцитах, клетках эндотелия сосудов, плацентарных клетках и, возможно, в нейронах и глиальных клетках [13; 28; 34].

Молекула рецептора состоит из внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического доменов [3]. Внеклеточная часть молекулы содержит Ig-подобный домен, три фибронектин III-подобных домена и область, специфичную для цитокиновых рецепторов [33]. Внеклеточный домен обеспечивает связывание рецептора с лигандом. Строение цитоплазматического домена менее консервативно, он участвует в передаче сигнала, возникающего в результате связывания рецептора с чГ-КСФ.

Показано, что молекула чГ-КСФ имеет два различных рецептор-связывающих сайта, также два сайта посадки лиганда несет и рецептор чГ-КСФ [17]. Первоначальное связывание происходит при взаимодействии Glu-19 цитокина и Arg-288 рецептора. Это связывание вызывает конформационные изменения в структуре обоих белков, что делает возможным взаимодействие иммуноглобулинового домена другой молекулы рецептора с молекулой чГ-КСФ. Результатом взаимодействия является димери-зация рецептора и формирование 2:2 (чГ-КСФ : чГ-КСФ-Р) комплекса.

Связывание чГ-КСФ со своим рецептором приводит к активации нескольких сигнальных путей: Jak-STAT, Raf-MAP и PI-3, стимулируя пролиферацию и созревание нейтрофилов.

Рекомбинантные аналоги чГ-КСФ

и их применение в клинической практике

Уже более 20 лет чГ-КСФ применяется в гематологической и онкологической практике для лечения или облегчения состояния пациентов с различными нарушениями. В настоящее время создан ряд модифицированных рекомбинантных аналогов, которые используются в клинике.

Для получения рекомбинантных белков применяют различные подходы. Экспрессировать целевой белок можно в эукариотических и прокариотических системах. Например, в клетках культур клеток млекопитающих получают гликозилированную форму чГ-КСФ — коммерческий аналог Граноцит™ (ле-нограстим). Широко используются и бактериальные системы экспрессии, позволяющие достигать высокого уровня продукции целевого белка, что, наряду с простотой культивирования, является несомненным преимуществом данного типа продуцентов. Однако при бактериальной экспрессии отсутствуют по-сттрансляционные модификации, например, гликози-лирование. Для ряда эукариотических белков отсутствие таких модификаций не является критичным при проявлении их биологической активности. Отметим, что гликозилирование не оказывает влияния и на биологическую активность Г-КСФ, в клинической практике сейчас используются как негликозилированные, так и гликозилированные аналоги [12].

Наиболее активно применяется рекомбинантный чГ-КСФ, поставляемый в продажу фирмой Amgen под международным названием филграстим (коммерческое название Нейпоген™). Это неглико-зилированный аналог чГ-КСФ, выделенный из E.

coli. Белок состоит из 175 аминокислотных остатков, и имеет молекулярный вес 18 800 Да. Количество аминокислотных остатков больше, чем в аутентичном белке, за счет присутствия N-концевого метио-нинового остатка. Период полужизни препарата составляет около 3,5 ч., соответственно, для достижения терапевтического эффекта — повышения и поддержания должного уровня нейтрофилов — необходимы частые инъекции филграстима.

Этой же фирмой в 2002 г. был разработан ПЭГ-филграстим — модифицированный аналог Ней-погена [36]. Особенность данного препарата — молекула чГ-КСФ через N-концевой лизин ковалентно связана с полиэтиленгликолем. Присоединение полимера приводит к повышению стабильности препарата, увеличению продолжительности действия введенной дозы. Были проведены исследования по сравнению действия филграстима и пэгфилграстима на мышей и здоровых пациентов. Показано, что введение единичной дозы ПЭГфилграстима через сутки после курса миелосупрессивной терапии приводит к увеличению количества нейтрофилов, в то время как для филгра-стима сходный эффект достигается при ежедневном введении (в среднем 11 ежедневных инъекций) [23]. Препарат представлен на рынке под названием Не-уласта™. Еще одним негликозилированным аналогом чГ-КСФ является нартограстим, полученный и при-менемый в Японии. В N-концевой области нартогра-стима для достижения высокого уровня экспрессии в бактериальных системах заменено несколько аминокислот [21]. По сравнению с филграстимом нартогра-стим обладает повышенной стабильностью. Как и филграстим, он влияет на дифференцировку, созревание нейтрофилов, ускоряет их перемещение из костного мозга в периферическую кровь.

В сравнительных исследованиях филграстима, ленограстима и нартограстима не было получено значимых различий. Все три препарата обладают сходными фармакокинетическими и фармакологическими эффектами, повышая уровень нейтрофилов. Можно предположить, что ни гликозилирование, ни изменение N-концевых аминокислот Г-КСФ не оказывает значительного влияния на действие на нейтрофилы in vivo [32]. В сравнении с негликозилированным филграстимом требуются менее частые инъекции лено-грастима, предлагается вводить его один раз в день, что значительно упрощает проведение курса лечения [20]. В то же время при сравнении граноцита с ПЭГ-филграстимом, последний имеет больший период полужизни и требует лишь однократного введения после окончания химиотерапевтического курса.

Клиническое применение чГ-КСФ

Традиционно чГ-КСФ используется в клинической онкологии и гематологии. Однако в последние годы ведутся клинические исследования препаратов этого цитокина при лечении других заболеваний. Успешное завершение проводимых исследований позволит использовать чГ-КСФ в кардиологии, неврологии и других областях медицины.

Тяжелая наследственная нейтропения проявляется сразу после рождения. У пациентов снижено АЧН (0-0,5×109 /л). В костном мозге не происходит созревания клеток — предшественников нейтрофилов, дифференцировка останавливается на стадии промиелоцитов или миелоцитов.

До введения чГ-КСФ в клиническую практику большинство пациентов с наследственной ней-тропенией умирали в первые годы жизни, обычно причиной этого являлись тяжелые инфекционные заболевания.

Применение препаратов Г-КСФ приводит к повышению уровня нейтрофилов до нормального уровня, уменьшается частота появления лихорадки, язвенного стоматита, повторных инфекций.

В то же время длительная терапия с использованием чГ-КСФ имеет ряд побочных эффектов: у пациентов отмечается спленомегалия, тромбоцито-пения, остеопороз и, в 10-15 % случаев, ОМЛ.

Нейтропения нередко возникает у пациентов, проходящих курс химиотерапии при лечении онкологических заболеваний — уровень нейтрофи-лов падает до критического, менее 0,5х109 /л. У больных с пониженным количеством нейтрофилов часто возникает фебрильная нейтропения. Лихорадочное состояние регистрируется примерно у 25-40 % пациентов, проходящих химиотерапевтическое лечение. Появление фебрильной нейтропении приводит к изменению режима химиотерапии — увеличению перерывов между циклами, сокращению доз препаратов, что, несомненно, снижает эффективность проводимого лечения.

Применение чГ-КСФ повышает уровень нейтрофилов и сокращает продолжительность тяжелой нейтропении.

Прямым следствием введения препаратов чГ-КСФ является снижение частоты появления язв на слизистой оболочке рта, сокращение лихорадочного периода, также уменьшается длительность госпитализации и необходимость применения антибактериальных и противогрибковых препаратов [4; 5]. Использовать чГ-КСФ рекомендуется не только после проведения химиотерапии, но и профилактически — параллельно с курсом химиотерапии [19].

Пациенты с ОМЛ подвержены возникновению бактериальных и грибковых инфекций после химиотерапевтического лечения. Препараты чГ-КСФ позволяют сократить период восстановления числа нейтрофилов с 6 до 2 дней, снизить длительность госпитализации и курса приема антибиотиков. Рекомендуется вводить препарат также пациентам, находящимся в состоянии ремиссии.

Препараты чГ-КСФ успешно используют после миелоаблативной химиотерапии и аутологичной пересадки костного мозга. Эффективен чГ-КСФ при борьбе с нейтропенией у пациентов, страдающих ОМЛ и ХМЛ.

Режимы дозирования Нейпогена при различных показаниях

Обнаружение эффекта мобилизации стволовых клеток при действии чГ-КСФ произошло во время первой фазы клинических испытаний препарата. Было отмечено, что через несколько дней после начала терапии в крови значительно повышался уровень различных клеток-предшественников (миелоидных, эритроидных, мегакариоцитов).

Это свойство чГ-КСФ используется при проведении аллогенной трансплантации стволовых клеток. Трансплантацию стволовых клеток применяют при проведении высокодозной химиотерапии и радиотерапии. Максимальное увеличение уровня стволовых гематопоэтических клеток в периферической крови наблюдается через 4-5 дней после введения чГ-КСФ.

Введение препаратов цитокина здоровым донорам перед процедурой делает трансплантацию безопасной и высокоэффективной. Отмечено, что в ряде случаев наблюдаются и побочные эффекты после введения чГ-КСФ.

Некоторые доноры жалуются на костные боли, слабость, тошноту, но в большинстве случаев прекращения введения препарата или уменьшения дозы не требуется.

Показан эффект чГ-КСФ при лечении пневмонии. Несмотря на широкое использование антибиотиков, смертность от пневмонии остается достаточно высокой.

Возникновение бактериальной инфекции в нижних дыхательных путях вызывает противовоспалительный ответ: резко повышается уровень провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1) и увеличивается число полиморфоядерных нейтрофилов (ПМН). Нейтрофилы являются основным фактором обеспечивающим борьбу с бактериями в легких путем фагоцитоза.

Эндогенный чГ-КСФ стимулирует выход полиморфоядерных нейтрофилов из костного мозга, их деление и активацию. Показано, что этот цитокин ингибирует апоптоз ПМН, увеличивая время жизни и функционирования этих клеток [26]. Однократное введение препарата чГ-КСФ пациентам, страдающим внебольничной пневмонией, значительно сокращало количество бактерий и снижало тяжесть и частоту возникновения сепсиса [7].

Режимы дозирования чГ-КСФ на примере Нейпогена представлены в табл.

Таблица

Показание Доза Режим

Тяжелая хроническая нейтропения 12 мкг/кг в сутки подкожно Ежедневно для поддержания АЧН на уровне не менее 1500 на 1 мкл

Мобилизация стволовых клеток- предшественников Без проведения ХТ 10 мкг/кг в сутки подкожно В течение 6 суток

Совместно с химиотерапией 5 мкг/кг в сутки подкожно Ежедневно до нормализации уровня АЧН

Пересадка костного мозга 10 мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно Ежедневно со дня пересадки до достижения требуемого уровня АЧН

Нейтропения, вызванная проведением химиотерапии 5 мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно Ежедневно, спустя 24 ч после завершения ХТ. Вводить до достижения требуемого уровня АЧН, но не дольше 10-14 дней

Перспективные пути применения чГ-КСФ

Ряд исследований последних лет дает основания предполагать, что чГ-КСФ является одним из перспективных препаратов для лечения нейродеге-неративных заболеваний и последствий инсульта [18; 22; 27].

В настоящее время пациентам, перенесшим острый ишемический инсульт, назначают тромболи-тические агенты — урокиназу и тканевой активатор плазминогена, хотя использование этих препаратов сопровождается рядом побочных эффектов [35].

Показано, что Г-КСФ обладает нейропротек-тивным эффектом [14]. Экспрессия этого цитокина и его рецептора в центральной нервной системе указывает на возможность существования защитного сигнального пути, который активируется при поражениях головного мозга. Например при очаговой ишемии, уровень транскрипции нейронального Г-КСФ возрастает в 100 раз [29].

Нейрональный Г-КСФ рецептор, возможно, способен стимулировать работу индуктора апопто-

за, вызывающего программируемую гибель нейронов. Введение Г-КСФ обеспечивает антиапоптиче-ский эффект, запуская ряд сигнальных каскадов, в частности, вовлекая Bcl-2, Jak-STAT. Применение Г-КСФ приводит к увеличению количества клеток, экспрессирующих нейрональные факторы, характерные для зрелых нейронов. Это указывает на способность данного цитокина регулировать диффе-ренцировку взрослых стволовых нервных клеток.

Обладая большим количеством функций и способностью проходить через гематоэнцефаличе-ский барьер, Г-КСФ является перспективным препаратом для лечения инсульта. Этот цитокин успешно показал себя в исследованиях на животных, однако обширных клинических исследований не было проведено [29].

У больных, страдающих вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), нейтропения возникает в 35-75 % случаев. Считается, что причиной снижения уровня нейтрофилов, является нарушение регуляции их дифференцировки и пролиферации цитокинами. Так, отмечается, что уровень чГ-КСФ в организме у пациентов с ВИЧ и нейтропенией значительно ниже, чем у больных, перенесших химиотерапию.

Проведенные клинические исследования у пациентов с ВИЧ показали, что применение филгра-стима приводит к значительному повышению уровня нейтрофилов [15]. Поддержание уровня нейтро-филов важно для таких пациентов с выявленной нейтропенией. Снижение уровня нейтрофилов требует отмены ряда миелосупрессивных препаратов (ганцикловира, триметоприм/сульфаметоксазола, пи-риметамина), что приводит к прогрессированию болезни. Введение филграстима позволяет не прекращать лечение и использовать большие дозы миело-супрессивных препаратов.

ВИЧ-инфицированные, страдающие нейтро-пенией, больше подвержены бактериальным инфекциям. Использование филграстима приводит к значительному сокращению случаев возникновения инфекций, сроков госпитализации и увеличивает выживаемость больных [16].

Эксперименты на мышах дают основания предполагать, что терапия с использованием Г-КСФ эффективна при лечении острого инфаркта миокарда. В группах животных, получавших цитокин, отмечалось сокращение смертности, восстановление сердечной функции, снижение количества апоптических клеток и увеличение капилляров по сравнению с приграничной зоной.

Было показано, что лечение, начатое непосредственно после возникновения острого инфаркта миокарда, оказалось более эффективным, чем терапия, проводимая на 3-7 дней позже [30].

Логичным продолжением успешно проведенных экспериментов на животных стали клинические испытания чГ-КСФ среди пациентов с острым инфарктом миокарда [8; 10; 31]. Результаты этих исследований разнородны [2]. Из-за отсутствия единого протокола невозможно сравнить полученные данные.

Дать ответ на вопрос об эффективности терапии с использованием чГ-КСФ при остром инфаркте миокарда, можно лишь после утверждения единого протокола проведения терапии.

В настоящий момент необходимо разработать общую схему проведения клинических испытаний, где будет указана доза вводимого препарата, способ и продолжительность введения. Изменение дизайна исследования сделает возможным оценить эффективность чГ-КСФ при лечении пациентов с инфарктом в анамнезе.

Несколько клинических исследований Г-КСФ выявило его иммунорегуляторный эффект. Введение препарата приводит к увеличению общего количества Т-клеток в организме и изменению числа клеток в каждой из Т-клеточных субполуляций. Предположительно, в результате действия Г-КСФ экспрессируется транскрипционный фактор САТА-3 и супрессор цитокинового сигнала 3 80083. САТА-3 и 80083 осуществляют контроль над пролиферацией и дифференцировкой Т-хелперов(Тх), обеспечивая развитие иммунного ответа по типу Тх2 и смещение баланса Тх1/Тх2 в сторону Тх2 [37; 39].

В экспериментах на мышах Г-КСФ препятствовал формированию реакции «трансплантат-против-хозяина», стимулируя Тх2-иммунный ответ. В группах мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом (моделью рассеянного склероза), которым вводили препарат Г-КСФ, был существенно снижен уровень де-миелинизации и зафиксировано меньшее количество воспалительных реакций [38]. Положительный эффект был достигнут и при исследовании действия Г-КСФ на других моделях аутоиммунных заболеваний.

С другой стороны, при испытаниях препарата на моделях ревматоидного артрита, системной красной волчанки и некоторых других заболеваний отмечалось обострение болезни и ряд других побочных эффектов.

Все это свидетельствует о том, что, несмотря на очевидную роль Г-КСФ в формировании адаптивного иммунитета, требуется более полное изучения действия этого цитокина и тщательное проведение клинических испытаний.

Заключение

Исследования последних лет показали, что чГ-КСФ способен не только стимулировать рост нейтрофилов, но и обладает нейропротективным и иммуномодуляторным эффектом.

Успех в экспериментах на животных моделях и ряд проведенных клинических испытаний дают основания предполагать, что этот цитокин является перспективным препаратом для лечения инсульта, инфаркта миокарда, а также аутоиммунных заболеваний. Это значительно расширит область клинического применения рекомбинантного чГ-КСФ, сделав возможным его использование не только в онкологической практике, но и в других областях медицины.

Литература

1. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулацитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Современная онкология. -2001.- Т.3, № 3. — С. 23-8.

2. Abdel-Latif A., Bolli R, Zuba-Surma E.K. et al. Granulocyte colony-stimulating factor therapy for cardiac repair after acute myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // American heart journal -2008. — 156(2). — P. 216-26.

3. Avalos B.R. Molecular analysis of the granulocyte colony-stimulating factor receptor // Blood. — 1996. —

88(3). — P. 761-77.

4. Clark O.A, Lyman G., Castro A.A. et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia // Cochrane Database Syst Rev. — 2003. — 3.-CD003039.

5. Crawford J, Tomita DK., Mazanet R. et al. Reduction of oral mucositis by filgrastim (r-metHuG-CSF) in

patients receiving chemotherapy // Cytokines Cell Mol Ther. — 1999. — 5(4). — P. 187-93.

6. Demetri G.D., Griffin J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor // Blood. — 1991. — 78. -P. 2791-808.

7. Droemann D, Hansen F, Aties S.P. et al. Neutrophil apoptosis, activation and anti-inflammatory cytokine response in granulocyte colony-stimulating factor-treated patients with community-acquired pneumonia // Respiration. — 2006. — 73. — P. 340-6.

8. Ellis S.G., Penn M.S., Bolwell B. et al. Granulocyte colony stimulating factor in patients with large acute myocardial infarction: results of a pilot dose-escalation randomized trial // American Heart Journal. — 2006.

— 153(6). — P. 41.

9. GoldeD, ClineM. Regulation of granulopoesis // N England J Med. -1974. — 291(26). — P. 1388-95.

10. Harada M, Qin Y, Takano H. et al. G-CSF prevents cardiac remodelling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes // Nature Medicine. — 2005. — 11(3). — P. 305-11.

11. Hill C.P., Osslund T.D, Eisenberg D. The structure of granulocyte colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors // Biochemistry. — 1993. — 90. — P. 5167-71.

12. Hoglund M. Glycosylated and non-glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF)—what is the difference? // Medical oncology. — 1998. — 15(4). — P. 229-33.

13. Kirsch F, Kruger C, Schneider A. The receptor for granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is expressed in radial glia during development of the nervous system // BMC Dev Biol. — 2008. — 8. — P. 32.

14. Komine-Kobayashi M., Zhang N., Liu M. et al. Neuroprotective effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in transient focal ischemia of mice // J Cereb Blood Flow Metab. — 2006. — 26(3).

— P. 402-13.

15. Kuritzkes D.R., Parenti D, Ward DJ. et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial // AIDS. -1998. — 12. — P. 65-74.

16. Kuritzkes D.R. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and bacterial infection in patients with human immunodeficiency virus disease: the role of granulocyte colony-stimulating factor // clinical infection disease. -2000. — 30. — p. 256-60.

17. Layton J.E., Shimamoto G., Osslund T et al. Interaction of granulocyte-colony stimulating factor with its receptor // The Journal of Biological Chemistry. — 1999. — 274(25). — P. 17445-51.

18. Lu C-Z., Xiao B-G. G-CSF and neuroprotection: a therapeutic perspective in cerebral ischaemia // Biochemical society transactions. — 2006. — 34(6). — P. 1327-33.

19. Luftner D, Possinger K. Pegfilgrastim — rational drug design for the management of chemotherapy-induced neutropenia // Onkologie. — 2005. — 28(11). — P. 595-602.

20. Martin-Christin F. Granulocyte colony-stimulating factors: How different are they? How to make a decision? // Anti-Cancer Drugs. — 2001. — 12. — P. 185-91.

21. Maruyama K., TsuJi K., Tanaka R. et al. Characterization of peripheral blood progenitor cells mobilized by nartograstim in normal volunteers // Bone Marrow Transplantation. — 1998. — 22. — P. 313-20.

22. Minnerup J, Sevimli S., Schabitz W-R. Granulocyte colony-stinulating factor for stroke treatment: mechanisms of action and efficiacy in preclinical studies // Experimental and translational stroke medicine. — 2009.

— 1. — Р. 2.

23. Molineux G., Pegfilgrastim: using pegilation technology to improve neutropenia support in cancer patients // Anti-Cancer Drugs. — 2003. — 14(4). — P. 259-65.

24. Mortsyn G., Burgess A.W. Hemopoietic growth factors: a review // Cancer research. — 1988. — 48. — P. 5624-37.

25. SachsL. The molecular control of blood cell development // Science. — 1987. — 238(4832). — P. 1374-9.

26. Sakamoto C, Suzuki K., Hato. et al. Antiapoptotic effect of granulocyte colony-stimulating factor, granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor, and cyclic AMP on human neutrophils: protein synthesis-dependent and protein synthesis-independent mechanisms and the role of the Janus kinase-STAT pathway // Int J Hematol. — 2003. — 77(1). — P. 60-70.

27. Schabitz W.R., Kollmar R., Schwaninger M. et al. Neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor after focal cerebral ischemia // Stroke. — 2003. — 34(3). — P. 745-51.

28. Shimoda K., Okamura S., Harada N. et al. Identification of a functional receptor for granulocyte colony-stimulated factor on platelets // J.Clin. Invest. — 1993. — 91. — P. 1310-3.

29. Shneider A., Kruger C, Steigleder T. et al. The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand the counteracts programmed cell death and drives neurogenesis // J Clin Invest. — 2005. — 115. — P. 2083-98.

30. Takano H., Komuro I. G-CSF therapy for acute myocardial infarction: studies of animal experiments give valuable hints to clinical trials // International Journal of Cardiology. — 2009. — 135. — P. 115-6.

31. Takano H., Ueda K., Hasegawa H., Komuro I. G-CSF therapy for acute myocardial infarction // Trends in pharmacological sciences. — 2007. — 28(10). — P. 512-7.

32. Tanaka H, Tanaka Y. Shinagava K. et al. Three types of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor have equivalent biological activities in monkeys // Cytokine. — 1997. — 9(5). — P. 87-91.

33. Tatsuda D, Arimura H, Tokunaga H. et al. Expression and purification of cytokine receptor homology domain of human granulocyte colony-stimulating factor receptor fusion protein // Protein expression and purification. — 2001. — 21. — P. 87-91.

34. Uzumaki H, Okabe T, Sasaki N. et al. Identification and characterization of receptors for granulocyte colony-stimulating factor on human placenta and trophoblastic cells // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1989. — 86.

— P. 9323-6.

35. Weintraub M. Thrombolysis (tissue plasminogen activator) in stroke: a medicolegal quagmire // stroke. -2006. — 37. — p. 1917-22.

36. WillisF, PettengellR Pegfilgrastim // Expert Opin Biol Ther. — 2002. — 2(8). — P. 985-92.

37. Yu C-R., Mahdi R, Ebong S. et al. Suppressor of cytokine signaling 3 regulates proliferation and activation

of T-helper cells // The journal of biological chemistry. — 2003. — 278(32). — P. 29752-9.

38. Zavala F, Abad S., Ezine S. et al. G-CSF therapy of ongoing experimental allergic encephalomyelitis via chemokine- and cytokine-based immune deviation // J Immunol. — 2002. — 168. — P. 2011-9.

39. Zheng W, Flavell R.A. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th3 cytokine gene

expression in CD4 T cells // Cell. — 1997. — 89. — P. 587-96.

НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН

rhGM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор человека, рекомбинантный белок

Дополнительное описание и цитирование

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, (GM-CSF, от англ. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor), является гемопоэтическим ростовым фактором и модулятором иммунного ответа. GM-CSF человека представляет собой мономерный белок из 127 аминокислот с двумя сайтами гликозилирования. Вариабельность гликозилирования приводит к различиям в молекулярной массе в интервале от 14 кДа до 35 кДа. Негликозилированный и гликозилированный GM-CSF демонстрирует сходную активность in vitro. GM-CSF играет решающую роль в пролиферации, дифференцировке, созревании и функциональной активности гематопоэтических клеток. In vitro GM-CSF стимулирует образование колоний гранулоцитов, макрофагов, в комбинации с эритропоэтином (EPO) — мегакариоцитов и эритроцитов, а так же дифференцировку моноцитов в дендритные клетки (ДК). В ответ на медиаторы воспаления (IL-1, IL-6, TNF-α или LPS) GM-CSF экспрессируется множеством различных типов клеток, таких как, макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, тучные клетки, клетки Панета, эндотелиальне клетки, кератиноциты, остеобласты, Th27 лимфоциты, предварительно активированные IL-23, Th2 лимфоциты, активированные IL-1β, В лимфоциты, CD56hiCD16 NK клетки, и клетки разных типов опухолей. Экспрессия GM-CSF может быть ингибирована IL-10, IFNγ и IL-4. Для зрелых гематопоэтических клеток GM-CSF является фактором, пролонгирующим их жизнеспособность. GM-CSF играет ключевую роль в активации дендритных клеток и обеспечивает терминальную дифференцировку Th2 лимфоцитов. GM-CSF увеличивает оксидативный метаболизм, цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз. Моноциты и ДК, обработанные GM-CSF демонстрирют высокий уровень экспрессии молекул MHC класс II, CD80, CD86 и CD40, что приводит к усилению противомикробного ответа. GM-CSF индуцирует гранулоцитарную и нейтрофильную активность за счет увеличения экспрессии поверхностных адгезионых молекул (CD11a, CD11b) и активации рецепторов комплемента, дифференцировку альвеолярных макрофагов и пролиферацию клеток микроглии. Рецептор GM-CSF (GM-CSFR) – это гетеродимер образованный α субъединицей (GM-CSFRα или CD116; 60-80 kDa) и β субъединицей (GM-CSFRβс или CD131; 120-140 kDa), которая представляет собой часть комплекса рецепторов IL-3 и IL-5. GM-CSF поддерживает жизнеспособность, пролиферацию и дифференцировку по пути акитвации Янус-киназы 2 (JAK2) с последующим фосфорилированием сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции STAT5 (pSTAT5). Наличие широкого пула клеток, экспрессирующих поверхностный рецептор GM-CSFR, подтверждает многофункциональную активность GM-CSF. Выявлено, что GM-CSF активирует и поддерживает Тh2 зависимый иммунный ответ, ангиогенез, развитие аутоиммунных заболеваний и аллергического воспаления. В клинической практике GM-CSF применяется с целью уменьшения выраженности нейтропении (после противоопухолевой химиотерапии) и лейкопении (в случаях недостаточности костномозгового кроветворения), инфекционных заболеваний (включая ВИЧ-инфекцию), после аутологичной или сингенной трансплантации костного мозга. GM-CSF имеет широкий диапазон лимфоидной регуляторной активности, связывая врожденный и адаптивный иммунитет, являясь триггером гемопоэтических и лимфоидных факторов, и в этой связи является ключевым адъювантом в разработке подходов к лечению всех видов заболеваний требующих компетентного иммунного ответа. Использованная литература: Burgess AW, Metcalf D. // Blood (1980). 56: 947. Choi JK. et al. // Apoptosis (2011).16:127. Dijkers PF. et al. // Oncogene (1999). 18:3334. Griffin JD. et al. // Int J Cell Cloning (1990). 8 Suppl 1:35. Hamilton JA, and Anderson GP. // Growth Factors (2004). 22:225. Hamilton JA. // Nat Rev Immunol (2008). 8:533 Hornell TM. et al. // J Immunol (2003).171:2374. Hesske L. et al. // Brain (2010).133(Pt 6):1637. Miyajima A. //Int J Cell Cloning (1992). 10:126. Metcalf D. // Blood (2008).111:485.

Что такое колониестимулирующие факторы?

Колониестимулирующие факторы (CSF) — это интересные молекулы, представляющие собой гликопротеины, контролирующие производство и даже некоторые функции гранулоцитов и макрофагов, иммунных клеток, которые в первую очередь отвечают за защиту организма от инфекций. Хотя их присутствие предполагалось в начале 20-го ^-го -го века, только в 1965 году исследователи наблюдали рост лейкоцитов в колониях, происходящих из одной отдельной клетки каждая, называемых клетками-предшественниками или клетками-предшественниками.

Кредит: molkuul_be / Shutterstock.com

Колонии состояли из растущих гранулоцитов. Их рост был прямо пропорционален присутствию некоторого фактора, называемого в то время колониестимулирующим фактором или CSF. Сегодня известно, что эти факторы имеют огромное значение в лечении низких уровней лейкоцитов после химиотерапии у онкологических больных.

Виды ЦСЖ

Есть четыре отдельных CSF, которые имеют разные способы действия и обнаруживаются в небольших количествах в тканях.Их называют:

• GM-CSF или CSF2, который в высоких дозах стимулирует пролиферацию гранулоцитов, макрофагов, а также эозинофилов, а также мегакариоцитов, клеток-предшественников тромбоцитов
• M-CSF или CSF1, который стимулирует образование колоний макрофагов
• G-CSF или CSF3, которые вызывают образование колоний гранулоцитов, но также в меньшей степени колонии гранулоцитов-макрофагов
• Мульти-CSF или IL-3, который стимулирует образование колоний для широкого спектра клеток крови

История извлечения ликвора

Первыми очищенными были GM-CSF и M-CSF в 1977 году, за ними последовали IL-3 и G-CSF, полученные от крыс.Вскоре после этого CSF человека были очищены с использованием линий опухолевых клеток человека. Еще позже с помощью методов молекулярной биологии удалось получить клонированные кДНК для всех четырех молекул за пару лет с 1984 по 1986 год. Они производятся в очень незначительных количествах, за исключением присутствия инфекций, эндотоксинов или других чужеродных антигенов, когда уровень выстреливает тысячу раз в течение нескольких часов.

Исключение составляет M-CSF, более стабильный. В целом, CSF очень чувствительны к внешним раздражителям и способны регулировать скорость пролиферации клеток крови.Они действуют на специфические рецепторы, присутствующие на гранулоцитах и ​​моноцитарно-макрофагальных клетках, стимулируя их созревание от клеток-предшественников до зрелых клеток. Это заставляет их покидать кровоток и проникать в клетки через связывание с рецепторами, после чего они разрушаются.

Действия

ЦСЖ необходимы для деления всех клеток крови в серии гранулоцитов и моноцитов, как клеток-предшественников, так и их потомства. S-образная кривая отражает способ, которым эти клетки отвечают на CSF, при этом более короткие циклы соты приводят к более быстрому делению клеток.

Опять же, они вызывают повышенную пролиферацию при каждом новом повороте колеса воспроизводства и предотвращают апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Таким образом, они также необходимы для выживания кроветворных клеток. Каждый CSF действует преимущественно на определенные популяции клеток, например G-CSF, производя 75% гранулоцитов в нормальных условиях.

С другой стороны, GM-CSF способствует функционированию зрелых клеток, а не их образованию как таковому.

M-CSF необходим как для формирования и созревания макрофагов, так и для прорезывания зубов и для успешного вынашивания плода.

IL-3 участвует в ответах на паразитов с участием тучных клеток и базофилов в форме реакций гиперчувствительности IV типа.

Все они также действуют в гармонии, регулируя кроветворение как при здоровье, так и при болезни, стимулируя или подавляя действия друг друга для выработки правильного сочетания клеток и функций.

CSF также способствуют более быстрому созреванию и повышению выживаемости, а также более высокому уровню функции зрелых клеток. Наряду с фактором стволовых клеток CSFs могут способствовать делению самых ранних кроветворных клеток.Они также способны вызывать созревание в линиях лейкозных клеток и могут определять путь созревания предшественников клеток крови, в серии гранулоцитов или макрофагов, на основе событий, наблюдаемых в лаборатории. Они также могут способствовать функционированию зрелых клеток, включая хемотаксис, окислительные процессы, участвующие в метаболизме клеток, антителозависимый фагоцитоз и уничтожение микробов.

Ранние исследования показали, что предварительное введение CSF может повысить иммунитет у пациентов, получающих химиотерапию, если его вводить до контакта с инфекциями.Однако чрезмерно высокие уровни этих молекул вызывали серьезное и опасное для жизни воспаление многих органов, включая легкие, мышцы и кишечник, зуд кожи, не поддающейся лечению, и паралич с быстрой смертностью в экспериментах на мышах с использованием различных CSF.

Обнаружение того, что GM-CSF и IL-3 необходимы для деления и выживания лейкозных клеток и могут даже действовать как онкогены для преобразования клеток крови в лейкозные клетки, может означать, что деление клеток должно быть несбалансированным, чтобы способствовать чрезмерному и автономному образование одной серии кроветворных клеток, наряду с обретением ею способности стимулировать собственный рост за счет секреции этих CSF.

Использует

• G-CSF и GM-CSF использовались для повышения уровня гранулоцитов в периферической крови у онкологических больных, получающих химиотерапию, с четким дозозависимым ответом и, таким образом, для предотвращения падения количества нейтрофилов с лихорадкой после химиотерапии. Это связано с более высоким риском инфицирования до 60%, что не только требует интенсивного лечения, но может отсрочить химиотерапию или сделать необходимые более низкие дозы. Это, в свою очередь, улучшает выживаемость пациентов.
• G-CSF используется при неходжкинской лимфоме и карциноме груди (ранняя стадия).Их использование связано с почти 50% снижением нейтропении с лихорадкой и смертью из-за инфекции, тогда как выживаемость улучшается на 40%.
• Недавно одобренным лекарством является G-CSF, конъюгированный с полиэтиленгликолем (PEG), также называемый пегилированным G-CSF или пегфилграстимом. Он сохраняется в организме в течение более длительного периода и, таким образом, может резко сократить количество инъекций, необходимых для продолжения нормального режима химиотерапии, особенно у пожилых и более слабых пациентов. Многие крупные профессиональные онкологические органы в настоящее время рекомендуют использовать эти факторы для предотвращения инфекционных осложнений из-за нейтропении, если у реципиента химиотерапии есть 20% или более риск фебрильной нейтропении или других факторов риска таких осложнений.
• CSFs могут предотвратить необходимость трансплантации костного мозга при апластической анемии, вызванной химиотерапией. Использование GM-CSF или G-CSF может увеличить количество стволовых клеток периферической крови (PBSC), которые затем можно использовать для повторного заселения крови нейтрофилами и тромбоцитами, намного быстрее, чем при трансплантации костного мозга с использованием клеток костного мозга, и сопоставимые к использованию трансплантатов костного мозга с ЦСЖ. Стимулированная CSF трансплантация PBSC в настоящее время является предпочтительной технологией, тем более что безопасность CSF у нормальных доноров была доказана из-за ее относительной простоты, высокой эффективности и диапазона применения.
CSF
• можно использовать для предотвращения инфекции в течение многих лет при таких состояниях, как хроническая нейтропения.
• GM-CSF также может помочь повысить иммунитет, регулируя развитие дендритных клеток. Эти клетки являются неотъемлемой частью врожденного иммунитета, поскольку они представляют захваченные и процессированные антигены для антител и клеточного иммунного ответа.
• Использование этих CSF для стимулирования местного иммунитета внутри опухоли и, таким образом, уменьшения или удаления опухоли в настоящее время изучается.
• В последнее время вызывает интерес использование спинномозговой жидкости для восстановления нормальной функции костного мозга у жертв случайного облучения.

Дополнительная литература

Гранулоциты — фактор, стимулирующий колонии — Информация о лекарствах

Общее название: Filgrastim

Торговые наименования: Neupogen®, Granix®

Биосимиляры: Zarxio®

Биоподобный препарат — это биологический медицинский продукт, который является почти идентичной копией оригинального лекарства, производимого другой фармацевтической компанией.

Другие названия: G-CSF, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор

Chemocare.com использует общие названия во всех описаниях лекарств. Neupogen, Granix и Zarxio — торговые наименования филграстима. Гранулоцит — колониестимулирующий фактор (G-CSF) — еще одно название филграстима. В некоторых случаях медицинские работники могут использовать торговое название Neupogen, Granix или Zarxio, когда ссылаются на название генерического препарата филграстим.

Тип препарата: Филграстим — модификатор биологической реакции.Он классифицируется как колониестимулирующий фактор и кроветворный агент. (Подробнее см. В разделе «Как действует этот препарат» ниже)

Для чего используется Филграстим:

• Филграстим используется для стимуляции производства гранулоцитов (типа лейкоцитов) у пациентов, проходящих терапию, которая вызывает снижение количества лейкоцитов. Это лекарство используется для предотвращения инфекции и нейтропенической лихорадки (низкий уровень лейкоцитов), вызванной химиотерапией.
• Филграстим — вспомогательное лекарство. Он не лечит рак.

Примечание: Если препарат был одобрен для одноразового использования, врачи могут решить использовать это же лекарство для других проблем, если они считают, что это может быть полезно.

Как дают Филграстим:

• Филграстим можно вводить подкожно (слой между кожей и мышцами) или вводить в вену (внутривенно, внутривенно).
• Филграстим обычно дается ежедневно. Количество дней, в течение которых вы будете получать филграстим, назначит врач.
• Филграстим следует хранить в холодильнике. Вынуть из холодильника за 30 минут до инъекции. Не встряхивайте лекарство. Беречь от света.

Количество получаемого вами филграстима зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, ваше общее состояние здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака или состояния, которое лечат.Ваш врач определит вашу дозу и график.

Побочные эффекты:

Важно помнить о побочных эффектах филграстима.

• Большинство людей не испытывают всех перечисленных побочных эффектов филграстима.
• Побочные эффекты Филграстима часто предсказуемы с точки зрения их начала, продолжительности и тяжести.
• Побочные эффекты Филграстима уменьшатся после завершения терапии.
• Побочные эффекты Филграстима вполне поддаются лечению. Существует множество способов минимизировать или предотвратить побочные эффекты филграстима.

Филграстим — вспомогательное лекарство. Следующий список включает побочные эффекты, приписываемые филграстиму. Другие побочные эффекты были связаны с химиотерапией и / или заболеванием.

У пациентов, принимающих филграстим, часто наблюдаются следующие побочные эффекты (встречающиеся более чем у 30%):

• Тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов)
• Тошнота
• Лихорадка
• Боль в костях.Боль в костях может быть уменьшена с помощью безрецептурных лекарств, в том числе болеутоляющих, таких как НПВП (ибупрофен) или антигистаминные препараты (кларитин). Перед приемом любых безрецептурных препаратов проконсультируйтесь с врачом.

Эти побочные эффекты являются менее распространенными побочными эффектами (встречающимися примерно у 10-29%) пациентов, получающих филграстим:

• Нарушения анализа крови (временное повышение лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы).Они вернутся к норме после прекращения лечения.
• Болезненность и покраснение в месте укола.
• Петехии (небольшая красная или пурпурная шишка, вызванная кровотечением под кожей)
• Боль в спине
• Носовое кровотечение
• Кашель
• Одышка (затрудненное дыхание)

Не все побочные эффекты перечислены выше.Некоторые из них, которые встречаются редко (встречаются менее чем у 10% пациентов), здесь не перечислены. Однако вы всегда должны сообщать своему врачу, если у вас возникнут какие-либо необычные симптомы.

Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

Немедленно обратитесь к своему врачу днем ​​или ночью, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов:

• Температура 100,4 ° F (38 ° C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции)
• Одышка
• Учащенное сердцебиение
• Кровотечение, которое не прекращается через несколько минут
• Новые высыпания на коже

Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложной.Обратитесь к своему врачу в течение 24 часов , заметив любое из следующего:

• Боль в костях, которая не проходит, несмотря на прием рекомендованного обезболивающего

Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Filgrastim Меры предосторожности:

• Производитель рекомендует вводить первую дозу филграстима не ранее, чем через 24 часа после химиотерапии.Ваш врач прекратит терапию филграстимом, когда количество лейкоцитов достигнет приемлемого уровня.
• Филграстим может быть нецелесообразным, если у вас была реакция гиперчувствительности на филграстим или белки, полученные из E. coli.
• Упаковка некоторых лекарственных форм может содержать латекс.
• Не делайте никаких иммунизации или вакцинации без одобрения врача во время приема филграстима.
• Сообщите своему лечащему врачу, если вы беременны или можете забеременеть, прежде чем начать это лечение. Категория беременности C (используйте беременность только в том случае, если польза для матери превышает риск для плода).
• Для женщин: не зачать ребенка (забеременеть) во время приема филграстима. Рекомендуются барьерные методы контрацепции, такие как презервативы. Обсудите со своим врачом, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка после терапии.
• Проконсультируйтесь с врачом перед кормлением грудью во время приема этого лекарства.

Filgrastim Советы по уходу за собой:

• Если вы выполняете самостоятельные подкожные инъекции, извлеките шприц из холодильника за 30 минут до инъекции. Это уменьшит местное покалывание в месте инъекции.
• В результате приема этого лекарства вы можете испытывать боль в костях или суставах. Спросите своего врача, можно ли вам принять легкое обезболивающее, чтобы облегчить это.Может помочь ацетаминофен (Тайленол®).
• Приложите теплый компресс, если у вас есть боль, покраснение или припухлость в месте инъекции, и сообщите об этом своему врачу.
• Это лекарство вызывает легкую тошноту. Но если вы почувствуете тошноту, принимайте лекарства от тошноты по назначению врача и ешьте небольшими порциями и часто. Также могут помочь рассасывание леденцов и жевательная резинка.
• В целом, употребление алкогольных напитков должно быть сведено к минимуму или полностью исключено.Вам следует обсудить это со своим врачом.
• Побольше или отдохни.
• Поддерживайте правильное питание.
• Оставайтесь активными, насколько можете. Приветствуются легкие упражнения, например ежедневная прогулка.
• Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, не обсуждайте их со своим лечащим врачом. Они могут прописать лекарства и / или предложить другие эффективные решения для решения таких проблем.

Мониторинг и тестирование при приеме Филграстима:

Пока вы принимаете филграстим, вы будете регулярно проверяться вашим лечащим врачом для отслеживания побочных эффектов и проверки вашей реакции на терапию. Ваш врач назначит периодические анализы крови для контроля вашего общего анализа крови.

Как действует Филграстим:

Колониестимулирующие факторы:

Клетки крови образуются в костном мозге (мягком губчатом материале, который находится внутри костей).Есть три основных типа клеток крови; лейкоциты, борющиеся с инфекцией; красные кровяные тельца, которые переносят кислород и удаляют продукты жизнедеятельности из органов и тканей; и тромбоциты, которые позволяют крови свертываться.

Лечение рака, такое как химиотерапия и лучевая терапия, может воздействовать на эти клетки, что подвергает человека риску развития инфекций, анемии и кровотечений. Колониестимулирующие факторы — это вещества, которые стимулируют производство клеток крови и повышают их способность функционировать.Они не влияют напрямую на опухоли, но, несмотря на их роль в стимуляции клеток крови, они могут быть полезны в качестве поддержки иммунной системы человека во время лечения рака.

Филграстим — это фактор роста, который стимулирует выработку, созревание и активацию нейтрофилов (тип лейкоцитов). Филграстим также стимулирует выброс нейтрофилов из костного мозга. У пациентов, получающих химиотерапию, филграстим может ускорить восстановление нейтрофилов, уменьшая нейтропеническую фазу (время, в течение которого люди подвержены инфекциям).

Примечание: Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим лечащим врачом о вашем конкретном заболевании и методах лечения. Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, носит полезный и образовательный характер, но не заменяет медицинские консультации.

Факторов, стимулирующих колонии — их уникальные биологические роли и терапевтические преимущества

Колониестимулирующие факторы (CSF) — это секретируемые гликопротеины, которые связываются с рецепторными белками на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, тем самым активируя внутриклеточные сигнальные пути, которые могут вызывать пролиферацию клеток и дифференцировку в определенный вид клеток крови, обычно в белую кровь. клетки.Они играют роль в реакции хозяина на травму и инфекцию, и, хотя изначально они были определены как факторы роста гемопоэтических клеток, было показано, что колониестимулирующие факторы (CSF) обладают дополнительными уникальными биологическими функциями, что позволяет предположить, что они могут быть использованы для нацеливания особые условия.

Механизм действия

Многие ткани могут продуцировать CSF: s при соответствующей стимуляции медиаторами воспаления, такими как LPS, TNF-alpha, IFN-beta, VEGF, IL-17 и IL-1, тем самым вызывая экспрессию в эндотелиальных клетках, макрофагах, эпителиальных клетках и фибробластах.

Эти колониестимулирующие факторы являются растворимыми веществами и передаются посредством паракринной, эндокринной или аутокринной передачи сигналов. CSF: s связываются с рецепторными белками (CSFR) на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, активируя внутриклеточные сигнальные пути, которые могут вызывать пролиферацию и дифференцировку клеток.

Семейство CSF включает:

• Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF)
  G-CSF стимулирует выработку полиморфно-ядерных (PMN) лейкоцитов, которые необходимы для поглощения и внутриклеточного разрушения бактерий.Его часто используют для увеличения числа нейтрофилов и уменьшения инфекций у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями. Он также показан пациентам с острым миелоидным лейкозом, трансплантацией костного мозга и тяжелой хронической нейтропенией.
• Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)
  GM-CSF секретируется широким спектром лимфоидных и нелимфоидных клеток. Стимуляция стволовых клеток вызывает созревание и дифференцировку гранулоцитов (например, PMN, эозинофилов и базофилов) и моноцитов.
• Фактор, стимулирующий множественные колонии, или интерлейкин 3 (IL-3)
  Множественный CSF / IL-3 стимулирует стволовые клетки костного мозга к дифференцировке в миелоидные клетки-предшественники. Он также стимулирует пролиферацию зрелых гранулоцитов, моноцитов и дендритных клеток. IL-3 секретируется лимфоцитами, эпителиальными клетками и астроцитами. Роль IL-3 в заболевании неясна.
• Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF)
  M-CSF — это негликозилированный белок, который индуцирует мобилизацию и дифференцировку предшественников макрофагов.При использовании в сочетании с G-CSF он также мобилизует предшественников эндотелиальных клеток и реваскуляризует ишемизированную ткань.

ЦСЖ как фармацевтическая мишень

Традиционно колониестимулирующие факторы используются у пациентов, проходящих курс лечения рака, который вызывает низкое количество лейкоцитов (нейтропению) и подвергает пациента риску инфицирования. Лечение CSF сокращает время нейтропении у пациентов.

Введение неэндогенных / чужеродных спинномозговой жидкости стимулирует стволовые клетки костного мозга к производству большего количества лейкоцитов.Эти новые лейкоциты затем мигрируют в кровь и служат стимулом для ослабленной иммунной системы пациента.

Существует большой интерес к нацеливанию на эти различные колониестимулирующие факторы при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, а также при раке. Большинство соединений CSF на сегодняшний день дороги и требуют обременительного системного введения. Новые аналоги CSF представлены в основном биоаналогами, оригинальное лекарство которых было запатентовано.

Все разные CSF играют уникальную биологическую роль, что позволяет предположить, что они могут иметь терапевтическую пользу для лечения заболеваний, начиная от различных форм рака, вирусных инфекций и аутоиммунных заболеваний, и в результате многие клинические испытания, направленные на колониестимулирующие факторы, в настоящее время проходят успешно. там путь.

Колониестимулирующие факторы и рак

1

Меткалф Д. Основы исследований рака. Регуляторы кроветворения и развитие лейкемии: личная ретроспектива. Adv. Cancer Res. 63 , 41–91, (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

2

Furth, J. Условные и автономные новообразования: обзор. Cancer Res. 13 , 477–492 (1953).

CAS PubMed Google ученый

3

Фурт Дж. Концепция условных и автономных новообразований. Leuk. Res. Обнаружена Ciba. Symp. 38–41 (1954).

4

Брэдли Т. и Меткалф Д. Рост клеток костного мозга мыши in vitro . Aust. J. Exp. Биол. Med. Sci. 44 , 287–300 (1966).

CAS Статья PubMed Google ученый

5

Итикава, Ю., Плужник, Д. Х. и Сакс, Л. Контроль развития колоний макрофагов и гранулоцитов in vitro . Proc. Natl Acad. Sci. США 56 , 488–495 (1966).

CAS PubMed Статья Google ученый

6

Плужник, Д. Х. и Сакс, Л. Индукция клонов нормальных «тучных» клеток веществом в кондиционированной среде. Exp. Cell Res. 43 , 553–563 (1966).

CAS PubMed Статья Google ученый

7

Робинсон, У. А., Меткалф, Д. и Брэдли, Т. Р. Стимуляция нормальными и лейкемическими сыворотками мышей образования колоний in vitro клетками костного мозга мыши. J. Cell. Комп. Physiol. 69 , 83–92 (1967).

Артикул Google ученый

8

Пайк, Б. Л. и Робинсон, В.A. Рост колоний костного мозга человека в агар-геле. J. Cell. Physiol. 76 , 77–84 (1970).

CAS PubMed Статья Google ученый

9

Стэнли, Э. Р. и Меткалф, Д. Частичная очистка и некоторые свойства фактора в нормальной и лейкемической моче человека, стимулирующего рост колоний костного мозга мыши in vitro . Aust. J. Exp. Биол. Med.Sci. 47 , 467–483 (1969).

CAS PubMed Статья Google ученый

10

Берджесс, А. В., Камакарис, Дж. И Меткалф, Д. Очистка и свойства колониестимулирующего фактора из кондиционированной среды легких мышей. J. Biol. Chem. 252 , 1998–2003 (1977).

CAS PubMed Google ученый

11

Стэнли, Э. Р. и Херд, П. М. Факторы, регулирующие продукцию и рост макрофагов: очистка и некоторые свойства колониестимулирующего фактора из среды, кондиционированной L-клетками мыши. J.Biol. Chem. 252 , 4305–4312 (1977).

CAS PubMed Google ученый

12

Иле, Дж. Н., Келлер, Дж., Хендерсон, Л., Кляйн, Ф. и Палашински, Е. Процедуры очистки интерлейкина 3 до гомогенности. J. Immunol. 129 , 2431–2436 (1982).

CAS PubMed Google ученый

13

Никола, Н.А., Меткалф Д., Мацумото М. и Джонсон Г. Р. Очистка фактора, индуцирующего дифференцировку в клетках миеломоноцитарного лейкоза мышей: идентификация как фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов. J. Biol. Chem. 258 , 9017–9023 (1983).

CAS PubMed Google ученый

14

Gasson, J. C. et al. Очищенный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор человека: прямое действие на нейтрофилы. Наука 266 , 1339–1342 (1984).

Артикул Google ученый

15

Welte, K. E. et al. Очистка и биохимическая характеристика плюрипотентного гемопоэтического колониестимулирующего фактора человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 82 , 1526–1530 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

16

Wong, G.G. et al. Человеческий GM-CSF: молекулярное клонирование комплементарной ДНК и очистка природных и рекомбинантных белков. Наука 228 , 810–815 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

17

Nomura, H. et al. Очистка и характеристика колониестимулирующего фактора гранулоцитов человека (G-CSF). EMBO J. 5 , 871–876 (1986).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

18

Зенке, Г.и другие. Очистка и характеристика природного интерлейкина-3 человека. Lymphokine Cytokine Res. 10 , 329–335 (1991).

CAS PubMed Google ученый

19

Fung, M.-C. и другие. Молекулярное клонирование кДНК интерлейкина-3 мыши. Nature 307 , 233–237 (1984).

CAS PubMed Статья Google ученый

20

Йокота, Т.и другие. Выделение и характеристика клона кДНК мыши, который экспрессирует активность фактора роста тучных клеток в клетках обезьян. Proc. Natl Acad. Sci. США 81 , 1070–1074 (1984).

CAS PubMed Статья Google ученый

21

Gough, N. M. et al. Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей регулятор роста кроветворения мышей, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов. Nature 309 , 763–767 (1984).

CAS PubMed Статья Google ученый

22

DeLamarter, J. F. et al. Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая мышиный CSF-1 (макрофаг-CSF). Nucleic Acids Res. 15 , 2389–2390 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

23

Cantrell, M.A. et al. Клонирование, последовательность и экспрессия человеческого фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов / макрофагов. Proc. Natl Acad. Sci. США 82 , 6250–6254 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

24

Nagata, S. et al. Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК колониестимулирующего фактора гранулоцитов человека. Nature 319 , 415–418 (1986).

CAS PubMed Статья Google ученый

25

Соуза, Л.M. et al. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека: влияние на нормальные и лейкозные миелоидные клетки. Science 232 , 61–65 (1986).

CAS PubMed Статья Google ученый

26

Kawasaki, E. S. et al. Молекулярное клонирование комплементарной ДНК, кодирующей человеческий макрофаг-специфический колониестимулирующий фактор (CSF-1). Science 230 , 291–296 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

27

Янг Ю.-C. и другие. Человеческий IL-3 (мульти-CSF): идентификация путем клонирования экспрессии нового гемопоэтического фактора роста, родственного мышиному IL-3. Cell 47 , 3–10 (1986).

CAS PubMed Статья Google ученый

28

Меткалф Д. и Никола Н. А. Гемопоэтические колониестимулирующие факторы: от биологии до клинического применения (Cambridge University Press, UK, 1995).

Google ученый

29

Тушинский, Р.J. et al. Выживание мононуклеарных фагоцитов зависит от клон-специфичного фактора роста, который дифференцированные клетки избирательно разрушают. Cell 28 , 71–81 (1982).

CAS PubMed Статья Google ученый

30

Metcalf, D. et al. Воздействие in vitro на гемопоэтические клетки рекомбинантного мышиного GM-CSF, очищенного после продуцирования в Escherichia coli : сравнение с очищенным нативным GM-CSF. J. Cell. Physiol. 128 , 421–431 (1986).

CAS PubMed Статья Google ученый

31

Меткалф Д. и Никола Н. А. Пролиферативные эффекты очищенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) на нормальные гемопоэтические клетки мыши. J. Cell. Physiol. 116 , 198–206 (1983).

CAS PubMed Статья Google ученый

32

Меткалф, Д., Бегли, С. Г., Никола, Н. и Джонсон, Г. Р. Количественная реакция мышиных гемопоэтических популяций in vitro, и in vivo, рекомбинантный мульти-CSF (IL-3). Exp. Гематол. 15 , 288–295 (1987).

CAS PubMed Google ученый

33

Li, C. L. & Johnson, G. R. Rhodamine 123 обнаруживает гетерогенность внутри мышиных Lin ^— , Sca-1 ⁺ гемопоэтических стволовых клеток. J. Exp. Med. 175 , 1443–1447 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

34

Меткалф Д. и Никола Н. А. Прямое пролиферативное действие фактора стволовых клеток на клетки костного мозга мыши in vitro : эффекты комбинации с колониестимулирующими факторами. Proc. Natl Acad.Sci. США 88 , 6239–6243 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

35

Мёнч, М.Д., Шнайдер, Дж. Г. и Мур, М. А. С. Взаимодействие между колониестимулирующими факторами, ИЛ-1β, ИЛ-6 и kit-лигандом в регуляции примитивных гемопоэтических клеток мыши. Exp. Гематол. 20 , 339–349 (1992).

Google ученый

36

Меткалф Д. и Фостер Р. Поведение при переносе стимулированных сывороткой колоний костного мозга. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 126 , 758–762 (1967).

Артикул Google ученый

37

Paran, M. & Sachs, L. Постоянная потребность в индукторах для развития колоний макрофагов и гранулоцитов. J. Cell. Physiol. 72 , 247–250 (1968).

CAS PubMed Статья Google ученый

38

Begley, C.G. et al. Очищенные колониестимулирующие факторы увеличивают выживаемость нейтрофилов и эозинофилов человека in vitro : быстрый и чувствительный микроанализ на колониестимулирующие факторы. Кровь 68 , 162–166, (1986).

CAS PubMed Google ученый

39

Уильямс, Г. Т., Смит, К. А., Спунсер, Э., Декстер, Т. М. и Тейлор, Д. Р. Факторы, стимулирующие гемопоэтические колонии, способствуют выживанию клеток путем подавления апоптоза. Nature 343 , 76–79 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

40

Во, Д.L., Cory, S. & Adams, J. M. Ген Bcl-2 способствует выживанию гематопоэтических клеток и взаимодействует с c-myc для иммортализации пре-B-клеток. Nature 335 , 440–442 (1988).

CAS PubMed Статья Google ученый

41

Руссель, М. Ф. и Шерр, К. Дж. Передача сигнала рецептором колониестимулирующего фактора макрофагов. Curr. Opin. Гематол. 1 , 11–18 (1993).

Google ученый

42

Лааби, Ю., Меткалф, Д., Мифсуд, С. и Ди Раго, Л. Приверженность дифференцировке и регулятивно-специфическое созревание гранулоцитов-макрофагов в новой линии лейкозных клеток мышей про-B. Лейкемия 14 , 1785–1795, (2000).

PubMed Статья Google ученый

43

Ригер М.А. и др. Гемопоэтические цитокины могут указывать на выбор клонов. Наука 325 , 217–218 (2009).

CAS Статья Google ученый

44

Меткалф, Д. Клонирование гемопоэтических клеток-предшественников в развивающихся колониях бластных клеток: влияние факторов, стимулирующих колонию. Proc. Natl Acad. Sci. США 88 , 11310–11314 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

45

Fairbairn, L.J., Cowling, G.J., Reipert, B.M. и Dexter, T.M. Подавление апоптоза позволяет дифференцироваться и развиваться мультипотентной линии гемопоэтических стволовых клеток в отсутствие добавленных факторов роста. Cell 74 , 823–832 (1993).

CAS PubMed Статья Google ученый

46

МакАртур, Г. А., Роршнайдер, Л. Р. и Джонсон, Г. Р. Индуцированная экспрессия c — fms в нормальных гематопоэтических клетках свидетельствует о сохранении и ограничении клональной трансдукции передачи сигнала в ответ на макрофагальный колониестимулирующий фактор. Кровь 83 , 972–981 (1994).

CAS PubMed Google ученый

47

Деметри, Г. Д. и Гриффин, Дж. Д. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и его рецептор. Кровь 78 , 2791–2808 (1991).

CAS PubMed Google ученый

48

Гассон, Дж. К. Молекулярная физиология гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Кровь 77 , 1131–1145 (1991).

CAS PubMed Google ученый

49

Холлингсхед, Л. М. и Гоа, К. Л. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (rG-CSF): обзор его фармакологических свойств и предполагаемой роли при нейтропенических состояниях. Наркотики 42 , 300–330 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

50

Грант, С.M. & Heel, R.C. Рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rGM-CSF): обзор его фармакологических свойств и предполагаемой роли в лечении миелосупрессии. Наркотики 43 , 516–560 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

51

Гамильтон, Дж. А. Колониестимулирующие факторы воспаления и аутоиммунитета. Nature Rev. Immunol. 8 , 533–544 (2008).

CAS Статья Google ученый

52

Nicola, N.A. в Hematopoietic Growth Factors 101–120 (ред. Quesenberry, P.J., Asano, S. & Saito, K.) (Excerpta Medica, Amsterdam 1991).

Google ученый

53

Фукунага, Р., Ишизака-Икеда, Э. и Нагата, С. Очистка и характеристика рецептора колониестимулирующего фактора мышиных гранулоцитов. J. Biol. Chem. 265 , 14008–14015 (1990).

CAS PubMed Google ученый

54

Hansen, G. et al. Структура рецепторного комплекса GM-CSF обнаруживает особый способ активации рецептора цитокинов. Cell 134 , 496–507 (2008).

CAS PubMed Статья Google ученый

55

Донг, Ф. и др.Четкие цитоплазматические области рецептора человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, участвующие в индукции пролиферации и созревания. Mol. Клетка. Биол. 13 , 7774–7778 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

56

Сакамаки К., Миядзима И., Китамура Т. и Миядзима А. Критические цитоплазматические домены общей бета-субъединицы рецепторов GM-CSF, IL-3 и IL-5 человека для сигнала роста трансдукция и фосфорилирование тирозина. EMBO J. 11 , 3541–3549 (1992).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

57

Nicholson, SE, Novak, U., Zeigler, SF и Layton, JE. Для фосфорилирования тирозина сигнальных молекул JAK2, Stat3 и p42, p44 ^{MAPK требуются отчетливые области рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов.} . Кровь 10 , 3698–3704 (1995).

Google ученый

58

Brown, A. L., Peters, M., D’Andrea, R. J. и Gonda, T. J. Конститутивные мутанты рецептора GM-CSF обнаруживают множественные пути, ведущие к выживанию миелоидных клеток, пролиферации и дифференцировке гранулоцитов-макрофагов. Кровь 103 , 507–516 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

59

Hercus, T.R. et al. Рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора: связь его структуры с передачей клеточных сигналов и его ролью в заболевании. Кровь 114 , 1289–1298 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

60

Lieschke, G.J. et al. Мыши, лишенные гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, имеют хроническую нейтропению, дефицит клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов и нарушение мобилизации нейтрофилов. Кровь 84 , 1737–1746 (1994).

CAS PubMed Google ученый

61

Stanley, E. et al. Мыши с дефицитом колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов не обнаруживают серьезных нарушений кроветворения, но развивают характерную легочную патологию. Proc. Natl Acad. Sci. США 91 , 5592–5596 (1994).

CAS Статья Google ученый

62

Дранофф, Г.и другие. Участие гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в легочном гомеостазе. Наука 264 , 713–716 (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

63

Bonfield, T. L. et al. Аутоантитела против гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора являются диагностическими для легочного альвеолярного протеиноза. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 27 , 481–486 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

64

Wiktor-Jedrzejczak, W. et al. Дефицит CSF-1 у мышей op / op по-разному влияет на популяции макрофагов и стадии дифференцировки. Exp. Гематол. 20 , 1004–1010 (1992).

CAS PubMed Google ученый

65

Lieschke, G.J. et al. У мышей, лишенных как макрофаго-, так и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, макрофаги и сопутствующий остеопетроз и тяжелое заболевание легких. Кровь 84 , 27–35 (1994).

CAS PubMed Google ученый

66

Pollard, J. W., Hunt, J. S., Wiktor-Jedrzejczak, W. & Stanley, E. R. Дефект беременности у остеопетротических (op / op) мышей демонстрирует потребность в CSF-1 для фертильности самок. Dev. Биол. 148 , 273–283 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

67

Никола, Н.A. et al. Функциональная инактивация у мышей гена β-цепи интерлейкин-3 (IL-3) -специфического рецептора: влияние на функцию IL-3 и механизм трансмодуляции рецептора в гемопоэтических клетках. Кровь 87 , 2665–2674 (1996).

CAS PubMed Google ученый

68

Nishinakamura, R. et al. Гематопоэз у мышей, лишенных всех функций гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора / интерлейкина-3 / интерлейкина-5. Кровь 88 , 2458–2464 (1996).

CAS PubMed Google ученый

69

Lantz, C. S. et al. Роль интерлейкина-3 в развитии тучных клеток и базофилов и в иммунитете к паразитам. Nature 392 , 90–93 (1998).

CAS Статья PubMed Google ученый

70

Mach, N. et al. Участие интерлейкина-3 в гиперчувствительности замедленного типа. Кровь 91 , 778–783 (1998).

CAS PubMed Google ученый

71

Cynshi, O. et al. Сниженный ответ на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор у мышей W / W ^v и S1 / S1 ^d . Лейкемия 5 , 75–77 (1991).

CAS PubMed Google ученый

72

Меткалф, Д. и Никола, Н. А.Клональная пролиферация нормальных гемопоэтических клеток мыши: усиление и подавление комбинациями CSF. Кровь 79 , 2861–2866 (1992).

CAS PubMed Google ученый

73

Меткалф, Д., Мифсуд, С. и Ди Раго, Л. Мышиные клетки-предшественники мегакариоцитов и их чувствительность к подавлению G-CSF. стволовые клетки 23 , 55–62 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

74

Меткалф, Д., Ди Раго, Л. и Мифсуд, С. Синергетические и ингибирующие взаимодействия в контроле in vitro образования колоний мегакариоцитов мыши. Стволовые клетки 20 , 552–560 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

75

Metcalf, D. et al. Мышиные гемопоэтические бластные колониеобразующие клетки и их потомство имеют характерные профили мембранных маркеров. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 19102–19107 (2009).

CAS PubMed Статья Google ученый

76

Molineux, G., Pojda, Z. & Dexter, T. M. Сравнение гематопоэза у нормальных мышей и мышей после спленэктомии, получавших гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Кровь 75 , 563–569 (1990).

CAS PubMed Google ученый

77

Metcalf, D. et al. Гемопоэтические ответы у мышей, которым вводили очищенный рекомбинантный мышиный GM-CSF. Exp. Гематол. 15 , 1–9 (1987).

CAS PubMed Google ученый

78

Metcalf, D. et al. Влияние очищенного бактериально синтезированного мышиного мульти-CSF (IL-3) на кроветворение у нормальных взрослых мышей. Кровь 68 , 46–57 (1986).

CAS PubMed Google ученый

79

Lord, B. I. et al. Кинетика миелоидных клеток у мышей, получавших рекомбинантный интеркейкин-3, гранулоцитарный колониестимулирующий (CSF) или гранулоцит-макрофагальный CSF in vivo . Кровь 77 , 2154–2159 (1991).

CAS PubMed Google ученый

80

Cairo, M. S. et al. Профилактическое или одновременное введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при лечении стрептококкового сепсиса группы B у новорожденных крыс. Pediatr. Res. 27 , 612–616 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

81

Герберт, Дж.С., О’Рейли, М. и Гамелли, Р. Л. Защитный эффект рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора против пневмонококковых инфекций у мышей после спленэктомии. Arch. Surg. 125 , 1075–1078 (1990).

Артикул Google ученый

82

Matsumoto, M. et al. Защитный эффект человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на микробную инфекцию у мышей с нейтропенией. Заражение. Иммун. 55 , 2715–2720 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

83

Wakiyama, H. et al. Терапевтический эффект гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефемных антибиотиков против экспериментальных инфекций у мышей с нейтропенией, вызванных циклофосфамидом. Clin.Exp. Иммунол. 92 , 218–224 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

84

Ясуда, Х.и другие. Терапевтическая эффективность одного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и в сочетании с антибиотиками против инфекций Pseudomonas aeruginosa у мышей. Заражение. Иммун. 58 , 2502–2509 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

85

Lang, R.A. et al. У трансгенных мышей, экспрессирующих ген гемопоэтического фактора роста (GM-CSF), развиваются скопления макрофагов, слепота и фатальный синдром повреждения тканей. Cell 51 , 675–686 (1987).

CAS Статья PubMed Google ученый

86

Джонсон, Г. Р., Гонда, Т. Дж., Меткалф, Д., Харихаран, И. К. и Кори, С. Смертельный миелопролиферативный синдром у мышей, трансплантированных клетками костного мозга, инфицированными ретровирусом, экспрессирующим колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов. EMBO J. 8 , 441–448 (1989).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

87

Чанг, Дж.М., Меткалф, Д., Ланг, Р. А., Гонда, Т. Дж. И Джонсон, Г. Р. Неопухолевый гемопоэтический миелопролиферативный синдром, индуцированный дисрегулируемой экспрессией мульти-CSF (IL-3). Кровь 73 , 1487–1497 (1989).

CAS PubMed Google ученый

88

Чанг, Дж. М., Меткалф, Д., Гонда, Т. Дж. И Джонсон, Г. Р. Длительное воздействие ретровирусно-экспрессируемого G-CSF вызывает у мышей неопухолевую гиперплазию гранулоцитов и клеток-предшественников без повреждения тканей. J. Clin. Вкладывать деньги. 84 , 1488–1496 (1989).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

89

Hortner, M., et al. Супрессор передачи сигналов цитокинов-3 задействован в активированном рецепторе гранулоцит-колониестимулирующего фактора и модулирует его передачу сигнала. J. Immunol. 169 , 1219–1227 (2002).

CAS Статья PubMed Google ученый

90

Крокер, Б.A. et al. SOCS3 является критическим физиологическим негативным регулятором передачи сигналов G-CSF и экстренного гранулопоэза. Иммунитет 20 , 153–165 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

91

Мур, М.А., Уильямс, Н. и Меткалф, Д. Образование колоний in vitro нормальными и лейкемическими гемопоэтическими клетками человека: взаимодействие между колониеобразующими и колониестимулирующими клетками. J. Natl Cancer Inst. 50 , 591–602 (1973).

CAS PubMed Статья Google ученый

92

Moore, MAS, Spitzer, G., Williams, N., Metcalf, D. & Buckley, J. Исследования агаровой культуры в 127 случаях нелеченого острого лейкоза: прогностическая ценность реклассификации лейкемии согласно in vitro ростовые характеристики. Кровь 44 , 1–18 (1974).

CAS PubMed Google ученый

93

Мияучи, Дж.и другие. Эффекты комбинаций рекомбинантных факторов роста GM-CSF, G-CSF, IL-3 и CSF-1 на лейкозные бластные клетки в суспензионной культуре. Лейкемия 2 , 382–387 (1988).

CAS PubMed Google ученый

94

Меткалф, Д. и Мур, Дж. Г. Различные паттерны заболевания у трансгенных мышей GM-CSF, ассоциированные с разными сайтами встраивания трансгена. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 85 , 7767–7771 (1988).

CAS PubMed Статья Google ученый

95

Rasko, J. E. J., Metcalf, D., Alexander, B., Strasser, A. & Begley, C. G. Создание мультипотенциальных и антиген-представляющих клеточных линий, полученных из миелоидных лейкозов у ​​трансгенных мышей GM-CSF. Лейкемия 11 , 732–742 (1997).

CAS PubMed Статья Google ученый

96

Ланг, Р.А., Меткалф, Д., Гоф, Н. М., Данн, А. Р. и Гонда, Т. Дж. Экспрессия кДНК гемопоэтического фактора роста в фактор-зависимой клеточной линии приводит к автономному росту и онкогенности. Cell 43 , 531–542 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

97

Dührsen, U. & Metcalf, D. Модельная система для лейкемической трансформации иммортализованных гемопоэтических клеток у облученных мышей-реципиентов. Лейкемия 2 , 329–333 (1988).

PubMed Google ученый

98

Dührsen, U., Stahl, J. & Gough, N. M. Трансформация in vivo фактор-зависимых гемопоэтических клеток: роль внутрицистернальной транспозиции А-частиц для активации гена фактора роста. EMBO J. 9 , 1087–1096 (1990).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

99

Перкинс, А., Kongsuwan, K., Visvader, J., Adams, J. M. & Cory, S. Экспрессия гена гомеобокса плюс выработка аутокринного фактора роста вызывает миелоидный лейкоз. Proc. Natl Acad. Sci. США 87 , 8398–8402 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

100

Мур, М.А.С. Конвергентные пути лейкемогенеза и самообновления стволовых клеток. Exp. Гематол. 33 , 719–737 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

101

Янг, Д.К., Вагнер, К. и Гриффин, Дж. Д. Конститутивная экспрессия гена гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при остром миелобластном лейкозе. J. Clin. Вкладывать деньги. 79 , 100–106 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

102

Jiang, X., Lopez, A., Holyoake, T., Eaves, A. & Eaves, C. Аутокринная продукция и действие IL-3 и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при хроническом миелоидном лейкозе. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 12804–12809 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

103

Гонда, Т. Дж. И Д’Андреа, Р. Дж. Активирующие мутации в рецепторах цитокинов: последствия для функции рецептора и роли в заболевании. Кровь 89 , 355–369 (1997).

CAS PubMed Google ученый

104

Габрилово, Дж.L. et al. Фаза I исследования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациентов с переходно-клеточной карциномой уротелия. J. Clin. Вкладывать деньги. 82 , 1454–1461 (1988).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

105

Morstyn, G. et al. Влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов на нейтропению, вызванную цитотоксической химиотерапией. Lancet 331 , 667–672 (1988).

Артикул Google ученый

106

Bonilla, M.A. et al. Эффекты рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на нейтропению у пациентов с врожденным агранулоцитозом. N. Engl. J. Med. 320 , 1574–1580 (1989).

CAS Статья PubMed Google ученый

107

Lieschke, G.J. et al. Эффекты бактериально синтезированного рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора у пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований. Ann. Междунар. Med. 110 , 357–364 (1989).

CAS PubMed Статья Google ученый

108

Хаммонд, В. П., Прайс, Т. Х., Соуза, Л. М. и Дейл, Д. С. Лечение циклической нейтропении с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. N. Engl. J. Med. 320 , 1306–1311 (1989).

PubMed Статья Google ученый

109

Дейл, Д.C. et al. Рандомизированное контролируемое исследование фазы III рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (филграстима) для лечения тяжелой хронической нейтропении. Кровь 81 , 2496–2502 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

110

Cole, D. J. et al. Фаза I испытания рекомбинантного человеческого макрофагального колониестимулирующего фактора, вводимого путем непрерывной внутривенной инфузии пациентам с метастатическим раком. J. Natl Cancer Inst. 86 , 39–45 (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

111

Postmus, R.E. et al. Эффекты рекомбинантного интерлейкина-3 у пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легких, получавших химиотерапию: исследование по подбору дозы. J. Clin. Онкол. 10 , 1131–1140 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

112

Bodey, G.П., Бакли М., Сате Ю. С. и Фрейрих Э. Дж. Количественные отношения между циркулирующими лейкоцитами и инфекциями у пациентов с острым лейкозом. Ann. Междунар. Med. 64 , 328–340 (1966).

CAS PubMed Статья Google ученый

113

Bronchud, M. H. et al. Фаза I / II исследования рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию по поводу мелкоклеточного рака легкого. Br. J. Cancer 56 , 809–813 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114

Crawford, J. et al. Снижение колониестимулирующим фактором гранулоцитов лихорадки и нейтропении, вызванных химиотерапией, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого. N. Engl. J. Med. 325 , 164–170 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

115

Триле-Ленуар, В.и другие. Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор снижает инфекционные осложнения цитотоксической химиотерапии. Eur. J. Cancer 29A , 319–324 (1993).

CAS PubMed Статья Google ученый

116

Gianni, A. M. et al. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор снижает гематологическую токсичность и расширяет клиническую применимость лечения высокими дозами циклофосфамида при раке груди и неходжкинской лимфоме. J. Clin. Онкол. 8 , 768–778 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

117

Gerhartz, H.H., et al. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в качестве дополнения к индукционной терапии злокачественных неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности. Кровь 82 , 2329–2339 (1993).

CAS PubMed Google ученый

118

Ренвик, В., Pettengell, R. & Green, M. Использование филграстима и пегфилграстима для поддержки проведения химиотерапии: двадцать лет клинического опыта. BioDrugs 23 , 175–186 (2009).

CAS PubMed Статья Google ученый

119

Nemunaitis, J. et al. Использование рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при отторжении трансплантата после трансплантации костного мозга. Кровь 76 , 245–253 (1990).

CAS PubMed Google ученый

120

Nemunaitis, J. et al. Использование рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при трансплантации аутологичного костного мозга при лимфоидных злокачественных новообразованиях. Кровь 72 , 834–836 (1988).

CAS PubMed Google ученый

121

Schweizerhof, M. et al. Гемопоэтические колониестимулирующие факторы опосредуют взаимодействие опухоль-нерв и боль при раке костей. Nature Med. 15 , 802–807 (2009).

CAS PubMed Статья Google ученый

122

Holmes, F.A. et al. Слепое рандомизированное многоцентровое исследование для оценки эффективности однократного введения пегфилграстима один раз за цикл по сравнению с ежедневным введением филграстима в качестве дополнения к химиотерапии у пациентов с раком молочной железы II или III / IV стадии высокого риска. J. Clin. Онкол. 20 , 729–731 (2002).

Артикул Google ученый

123

Зеленая, м.D. et al. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III фиксированной дозы пегфилграстима при однократном введении по сравнению с ежедневным филграстимом у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию. Ann. Онкол. 14 , 29–35 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

124

Klastersky, J., Awada, A., Aoun, M. & Paesmans, M. Следует ли расширить показания к применению миелоидных факторов роста для профилактики фебрильной нейтропении у онкологических больных? Curr.Opin. Онкол. 21 , 297–302 (2009).

CAS PubMed Статья Google ученый

125

Dale, D. C. Гематопоэтические факторы роста для лечения тяжелой хронической нейтропении. Стволовые клетки 13 , 94–100 (1995).

CAS PubMed Статья Google ученый

126

D’Souza, A., Jaiyesimi, I ,. Трейнор, Л.& Venuturumili, P. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: побочные эффекты. Transfus Med. Ред. 22 , 280–290 (2008).

PubMed Статья Google ученый

127

Мияке, Т., Кунг, СК.-Х. & Goldwasser, E. Очистка человеческого эритропоэтина. J. Biol. Chem. 252 , 5558–5564 (1977).

CAS PubMed Google ученый

128

Джейкобс, К.и другие. Выделение и характеристика геномных и кДНК клонов эритропоэтина человека. Nature 313 ​​, 806–810 (1985).

CAS PubMed Статья Google ученый

129

Phrommintikul, A., Hass, S.J., Elsik, M. & Krum, H. Смертность и целевые концентрации гемоглобина у пациентов с анемией и хроническим заболеванием почек, получавших эритропоэтин: метаанализ. Ланцет 369 , 381–388 (2007).

CAS Статья Google ученый

130

Спивак, Дж. Л., Гаскон, П. и Людвиг, Х. Управление анемией в онкологии и гематологии. Онколог 14 , 43–56 (2009).

CAS PubMed Статья Google ученый

131

Dührsen, U. et al. Эффекты рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора на гемопоэтические клетки-предшественники у больных раком Кровь 72 , 2074–2081 (1988).

PubMed Google ученый

132

Gianni, A. M. et al. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для сбора циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток для аутотрансплантации. Lancet 2 , 580–585 (1989).

CAS PubMed Статья Google ученый

133

Socinski, M.A. et al. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор увеличивает объем циркулирующих гемопоэтических клеток-предшественников у человека. Ланцет 331 , 1194–1198 (1988).

Артикул Google ученый

134

Molineux, G., Podja, Z., Hampson, I. N., Lord, B. I., & Dexter, T. M. Трансплантационный потенциал стволовых клеток периферической крови, индуцированный колониестимулирующим фактором гранулоцитов. Кровь 76 , 2153 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

135

Хаас Р.и другие. Успешная аутологичная трансплантация стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Exp. Hematol. 18 , 94–98 (1990).

CAS Google ученый

136

Sheridan, W. P. et al. Влияние клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных филграстимом (G-CSF), на восстановление тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Ланцет 339 , 640–644 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

137

Ван Хоэф, М. Э. Гематологическое восстановление после консолидационной химиотерапии высокой дозой с спасением клеток-предшественников периферической крови: влияние режима мобилизации и посттрансплантационных факторов роста. Neth. J. Med. 52 , 30–39 (1998).

CAS PubMed Статья Google ученый

138

Чао, Н.J. et al. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор «мобилизовал» клетки-предшественники периферической крови, ускоряя восстановление гранулоцитов и тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Кровь 81 , 2031–2035 (1993).

CAS PubMed Google ученый

139

Ричман, К. М., Вайнер, Р. С. и Янки, Р. А. Увеличение циркулирующих стволовых клеток после химиотерапии у человека. Кровь 47 , 1031–1039 (1976).

CAS PubMed Google ученый

140

Quesenberry, P.J. et al. Стратегии приживления стволовых клеток. Летопись Н. Я. акад. Sci. 938 , 54–61 (2001).

CAS Статья Google ученый

141

Hölig, K. et al. Безопасность и эффективность сбора гемопоэтических стволовых клеток из мобилизованной периферической крови у неродственных добровольцев: 12-летний опыт работы в одном центре с участием 3928 доноров. Кровь 114 , 3757–3763 (2009).

PubMed Статья CAS Google ученый

142

Caux, C., Dezutter-Dambuyant, C., Schmitt, D. & Banchereau, J. GM-CSF и TNF-α взаимодействуют в образовании дендритных клеток Лангерганса. Nature 360 , 258–261 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

143

Инаба, К.и другие. Генерация большого количества дендритных клеток из культур костного мозга мышей с добавлением колониестимулирующего фактора гранулоцитов / макрофагов. J. Exp. Med. 176 , 1693–1702 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

144

Sallusto, F. & Lanzavecchia, A. Эффективная презентация растворимого антигена культивируемыми дендритными клетками человека поддерживается фактором, стимулирующим колонии гранулоцитов / макрофагов, плюс интерлейкин 4 и подавляется фактором некроза опухоли α. J. Exp. Med. 179 , 1109–1118 (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

145

Vremec, D. et al. Влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов / макрофагов на уровни дендритных клеток в лимфоидных органах мышей. Eur. J. Immunol. 27 , 40–44 (1997).

CAS PubMed Статья Google ученый

146

Дзинуши, М.И Тахара, Х. Цитокиновая генная иммунотерапия: текущее состояние и перспективы на будущее. Рак Sci. 100 , 1389–1396 (2009).

CAS Google ученый

147

Dranoff, G. et al. Вакцинация облученными опухолевыми клетками, сконструированными для секреции мышиного гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, стимулирует мощный, специфический и длительный противоопухолевый иммунитет. Proc. Natl Acad.Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 , 3539–3543 (1993).

CAS PubMed Статья Google ученый

148

Soiffer, R. et al. Вакцинация облученными аутологичными клетками меланомы, сконструированными для секреции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора посредством аденовирусного переноса генов, повышает противоопухолевый иммунитет у пациентов с метастатической меланомой. J. Clin. Онкол. 21 , 3343–3350 (2003).

CAS Статья PubMed Google ученый

149

Сойфер, Р.и другие. Вакцинация облученными аутологичными клетками меланомы, сконструированными для секреции человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, генерирует мощный противоопухолевый иммунитет у пациентов с метастатической меланомой. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 13141–13146 (1998).

CAS Статья PubMed Google ученый

150

Salgia, R. et al. Вакцинация облученными аутологичными опухолевыми клетками, сконструированными для секреции колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, усиливает противоопухолевый иммунитет у некоторых пациентов с метастатической немелкоклеточной карциномой легкого. J. Clin. Онкол. 21 , 624–630 (2003).

PubMed Статья Google ученый

151

Nemunaitis, J. et al. Гранулоцитарно-макрофагальные модифицированные геном колониестимулирующий фактор аутологичные опухолевые вакцины при немелкоклеточной карциноме легкого. J. Natl. Cancer Inst. 96 , 326–331 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

152

Саймонс, Дж.и другие. Индукция иммунитета к антигенам рака простаты: результаты клинического испытания вакцинации облученными аутологичными опухолевыми клетками простаты, сконструированными для секреции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора с использованием переноса гена ex vivo . Cancer Res. 59 , 5160–5168 (1999).

CAS PubMed Google ученый

153

Tani, K. et al. Фаза I исследования аутологичных опухолевых вакцин, трансдуцированных геном GM-CSF, у четырех пациентов с почечно-клеточным раком стадии IV в Японии: клинические и иммунологические результаты. Mol. Ther. 10 , 799–816 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

154

Small, E. J. et al. Гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор — секретирующая аллогенная клеточная иммунотерапия гормонорезистентного рака простаты. Clin. Cancer Res. 13 , 3883–3891 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

155

Кирквуд, Дж.M. et al. Иммуногенность и противоопухолевые эффекты вакцинации пептидной вакциной +/- гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор и / или IFN-α2b при запущенной метастатической меланоме: Испытание фазы II Восточной кооперативной онкологической группы E1696. Clin. Cancer Res. 15 , 1443–1451 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

156

Merad, M. & Manz, M.G. Гомеостаз дендритных клеток. Кровь 113 , 3418–3427 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

157

Граф Т. и Энвер Т. Принуждение клеток к изменению клонов. Nature 462 , 587–594 (2009).

CAS Статья Google ученый

158

Grigg, A. P. et al. Оптимизация дозы и графика приема филграстима (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для мобилизации и сбора клеток-предшественников периферической крови у нормальных добровольцев. Кровь 86 , 4437–4445 (1995).

CAS PubMed Google ученый

159

Sheridan, W. P. et al. Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор и восстановление нейтрофилов после высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации костного мозга. Lancet 334 , 891–895 (1989).

Артикул Google ученый

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) | Информация о раке

G-CSF — это фактор роста.После химиотерапии у вас может быть G-CSF, чтобы помочь вашим лейкоцитам восстановиться после лечения. Или у вас может быть это до и после трансплантации стволовых клеток.

Существуют разные типы G-CSF, в том числе:

• ленограстим (граноцит)
• филграстим (Neupogen, Zarzio, Nivestim, Accofil)
• (пегилированный) филграстим длительного действия (пегфилграстим, Neulasta, Pelmeg, Ziextenco) и липегфилграстим (Lonquex)

Пегилированный G-CSF остается в организме дольше, поэтому вам нужно лечиться реже, чем с другими типами G-CSF.Этот тип G-CSF обычно не используется в NHS.

Как работает G-CSF

Факторы роста — это белки, вырабатываемые в организме. Некоторые из них заставляют костный мозг производить клетки крови. G-CSF — это тип фактора роста, который заставляет костный мозг производить больше белых кровяных телец, что может снизить риск заражения после некоторых видов лечения рака.

G-CSF также заставляет некоторые стволовые клетки перемещаться из костного мозга в кровь. Стволовые клетки — это очень ранние клетки, которые превращаются в эритроциты, белые клетки и тромбоциты.

Перед трансплантацией стволовых клеток у вас есть G-CSF, чтобы стимулировать костный мозг производить стволовые клетки и высвобождать их в кровь. Собираются стволовые клетки, а затем проводится химиотерапия в высоких дозах.

Высокая доза химиотерапии останавливает производство клеток крови костным мозгом. Итак, стволовые клетки снова попадают в кровоток. Они попадают в костный мозг и снова начинают производить различные типы клеток крови.

Как это у вас

Большинство людей вводят Г-КСФ под кожу.Вы также можете капать его в кровоток (внутривенно).

Инъекция под кожу

Обычно вам делают инъекции под кожу (подкожные инъекции) в живот, бедро или верхнюю часть руки.

В течение короткого времени после инъекции этого типа у вас может появиться жжение или тупая боль, но обычно они не вызывают сильной боли.Кожа в этой области может некоторое время покраснеть и чесаться.

На видео ниже показано, как сделать инъекцию прямо под кожу (подкожно).

Медсестра: Это короткометражный фильм, в котором показано, как вводить инъекцию прямо под кожу. Это называется подкожной или подкожной инъекцией. Это не заменяет того, что говорят вам врачи и медсестры, поэтому всегда следуйте их советам.

Голос за кадром: Подкожные инъекции могут быть частью вашего лечения рака.Или они могут понадобиться вам для предотвращения побочных эффектов лечения, таких как образование тромбов после операции. Или, чтобы помочь контролировать симптомы рака, такие как боль или недомогание.

Большинство инъекций производится в предварительно заполненных шприцах.

Медсестра: Итак, сегодня я покажу вам, как делать подкожную инъекцию. Я собираюсь начать с использования подушки для тренировок, а затем вы можете попробовать сделать ее сами. Перед тем, как начать, вам нужно собрать оборудование. Вам понадобится спиртовая салфетка для очистки кожи, немного ваты, предварительно заполненный шприц и контейнер для острых предметов.Перед началом работы важно вымыть руки с мылом и тщательно высушить их. Убедитесь, что вы получили правильное лекарство и его срок годности.

Вы можете вводить инъекцию в тыльную сторону руки, живот, бедро или внешнюю часть ягодиц. Важно варьировать, где вы делаете инъекцию. Так что может случиться так, что вы дадите его в один день в живот, а в следующий день — в бедро.

Итак, вы начнете с очистки кожи спиртовой салфеткой и дать ей высохнуть на воздухе.Затем вы снимаете крышку с иглы, зажимаете кожу и держите ее немного, как ручку, в вертикальном положении, быстрым рывком, похожим на движение, проталкивайте ее прямо в кожу. Затем вы нажимаете поршень до конца, быстро вытаскиваете иглу, промокаете ее ватой, вставляете иглу в корзину для острых предметов. А потом снова нужно вымыть руки.

Итак, вот что вам понадобится. Если начать с проверки препарата и срока годности. Затем протрите кожу спиртовой салфеткой.Дайте ему несколько секунд, чтобы воздух высох. Хорошо, а затем, если вы хотите взять шприц и снять крышку с иглы. Затем защипните кожу и под углом в девяносто градусов осторожно введите иглу … затем нажмите на поршень … а затем быстро удалите его … промокните кожу ватой и поместите шприц в корзину для острых предметов.

В кровоток

Вы можете лечиться через длинную пластиковую трубку, которая входит в большую вену на груди.Трубка остается на месте на протяжении всего курса лечения. Это может быть:

• центральная линия
• PICC-линия
• portacath

Если у вас нет центральной линии

Вы можете лечиться через тонкую короткую трубку (канюлю), которая вводится в вену на руке каждый раз, когда вы лечение.

Тесты

У вас есть анализы крови до и во время лечения. Они проверяют уровень ваших кровяных телец и других веществ в крови.Они также проверяют, насколько хорошо работают ваша печень и почки.

Побочные эффекты

Мы не перечислили все побочные эффекты. Очень маловероятно, что у вас появятся все эти побочные эффекты, но некоторые из них могут появиться у вас одновременно.

Частота и тяжесть побочных эффектов может варьироваться от человека к человеку. Они также зависят от того, какое другое лечение вы проходите. Например, ваши побочные эффекты могут быть хуже, если вы также принимаете другие лекарства или лучевую терапию.

Когда связываться с вашей командой

Ваш врач или медсестра выяснят возможные побочные эффекты. Они будут внимательно следить за вами во время лечения и проверять, как вы приходите на прием. Как можно скорее позвоните в службу поддержки, если:

• у вас серьезные побочные эффекты
• ваши побочные эффекты не улучшаются
• ваши побочные эффекты ухудшаются

Раннее лечение может помочь лучше справиться с побочными эффектами.

Обычно у вас G-CSF после химиотерапии, поэтому не всегда ясно, вызваны ли побочные эффекты G-CSF или химиотерапией.

Побочные эффекты, перечисленные ниже, относятся к препарату филграстим G-CSF.

Общие побочные эффекты

Эти побочные эффекты наблюдаются более чем у 10 из 100 человек (более 10%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

Боль в костях или мышцах

Вы можете испытывать боль в костях или мышцах. Поговорите со своим врачом, поскольку он может назначить лекарство, чтобы помочь.

Головные боли

Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас продолжаются головные боли.Они могут дать вам обезболивающие.

Усталость и слабость (утомляемость)

Усталость и слабость (утомляемость) могут возникать во время и после лечения — ежедневные легкие упражнения могут поддерживать вашу энергию. Не заставляйте себя, отдыхайте, когда начинаете чувствовать усталость, и просите других о помощи.

Синяки, кровотечение из десен или носовое кровотечение

Это связано с падением количества тромбоцитов в крови. Эти клетки крови помогают крови свертываться, когда мы порезаемся.После чистки зубов у вас может появиться кровотечение из носа или десен. Или у вас может быть много крошечных красных пятен или синяков на руках или ногах (известных как петехии).

Диарея

Обратитесь на свою консультационную линию, если у вас диарея, например, если у вас было 4 или более жидких водянистых стула за 24 часа. Или если вы не можете пить, чтобы восполнить потерю жидкости. Или если это продолжается более 3 дней.

Ваш врач может дать вам лекарство от диареи, чтобы взять с собой домой после лечения.Ешьте меньше клетчатки, избегайте сырых фруктов, фруктовых соков, злаков и овощей и пейте много, чтобы восполнить потерю жидкости.

Чувство или болезнь

Чувство или недомогание обычно хорошо контролируется лекарствами от болезней. Избегать жирной или жареной пищи, есть небольшими порциями и закусками, пить много воды и расслабляться.

Важно принимать лекарства от болезней в соответствии с предписаниями, даже если вы не чувствуете себя плохо. Заболевание легче предотвратить, чем лечить, когда оно началось.

Высокая температура (лихорадка)

Если у вас поднялась температура, немедленно сообщите об этом своей медицинской бригаде. Спросите их, можно ли вам принять парацетамол, чтобы снизить температуру.

Одышка и бледность

Вы можете задыхаться и выглядеть бледным из-за падения красных кровяных телец. Это называется анемией.

Для истончения волос

Ваши волосы могут истончиться, но вы вряд ли потеряете все волосы. Обычно это начинается после первого или второго цикла лечения.Это почти всегда временно, и ваши волосы снова отрастут, когда вы закончите лечение.

Боль во рту, горле, кишечнике и заднем проходе

Может быть болезненно глотать напитки или пищу. Или у вас может быть диарея и боль, если ваш кишечник воспален. Это может быть вызвано воспалением слизистой оболочки (тонкой оболочки внутренних органов).

Обезболивающие могут уменьшить болезненность. А средства для полоскания рта могут помочь сохранить здоровье вашего рта. Также может быть обезболивающий гель, который можно использовать для заднего прохода при мочеиспускании.

Сообщите своей медицинской бригаде, если вы заметили какой-либо из этих симптомов.

Случайные побочные эффекты

Эти побочные эффекты возникают у 1–10 из каждых 100 человек (от 1 до 10%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

• увеличение селезенки и печени — это может вызвать боль в животе (животе)
• опухшие руки и ноги (отек)
• покраснение кожи и сыпь. В редких случаях сыпь может быть неровной. Сообщите своей команде, если это произойдет, они могут дать вам лекарство, чтобы помочь.
• запор
• трудности со сном (бессонница)
• одышка и кашель — в редких случаях это может быть связано с рубцеванием, жесткостью или воспалением легких или падением уровня кислорода в крови
• боль или затруднение мочеиспускания
• повышенный риск заражения
• потеря аппетита
• покалывание или онемение рук или ног (парестезия) потеря чувствительности, особенно кожи (гипестезия)
• высокий уровень фермента в крови, который может быть признаком повреждения тканей вашего тела — у вас есть регулярные анализы крови, чтобы проверить это
• высокое или низкое кровяное давление — у вас могут быть головные боли или слабость
• мышечные спазмы
• общее недомогание
• боль в груди
• боль
• реакция во время инфузии — у вас может появиться сыпь, одышка, покраснение или отек лица и головокружение — сообщите своей команде str. aight away

Редкие побочные эффекты

Каждый из этих эффектов случается менее чем у 1 человека из 100 (менее 1%).У вас может быть один или несколько из них. Они включают:

• высокое количество лейкоцитов в крови
• аллергическая реакция, которая может вызвать сыпь, одышку, покраснение или отек лица и головокружение — некоторые аллергические реакции могут быть опасными для жизни, предупредите медсестру или врача, если заметили любой из этих симптомов
• отторжение трансплантированного костного мозга (болезнь трансплантат против хозяина)
• утечка жидкости и белков из кровеносных сосудов в ткани (синдром утечки капилляров)
• высокий уровень мочевой кислоты в крови, который может вызвать подагру — у вас есть регулярные анализы крови, чтобы проверить эти
• закупорки мелких вен в печени, вызывающих повреждение печени
• воспаление вокруг капельного участка
• изменения в ваших легких, как видно на рентгеновском снимке
• высокий уровень ферментов в кровь, которая может быть признаком повреждения печени — вам нужно регулярно сдавать анализы крови, чтобы проверить это
• истончение костей, которое может сделать кости слабее и их легче сломать (остеопор osis)
• небольшое количество белка, обнаруженное в моче
• сильная боль в костях, груди, кишечнике или суставах (серповидноклеточная анемия с кризом)
• сливовые, выпуклые, болезненные язвы на ногах или руках, а иногда и лицо и шея с высокой температурой (синдром Свитса)

Как справиться с побочными эффектами

У нас есть дополнительная информация о побочных эффектах и ​​советы, как с ними справиться.

Что еще мне нужно знать?

Аллергия на латекс

Покрытие иглы некоторых шприцев изготовлено из натурального каучука, называемого латексом. Если у вас аллергия на латекс, это может вызвать аллергическую реакцию. Пожалуйста, сообщите своему лечащему врачу, если у вас аллергия на латекс.

Лекарства, продукты питания и напитки прочие

Лекарства от рака могут взаимодействовать с некоторыми другими лекарствами и растительными продуктами. Сообщите своему врачу или фармацевту о любых лекарствах, которые вы принимаете.Сюда входят витамины, травяные добавки и лекарства, отпускаемые без рецепта.

Сорбит

Этот препарат содержит сахар, называемый сорбитолом. Если у вас непереносимость некоторых сахаров, спросите своего врача, безопасно ли вам принимать этот препарат.

Беременность и контрацепция

Это лечение может нанести вред ребенку, который развивается в утробе матери. Важно не забеременеть и не стать отцом ребенка во время лечения и в течение нескольких месяцев после него.Перед началом лечения проконсультируйтесь с врачом или медсестрой об эффективных противозачаточных средствах.

Плодородие

Неизвестно, влияет ли это лечение на фертильность у людей. Поговорите со своим врачом перед началом лечения, если вы думаете, что можете иметь ребенка в будущем.

Грудное вскармливание

Не кормите грудью во время этого лечения, поскольку препарат может попасть в грудное молоко.

Лечение других заболеваний

Всегда сообщайте другим врачам, медсестрам, фармацевтам или стоматологам, что вы проходите это лечение, если вам нужно лечение от чего-либо еще, включая проблемы с зубами.

Подробнее об этом лечении

Для получения дополнительной информации об этом лечении перейдите на веб-сайт электронного компендиума лекарств (eMC).

Вы можете сообщать о любых побочных эффектах в Управление по контролю и надзору за лекарственными препаратами (MHRA) в рамках их схемы желтых карточек.

Какова роль терапии колониестимулирующим фактором в лечении нейтропении?

Jacobson CA, Berliner N. Neutropenia. Грир Дж. П., Арбер Д. А., Глэдер Б. и др., Ред. Клиническая гематология Винтроба . 13-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2014. 1279-89.

Смит CW. Производство, распространение и судьба нейтрофилов. Каушанский К., Лихтман М.А., Прчал Ю.Т. и др. Гематология Вильямса . 9 изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2016.

Justiz Vaillant AA, Zito PM. Нейтропения. 2020 Январь [Medline]. [Полный текст].

Schwarzinger M, Sagaon-Teyssier L, Cabaret O, Bretagne S, Cordonnier C, Pautas C и др.Характеристики сывороточных биомаркеров для раннего выявления инвазивного аспергиллеза у пациентов с лихорадкой и нейтропенией: модель с несколькими состояниями. PLoS One . 2013. 8 (6): e65776. [Медлайн].

[Рекомендации] Таплитц Р.А., Кеннеди Э.Б., Боу Э.Дж., Экипаж Дж., Глисон С., Хоули Д.К. и др. Амбулаторное лечение лихорадки и нейтропении у взрослых, леченных от злокачественных новообразований: Американское общество клинической онкологии и инфекционных заболеваний, обновленное руководство по клинической практике Америки. Дж Клин Онкол . 2018 10 мая. 36 (14): 1443-1453. [Медлайн]. [Полный текст].

Bodey GP. Управление инфекциями у пациентов с ослабленным иммунитетом. Клин Инфекция Дис . 2005 г., 1. 40 Приложение 4: S239. [Медлайн].

[Рекомендации] Национальная комплексная онкологическая сеть. Профилактика и лечение онкологических инфекций. NCCN. Доступно на http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf. Версия 2.2020 — 5 июня 2020 г .; Дата обращения: 5 ноября 2020 г.

Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H. Пероральная эмпирическая противомикробная терапия по сравнению с внутривенной эмпирической антимикробной терапией для лихорадки у пациентов с гранулоцитопенией, получающих химиотерапию рака. Международная кооперативная группа по антимикробной терапии Европейской организации по исследованию и лечению рака. N Engl J Med . 1999, 29 июля. 341 (5): 312-8. [Медлайн].

Bow EJ, Mandell LA, Louie TJ, Feld R, Palmer M, Zee B. и др.Антибактериальная химиопрофилактика на основе хинолонов у пациентов с нейтропенией: влияние повышенной грамположительной активности на инфекционную заболеваемость. Группа клинических испытаний Национального института рака Канады. Энн Интерн Мед. . 1996, 1 ​​августа. 125 (3): 183-90. [Медлайн].

Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, et al. Двойное слепое сравнение эмпирической пероральной и внутривенной антибиотикотерапии для пациентов с лихорадкой низкого риска и нейтропенией во время химиотерапии рака. N Engl J Med . 1999, 29 июля. 341 (5): 305-11. [Медлайн].

[Рекомендации] Таплитц Р.А., Кеннеди Э.Б., Боу Э.Дж., Экипаж Дж., Глисон С., Хоули Д.К. и др. Антимикробная профилактика для взрослых пациентов с иммуносупрессией, связанной с раком: Обновление клинических рекомендаций ASCO и IDSA. Дж Клин Онкол . 2018 4 сентября. JCO1800374. [Медлайн]. [Полный текст].

Formiga F, Mitjavila F, Pac M, Moga I. Эффективная спленэктомия при агранулоцитозе, связанном с системной красной волчанкой. Дж Ревматол . 1997 24 января (1): 234-5. [Медлайн].

Palmblad J, Nilsson CC, Höglund P, Papadaki HA. Как мы диагностируем и лечим нейтропению у взрослых. Эксперт Рев Гематол . 2016 16 февраля. Том 2: 1–9. [Медлайн].

Haddy TB, Rana SR, Castro O. Доброкачественная этническая нейтропения: что такое нормальное абсолютное количество нейтрофилов ?. Лаборатория Дж. Клин Мед . 1999, январь, 133 (1): 15-22. [Медлайн].

Мустафа ММ, Макклейн КЛ.Различные гематологические эффекты инфекции парвовирусом B19. Педиатрическая клиника North Am . 1996 июн. 43 (3): 809-21. [Медлайн].

Rodriguez A, Yood RA, Condon TJ, Foster CS. Рецидивирующий увеит у пациента с началом циклической нейтропении у взрослых, связанной с увеличением количества крупных гранулярных лимфоцитов. Br J Офтальмол . 1997 Май. 81 (5): 415. [Медлайн]. [Полный текст].

Бар-Джозеф Дж., Хальберталь М., Свид Й., Бялик В., Шошани О, Эциони А.Инфекция Clostridium septicum у детей с циклической нейтропенией. Дж. Педиатр . 1997 Aug.131 (2): 317-9. [Медлайн].

Боксер Л.А. Иммунные нейтропении. Клинические и биологические последствия. Am J Pediatr Hematol Oncol . 1981 Весна. 3 (1): 89-96. [Медлайн].

Велте К., Дейл Д. Патофизиология и лечение тяжелой хронической нейтропении. Энн Гематол . 1996 апр. 72 (4): 158-65. [Медлайн].

Янг Н.С.Агранулоцитоз. ЯМА . 1994 23-30 марта. 271 (12): 935-8. [Медлайн].

Берлинер Н., Хорвиц М., Лофран Т.П. Младший. Врожденная и приобретенная нейтропения. Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2004. 63-79. [Медлайн].

Д’Анджело Г. Этнические и генетические причины нейтропении: клинические и терапевтические последствия. Лаборатория Гематол . 2009. 15 (3): 25-9. [Медлайн].

Bohlius J, Herbst C, Reiser M, Schwarzer G, Engert A.Факторы, стимулирующие гранулопоэз, для предотвращения побочных эффектов при лечении злокачественной лимфомы. Кокрановская база данных Syst Rev . 8 октября 2008 г. CD003189. [Медлайн].

D’Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, Venuturumili P. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: побочные эффекты. Transfus Med Ред. . 2008 22 октября (4): 280-90. [Медлайн].

Келли С., Уитли Д. Профилактика фебрильной нейтропении: использование факторов, стимулирующих колонию гранулоцитов. Бр. Дж. Рак . 2009 сентябрь 101 Приложение 1: S6-10. [Медлайн]. [Полный текст].

Карлссон Г., Априкян А.А., Эриксон К.Г., Штейн С., Макарян В., Дейл Д.К. и др. Анализ мутаций рецептора нейтрофильной эластазы и колониестимулирующего фактора гранулоцитов и эволюция лейкемии у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, принадлежащих к первоначальной семье Костманнов на севере Швеции. Haematologica . 2006 май. 91 (5): 589-95. [Медлайн].

Аталлах-Юнес С.А., Риди А, Ньюбургер ЧП.Доброкачественная этническая нейтропения. Кровь Ред. . 2019 Сентябрь 37: 100586. [Медлайн]. [Полный текст].

Xia J, Bolyard AA, Rodger E, Stein S, Aprikyan AA, Dale DC, et al. Распространенность мутаций в ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS и G6PC3 у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. Br J Haematol . 2009 ноябрь 147 (4): 535-42. [Медлайн]. [Полный текст].

Гуленок Т., Фантин Б. Антимикробное лечение фебрильной нейтропении: фармакокинетико-фармакодинамические соображения. Клин Фармакокинет . 2013, 27 июня. [Medline].

Андерсен К.Л., Тесфа Д., Сирсма В.Д., Сандхолдт Х., Хассельбалч Х., Бьеррум О.В. и др. Распространенность и клиническое значение нейтропении, обнаруженные при рутинном общем анализе крови: продольное исследование. Дж. Интерн Мед. . 2016 21 января [Medline].

Мюллер Э.Л., Кроуп Дж., Кэрролл А.Е. Выписки из больниц с лихорадкой и нейтропенией у онкологических детей: обновление 2012 г. Педиатр Гематол Онкол . 2016 22 февраля. 1-10. [Медлайн].

Шей М.М., Эверхарт Дж. Э., Берд-Холт Д. Д., Тисдейл Дж. Ф., Роджерс Г. П.. Распространенность нейтропении среди населения США: возраст, пол, статус курения и этнические различия. Энн Интерн Мед. . 2007, 3 апреля. 146 (7): 486-92. [Медлайн].

Grann VR, Bowman N, Joseph C, Wei Y, Horwitz MS, Jacobson JS, et al. Нейтропения у 6 этнических групп из Карибского бассейна и США Рак .2008 15 августа. 113 (4): 854-60. [Медлайн].

Каллен М., Байджал С. Профилактика лихорадочной нейтропении: использование профилактических антибиотиков. Бр. Дж. Рак . 2009 сентябрь 101 Приложение 1: S11-4. [Медлайн]. [Полный текст].

Крелл Д., Джонс А.Л. Влияние эффективной профилактики и лечения фебрильной нейтропении. Бр. Дж. Рак . 2009 сентябрь 101 Приложение 1: S23-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Патхак Р., Гири С., Арьял М.Р., Кармачарья П., Бхатт В.Р., Мартин М.Г.Смертность, продолжительность пребывания в больнице и расходы на медицинское обслуживание госпитализаций, связанных с фебрильной нейтропенией, среди пациентов с раком груди в США. Поддержка рака . 2015 4 января [Medline].

Meisel A, von Felten S, Vogt DR, Liewen H, de Wit R., de Bono J, et al. Тяжелая нейтропения во время лечения кабазитакселом связана с улучшением выживаемости у мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты (mCRPC): апостериорный анализ исследования TROPIC фазы III. евро J Рак . 2016 29 января. 56: 93-100. [Медлайн].

Янсен Р. Р., Бимонд Б. Дж., Шинкель Дж., Куккук С. М., Моленкамп Р., де Йонг М. Д. и др. Фебрильная нейтропения: значение тщательного скрининга респираторных вирусов и сравнение различных методов отбора проб у пациентов с нейтропенией и гематологическими злокачественными новообразованиями. Вирол J . 2013 27 июня. 10 (1): 212. [Медлайн].

Hellmich B, Schnabel A, Gross WL. Лечение тяжелой нейтропении, вызванной синдромом Фелти или системной красной волчанкой, с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Сыворотка семенного артрита . 1999 Октябрь 29 (2): 82-99. [Медлайн].

MacVittie TJ. Терапия лучевого поражения. Стволовые клетки . 1997. 15 Suppl 2: 263-8. [Медлайн].

Mac Manus M, Lamborn K, Khan W, Varghese A, Graef L, Knox S. Нейтропения и тромбоцитопения, связанные с лучевой терапией: анализ факторов риска и разработка прогностической модели. Кровь . 1997 г. 1. 89 (7): 2303-10. [Медлайн].

[Рекомендации] Национальная комплексная онкологическая сеть.Руководство NCCN по клинической практике в онкологии, факторы миелоидного роста. Доступно на http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Версия 2.2018 — 3 августа 2018 г .; Дата обращения: 17 сентября 2018 г.

[Рекомендации] Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ, et al. Рекомендации по использованию факторов роста лейкоцитов: обновленное руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии. Дж Клин Онкол . 2015 1 окт.33 (28): 3199-212. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et al. Обновление рекомендаций EORTC 2010 г. по использованию гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора для снижения частоты фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией, у взрослых пациентов с лимфопролиферативными расстройствами и солидными опухолями. евро J Рак . 2011 Январь 47 (1): 8-32. [Медлайн].

Ван XJ, Тан Т., Фарид М., Квек Р., Тао М., Лим С.Т. и др.Рутинная первичная профилактика фебрильной нейтропении с помощью биоподобного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Нивестим) или пегфилграстима является рентабельной у пациентов с неходжкинской лимфомой, проходящих лечебную химиотерапию R-CHOP. PLoS One . 2016. 11 (2): e0148901. [Медлайн].

Massey E, Paulus U, Doree C, Stanworth S. Переливания гранулоцитов для предотвращения инфекций у пациентов с нейтропенией или дисфункцией нейтрофилов. Кокрановская база данных Syst Rev .2009 21 января. CD005341. [Медлайн].

Драницарис Г., Райсон Д., Винсент М., Чанг Дж., Гельмон К., Сандор Д. и др. Выявление пациентов с высоким риском нейтропенических осложнений во время химиотерапии метастатического рака молочной железы доксорубицином или пегилированным липосомальным доксорубицином: разработка модели прогнозирования. Ам Дж. Клин Онкол . 2008 31 августа (4): 369-74. [Медлайн].

Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор | Инфекционные болезни | JAMA

Гранулоцитарный колониестимулирующий Фактор ( G-CSF ) — это фактор роста крови (особые белки, вырабатываемые организмом), который стимулирует костный мозг производить больше белых кровяных телец, борющихся с инфекцией, называемых нейтрофилами .Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор заставляет клетки костного мозга созревать и активироваться. Затем эти клетки попадают в кровоток. Другие типы факторов роста, называемые колониестимулирующими факторами гранулоцитов-макрофагов , влияют на рост других типов лейкоцитов наряду с нейтрофилами.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор вырабатывается организмом естественным путем, а также доступен в виде инъекций для пациентов с низким уровнем лейкоцитов и подверженных риску инфицирования.В номер JAMA от 1 марта 2006 г. включена статья об экспериментальном применении G-CSF у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (сердечный приступ).

Химиотерапия (препараты, используемые для уничтожения раковых клеток), помимо уничтожения раковых клеток, может повредить быстро делящиеся нормальные клетки, такие как клетки волосяного фолликула, из которых растут волосы, и клетки костного мозга, вырабатывающие лейкоциты.Это вызывает низкое количество лейкоцитов. Когда у пациентов низкий уровень лейкоцитов, они подвергаются риску инфицирования. Низкое количество нейтрофилов называется нейтропенией . Врачи внимательно следят за показателями крови пациентов, получающих химиотерапию, а также следят за признаками инфекции, включая лихорадку. Они могут прописать G-CSF для увеличения количества нейтрофилов и снижения риска инфекции. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов также используется для пациентов, которым проводится трансплантация костного мозга, и для лечения некоторых видов рака крови.Не всякая химиотерапия требует лечения G-CSF.

Терапия обычно начинается через 1-3 дня после окончания химиотерапии. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов вводят в жировую часть кожи, обычно в предплечье, бедро или живот. Во избежание заражения следует мыть руки до и после инъекции и очищать место инъекции. Каждую иглу следует использовать только один раз и утилизировать должным образом. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов хранится в холодильнике, но его следует вводить при комнатной температуре.

На что обращать внимание при получении g-csf

Обычно Г-КСФ переносится хорошо, хотя некоторые пациенты испытывают боль в костях или легкое покраснение в месте инъекции. Эти побочные эффекты обычно незначительны и проходят после прекращения инъекций. Пациенту, получающему инъекции G-CSF, следует обратиться за медицинской помощью при возникновении каких-либо серьезных побочных эффектов, особенно любых признаков аллергической реакции, таких как отек, затрудненное дыхание, стеснение в груди или сыпь.Пациенты должны регулярно наблюдаться у своих врачей, а также контролировать показатели крови.

Чтобы найти эту и предыдущие страницы пациентов JAMA, перейдите по ссылке на страницу пациентов на веб-сайте JAMA http://www.jama.com. Многие из них доступны на английском и испанском языках.

Источники: Американское онкологическое общество, Национальная комплексная онкологическая сеть

.

Страница пациента JAMA является государственной службой JAMA .Информация и рекомендации, представленные на этой странице, в большинстве случаев подходят, но не заменяют медицинский диагноз.

No related posts.