Синдром холестаза в практике врача-интерниста | Цыганкова О.В., Соколова Т.А., Латынцева Л.Д., Воевода С.М.
Представлен клинический случай развития токсического гепатита с синдромом холестаза, ассоциированного с применением биологически активной добавки, содержащей экстракт дикого ямса, у женщины среднего возраста. Описаны этапы диагностического поиска с последующей успешной гепатотропной терапией.
Введение
Синдром холестаза – клинико-лабораторный феномен, характеризующийся нарушением оттока желчи и/или синтеза желчных пигментов. Его основными биохимическими маркерами являются повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) выше полутора норм, гамма-глютамилтранспептидазы (γ-ГТП) выше трех норм, а также конъюгированная гипербилирубинемия. Клинические проявления включают в себя слабость, кожный зуд и, в ряде случаев, желтуху [2]. При бессимптомном течении холестаз может быть выявлен случайно по повышению концентраций ЩФ и γ-ГТП в ходе диспансерного обследования или при исследовании биохимических тестов по поводу другого заболевания.2. Проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости как первого этапа обследования для дифференциации внутри- и внепеченочного холестаза.
3. Определение антител к митохондриям (AMA антитела) – ключевая позиция при обследовании больного с внутрипеченочным холестазом для исключения первичного билиарного цирроза печени.
4. Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости – следующий этап при необъяснимом холестазе. Альтернативой МРТ может явиться эндоскопическое УЗИ, особенно при подозрении на обструкцию дистальных отделов билиарного тракта.
6. Выполнение биопсии печени рекомендовано АМА-негативным пациентам и лицам с необъяснимым холестазом.
7. При наличии возможности – проведение генетического тестирования для исследования АВСВ4 (гена, кодирующего внутриканальцевую фосфолипидную помпу). Рекомендуется у АМА-негативных больных при соответствии данных биопсии картине первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита [1–5].
Клинический случай
Из анамнеза известно, что в марте 2016 г. впервые появился кожный зуд, более интенсивный во второй половине дня, сопровождающийся общей слабостью, похуданием на 4 кг за 6 мес. Соматически пациентка практически здорова, какие-либо лекарственные препараты на постоянной основе не принимала. Профессиональных вредностей не имеет, не курит, алкоголь употребляет 5–6 раз в год («по праздникам») в объеме 1–2 алкогольные единицы. Беременность отрицает.
В мае 2016 г. при повторном обследовании выявили незначительное уменьшение показателей синдрома цитолиза (АЛТ – 112 Ед/л, АСТ – 122 Ед/л) и холестаза (ЩФ – 1108 Ед/л, ГГТП – 356 Ед/л, прямой билирубин – 36 ммоль/л). По данным УЗИ органов брюшной полости – печень не увеличена, ее эхо-структура не изменена, признаки хронического холецистита, диффузные изменения поджелудочной железы. С этого периода принимала комбинированную гепатопротекторную терапию: адеметионин 800 мг/сут 1 мес. и урсодезоксихолиевую кислоту 500 мг/сут в течение 4 мес. Клинически отмечала уменьшение зуда, но лабораторные показатели оставались без существенной динамики.
Для исключения паразитарной инвазии было проведено дуоденальное зондирование. Заключение: выраженные признаки застоя желчи в протоках печени, небольшой застой желчи в желчном пузыре. При повторном УЗИ органов брюшной полости выявлены минимальные диффузные изменения паренхимы печени, перегиб желчного пузыря. Осуществлялась также фиброэластометрия печени: степень фиброза F0 по METAVIR 4,9 кПа, магнитно-резонансная томография: признаки минимального диффузного изменения паренхимы печени, перегиб желчного пузыря; дополнительных образований, свободной жидкости в брюшной полости и забрюшинном пространстве не выявлено. Биопсия печени пациентке не была показана, поскольку имелось достаточно клинико-инструментальных данных для верификации холестаза токсического характера.
Была возобновлена терапия гепатопротекторами (адеметионином и урсодезоксихолиевой кислотой) с положительным клиническим (исчезновение зуда, снижение слабости, стабилизация массы тела) и лабораторным эффектом (снижение уровня маркерных ферментов холестаза до полутора-двух норм, нормализация уровня аминотрансфераз). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторный этап со следующими рекомендациями:
2. Включение в рацион продуктов, богатых пищевыми волокнами, что повышает желчегонный эффект диеты.
3. Тюбажи с минеральной водой 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес.
4. Гепатопротекторная терапия: урсодезоксихолиевая кислота по 2 капсулы 2 р./сут (обед и вечер) до 12 мес. и адеметионин 400 мг по 1 таблетке 2 р./сут 1 мес.
6. При появлении боли, выраженного дискомфорта в области печени – мебеверин по 1 капсуле 3 р./сут.
При повторном лабораторном обследовании через 1 и 3 мес. показатели биохимического анализа крови находились в рамках референсных значений. Таким образом, изначально, при появлении первых симптомов, у пациентки не был полно собран лекарственный анамнез, что является одним из опорных пунктов расспроса при поражении печени неуточненного генеза и может привести к неоправданному назначению множества инструментальных обследований, вплоть до биопсии печени, и, главное, не позволяет воздействовать на причинный фактор печеночной дисфункции, в частности, на синдром холестаза.
.
«Клинические рекомендации «Внутрипеченочный холестаз при беременности»
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
МКБ 10: O26.6
Год утверждения (частота пересмотра): 2019
ID: 289
URL
Профессиональные ассоциации
— ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ)
Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
Ключевые слова
Список сокращений
АЛТ
аланинаминотрансфераза
АСТ
аспартатаминотрансфераза
АЧТВ
активированное частичное тромбопластиновое время
ВПГ
вирус простого герпеса
ВХБ
внутрипеченочный холестаз при беременности
ГСД
гестационный сахарный диабет
ГТП
-глутамилтранспептидаза
95% ДИ
95% доверительный интервал
ЖК
желчные кислоты
ЖКТ
желудочно-кишечный тракт
КТ
компьютерная томография
КТГ
кардиотокография плода
МРТ
магнитно-резонансная томография
ОШ
отношение шансов
РДС
респираторный дистресс-синдром
УДХК
урсодезоксихолевая кислота
УЗИ
ультразвуковое исследование
ЦМВ
цитомегаловирус
ЩФ
щелочная фосфатаза
SAM
адеметионин
Термины и определения
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) — это фермент из группы трансаминаз, который в основном снтезируется в клетках печени и почек, частично в скелетной мускулатуре, миокарде, легких, поджелудочной железе.
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) — фермент, присутствующий во всех клетках организма, но преимущественно в миокарде и других мышечных тканях, а также в печени, меньше — в почках.
-глутамилтранспептидаза (ГТП) — это фермент (природный катализатор химических реакций), участвующий в процессах обмена аминокислот. ГТП содержится в клетках многих органов, характеризующихся активным выделением и поглощением различных веществ (абсорбция и секреция).
Желчные кислоты — органические кислоты, входящие в состав желчи и представляющие собой конечные продукты обмена холестерина; играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров; способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры.
Холестатический гепатоз беременных — дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированными энзимопатиями, функциональное проявление которого — обменные нарушения холестерина и желчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого — нарушение процессов желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым желчным протокам.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — является эпимером хенодезоксихолевой кислоты и представляет собой гидрофильную, не обладающую цитотоксичностью, желчную кислоту.
Щелочная фосфатаза (ЩФ) — группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений.
1. Краткая информация
1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) — это обратимое, часто наследственное, холестатическое заболевание печени, характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда, повышением уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращающееся через 2 — 3 недели после родоразрешения <1>, <2> [1 — 7].
———————————
<1> Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.
<2> Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. 3-е издание переработанное и дополненное М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 г. 1135 сс.
Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов, антенатальная гибель плода) [3, 8 — 11].
1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология данного заболевания носит мультифакторный характер и до конца не выяснена. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [10].
Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ. Гетерогенные мутации гена ABCB4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, женщины которых страдали от ВХБ [10]. Частота этих мутаций среди пациенток европейской популяции с ВХБ составила 16% [12 — 15]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах.
Отмечена генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [16]. Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ВХБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ (неалкогольная жировая болезнь печени, хронический гепатит C, желчнокаменная болезнь) и эндокринной системы [16].
В настоящее время описаны полиморфизмы 6 генов-каналикулярных транспортеров, влияющих на синтез и транспорт желчных кислот, транспорт коньюгированных метаболитов, лекарственной резистентности и т.д. Недавнее исследование с использованием микроматричной технологии у 12 женщин с ВХБ и у 12 здоровых людей из контрольной группы показало, что 20 генов потенциально коррелируют с ВХБ. Среди них активация рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA-2) может указывать на ее роль в патогенезе зуда при ВХБ [13].
Отмечено, что беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибиотики, гормональные контрацептивы для системного применения). По данным некоторых исследований, обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом препаратов прогестерона [10, 16].
Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость наблюдается у женщин с многоплодной беременностью. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [10, 17]. Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [17].
Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [10, 16]. К факторам риска развития ВХБ относят ГСД, преэклампсия [5, 18], дефицит селена, витамина D [19], многоплодная беременность, возраст женщины старше 35 лет [16], а также аллергические/атопические реакции [20]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60 — 70% [4, 5]. Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [5, 8, 16].
Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [12, 13, 16, 17, 21].
1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Распространенность ВХБ варьирует в широких пределах от 0,2 до 27% в зависимости от расово-этнической принадлежности и географического места проживания, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита). Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Чили и Боливии (15,1%), в скандинавских странах (2,8%) <3> [9]. В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1% [21]. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы [10]. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания [16].
———————————
<3> Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.
1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
O26.6 — Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период.
1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Не применимо.
1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ВХБ обычно дебютирует во II — III триместрах, чаще на 30 — 32-й неделе беременности [4, 5, 10, 11].
Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях [4, 5, 10]. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер [11]. По интенсивности он может быть от легкого до мучительного, нестерпимого. Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [11].
Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Болевой абдоминальный синдром, тошнота и рвота не характерны для ВХБ [10].
При объективном осмотре выявляются экскориации, желтушность склер и кожного покрова [5, 6]. Энцефалопатия или другие стигмы печеночной недостаточности, как и гепатоспленомегалия, не характерны для ВХБ и требуют дополнительного обследования для исключения других заболеваний печени [10, 11, 16].
Желтуху относят к непостоянным симптомам ВХБ. Она наблюдается в 10 — 15% случаев за счет конъюгированного билирубина. Выраженная желтуха требует исключения вирусного гепатита [10, 16].
Осложнения беременности
К основным осложнениям относят преждевременные роды, гипоксию плода и внутриутробную гибель плода, а также респираторный дистресс-синдром новорожденных [4 — 8, 13]. Плацентарная недостаточность нехарактерна для этого заболевания <4>. На долю ВХБ, как причины преждевременных родов, приходится 1,2% <5>.
———————————
<4> Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.
<5> Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 6: 426 — 31.
Повышенное количество желчных кислот в крови беременной с ВХБ может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12 — 44% случаев вызывает преждевременные роды [22].
Желчные кислоты — наиболее чувствительный индикатор ВХБ, в частности, повышение соотношения холиевой/хенодезоксихолевой кислоты. Сывороточный уровень желчных кислот обладает важной прогностической ценностью [22]. Риск осложнений при ВХБ статистически увеличивается при уровне общих желчных кислот >= 40 мкмоль/л и раннем (до 33 недель) развитии заболевания [22, 23].
По данным разных исследований, в группе пациенток с уровнем общих желчных кислот >= 100 мкмоль/л внутриутробная гибель плода встречалась в 10 — 15% случаев и чаще всего — после 37 недель [23, 24].
ВХБ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние плода, приводя к развитию гипоксии, низкой массе тела при рождении, патологии печени, респираторного дистресс-синдрома в 10 — 44% случаев [3, 5, 8].
Увеличение уровня желчных кислот может наблюдаться в околоплодных водах, крови и меконии плода и новорожденного [22].
При ВХБ частота перинатальных потерь в среднем составляет 4,7% [22]. Риск антенатальной смерти плода при рецидивирующем холестазе в 4 раза выше, чем при физиологической беременности [22]. ВХБ при беременности двойней имеет более тяжелое течение, чем при одноплодной беременности [25].
Частота послеродовых кровотечений при ВХБ не превышает таковую при физиологической беременности [6], однако при тяжелом течении ВХБ она достигает 20%, что связано с дефицитом витамина К. Также отмечено повышение гнойно-септических осложнений, в первую очередь — инфекций почек и мочевыводящих путей <6>.
———————————
<6> Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.
Прогноз для матери благоприятный. ВХБ, даже при рецидивах во время последующих беременностей, не оставляет каких-либо изменений со стороны печени матери <7> [4, 5].
———————————
<7> Tram T. Tran, et al. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology.
Наиболее неблагоприятный прогноз течения ВХБ отмечают при выраженном желтушном и цитолитическом синдромах, при раннем (25 — 27 недель) развитии заболевания [26].
2. Диагностика
Критерии установления диагноза:
— кожный зуд;
— повышение уровня общих желчных кислот >= 10 мкмоль/л;
— спонтанное прекращение заболевания через 2 — 3 недели после родов.
Дифференциальная диагностика
ВХБ может быть диагностирован только при отсутствии других причин, которые могут вызвать поражение печени [4, 5, 10, 16]. В первую очередь, необходимо исключить заболевания, при которых высока вероятность крайне неблагоприятных исходов для матери и плода (см. Приложение Б) [10, 16].
2.1. Жалобы и анамнез
Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях <1>. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер. По интенсивности он может быть от легкого до «мучительного», «нестерпимого». Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [4, 5, 10, 16]. Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Желтуху относят к непостоянным симптомам. Она наблюдается в 10 — 15% случаев за счет конъюгированного билирубина [10, 16].
———————————
<1> Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.
— Беременным с подозрением на ВХБ (при установленном ВХБ) рекомендован тщательный сбор лекарственного анамнеза с целью исключения лекарственного поражения печени [5, 10, 16].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5).
2.2. Физикальное обследование
— Рекомендовано производить осмотр на наличие/отсутствие экскориаций, желтушности склер и кожного покрова беременным с жалобами на кожный зуд и при лабораторных признаках ВХБ <2> [4, 5, 27].
———————————
<2> Tram T. Tran, et al. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 3).
— Рекомендован ежедневный самоподсчет количества и характера шевелений плода в целях контроля состояния плода [28 — 36].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2).
Комментарий: Самоподсчет шевелений плода является доступным, экономически выгодным важным методом контроля пациенткой за состоянием плода, который в ряде случаев предотвращает антенатальную гибель плода. Данный метод рекомендован всем беременным, однако учитывая более высо
Внутрипеченочный холестаз беременных | Козлов П.В., Самсонова И.В.
Введение
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (син.: холестатический гепатоз) — это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени, со спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2–6 нед.) при отсутствии альтернативных причин. ВХБ осложняет течение 0,7% всех беременностей в мультиэтнической популяции [1]. Патогенез ВХБ связан с генетическими, гормональными факторами, а также воздействием окружающей среды. Например, у женщин Индо-Азиатского и Пакистано-Азиатского регионов ВХБ осложняет течение 1,2–1,5% беременностей, в Чили — 2,4%, в Скандинавских странах — 2,8%, а наибольшая частота ВХБ в мире наблюдается у беременных араукано-
индейской народности. В странах Европы распространенность ВХБ составляет менее 1% [2].
Факторами риска развития ВХБ являются наследственность, хронические заболевания печени, в т. ч. гепатит С и желчнокаменная болезнь, прием медикаментов, многоплодная беременность, индуцированная беременность (экстракорпоральное оплодотворение) [3]. Наиболее значимыми факторами риска являются наследственная предрасположенность и ВХБ в анамнезе. В таких случаях частота развития ВХБ в последующие беременности составляет 45–90% [2].
Диагностика ВХБ
Диагностика ВХБ основывается на анализе клинической картины, лабораторных и инструментальных исследованиях [4]. Критериями диагноза являются наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня ферментов печени и желчных кислот в сыворотке крови. При ВХБ зуд возникает у 23% беременных, как правило, после 24 нед. и нередко в течение длительного времени остается единственным симптомом. Типичная локализация зуда — ладони, стопы, живот, где, как правило, выявляются расчесы. Интенсивность зуда возрастает в ночное время, поскольку процесс желчеобразования непрерывен, и в ночной период суток практически весь пул желчных кислот (около 4 г) остается в желчном пузыре. Это снижает качество жизни беременных. Зуд может появиться за несколько дней до изменений биохимических маркеров функции печени [5]. В 10% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгированного билирубина. Крайне редкими симптомами холестаза являются светлый стул (стеаторея) и темная моча. Однако ВХБ не является доминирующей причиной желтухи и зуда, и с целью исключения других причин необходимо проведение дополнительных исследований [4].
Ранними лабораторными (биохимическими) маркерами и основанием для постановки диагноза при бессимптомном течении ВХБ является повышение концентрации в сыворотке крови желчных кислот и/или ферментов печени, а в дальнейшем конъюгированного билирубина. У большинства беременных отмечается увеличение 1–2 ферментов печени [5]. Уровень желчных кислот является самым чувствительным маркером ВХБ и может повышаться до изменения других печеночных проб. Во время беременности уровень желчных кислот в сыворотке крови остается в пределах нормы для небеременных, но может несколько повышаться в III триместре за счет изменения метаболизма желчных кислот в результате высоких уровней циркулирующих эстрогенов и прогестерона и свидетельствовать о риске развития холестаза при нормальной беременности. Изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот и билирубина встречается редко, однако нормальные концентрации не исключают диагноз ВХБ. Оценка концентрации желчных кислот и ферментов печени должна проводиться с учетом референсных значений для беременных строго натощак, т. к. уровень желчных кислот в плазме крови значительно увеличивается после приема пищи. Верхняя граница физиологических значений печеночных проб у беременных на 20% ниже, чем у небеременных. Нормальными показателями биохимических параметров следует считать концентрацию желчных кислот <14 мкмоль/л, концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) <32 МЕ/л [4, 5].
Дифференциальный диагноз ВХБ
Дифференциальный диагноз ВХБ необходимо проводить с кожными болезнями, в т. ч. экземой, атопическим дерматитом, пиодермией, фолликулитом и др.; осложнениями беременности: преэклампсией, HELLP-синдромом [Н (hemolysis) — внутрисосудистый гемолиз, EL (elevated liver enzimes) — повышение печеночных ферментов, LP (low platelet count) — снижение уровня тромбоцитов], острой жировой дистрофией печени; желчнокаменной болезнью; гепатитами А, В, С; инфекционным мононуклеозом (вирус Эпштейна — Барр) и цитомегаловирусной инфекцией; первичным билиарным циррозом (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкомышечным волокнам) (табл. 1) [6].
Отдельного рассмотрения заслуживают случаи лекарственного холестаза, встречающиеся с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 пациентов, принимающих лекарства в терапевтических дозах (рис. 1) [5, 6].
Лекарственные поражения печени (ЛПП) могут быть обусловлены ингибированием экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров, приводящим к нарушению секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне, либо индукцией воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцеллюлярном уровне. Индивидуальная чувствительность к развитию холестаза под действием различных лекарственных препаратов может быть обусловлена генетически детерминированной экспрессией гепатобилиарных транспортеров и энзимов, участвующих в реакциях биотрансформации. ЛПП принято подразделять в зависимости от уровня повышения основных печеночных проб на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Если уровень АЛТ повышен более чем в 5 раз от верхней границы нормы и индекс R (отношение АЛТ к щелочной фосфатазе (ЩФ)) ≥5, то следует предполагать гепатоцеллюлярное поражение печени. Повышение уровня ЩФ более чем в 2 раза и индекс R≤2 свидетельствуют о холестатическом поражении печени. Доля холестатических поражений печени среди всех лекарственных гепатопатий составляет около 30%. Как правило, холестатические ЛПП протекают легче, чем гепатоцеллюлярные, но разрешаются значительно медленнее. При смешанном ЛПП отмечается одновременное повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, а индекса R — от 2 до 5 [6].
При диагностированном ЛПП рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями (III/С2). Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и кортикостероидов при ЛПП часто бывает эффективно, однако доказательная база в виде контролируемых исследований отсутствует (III/С2) [6].
Мониторинг холестаза беременных
При постановке диагноза ВХБ мониторирование концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот должно проводиться не реже 1 р./нед. до родоразрешения. В случаях персистирующего зуда и нормальных биохимических показателей необходимо проведение повторного анализа печеночных ферментов и желчных кислот не реже 1 р./нед. до появления патологических результатов или прекращения зуда [5]. Возвращение концентрации печеночных ферментов к нормальным значениям, вероятно, свидетельствует о неправильном диагнозе ВХБ.
Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ
Развитие ВХБ связано с потенциальным риском преждевременных родов (4–12%), в первую очередь ятрогенных (7–25%), увеличением частоты кесарева сечения
(с 10 до 36%), пассажа мекония (при доношенной беременности до 25–44,3% в сравнении с 7,6–12% в популяции, при недоношенной — до 18 при 3% соответственно) и послеродовых кровотечений (с 2 до 22%) [7, 8]. Риск перинатальных осложнений, в т. ч. преждевременных родов, мекониального пассажа и асфиксии плода, значительно повышается при раннем начале зуда (до 34 нед. беременности) и концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л [9]. Так, частота мекониального пассажа возрастает линейно на 19,7% при увеличении концентрации желчных кислот на каждые 10 мкмоль/л и при концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л составляет 10–44%. Риск мертворождения при развитии ВХБ составляет 0–11‰, при этом более 70% случаев наблюдаются до 37 нед. беременности [7–10]. Достоверные биохимические критерии и специфические методы антенатального мониторинга плода, прогнозирующие мертворождение, отсутствуют. Гибель плода при ВХБ, как правило, внезапная и не имеет связи с критериями плацентарной недостаточности, в т. ч. с задержкой роста плода, маловодием и патологическими параметрами допплерометрии.
Мониторинг состояния плода включает субъективную оценку шевеления плода, данные ультразвуковой эхографии, кардиотокографии (КТГ), амниоскопии (с 36–37 нед. при установленном диагнозе ВХБ). Прогностическая ценность ультразвуковой эхографии и КТГ в отношении оценки состояния плода и перинатального исхода при холестазе слабая [11].
Родоразрешение при ВХБ
При ВХБ показана дородовая госпитализация в 36 нед. с целью решения вопроса о времени и методе родоразрешения, в т. ч. об индукции родов. Доказательных данных о необходимости досрочного родоразрешения при ВХБ нет, однако существует практика индукции родов при тяжелых формах холестаза с выраженной гиперферментемией и концентрацией желчных кислот >40 мкмоль/л [5, 7]. При обсуждении вопроса о родоразрешении необходимо предупредить о невозможности точного прогнозирования перинатальных осложнений при ВХБ и целесообразности досрочного родоразрешения с целью снижения риска мертворождения. Также необходимо предупредить о риске проведения интенсивной терапии новорожденным. Так, частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных при досрочной индукции родов в 37 нед. составляет 7–11%, в 38 нед.— 6% и в 39 нед.— 1,5%. Решение о родоразрешении должно основываться не только на лабораторных результатах, но и на других факторах риска, т. к. сильной корреляции уровня печеночных ферментов и исхода для плода не выявлено. Принятие окончательного решения о времени и методе родоразрешения возможно только после полного информирования беременной о рисках для плода при индукции родов и возможном ухудшении состояния плода при пролонгировании беременности [5].
Лечение
При развитии зуда или повышении уровня печеночных ферментов необходимо по возможности прервать медикаментозную терапию. В первую очередь исключаются медикаменты, часто вызывающие холестаз, в т. ч. эритромицин, амоксициллин + клавулановая кислота.
Местное лечение. Водорастворимые кремы и гели с ментолом временно уменьшают интенсивность зуда и безопасны при беременности. Однако доказательная база, подтверждающая их эффективность, отсутствует. Возможен кратковременный эффект.
Системная терапия
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) уменьшает интенсивность зуда и нормализует функцию печени. УДХК замещает в желчи более гидрофобные эндогенные желчные кислоты и снижает их повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов. УДХК обладает плейотропными свойствами, цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим эффектами, снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов. Комбинация УДХК и витамина E имеет цитопротективный и метаболический эффекты, способствует снижению скорости апоптоза, активности сывороточных трансаминаз, восстанавливает циркулирующий уровень адипонектина [12]. При холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта, в т. ч. билиарном сладже, холецистолитиазе и холестерозе желчного пузыря, заместительная урсотерапия значительно снижает уровень холестерина и приводит к устранению билиарного сладжа. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных УДХК применяется во II и III триместрах (I/В1). При ВХБ прием УДХК уменьшает выраженность зуда и концентрацию печеночных ферментов (I/В1) [6, 13, 14]. Однако достоверное снижение перинатальной смертности при применении УДХК отсутствует [15]. Рекомендуемая доза составляет 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Начальная доза может составлять 1 г/сут (по 250 мг 4 раза) и быть увеличена до 1,5 г/сут. Принимать препарат целесообразно с приемом пищи или сразу после еды. Побочных эффектов применения УДХК у матерей и новорожденных не зафиксировано [16].
Антигистаминные препараты — блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов — могут иметь положительный седативный эффект при приеме на ночь, но не оказывают существенного влияния на интенсивность зуда [16].
Адеметионин образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой, и участвует в биохимических реакциях
трансметилирования, транссульфатирования, трансаминирования и декарбоксилирования. Реакции метилирования необходимы для синтеза эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона. Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот, в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе. В реакциях трансметилирования (85% которых протекает в печени) адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. При ВХБ адеметионин снижает выраженность кожного зуда и концентрацию ферментов печени. Оказывает холеретическое и гепатопротективное действие, сохраняющееся до 3 мес. после прекращения лечения. Рекомендованная доза и режим введения адеметионина составляет 400–800 мг/сут (1–2 флакона) внутривенно в течение 2 нед. Поддерживающая пероральная терапия — 800–1600 мг/сут в течение 2–4 нед. [5, 16]. Препарат противопоказан в I и II триместрах беременности.
Глюкокортикоиды не являются препаратами терапии холестаза первой линии. Рандомизированные доказательные исследования эффективности препаратов отсутствуют. В некоторых исследованиях рекомендована схема применения дексаметазона по 10 мг перорально в течение 7 дней с перерывом в 3 дня [5, 16]. Использование преднизолона безопасно во II и III триместрах беременности и при лактации, однако при применении в I триместре увеличивается риск развития расщелины твердого неба у детей [6].
Витамин К. ВХБ возникает в результате сниженной абсорбции пищевого жира вследствие недостаточной секреции желчных кислот в ЖКТ и снижения формирования мицелия. Увеличенная экскреция жира при ВХБ может быть субклинической (но с повышенным содержанием жира в кале) или клинической (стеаторея), что влияет на абсорбцию витамина К, который необходим для синтеза факторов II, VII, IX, X. У женщин с жировой мальабсорбцией, в первую очередь при обструкции желчевыводящих путей и заболеваниях печени, может наблюдаться дефицит витамина К. Водорастворимый витамин К (менадиона натрия бисульфит) может применяться при ВХБ и при увеличении протромбинового времени в дозе 5–10 мг/сут с 34 нед. беременности до родоразрешения с целью снижения риска послеродовых кровотечений более чем в 3 раза (III/С2), при этом необходимо соотнести пользу для матери и риск для плода [5, 6]. В случаях холестаза, стеатореи или доказанного низкого уровня жирорастворимых витаминов рекомендуется комплексное применение витаминов А, Е и К (III/С2) [6].
Ведение в послеродовом периоде
Снижение гиперферментемии после родов подтверждает диагноз ВХБ. Родильницам с ВХБ необходимо проведение биохимического анализа крови в течение 7–10 дней после родов с целью подтверждения диагноза, а с целью оценки динамики снижения концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот — через 6 и 8 нед. после родов [5, 16]. Если после родов симптоматика не купируется (или прогрессирует), необходимо провести дифференциальную диагностику с другими хроническими заболеваниями печени, в т. ч. с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности.
Родильницам с ВХБ целесообразно избегать эстрогенсодержащие методы контрацепции, которые провоцируют появление зуда у 10% женщин.
Заключение
Ввиду прогрессивного увеличения возраста беременных и сопутствующей экстрагенитальной патологии вопросы своевременной диагностики нарушений функции печени и желчевыводящих путей и рациональной акушерской тактики являются актуальными и требуют дифференцированного подхода. Некоторые осложнения беременности, в т. ч. преэклампсия, HELLP-синдром, нередко имеют неспецифические симптомы печеночной дисфункции. Таким образом, знание алгоритмов дифференциальной диагностики и акушерской тактики позволяет достоверно уменьшить риски материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (рис. 2).
Сведения об авторах:
1Козлов Павел Васильевич — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-9916-6128;
2Самсонова Инна Владимировна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-1228-1765.
1ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
2ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ». 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3.
Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, e-mail:
[email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.08.2019.
About the authors:
1Pavel V. Kozlov — MD, PhD, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-9916-6128;
2Inna V. Samsonova — MD, PhD, Deputy Head Doctor for Medical Work, ORCID iD 0000-0002-1228-1765.
1Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federa-
tion.
2City Clinical Hospital No. 52. 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation.
Contact information: Pavel V. Kozlov, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.08.2019.
.
Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза беременных. Клинические рекомендации » Библиотека врача
1. Методология
Доказательной базой для рекомендаций служат публикации, вошедшие в базы данных PubMed и Cochrane. Для оценки качества и силы доказательств использовались рейтинговые схемы (табл. 1a и 1b).
Код МКБ-10 О26.6
Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период
2. Определение внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ)
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) – это холестатическое заболевание печени, характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда и повышением уровня общих желчных кислот в крови. ВХБ развивается в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращается через 4–6 недель после родов [4, 8, 11].
Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов, антенатальная гибель плода) [11, 28, 34]. По данным ряда последних исследований, уровень перинатальной смертности (9/1000) сопоставим с таковым среди общей популяции, что, возможно, связано с совершенствованием тактики ведения беременности [10]. Зуд, особенно сильный по ночам, влияет на качество жизни матери [7, 8].
3. Эпидемиология
Распространенность ВХБ варьирует в широких пределах от 0,1 до 27% в зависимости от расы и этнической принадлежности, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита) [10]. Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6%), в Чили и Боливии (15,1%), в скандинавских странах (2,8%) [13].
В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1% [7, 8]. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы [13]. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания [4, 17].
К факторам риска развития ВХБ относят дефицит селена, витамина D, многоплодную беременность, возраст женщины старше 35 лет [20]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60–70% [25, 26]. Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [7, 8, 23, 24].
4. Этиология и патогенез
Этиология и патогенез данного заболевания носят мультифакторный характер и до конца не исследованы. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [8, 23].
Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ [23]. Гетерогенные мутации гена ABCB4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, женщины которых страдали от ВХБ [12, 13, 16, 18]. В европейской расе частота этих мутаций среди пациенток с ВХБ составила 16% [7, 8, 30]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах. Описана генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [4, 23, 24].
Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость у женщин с многоплодной беременностью [13, 20, 27]. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [27]. Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [8, 27].
Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ХГБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ и эндокринной системы [4].
Беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибиотики, комбинированные пероральные контрацептивы) [31]. По данным некоторых исследований обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом препаратов прогестерона [7, 8, 31].
Предполагают связь ХГБ с хронической и острой инфекцией. У таких пациенток выявляются высокие титры IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ, а также рецидивирующая аденовирусная инфекция [4, 10].
Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [7, 8]. Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [4, 10].
ВХБ характеризуется интраглобулярным холестазом. При этом происходит снижение текучести (отсутствие пор) базолатеральных и/или каналикулярных мембран гепатоцитов, ингибирование Na+,К+-АТФазы и других мембранных переносчиков, транслокация их с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита, а также повреждение цитоскелета гепатоцита, нарушение целостнос…
1. Безнощенко Г.Б., Сафонов А.Д., Ярков А.Н. Желтухи у беременных. М: Медицинская книга; 2004.
2. Ветров В.В., Иванов Д.О., Сидоркевич С.В., Воинов В.А. Эфферентные и кровесберегающие технологии в перинатологии. СПб.: Информнавигатор; 2014. 351с.
3. Жесткова Н.В. Эфферентная терапия холестатического гепатоза: автореф. дисc. … канд. мед. наук. СПб.; 2007. 20с.
4. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шифрин О.С., Маев И.В., Трухманов А.С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(2): 41-57.
5. Кузнецов В.П. Тактика ведения беременных с преэклампсией, осложненной нарушением метаболической функции печени и синдромом эндогенной интоксикации: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2015. 51с.
6. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме. Эфферентная терапия. 2000; 4: 3-14.
7. Kane S., Mahadevan U. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 1(6): 426-31.
8. Николаева А.В. Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза: дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009. 143с.
9. Ожерайтене В., Лиштванене Д. Урсодеоксихолевая кислота в терапии внутрипеченочного холестаза беременных. Гепатология. 2003; 4: 25-30.
10. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций. Гастроэнтерология. 2004; 6(2): 18-24.
11. Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Руководство для практических врачей. т. 1. Акушерство, неонатология. 2-е изд. М.: Литтерра; 2010. 784с.
12. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 6: 426–31.
13. Успенская Ю.Б. Современное состояние проблемы холестаза беременных. Проблемы женского здоровья. 2013; 8(3): 70-6.
14. Шефер К., Шпильман К., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. М.: Логосфера; 2010.
15. Arrese M., Macias R.I., Briz O., Perez M.J., Marin J.J. Molecular pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Expert Rev. Mol. Med. 2008; 10: e9.
16. Dixon P.H., Weerasekera N., Linton K.J., Donaldson O., Chambers J., Egginton E. et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum. Mol. Genet. 2000; 9(8): 1209-17.
17. Geenes V., Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J. Gastroenterol. 2009; 15(17): 2049-66.
18. Gendrot C., Bacg Y., Brechot M.-C., Lansac J., Andres C. A second heterozygous MDR3 nonsense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Med. Genet. 2003; 40(3): e32.
19. Glantz A., Marschall H.U., Matsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid and fetal complication rates. Hepatology. 2004; 40(2): 467-74.
20. Gonzalez M.C., Reyes H., Arrese M., Figueroa D., Lorca B., Andresen M. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J. Hepatol. 1989; 9(1): 84-90.
21. Gurung V., Middleton P., Milan S. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (6): CD000493.
22. Jacquemin E., De Vree J.M., Cresteil D., Sokal E.M., Sturm E., Dumont M. et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001; 120(6): 1448-58.
23. Mil S., Houwen R., Klomp L. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes. J. Med. Genet. 2005; 42(6): 449-63.
24. Müllenbach R., Linton K.J., Wiltshire S., Weerasekera N., Chambers J., Elias E. et al. ABCB4 gene sequence variation in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Med. Genet. 2003; 40(5): e70.
25. Paus T.C., Schneider G., Van De Vondel P., Sauerbruch T., Reichel C. Diagnosis and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Gastroenterol. 2004; 42(7): 623-8.
26. Pusl T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J. Rare Dis. 2007; 2: 26.
27. Reyes H. Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2008; 47(2): 376-9.
28. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.
29. Saleh M., Abdo K. Consensus on the management of obstetric cholestasis: National UK survey. BJOG. 2007; 114(1): 99-103.
30. Schneider G., Paus T.C., Kullak-Ublick G.A., Meier P.J., Wienker T.F., Lang T. et al. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene intrahepati cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2007;45(1): 150-8.
31. Wanggren K., Sparre L., Wramsby H. Severe jaundice in early IVF pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 112(2): 228-9.
32. Warren J.E., Blaylock R.C., Silver R.M. Plasmapheresis for the treatment og intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment. Obstet. Gynecol. 2005; 192(6): 2088-9.
33. Wikström Shemer E., Marschall H.U., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. BJOG. 2013;120(6): 717-23.
34. Williamson C., Hems L.M., Goulis D.G., Walker I., Chambers J., Donaldson O. et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004; 111(7): 676-81.
35. Zapata R., Sandoval L., Palma J., Hernández I., Ribalta J., Reyes H. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. A 12-year experience. Liver Int. 2005; 25(3): 548-54.
36. Zecca E., De Luca D., Marras M., Caruso A., Bernardini T., Romagnoli C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal distress syndrome. Pediatrics. 2006; 117(5): 1669-72.
37. Zhou F., Gao B., Wang X., Li J. Meta-analysis of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for improving the outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014; 22(4):299-304.
Организация-разработчик:ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России
Коллектив авторов:
Клименченко Наталья Ивановна, к.м.н., доцент, руководитель 1-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник 1-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Шмаков Роман Георгиевич, д.м.н., главный врач ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Федорова Татьяна Анатольевна, д.м.н., заведующая отделом трансфузиологии и экстракорпоральной ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Иванец Татьяна Юрьевна, заведующая клинико-диагностической лабораторией ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Баев Олег Радомирович, д.м.н., профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., доцент, ученый секретарь ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., руководитель акушерского обсервационного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Зубков Виктор Васильевич, д.м.н., заведующий отделом неонатологии и педиатрии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Есаян Роза Михайловна, к.м.н., заведующая терапевтическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Карцева Варвара Сергеевна, младший научный сотрудник терапевтического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Руководство по клинической практике акушерского холестаза
В дополнение к этим рекомендациям, основанным на фактических данных, группа по разработке рекомендаций также определяет моменты передовой клинической практики в исходном документе .
Классификация уровней доказательности (от 1 ++ до 4 ) и степени рекомендаций ( A-D ) определены в конце поля «Основные рекомендации».
Как диагностируется акушерский холестаз?
C — Следует использовать контрольные диапазоны для беременных для функциональных тестов печени (LFT).
C — Следует исключить другие причины зуда и дисфункции печени.
C — Женщинам со стойким зудом и нормальной биохимией следует повторять LFT каждые 1-2 недели.
C — Постнатальное разрешение зуда и LFT должно быть подтверждено.
Необходимо исключить другие причины зуда. Кожу следует осмотреть и принять меры, чтобы отличить артефактную дерматографию (травму кожи от сильного расчесывания), которая может проявляться при акушерском холестазе, от других распространенных кожных заболеваний, таких как экзема или атопическая сыпь при беременности (ранее называвшаяся экземой беременность, пруриго и зудящий фолликулит).Если сыпь присутствует, следует учитывать полиморфное сыпь при беременности или пемфигоид беременности (волдыри).
Следует искать другие доказательства холестаза, включая бледный стул, темную мочу и желтуху, а также другие выявленные факторы риска, такие как личный или семейный анамнез акушерского холестаза, многоплодная беременность, носительство гепатита С и наличие желчных камней.
В клинической практике, аномалии трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы и / или солей желчных кислот считаются достаточными для подтверждения диагноза акушерского холестаза.Повышение уровня щелочной фосфатазы во время беременности обычно имеет плацентарное происхождение и поэтому обычно не отражает заболевания печени. Прежде чем будет установлено, что аномальные LFT не имеют другого объяснения, необходимо провести тщательный сбор анамнеза и обследование, в том числе анамнез лекарств. Билирубин повышается нечасто, и у большинства женщин уровень одного или нескольких оставшихся LFT повышается. Несмотря на то, что для определения отклонений от нормы LFT и солей желчных кислот использовалось большое количество пороговых значений, следует применять верхний предел диапазонов, специфичных для беременности.Для трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина верхний предел нормы на протяжении всей беременности на 20% ниже, чем диапазон небеременных. Многие лаборатории будут использовать специфические для беременности диапазоны содержания солей желчных кислот, но этого не следует предполагать. Уровень желчной кислоты может значительно повыситься после еды, поэтому, хотя голодание может дать более низкие значения и помочь избежать диагноза у некоторых женщин с нормальным LFT, в большинстве исследований и в клинической практике обычно используются случайные уровни.У некоторых женщин зуд будет в течение нескольких дней или недель до развития нарушения функции печени: у женщин со стойким необъяснимым зудом и нормальной биохимией LFT следует измерять каждые 1-2 недели. Может наблюдаться изолированное повышение солей желчных кислот, но это случается редко; нормальный уровень солей желчных кислот не исключает диагноз.
Следует искать другие причины зуда и аномальных LFT. Это может включать в себя проведение вирусного скрининга на гепатиты А, В и С, вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса, аутоиммунный скрининг печени на хронический активный гепатит и первичный билиарный цирроз (например, на антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела) и УЗИ печени.Преэклампсия и острая жировая дистрофия печени при беременности являются специфическими для беременности причинами аномальных LFT, которые могут быть частью дифференциального диагноза в атипичных или ранних случаях.
Как следует контролировать акушерский холестаз?
D — Постнатально LFT следует отложить не менее чем на 10 дней.
Обычно трансаминазы могут находиться в диапазоне от чуть выше верхней границы нормы до нескольких сотен. Регулярные LFT, наряду с общим обзором, измерением артериального давления и анализом мочи, позволяют контролировать состояние и исключать другие диагнозы.Если LFT нормализуются, акушерский холестаз вряд ли будет правильным диагнозом. Если LFT нарастают очень быстро, необходимо рассмотреть дополнительные диагнозы и увеличить частоту мониторинга: хотя эта ситуация может соответствовать акушерскому холестазу, это нетипично. Необходимо провести скрининг коагуляции.
Каков риск мертворождения при беременности, осложненной акушерским холестазом?
B — В условиях стационара текущий дополнительный риск мертворождения при акушерском холестазе выше, чем у населения в целом, не определен, но, вероятно, будет небольшим.
Какие дополнительные риски связаны с беременностями, осложненными акушерским холестазом?
B — Акушеры должны знать (и должны сообщать женщинам), что частота преждевременных родов, особенно ятрогенных, увеличивается.
B — Женщины должны быть предупреждены о повышенной вероятности пассажа мекония при беременности, вызванной акушерским холестазом.
B — Женщины с акушерским холестазом должны быть зарегистрированы под руководством консультанта, групповой помощью и рожать в больничном отделении.
Можно ли предсказать и предотвратить смерть плода?
B — Плохой исход в настоящее время нельзя предсказать с помощью биохимических результатов, и решения о доставке не должны основываться только на результатах.
D — Нельзя рекомендовать какой-либо конкретный метод антенатального мониторинга плода для прогнозирования гибели плода.
C — Ультразвук и кардиотокография не являются надежными методами предотвращения гибели плода при акушерском холестазе.
Следует ли женщинам с акушерским холестазом предлагать плановые досрочные роды?
B — Женщины должны быть проинформированы о повышенном риске перинатальной заболеваемости в результате раннего вмешательства (после 37 +0 недель беременности).
B — Женщины должны быть проинформированы о повышенном риске материнской заболеваемости в результате вмешательства на 37 +0 неделях беременности.
Случаи мертворождения при акушерском холестазе были зарегистрированы на всех сроках беременности.По мере продвижения беременности риск родов (недоношенность, респираторный дистресс, неудачная индукция) по сравнению с неопределенным риском продолжения беременности для плода (мертворождение) может оправдывать предложение женщинам индукции родов после 37 +0 недель беременности. Решение следует принимать после тщательной консультации. Доводы в пользу вмешательства на этой беременности могут быть более сильными в случае более серьезных биохимических отклонений.
Какое лечение, если таковое необходимо, следует использовать для лечения акушерского холестаза и какую пользу можно ожидать?
Нет никаких доказательств того, что какое-либо конкретное лечение улучшает исходы для плода или новорожденного.Помня об этом, все подобные методы лечения следует обсуждать с каждой женщиной.
Смягчающие вещества для местного применения
C — Смягчающие вещества для местного применения безопасны, но их эффективность неизвестна.
S-аденозилметионин
A — Недостаточно данных, чтобы продемонстрировать, эффективен ли S-аденозилметионин (SAMe) для контроля симптомов у матери или для улучшения исхода для плода, и это не рекомендуется.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
A — УДХК улучшает зуд и функцию печени у женщин с акушерским холестазом.
Дексаметазон
D — Дексаметазон не должен быть терапией первой линии для лечения акушерского холестаза и не должен использоваться вне рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) без тщательной консультации с женщиной.
Какова роль витамина К?
D — Женщины должны быть проинформированы о том, что при нормальном протромбиновом времени водорастворимый витамин К (менадиол натрия фосфат) в низких дозах следует использовать только после тщательного консультирования о вероятных преимуществах, но при небольшом теоретическом риске.
Какое последующее наблюдение следует предложить женщинам, у которых беременность пострадала от акушерского холестаза?
Как минимум, практикующие врачи должны убедиться, что LFT вернулись к норме, зуд исчез, все исследования, проведенные во время беременности, были пересмотрены, а мать полностью осознала последствия акушерского холестаза. Последнее будет включать заверение об отсутствии долгосрочных последствий для матери и ребенка и обсуждение высокой частоты рецидивов (45–90%), выбора контрацептивов (обычно избегающих методов, содержащих эстроген) и увеличения частоты акушерского холестаза у детей. члены семьи.Местная политика будет определять, как это лучше всего организовать, но рекомендуемая модель — LFT через 6 недель после родов и прием через 8 недель. Соответствующее последующее наблюдение должен организовать практикующий врач с соответствующими навыками.
Определения :
Уровни рекомендаций
A — По крайней мере, одно метаанализ, систематический обзор или рандомизированное контролируемое исследование с рейтингом 1 ++, непосредственно применимое к целевой группе; или
Систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний или совокупности доказательств, состоящей в основном из исследований с рейтингом 1+, непосредственно применимых к целевой группе и демонстрирующих общую согласованность результатов
B — совокупность доказательств, включая исследования оценен как 2 ++, непосредственно применим к целевой группе и демонстрируя общую согласованность результатов; или
Экстраполированные доказательства из исследований с рейтингом 1 ++ или 1+
C — совокупность доказательств, включая исследования с рейтингом 2+, непосредственно применимые к целевой группе и демонстрирующие общую согласованность результатов; или
Экстраполированные доказательства из исследований с рейтингом 2 ++
D — Уровень доказательности 3 или 4; или
Экстраполированные доказательства из исследований с рейтингом 2+
Точка надлежащей практики — Рекомендуемая передовая практика, основанная на клиническом опыте группы разработки рекомендаций
Классификация уровней доказательности
1 ++ Высокий -метаанализ качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с очень низким риском систематической ошибки
1+ Хорошо проведенный метаанализ, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с низким риском систематической ошибки
1– Мета-анализы, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований или рандомизированных контролируемых исследований с высоким риском систематической ошибки
2 ++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований или исследований высокого уровня. качественные исследования случай – контроль или когортные исследования с очень низким риском искажения, систематической ошибки или случайности и высокой вероятностью того, что r причинно-следственная связь
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования с низким риском искажения, систематической ошибки или случайности и умеренной вероятностью того, что взаимосвязь является причинной
2– Случай-контроль или когортные исследования с высокий риск смешения, систематической ошибки или случайности и значительный риск того, что связь не является причинной
3 Неаналитические исследования, e.g., истории болезни, серия дел
4 Заключение эксперта
.Клинические рекомендации по ведению акушерства
- Ресурс исследования
- Проводить исследования
- Искусство и гуманитарные науки
- Бизнес
- Инженерная технология
- Иностранный язык
- история
- математический
- Наука
- Социальная наука
Лучшие подкатегории
- Продвинутая математика
- Алгебра
- Базовая математика
- Исчисление
- Геометрия
- Линейная алгебра
- Предалгебра
- Предварительный расчет
- Статистика и вероятность
- Тригонометрия
- другое →
Лучшие подкатегории
- Астрономия
- Астрофизика
- Биология
- Химия
- Науки о Земле
- Наука об окружающей среде
- Науки о здоровье
- Физика
- другое →
Лучшие подкатегории
- Антропология
- Закон
- Политология
- Психология
- Социология
- другое →
Лучшие подкатегории
- Бухгалтерский учет
- Экономика
- Финансы
- Менеджмент
- другое →
Лучшие подкатегории
- Аэрокосмическая техника
- Биоинженерия
- Химическая инженерия
- Гражданское строительство
- Компьютерные науки
- Электротехника
- Промышленное проектирование
- Машиностроение
- Веб-дизайн
- другое →
Лучшие подкатегории
- Архитектура
- Связь
- Английский
- Гендерные исследования
- Музыка
- Исполнительское искусство
- Философия
- Религиоведение
- Письмо
- другое →
Лучшие подкатегории
- Древняя история
- Европейская история
- История США
- Всемирная история
- другое →
Лучшие подкатегории
- Хорватский
- Чешский
- Финский
- Греческий
- Хинди
КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО АКУШЕРСТВУ ХОЛЕСТАЗА ПО ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ
Политика контроля доступа V1.0
Версия 1.0, январь 2014 г. Содержание 1. Введение … 3 2. Цель данной Политики / Процедуры … 3 3. Сфера применения … 3 4. Определения / Глоссарий … 4 5. Право собственности и обязанности .. .4 5.1. Роль начальника
КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ДЛЯ
КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО обследованию и ведению стационарных пациентов с дискитом (остеомиелитом позвоночника) 1.Цель / цель данного руководства 1.1. Настоящее руководство применяется к клиническому персоналу, ведущему пациентов
Оценка роста плода
Подразделение по оценке роста плода / Доверие: 1. ВВЕДЕНИЕ Целью данного шаблона руководства является описание методов, используемых для оценки роста плода, и путей направления к специалистам с использованием специализированного антенатального
Больницы Глостершира
Больницы Глостершира Доверие Фонда NHS ДОВЕРЯЙТЕ НЕКЛИНИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКЕ УСЛУГИ ПО РОЖДЕНИЮ ЗАПИСИ ЗДОРОВЬЯ B0556 Точность любой бумажной копии этого документа гарантируется только на дату печати.Самый
Гестационный сахарный диабет (ГСД)
Гестационный диабет (GDM) Tena koutou katoa, Kia orana, Talofa lava, Malo e lelei, Fakaalofa lahi atu, Taloha Ni, Ni Sa Bula Vinaka, привет и добро пожаловать в Национальный женский гестационный диабет
Решение о месте рождения
Решение о месте рождения Информация для женщин и партнеров по планированию места родов Где я могу рожать? Какие параметры родов могут мне подойти? К кому я могу обратиться за помощью? Где я могу найти
ИНТЕГРИРОВАННАЯ ОСНОВА УПРАВЛЕНИЯ
КОМПЛЕКСНАЯ ОСНОВА УПРАВЛЕНИЯ V1.0 23 июля 14 Содержание 1. ВВЕДЕНИЕ … 3 2. СТРАТЕГИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ … 4 3. ОБЪЕМ ИНТЕГРИРОВАННОЙ РАМКИ УПРАВЛЕНИЯ … 4 3.1 Определения управления …
КОРОЛЕВСКАЯ БОЛЬНИЦА ДЛЯ ЖЕНЩИН
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИ И ИХ МЛАДЕНЦЫ НА ГЕПАТИТ В Настоящий ПОП разработан для руководства клинической практикой Королевской больницы для женщин. Индивидуальные обстоятельства пациента могут означать, что практика расходится с этим
Информация для вас Уход за абортом
Информация для вас Уход за абортом Опубликовано в феврале 2012 г. Эта информация предназначена для вас, если вы собираетесь сделать аборт.В нем рассказывается: как получить доступ к услугам по прерыванию беременности, на какое лечение вы можете рассчитывать
Классификация документов
Классификация документа Название документа Тип документа Уникальный идентификатор Функция (и) (см. Таблицу) Объем (см. Таблицу) Целевая аудитория Ключевые слова Автор (ы) Владелец (см. Таблицу) Дата первой публикации 2004 г. Дата этого
ЛЕФЛУНОМИД (Взрослые)
Рекомендации по совместному уходу ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА: Введение: ЛЕФЛУНОМИД (Взрослые) Показания: Лекарство, изменяющее заболевание, при ревматоидном артрите и псориатическом артрите Информация о лицензировании: Лекарственное средство, изменяющее болезнь, для активного
Почему исследование МЛАДЕНЦА
Исследование НОВОРОЖДЕННЫХ Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) интеллектуальной системы для поддержки принятия решений в ведении родов с использованием CTG Почему исследование НОВОРОЖДЕННЫХ МЛАДЕНЦЫ - это ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫЙ
Политика RCHT по лечению деменции V1.0
Политика RCHT по уходу за деменцией, версия 1.0, апрель 2012 г. Содержание 1. Введение … 3 2. Цель этой политики … 3 3. Сфера применения … 3 4. Определения / Глоссарий … 3 5. Право собственности и обязанности … 3 6. Стандарты
Желтуха и холестаз — знания для студентов-медиков и врачей
Желтуха, или желтуха, означает изменение цвета тканей на желтоватый оттенок, вызванное накоплением билирубина. Отложение билирубина чаще всего происходит в коже и склер. Это связано с повышенным билирубином, начиная с уровней> 2 мг / дл. Гипербилирубинемия может иметь допеченочное, внутрипеченочное или постпеченочное происхождение. Предпеченочные причины включают накопление неконъюгированного билирубина; Внутрипеченочная и постпеченочная желтуха может быть следствием холестаза (т.е., сниженное образование или секреция желчи или непеченочная обструкция желчных путей). Помимо желтухи, клинические признаки могут включать зуд, бледный стул в случаях внутрипеченочного или постпеченочного холестаза и потемнение мочи. Диагностика основана на анализе лабораторных показателей холестаза, функции печени и гемолиза, а также ультразвукового исследования желчевыводящих путей. Лечение желтухи включает лечение основного заболевания. В случаях умеренного или сильного зуда могут быть назначены такие лекарства, как холестирамин, рифампицин, антагонисты опиоидов или урсодезоксихолевая кислота.
,