Гемофилия тип наследования: причины, тип наследования, симптомы и диагностика заболевания

причины, тип наследования, симптомы и диагностика заболевания

Гемофилия – наследственная патология гомеостаза, проявляющаяся в нарушении свертывания крови на фоне сниженного синтеза необходимых веществ организмом пациента (факторов VII, IX, XI). Страдающие от заболевания лица регулярно находят на своем теле гематомы или сталкиваются с гемартрозами, внутренними кровотечениями на фоне травм или хирургических вмешательств. Лечение гемофилии у детей строится на заместительной терапии, которую необходимо получать на протяжении всей жизни.

Причины развития патологии

Механизм и тип наследования гемофилии изучены достаточно подробно. Гены, провоцирующие недостаточную выработку факторов свертывания крови, сцеплены с Х-хромосомой. Патология наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственно обусловленная патология встречается исключительно у мальчиков.

Сыновья здорового мужчины и женщины-носительницы патологического гена с одинаковой вероятностью могут родиться без признаков гемофилии или с ними. Мужчина, страдающий от нарушений свертывания крови, сможет зачать здоровых детей с женщиной, не являющейся носительницей измененного гена.

Медицине известны единичные случаи обнаружения гемофилии у женщин. Их матери были носительницами мутировавшего гена, а отцы страдали от недостаточной выработки факторов свертывания крови. Причинами гемофилии в подобных случаях становится соединение рецессивного и доминантного генов.

Классификация заболевания

Виды гемофилии выделяются на основании дефицита определенного фактора свертываемости крови в организме пациента. Основные сведения о типах заболевания представлены в таблице.

Вид	Описание
A	Диагностируется у 84-86% людей, страдающих от рассматриваемой патологии. Вызван дефицитом VIII фактора свертываемости (антигемофильного глобулина).
B	Занимает долю в 12-13% от клинически диагностируемых случаев гемофилии. Развивается на фоне дефицита IX фактора свертываемости (тромбопластина)
C	Встречается не чаще 1-2%. Становится следствием недостаточной выработки XI фактора свертывания крови.

Около 0,5% выявляемых случаев гемофилии различной этиологии относятся к иным типам – V, VII, X и другим.

Симптомы гемофилии

Первые признаки патологии можно обнаружить у новорожденных детей. Так, на вероятность подтверждения диагноза «гемофилия» у ребенка укажут длительное кровотечение из пуповины и многочисленные подкожные гематомы. Обильное истечение крови у младенцев в момент прорезывания зубов становится не менее тревожным фактором. Но в период лактации ребенок получает достаточное количество тромбокиназы с молоком матери.

Посттравматические кровотечения характерны для детей, научившихся ползать и ходить. К носовым кровотечения добавляются межмышечные гематомы и кровоизлияния в суставы (гемартрозы). На фоне этого развивается анемия.

С возрастом дети могут столкнуться с истечением крови из органов ЖКТ. Причиной этого становятся травмы или медицинские манипуляции. Наибольшую опасность представляют кровотечения из носоглотки и зева. На их фоне может развиться обструкция дыхательных путей.

Диагностика патологии

Диагностические процедуры выполняются врачами нескольких специализаций: неонатологом, педиатром, генетиком и гематологом. При сопутствующих патологиях могут потребоваться консультации с гастроэнтерологом, ортопедом, отоларингологом и неврологом.

Семейным парам из группы риска следует посетить врача до зачатия ребенка. Молекулярно-генетическое исследование биоматериалов будущих родителей позволит учесть риск рождения ребенка с гемофилией. После зачатия возможно выполнение пренатальных скринингов. Их результаты подтвердят или опровергнут факт наследования гемофилии ребенком.

Неонатальные тесты, выполняемые в первые дни жизни малыша, оказываются не менее эффективности. Коагулограмма дает неонатологу исчерпывающие сведения о продуцировании факторов свертываемости организмом новорожденного.

При гемартрозах ребенку назначается рентгенографическое исследование суставов. Ультразвуковая диагностика выполняется при обнаружении признаков внутренних кровотечений и забрюшинных гематом.

Лечение заболевания

Терапевтические мероприятия на фоне лечения гемофилии относятся к одной из двух групп – профилактическим или симптоматическим. В первом случае пациент с тяжелой формой патологии получает регулярные дозы концентратов факторов свертывания крови. Их присутствие снижает риск развития артропатии и внутренних кровотечений. При планировании оперативных вмешательств (включая удаление зубов) пациент получает повторные трансфузии препаратов.

Симптоматические процедуры выполняются при порезах и наружных кровотечениях. Врачи рекомендуют использовать гемостатическую губку и накладывать давящую повязку. Мелкие раны следует обрабатывать тромбином.

Прогноз

Заместительная терапия позволяет организму пациента выработать достаточное количество антител, которые блокируют прокоагулянтную активность. Дополнительными мерами поддержания мальчиков или мужчин становится плазмаферез и прием иммунодепрессантов. На фоне регулярных переливаний крови и плазмы пациенты могут столкнуться в ВИЧ, гепатитом, герпесом или цитомегаловирусом.

Легкая степень гемофилии не оказывает существенного влияния на качество и продолжительности жизни пациентов. При тяжелых формах патологии прогноз выживаемости существенно ухудшается. Клинические рекомендации при гемофилии предусматривают регулярные консультации пациентов с гематологом и контроль показателей свертываемости крови посредством лабораторных тестов.

Статистика

Гемофилия относится к наследственным коагулопатиям – причина развития заболевания обусловлена особенностями генетического материала матери и отца ребенка. В Москве патология типов A и B выявляется с частотой 1 случай на 10000 и 50000 новорожденных мальчиков соответственно. Симптомы заболевания диагностируются в раннем возрасте в ходе осмотра младенца неонатологом или педиатром.

Вопросы и ответы

Можно ли полностью излечиться от гемофилии?

Медикаментозная терапия и манипуляции по переливанию крови или плазмы купируют острые синдромы патологии. Иногда пациентам назначается длительный прием препаратов, подобранных с учетом данных анамнеза. Но полное устранение симптомов гемофилии по-прежнему остается невозможным.

Несет ли гемофилия угрозу жизни ребенка?

При своевременном обращении родителей за медицинской консультацией малыш окажется вне опасности. Быстрая постановка правильного диагноза и начало лечения позволят ребенку не ограничивать себя в двигательной активности и играх.

Может ли мальчик, болеющий гемофилией, передать ее своим сыновьям?

Риск рождения детей с гемофилией от отца, испытывающего проблемы со свертыванием крови, минимален. Заболевание будет унаследовано сыновьями только в том случае, если их мать входит в число носителей измененного гена.

Существует ли эффективный механизм профилактики гемофилии?

Нет, такого механизма не существует. Но будущие родители могут пройти скрининги, которые определяет вероятность рождения страдающего от недостаточной свертываемости крови ребенка.

исследование инверсий интрона 22 и интрона 1 в гене F8

Гемофилия А – это наследственное заболевание

, связанное с нарушением процесса свертываемости крови. Генетической причиной заболевания являются мутации в гене F8, который отвечает за синтез 8-го фактора коагуляции крови. Этот ген расположен на половой хромосоме X, поэтому наследование заболевания различается у женщин и мужчин (X-сцепленное наследование). При этом наличие хотя бы одной копии нормального, неповрежденного гена не приводит к развитию заболевания (рецессивный тип наследования), хотя у гетерозигот по мутации в этом гене наблюдается повышенный риск кровотечений, свойственных больным гемофилией А. Все это говорит о том, что в подавляющем большинстве случаев заболевание проявляется у мужчин, так как в их генотипе всего одна X-хромосома и если на ней располагается дефектный ген, то нет второй копии, так как нет гомологичной хромосомы, которая могла бы нивелировать эффект этой мутации. При этом мальчикам X-хромосома приходит от матери, которая может быть скрытым, гетерозиготным, носителем мутации в гене F8. Заболевание в среднем встречается у 1 из 5000 мальчиков. Теоретически женщины тоже могут болеть гемофилией, однако вследствие особенности работы X-хромосом, которых в генотипе каждой женщины 2, такие случаи встречаются крайне редко.

При мутации в гене F8 c него нарабатывается дефектный белок, который не может выполнять свою функцию. Это в свою очередь приводит к нарушению работы каскада свертывания крови. Такие нарушения проявляются у больного как частые и продолжительные кровотечения даже после незначительных травм или и вовсе в отсутствии травмирующих воздействий. При тяжелых формах гемофилии А нередко развиваются угрожающие жизни кровотечения.

Примерно 50 % случаев вызваны одной из двух мутаций в гене F8, которые являются крупными перестройками. Другие мутации выявляются с помощью секвенирования кодирующей последовательности гена F8. К крупным перестройкам относятся диагностируемые данным тестом мутации: инверсии интрона 22 и интрона 1 в гене F8, ответственные за 45% и 5% случаев тяжелой формы гемофилии А, соответственно.

Инверсия, затрагивающая 22 интрон, происходит из-за того, что между определенным участком 22 интрона (Int22h2) гена F8 и очень похожим на него участком ДНК в теломерной области Х-хромосомы (Int22h3 и Int22h4) может происходить взаимообмен на разных стадиях формирования клеток. Такая перестройка гена влечет за собой существенное нарушение синтеза белка-продукта гена F8.

При инверсии, затрагивающей 1-й интрон гена F8, не происходит считывания первых 9-ти экзонов гена, что приводит к формированию неполноценного белка, который не может выполнять свою функцию.

Для анализа наличия инверсии интрона 1 в лаборатории Genetico используется метод с использованием классической полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для детекции инверсии 22 интрона – специально разработанная ПЦР длинных фрагментов, которая позволяет выявлять более крупные перестройки, чем обычная ПЦР, что необходимо при анализе инверсии 22 интрона гена F8.

Медицинский справочник: Гемофилия | Арт-Мед

Гемофилия — это наследственное заболевание, связанное с нарушением свертываемости крови.

Основным проявлением гемофилии являются массивные кровотечения, возникающие даже при незначительных травмах и хирургических вмешательствах. Кровотечения могут быть наружными и внутренними ( гематомы), особенно часто возникают в области крупных суставов (коленных, локтевых). Интеллектуальное развитие детей с гемофилией не страдает.

Причины и виды гемофилии

Основная причина заболевания – дефект генов, ответственных за выработку факторов свертывания крови. При дефиците VIII фактора свертывания крови развивается гемофилия А («классическая», 85% всех видов гемофилии), при дефиците IX фактора – гемофилия В, наиболее редкая форма – гемофилия С связана с дефицитом XI фактора.

Гены наиболее распространенных форм гемофилии А и В расположены на Х-хромосоме, тип наследования – Х-сцепленный рецессивный. При данном типе наследования заболевание проявляется, как правило, у лиц мужского пола, а женщины могут быть носительницами мутантного гена. Более редкая форма гемофилия С имеет другой тип наследования — аутосомно-рецессивный, не связанный с половой принадлежностью.

Диагностика гемофилии

С внедрением методов ДНК-анализа стала возможна диагностика самого заболевания в случае наличия плода мужского пола и диагностика носительства мутантного гена у плодов женского пола. Также можно определить содержание факторов свертывания крови у плода мужского пола в образце крови, полученном при пункции пуповины (кордоцентезе) в 21-23 недели.

Акушерская тактика

Вопрос о прерывании беременности плодом, больным гемофилией, носит спорный характер, решение принимает семья после получения достоверной информации. Женщина-носительница генов гемофилии имеет высокий риск рождения больного мальчика до 50%. Таким пациенткам предлагается во время беременности диагностика пола плода (биопсия хориона в 9-12 недель, амниоцентез в 17-20 недель).

Профилактика и лечение

Семьям, в которых имеются лица, больные гемофилией, рекомендуется перед планированием беременностей проходить медико-генетическое консультирование. Лечение гемофилии симптоматическое, при возникновении кровотечений больным проводится переливание препаратов крови, содержащие недостающие факторы свертывания. Благодаря такому лечению в современных условиях лица, больные гемофилией, могут вести полноценный образ жизни.

В сети медицинских клиник «АРТ-МЕД»: планирование беременности, генетик.

Запись к специалистам по телефону единого колл-центра: +7(495)636-29-46 (м. «Щукинская» и «Улица 1905 года»). Вы можете также записаться к врачу на нашем сайте, мы Вам перезвоним!

Гемофилия. Справка — РИА Новости, 17.04.2011

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) связана с недостатком плазменного тромбопластинового компонента (ПТК), или фактора Кристмаса — IX фактора, на ее долю приходится до 13% всех разновидностей этого заболевания.

Гемофилия С происходит от недостаточности предшественника тромбопластина (ППТ) — XI фактора, ее частота не превышает 1-2%. Остальные 0,5% случаев гемофилии связаны с дефицитом других плазменных факторов свертывания крови: V фактора (парагемофидия или гипопроакцелеринемия), VII фактора (гипопроконвертинемия), Х фактора (болезнь Стюарта — Прауэр). Эти заболевания, как и гемофилия С, не являются истинными гемофилиями.

При истинных гемофилиях А и В наблюдается рецессивный, сцепленный с полом тип наследования. Ввиду того, что гены фактора VII/IX располагаются на X-хромосоме, гемофилией страдают только мужчины, женщины — дочери больных гемофилией мужчин, являются носителями. Вероятность того, что их сыновья будут больными гемофилией, а дочери — носителями, составляет 50%. Возможно также возникновение заболевания при спонтанной мутации (поломке) гена, которые отмечаются в семьях, ранее не имевших указаний на наличие гемофилии.

Наиболее характерным и специфическим симптомом при гемофилии являются кровоизлияния в крупные суставы — гемартрозы. Отмечаются частые внутримышечные и забрюшинные гематомы (ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом (ранением) сосудов), длительные кровотечения при травмах, удалении зубов, операциях. Реже отмечаются кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия (медицинский термин, обозначающий наличие крови в моче сверх величин, составляющих физиологическую норму), внутричерепные геморрагии (истечение крови из сосудов при нарушении целостности, проницаемости их стенок).

В первые годы жизни часто бывают кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые кровотечения, синяки на коже. Более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается в периоды или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний. Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедозного типа (т.е. возникшие без нарушения целости сосудистой стенки).

Гемартрозы крупных суставов появляются тем раньше, чем тяжелее форма гемофилии. Из общего числа кровоизлияний гемартрозы составляют 70-80%, гематомы — 10-20%, кровоизлияния в центральную нервную систему — менее 5 %, гематурия — 14-20%, желудочно-кишечные кровотечения — около 8%.

Тяжесть клинического течения заболевания зависит от уровня активности фактора VIII или IX, что позволяет классифицировать заболевание следующим образом:

Тяжелая форма — уровень фактора до 1%. Геморрагический синдром проявляется в раннем детском возрасте и характеризуется частыми посттравматическими и спонтанными кровоизлияниями в суставы, мышцы, внутренние органы. У некоторых больных сразу после рождения отмечают кефалогематому (один из видов родовой травмы, кровоизлияние между наружной поверхностью костей черепа и покрывающей их надкостницей), мелену (черный полужидкий стул с характерным неприятным запахом, образующийся из крови под влиянием содержимого желудка и кишечника), длительное кровотечение из пуповины. В последующем — продолжительные отсроченные кровотечения при прорезывании и смене молочных зубов.

Среднетяжелая форма ‑ уровень фактора от 1 до 5%. Характеризуется проявлением болезни в дошкольном возрасте (4-6 лет) и позже, с умеренно выраженным геморрагическим синдромом, с кровоизлияниями в суставы, мышцы, гематурией. Все перечисленные симптомы наблюдаются значительно реже, чем при тяжелой форме. Обострения геморрагического диатеза отмечаются от 2 до 3 раз в год.

Легкая форма — уровень фактора более 5%. Отличается редкими и менее интенсивными кровотечениями. Клиническая симптоматика проявляется в школьном возрасте, после травмы или операции.

Гемофилия относится к весьма опасным заболеваниям. Прогноз в отношении выздоровления неблагоприятный и зависит от тяжести заболевания, своевременности и адекватности терапии.

Организация оказания помощи больным гемофилией осуществляется врачами-гематологами. Амбулаторно-поликлиническая помощь включает выявление, диагностику, лечение и последующее диспансерное наблюдение пациентов.

Важнейшее профилактическое мероприятие — медико-генетическое консультирование вступающих в брак. При браке больного гемофилией и женщины-носителя гемофилии детей иметь не рекомендуют. У здоровой женщины, состоящей в браке с больным гемофилией, на 14-16-й неделе беременности устанавливается пол плода. Если будущий ребенок — девочка, то матери рекомендуют прервать беременность, поскольку существует опасность распространения гемофилии через женщину-носителя. При браке здорового мужчины и женщины-носителя детей иметь не рекомендуют в связи с вероятностью рождения мужчины, больного гемофилией или женщины-носителя. Выявление женщин-носителей возможно при определении у них в крови VIII или IX факторов количественным биохимическим методом.

Внутривенное введение факторов свертывания крови VIII или IX осуществляется в амбулаторно-поликлинических учреждениях медицинскими работниками, специалистами скорой помощи, а в домашних условиях самим пациентом или иными лицами после обучения больного и его родителей (законных представителей).

Больные гемофилией относятся к группам риска по гепатиту и СПИДу (ВИЧ), поскольку для их лечения широко применяются препараты, приготовленные из донорской крови.

Гемофилия — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Гемофилия  – наследственное заболевание, связанное с полом заболевшего. Оно проявляется постоянно в течение всей жизни преимущественно у мужчин. Из 5 000 родившихся мальчиков гемофилией заболевает один ребенок. К клиническим симптомам гемофилии тяжелой формы относятся кровоизлияния в суставы, мышцы и другие ткани, что может происходить как спонтанно, так и вследствие незначительных травм. Если не применяется соответствующее лечение, то сустав деформируется или развивается артрит, что значительно сокращает продолжительность жизни больного гемофилией.

В системе свертывания белков, фактор свертывания VIII (F8) представляет крупное соединение, которое сопутствует стимуляции фактора IX (F9) и фактора Х (F X) во внутреннем метаболическом процессе. Фактор VIII циркулирует в крови, соединяясь с более крупным белком фактора фон Виллебранда (vWF), который защищает первый от ферментативного расщепления. Количественные и качественные нарушения в этих белках ведут к возникновению трех наиболее распространенных заболеваний свертывания крови. Нарушения, связанные с факторами F VIII и F IX, ведут к возникновению гемофилии А и  гемофилии В, соответственно, а нарушения, связанные с фактором vWF вызывают болезнь фон Виллебранда. Гемофилия А встречается в пять раз чаще, чем гемофилия В.

Гемофилию можно рассматривать как классический образец рецессивного заболевания, связанного с полом человека. Гены, которые контролируют производство F VIII или F IX , находятся в Х-хромосоме. В связи с тем, что мужчины имеют только одну Х-хромосому, при нарушениях соответствующего гена будет отсутствовать синтез F VIII или F IX. Мужчина, страдающий гемофилией, передает свою аномальную Х-хромосому всем своим дочерям, а свою здоровую Y-хромосому своим сыновьям. Таким образом, все его сыновья будут здоровы, и уже не будут передавать аномальный ген своим детям, а все его дочери станут носителями аномального гена, и гемофилии, соответственно. Для женщин-носительниц гемофилии риск родить больного ребенка составляет 25%. Случаи рождения девочек, страдающих гемофилией, крайне редки.

Исходя из семейной истории каждого больного гемофилией, носителей заболевания можно условно разделить на две группы — «облигатные» и «возможные». К группе «облигатных» относится та женщина, у которой отец болен гемофилией или у нее есть два или более сына больных гемофилией, к этой группе относятся также женщины, у которых есть один сын, а также родственник-мужчина по линии матери, страдающие гемофилией. К группе «возможных» носителей гемофилии относятся женщины, у которых в анамнезе один и более родственников, страдающих гемофилией по линии матери, а также те женщины, у которых гемофилией болен только один сын, а у других родственников-мужчин такой диагноз отсутствует.

Уровень активности факторов свертываемости крови у носительниц гемофилии почти не отличается от нормы, и, таким образом, выявление носителя  только по анализу крови, определяющего уровень активности факторов ее свертываемости, мало информативно.

Избежать рождения ребенка больного гемофилией возможно только при условии, что будут проведены достоверное выявление носителей гемофилии и консультации по вопросам пренатальной диагностики.

 В Центре Молекулярной Генетики для гемофилии типа А и В разработана прямая диагностика. Для гемофилии типа А методом inverse PCR проводится определение самой частой мутации – инверсии интрона 22 гена F8, доля которой составляет от 40% до 50% от всех мутаций в гене. Кроме того проводится поиск инверсии интрона 1 и крупных делеций/дупликаций гена и секвенирование всей кодирующей последовательности гена VIII фактора свертываемости крови. Для гемофилии типа В в Центре Молекулярной Генетики проводится секвенирование всей кодирующей последовательности гена IX фактора свертываемости крови. Кроме того, проводится поиск мутаций в генах F8, F9 и VWF.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Гемофилия

Гемофилия, фактор 9 при гемофилии В м.

Метод определения Секвенирование. Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Исследование мутаций фактора IX при гемофилии B.

Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный. Гены, которые контролируют выработку FVIII или FIX , находятся в Х-хромосоме. Так как мужчины имеют только одну Х-хромосому, при мутациях соответствующего гена будет отсутствовать синтез FVIII или FIX. Мужчина, страдающий гемофилией, передает свою аномальную Х-хромосому всем своим дочерям, а свою здоровую Y-хромосому — своим сыновьям. Таким образом, все его сыновья будут здоровы, и уже не будут передавать аномальный ген своим детям, а все его дочери станут носителями аномального гена, и гемофилии, соответственно. Для женщин-носительниц гемофилии риск родить больного ребенка составляет 25%. Случаи рождения девочек, страдающих гемофилией, крайне редки. Носителей заболевания можно условно разделить на две группы — «облигатные» и «возможные». К группе «облигатных» относится та женщина, у которой отец болен гемофилией или у нее есть два или более сына больных гемофилией, к этой группе относятся также женщины, у которых есть один сын, а также родственник-мужчина по линии матери, страдающие гемофилией. К группе «возможных» носителей гемофилии относятся женщины, у которых в анамнезе один и более родственников, страдающих гемофилией по линии матери, а также те женщины, у которых гемофилией болен только один сын, а у других родственников-мужчин такой диагноз отсутствует. Уровень активности факторов свертываемости крови у носительниц гемофилии почти не отличается от нормы, и, таким образом, выявление носителя только по анализу крови, определяющего уровень активности факторов ее свертываемости, малоинформативно. Избежать рождения ребенка больного гемофилией возможно только при условии, что будут проведены достоверное выявление носителей гемофилии и консультации по вопросам пренатальной диагностики.

  

Гены, ответственные за развитие заболевания.

К гемофилии В приводят мутации в гене FIX (COAGULATION FACTOR IX), расположенном на Х-хромосоме в регионе Xq27.1. 

К гемофилии А приводят мутации в гене FVIII (COAGULATION FACTOR VIII), расположенном на Х-хромосоме в регионе Xq2s.

Определение заболевания.

Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Патогенез и клиническая картина.

Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов.

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилии может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно!

Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией. Особенностью геморрагического синдрома при гемофилии является отсроченный, поздний характер кровотечений. Обычно они возникают не сразу после травмы, а спустя некоторое время, иногда через 6-12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести гемофилии, так как первичная остановка кровотечения осуществляется тромбоцитами, количество которых при этом заболевании не изменено.

 

Частота встречаемости: 1: 5000 новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается примерно в 5 раз реже, чем гемофилия А.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

1. Cutler, J. A., Mitchell, M. J., Smith, M. P., Savidge, G. F. The identification and classification of 41 novel mutations in the factor VIII gene (F8C). Hum. Mutat. 19: 274-278, 2002 
2. Becker, J., Schwaab, R., Moller-Taube, A., Schwaab, U., Schmidt, W., Brackmann, H. H., 2. Grimm, T., Olek, K., Oldenburg, J. Characterization of the factor VIII defect in 147 patients with sporadic hemophilia A: family studies indicate a mutation type-dependent sex ratio of mutation frequencies. Am. J. Hum. Genet. 58: 657-670, 1996. 
3. Hoyer, L. W. Hemophilia A. New Eng. J. Med. 330: 38-45, 1994. 
4. OMIM

17 апреля – Всемирный день гемофилии

Дата публикации: 10 апреля 2019.

ЧТО ТАКОЕ ГЕМОФИЛИЯ И ЧЕМ ОНА ОПАСНА

К сожалению, ребенок с гемофилией может родиться в любой семье.

17 апреля — Всемирный день гемофилии. Дата приурочена ко дню рождения основателя Всемирной федерации гемофилии Фрэнка Шнайбеля.

Гемофилия является наследственным заболеванием, но последние исследования указывают, что может происходить и спонтанная мутация. Количество больных гемофилией в мире составляет 400 000 человек.

Эта болезнь связана с нарушением свертываемости крови. Нормальная свертываемость предотвращает и останавливает кровотечения при порезах и царапинах. Свертывание крови — сложный физиологический процесс, в котором задействовано более десятка специальных белков.

Больные с тяжелой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы).

Данная патология встречается с частотой 1 раз на каждые 50 000 новорожденных. Известно два типа гемофилии:

• Гемофилия А;
• Гемофилия В, называемая также болезнью Кристмаса.

 Схема наследования гемофилии

Характер наследования гемофилии зависит от того, кто из родителей является носителем болезни. Вероятность, что ребенку передастся дефектный ген, возникает в следующих случаях:

Интересные факты о гемофилии

1. Гемофилию также называют «царской» или «викторианской болезнью». Данная патология нередко встречалась среди известных монархов. В частности, гемофилией болел цесаревич Алексей Николаевич Романов. Бабушкой цесаревича Алексея была британская королева Виктория, которая и была носителем гемофилии.
2. Гемофилия с древнегреческого языка означает αἷμα — «кровь» и φιλία — «любовь».
3. Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилией может истечь кровью от малейшей царапины. На самом деле такой риск существует только при серьезных ранениях и хирургических операциях, а также при удалении зубов.
4. Формально гемофилией болеют только мальчики, однако некоторые девушки и женщины страдают болезнью Виллебранда, из-за которой у них наблюдаются длительные месячные.

 Как проявляется заболевание

Симптомы повышенной кровоточивости начинают проявляться с первых месяцев жизни. В детстве неизбежные падения и ушибы начинающего ходить ребенка могут вызывать синяки на коже и кровотечения. В возрасте 1–3 лет могут начаться поражения мышц и суставов.

Диагностика заболевания затруднена — многие люди живут с этим заболеванием и не знают об этом. Гемофилия бывает трех форм: легкая, средняя и тяжелая. К примеру, легкая форма может проявиться неожиданно.

Больные гемофилией должны следовать всем рекомендациям врача, своевременно проводить лечение кровотечений и гематом. При обращении к специалисту по поводу других заболеваний больной обязательно должен информировать врача о наличии у него гемофилии. Данные пациенты всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указывается тип заболевания, группа крови и резус-фактор.

Точную диагностику можно провести только с измерением уровня определенного фактора свертывания крови. Анализы и обследования проводятся в специализированных лабораториях гематологических центров.

Будущим родителям рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование на этапе планирования беременности. Это поможет выявить носительство гемофилии и вероятность заболевания.

Лечение

Раньше средняя продолжительность жизни больных гемофилией не превышала 30 лет. Однако современная медицина позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов и увеличить ее продолжительность. При правильном лечении больные гемофилией ведут полноценную жизнь: учатся, работают, создают семью.

На сегодняшний день гемофилия неизлечима, течение болезни лишь контролируется с помощью специальных инъекций недостающего фактора свертываемости крови, чаще всего выделенного из донорского материала. Страдающим гемофилией противопоказаны внутримышечные уколы — все лекарства нужно по возможности вводить внутривенно. Инъекции делают по факту или режимно, то есть регулярно.

 

Материал с интернета

шаблонов наследования при гемофилии — Hemophilia News Today

Гемофилия — это заболевание крови, которое обычно передается по наследству. Кровь людей с гемофилией плохо свертывается, потому что у них отсутствует фактор свертывания.

Существует два основных типа гемофилии: гемофилия типа A (также известная как классическая гемофилия или дефицит фактора VIII) и гемофилия типа B (также известная как болезнь Рождества или дефицит фактора IX).

Существует также менее известная форма гемофилии B, известная как гемофилия B Лейдена, при которой пациенты испытывают эпизоды обильного кровотечения в детстве, но имеют мало проблем с кровотечением после полового созревания.

Гемофилия типа C, самый редкий тип гемофилии, представляет собой дефицит фактора свертывания крови XI и характеризуется эпизодами кровотечения после удаления зубов или аналогичных событий.

Приобретенная гемофилия — очень редкий тип гемофилии, вызванный ошибочной атакой иммунной системы факторов крови, контролирующих свертывание крови. Этот тип гемофилии обычно не передается по наследству, но возникает спонтанно у взрослых по неизвестным причинам.

Типы наследования гемофилии A, B и B Leyden

Гемофилия А и В наследуются по Х-сцепленному образцу.Это связано с тем, что гены, ответственные за развитие этих форм гемофилии, расположены на Х-хромосоме.

Человек наследует две половые хромосомы. Мать, у которой есть две Х-хромосомы, производит яйцо, содержащее одну Х-хромосому. Отец, у которого есть одна X- и одна Y-хромосома, производит сперматозоиды, которые содержат либо X-, либо Y-хромосому. Если отец вносит свою Х-хромосому, рождается девочка. Если он внесет Y-хромосому, зачат мальчик. Половые хромосомы — это одна из 23 пар хромосом человека, которые существуют в каждой клетке тела.

Если ребенок мужского пола унаследует Х-хромосому от своей матери, несущей болезнетворный ген, у него разовьется болезнь, потому что у него только одна Х-хромосома.

Поскольку женщины имеют две копии Х-хромосомы, у них меньше шансов заболеть, если они не унаследуют две копии вызывающей заболевание мутации (по одной от каждого родителя). Вот почему гемофилия у женщин встречается реже.

Однако ситуация иногда бывает более сложной. Хотя у женщин есть две копии Х-хромосомы, одна из двух хромосом обычно инактивируется во время развития, чтобы контролировать количество активных генов, несущихся на Х-хромосоме.В зависимости от того, какая Х-хромосома инактивирована, у женщины иногда может развиться болезнь даже при наличии единственной копии вызывающей заболевание мутации.

Женщина с одной измененной копией гена называется носителем. У этих женщин часто присутствует обычное количество фактора свертывания в крови, которое необходимо для нормального свертывания крови. Однако у небольшого процента женщин-носителей уровень фактора свертывания составляет менее половины от нормы, и они подвергаются более высокому риску возникновения эпизодов аномального кровотечения, особенно после травмы, операции или удаления зуба.

Тип наследования гемофилии C

Гемофилия С также в первую очередь передается по наследству, но она не следует Х-сцепленному образцу, поскольку вызывающая ее мутация затрагивает ген, обнаруженный на хромосоме 4 (аутосомная или неполовая хромосома). Следовательно, гемофилия С одинаково поражает оба пола.

Люди, несущие одну дефектную копию гена, вызывающего гемофилию С, обычно не имеют симптомов и не знают, что они являются носителями. Если у двух носителей есть ребенок вместе, существует 25-процентная вероятность того, что ребенок унаследует по одной дефектной копии гена от каждого родителя и заболеет.Существует также 50-процентная вероятность того, что любой ребенок будет носителем, как и родители, и 25-процентная вероятность, что ребенок не унаследует копию вызывающей болезнь мутации и не разовьет болезнь, и не станет носителем.

***

Hemophilia News Today — это строго новостной и информационный сайт о болезни. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения.Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Эмили имеет докторскую степень. Он получил степень бакалавра биохимии в Университете Айовы и в настоящее время является научным сотрудником Университета Висконсин-Мэдисон. Она окончила Технологический институт Джорджии со степенью магистра химии и имеет степень бакалавра биологии и химии Университета Центрального Арканзаса.Эмили увлечена научным общением и в свободное время пишет и иллюстрирует детские сказки.

Гемофилия Генетика

Гемофилия — это редкое наследственное нарушение свертываемости крови, при котором кровь не свертывается нормально из-за недостатка белков свертывания крови (факторов свертывания крови). Состояние приводит к самопроизвольному кровотечению и кровотечению после операции или травм.

Хотя небольшие порезы не вызывают особой озабоченности, внутреннее кровотечение, которое может повредить органы и ткани тела, может быть опасным и опасным для жизни.Кровотечение в суставах может вызвать очень болезненное хроническое заболевание; кровотечение в головном мозге может вызвать судороги и длительный паралич, а если кровотечение невозможно предотвратить или поражает жизненно важный орган, оно может привести к смерти.

Люди с гемофилией имеют аномально низкий уровень фактора VIII или фактора IX в крови, и тяжесть их состояния зависит от того, насколько отсутствуют эти факторы.

Гемофилия — это Х-сцепленное заболевание, что означает, что оно в основном поражает мужчин.В США ежегодно страдает примерно один из 5000 мужчин. Во всем мире около 400 000 человек страдают этим заболеванием, которое в равной степени затрагивает все этнические и экономические группы.

Генетика

Два основных типа гемофилии вызваны мутациями генов, которые влияют на уровни факторов свертывания крови в крови. Мутация гена FVIII приводит к гемофилии A, также называемой классической гемофилией, а мутации в гене FIX приводят к гемофилии B, также называемой болезнью Рождества.

Как рецессивное Х-сцепленное генетическое заболевание, мутация, вызывающая гемофилию, передается потомству через Х-хромосому. Гемофилия чаще встречается среди детей мужского пола, потому что они наследуют только одну Х-хромосому.

У человека 22 пары аутосомных хромосом и одна пара половых хромосом, что в общей сложности составляет 46 хромосом в каждой клетке. У мужчин есть и X-хромосома, и Y-хромосома, тогда как у женщин есть две X-хромосомы. Потомство мужского пола наследует свою Х-хромосому от матери и свою Y-хромосому от отца, а потомство женского пола наследует Х-хромосому от каждого родителя.

Поскольку у мужчин только одна Х-хромосома, у них разовьются симптомы гемофилии, если эта хромосома несет мутацию. Однако, поскольку это заболевание является рецессивным, наследование одной аномальной Х-хромосомы обычно не вызывает симптомов у женщин, потому что они обычно также наследуют другую нормальную Х-хромосому. Затем эти самки классифицируются как носители болезни и могут передавать мутацию потомству мужского пола, даже если у них сами не развиваются симптомы. Технически, у женщины может развиться гемофилия, если она родится от женщины-носителя и мужчины, страдающего гемофилией, но это очень редко.

Женщина с мутацией гемофилии имеет 50% шанс передать Х-хромосому, несущую мутацию ее потомству мужского пола. Вероятность того, что она передаст нормальную Х-хромосому, не затронутую этой мутацией, также составляет 50%.

Хотя гемофилия передается по наследству, иногда в семейном анамнезе, когда с ней рождается ребенок, нет. Иногда выявляются женщины-носители, но мальчики не страдают. Однако примерно в одной трети случаев ребенок, родившийся с гемофилией, является первым членом семьи, у которого развивается мутация.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование и генетическое консультирование доступны парам с семейным анамнезом гемофилии, которые могут захотеть определить, насколько вероятно, что их ребенок родится с этим заболеванием. Генетический анализ гена FVIII выявляет мутацию у 98% людей с гемофилией А, а анализ гена FIX выявляет мутацию более чем у 99% людей с гемофилией B. проверьте наличие гена во время беременности с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона.

Генетические исследования

Генетики пытались разработать генную терапию гемофилии А, и пока результаты обнадеживают. Долгосрочная безопасность генной терапии все еще тщательно изучается, но исследователи надеются, что в конечном итоге будет доступно генетическое лекарство от этого состояния.

Дополнительная литература

Как у человека может возникнуть нарушение свертываемости крови?

Существует множество различных и редких нарушений свертываемости крови. Гемофилия — один из наиболее распространенных наследственных типов нарушений свертываемости крови.В настоящее время около 20 000 человек в США больны гемофилией. Хотя гемофилия чаще всего встречается у мужчин, она может возникать и у женщин. Примерно от 1% до 2% населения США страдают болезнью фон Виллебранда (БВ), другим распространенным наследственным типом нарушения свертываемости крови.

Этот раздел охватывает:

---

Как человек заболевает гемофилией?

• Гемофилия поражает людей всех расовых и этнических групп. Это вызвано проблемой в одном из генов (фактор VIII или фактор IX), который говорит организму вырабатывать белки фактора свертывания, необходимые для образования тромба.Эти гены расположены на Х-хромосоме. У мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), а у женщин — две X-хромосомы (XX)
• Поскольку у мужчин есть только одна Х-хромосома, если они наследуют Х-хромосому с аномальным геном, то у них гемофилия. Поскольку у женщин две Х-хромосомы, гемофилия может поражать их двумя способами:
  • Если поражена только одна Х-хромосома, симптомы кровотечения могут присутствовать или отсутствовать. Если симптомы кровотечения присутствуют, у этих женщин может быть гемофилия.Если симптомы кровотечения отсутствуют, эти женщины считаются «носителями» гемофилии. Другими словами, они несут ген, вызывающий гемофилию, на Х-хромосоме, что означает, что они могут передать пораженный ген своим детям.
  • Если поражены обе Х-хромосомы, то у этих женщин гемофилия.
• Хотя гемофилия является генетическим заболеванием, она иногда встречается у людей, не имеющих семейного анамнеза. Фактически, около одной трети людей с диагнозом гемофилия не имеют семейного анамнеза этого нарушения свертываемости крови.Считается, что эти случаи связаны с изменением (так называемая мутация ) в инструкциях гена по выработке белка фактора свертывания крови. Это изменение может помешать правильной работе белка свертывания крови или же белок может вообще отсутствовать
• Двумя наиболее распространенными формами гемофилии являются гемофилия A и гемофилия B. Гемофилия A примерно в 4 раза чаще, чем гемофилия B. Около половины больных гемофилией A имеют тяжелую форму; то есть у них менее 1% необходимого им фактора свертывания

Вот примеры, показывающие, как ген гемофилии может передаваться по наследству.

Как

H e m o p h i l i a унаследовано

В этом примере мать является носителем гена гемофилии, а отец не болен гемофилией.

• Вероятность того, что каждый сын будет болен гемофилией, составляет 50%
• Вероятность того, что каждая дочь будет носителем гена гемофилии, составляет 50%.

Отец не болен гемофилией (XY)

Мать — носительница гена гемофилии (XX)

50% шанс, что каждый сын будет болен гемофилией (XY)

50% вероятность, что каждая дочь будет иметь ген гемофилии (XX)

В этом примере у отца гемофилия, а у матери нет гена гемофилии.

• Все дочери будут нести ген гемофилии
• Ни у одного сына не будет гемофилии

Отец больной гемофилией (XY)

Мать не является носителем гена гемофилии (XX)

0% шанс, что у сыновей будет гемофилия (XY)

100% вероятность того, что дочери будут нести ген гемофилии (XX)

В этом примере у отца нет гемофилии, а у матери нет гена гемофилии.

• Ни один из детей (дочерей или сыновей) не будет болен гемофилией и не будет иметь гена

Отец не болен гемофилией (XY)

Мать не является носителем гена гемофилии (XX)

0% шанс, что у сыновей будет гемофилия (XY)

0% вероятность того, что дочери будут нести ген гемофилии (XX)

Для получения дополнительной информации о гемофилии щелкните здесь.

Вернуться к началу

---

Как человек заболевает болезнью Виллебранда?

• БВ — это нарушение свертываемости крови, вызванное дефектом или недостаточностью белка свертывания крови, называемое фактором фон Виллебранда. Расстройство встречается примерно у 1-2% населения США
• VWD — это генетическое заболевание, которое может быть унаследовано от любого из родителей. Он одинаково влияет на мужчин и женщин. Мужчина или женщина с БВ имеют 50% шанс передать ген своему ребенку.Нет никаких расовых или этнических ассоциаций с расстройством. БВ, как правило, передается по наследству.
• Существует несколько различных типов и подтипов VWD. В некоторых случаях БВ может возникать, когда только один родитель передает дефектный ген ребенку. В других случаях ребенок унаследует заболевание только в том случае, если у обоих родителей есть ген. Даже если у обоих родителей легкое или бессимптомное заболевание, их дети могут серьезно пострадать

Для получения дополнительной информации о VWD щелкните здесь.

Вернуться к началу

---

Другой факторный дефицит

• Десять факторов свертывания необходимы для образования тромба. У человека может быть дефицит одного или нескольких из них. Наиболее известны недостатки фактора VIII (8), вызывающего гемофилию А; и фактор IX (9), который вызывает гемофилию B. Эти недостатки фактора называются генетическими нарушениями, связанными с полом , потому что они вызваны наследованием изменения гена (называемого мутацией ) на женской хромосоме
• Обнаружены недостатки других восьми менее известных факторов свертывания крови, но они встречаются редко.Они не связаны с полом. Скорее, мутировавший ген передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает: во-первых, мутировавший ген не находится на мужской или женской хромосоме, и, во-вторых, ребенок должен унаследовать мутированный ген от обоих родителей, чтобы заболеть. Такое случается редко. Если ребенок наследует ген только от одного родителя, он или она будет носителем дефицита и может иметь легкие симптомы. Этот редкий дефицит фактора свертывания крови встречается как у мужчин, так и у женщин

Наследование | Наследственное заболевание | Гемофилия »Фонд гемофилии Новой Зеландии Inc.

Наша ДНК содержит генетические инструкции для развития большинства унаследованных черт. Среди генов и хромосом, которые мы унаследовали от наших родителей, есть две половые хромосомы, обозначенные X и Y. С точки зрения генетики гемофилия известна как расстройство, связанное с полом, потому что гены, ответственные за производство факторов VIII и IX, расположены на X-хромосоме. Женщины наследуют две Х-хромосомы, одну от матери и одну от отца. Мужчины наследуют одну Х-хромосому от матери и одну Y-хромосому от отца.

Поскольку у человека только одна Х-хромосома, если у него есть ген гемофилии, у него будет гемофилия. Все дочери мужчины с гемофилией будут нести ген гемофилии, Х-хромосому, которую они получили от своего отца, которую они затем могут передать своим детям. Сыновья мужчины с гемофилией не пострадают, если их мать также не несет ген гемофилии (очень редко).

Поскольку женщины имеют две Х-хромосомы, они обычно менее подвержены гемофилии, чем мужчины.Маловероятно, что обе женские Х-хромосомы будут содержать ген гемофилии (если не затронуты оба родителя). Они все еще могут передавать ген и часто страдают более легкими симптомами кровотечения. Для каждого ребенка женщины с геном гемофилии существует 50% -ная вероятность того, что у сына будет гемофилия, и 50% -ная вероятность, что дочь будет носить этот ген. В некоторых случаях гемофилия «скрыта» для многих поколений, если не рождаются больные дети мужского пола. В таких случаях ген гемофилии передается через несколько поколений женщин, которые, поскольку у них есть вторая Х-хромосома, которая не поражена, сами не страдают этой болезнью.У большинства матерей детей с гемофилией есть отцы, деды, братья или другие родственники мужского пола по материнской линии их семей, которые родились с гемофилией.

Далее: Симптомы и диагностика

Симптомы, диагностика, лечение и профилактика

Носителем гемофилии (Hee-mo-FEE-lee-ah) является женщина, у которой есть ген, вызывающий дефицит гемофилии A (фактор VIII) или гемофилии B (фактор IX).Фактор VIII (8) и фактор IX (9) необходимы для нормального свертывания крови.

Гены фактора VIII и фактора IX находятся на X-хромосоме (CROW mo sohm). У мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У женщин две Х-хромосомы. Мужчина получает Х-хромосому от матери и Y-хромосому от отца. Самка получает две Х-хромосомы — по одной от каждого родителя. Y-хромосома не может помочь выработке фактора VIII или фактора IX для нормального свертывания крови. Следовательно, у мальчиков с изменением гена фактора VIII или IX на X-хромосоме будет гемофилия.

Носители — женщины, у которых есть один рабочий ген гемофилии и один неработающий ген гемофилии. Рабочий ген может продуцировать фактор VIII или фактор IX. По этой причине у многих носителей уровень фактора VIII или фактора IX находится в пределах нормы. Иногда уровни фактора носителя слишком низкие, и у человека могут быть симптомы кровотечения. Этого человека называют носителем с симптомами (sim toe MAT ick).

Признаки и симптомы

Примерно у 1 из 4 носителей гемофилии будут симптомы.У пациентов с симптомами кровотечение может быть легким или сильным. Кровотечение может произойти как:

• Носовые кровотечения
• Легкие синяки
• Обильные менструации
• Кровотечение после родов или операции
• Кровотечение после травмы
• Кровотечение в суставах

Тяжесть кровотечения зависит от уровня фактора VIII или фактора IX в крови.

Диагностика

Есть два анализа крови, которые можно сделать, чтобы определить, являетесь ли вы носителем гемофилии.

• Тест на уровни факторов. Люди с низким или нормальным уровнем фактора VIII или фактора IX могут быть носителями гемофилии.
• Генетический тест. Этот тест может подтвердить, являетесь ли вы или ваш ребенок носителем гемофилии. Для наиболее точного генетического теста родственник мужского пола, больной гемофилией, должен пройти генетический тест, чтобы обнаружить изменение гена в семье.

Лечение и профилактика

Если вы являетесь носителем симптомов, обязательно сообщите об этом своим врачам и стоматологу (особенно хирургам и гинекологу).Взрослые женщины получают помощь в Центре лечения гемофилии при Университете штата Огайо. Детей осматривают в Общенациональной детской больнице. Лечение симптоматических носителей может включать такие лекарства, как десмопрессина ацетат (DDAVP; см. HH-V-120 DDAVP для нарушений свертываемости крови) и / или рекомбинантный фактор VIII или IX.

Симптоматическим носителям необходимо:

• Избегайте контактных видов спорта, таких как футбол, бокс, борьба и хоккей.
• Всегда носите браслет или ожерелье с медицинским предупреждением (Рисунок 1).Это помогает в экстренных случаях, если человек не может говорить. Приобретите браслеты и ожерелья для удостоверений личности в местной аптеке или в компании по уходу на дому.
• Избегайте аспирина или продуктов, содержащих аспирин. Сообщите врачу обо всех лечебных травах или лекарствах, отпускаемых без рецепта, которые принимает ваш ребенок. Некоторые из этих продуктов могут быть вредными.

Как передается гемофилия

• Большинство, но не все матери, у которых есть сын, больной гемофилией, являются носителями.
• Женщина-носитель имеет шанс 50-50, что каждый ребенок мужского пола будет болен гемофилией.Существует 50-50 шансов, что каждая девочка будет носителем (Рисунок 2).

Когда звонить врачу

Если вы или ваш ребенок являетесь носителем гемофилии, позвоните врачу по номеру:

• Носовые кровотечения, которые продолжаются более 10 минут или случаются чаще
• Менструальный цикл продолжительностью более 7 дней
• Длительное кровотечение после потери зуба или стоматологической операции
• Незначительные порезы, которые кровоточат в течение длительного времени или не прекращаются при нормальном давлении
• Опухшие, болезненные, теплые, болезненные или жесткие суставы
• Сильная боль в желудке без объяснения причин
• Сильная боль в спине
• Выпуклая шишка под кожей
• Плановая процедура или операция
• Кровь в моче или стуле

Прочая информация

• Ваш ребенок будет регулярно посещать Центр лечения гемофилии (HTC) каждые 6–12 месяцев.
• Специалисты в области стоматологии, генетики, социальной работы, ухода и физиотерапии увидят вашего ребенка.
• Вы узнаете о существующих и новых методах лечения.
• Если у вас есть вопросы, обращайтесь в HTC по телефону 614-722-8876.

Носитель гемофилии (PDF)

HH I-234 6/12 Copyright 2006-2012, Национальная детская больница

Гемофилия | Центр гемостаза и тромбоза Калифорнийского университета в Дэвисе

Гемофилия вызывается мутацией или изменением в одном из генов, который предоставляет инструкции по выработке белков фактора свертывания крови, необходимых для образования сгустка крови.Это изменение или мутация может помешать правильной работе белка свертывания или полностью отсутствовать. Эти гены расположены на Х-хромосоме. У мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), а у женщин — две X-хромосомы (XX). Мужчины наследуют Х-хромосому от своих матерей и Y-хромосому от своих отцов. Самки наследуют по одной Х-хромосоме от каждого родителя.

Х-хромосома содержит много генов, которых нет в Y-хромосоме. Это означает, что у мужчин есть только одна копия большинства генов на Х-хромосоме, тогда как у женщин есть две копии.Таким образом, мужчины могут иметь такое заболевание, как гемофилия, если они наследуют пораженную Х-хромосому, которая имеет мутацию в гене фактора VIII или фактора IX. У женщин также может быть гемофилия, но это случается гораздо реже. В таких случаях затрагиваются обе Х-хромосомы или одна из них, а другая отсутствует или неактивна. У этих женщин симптомы кровотечения могут быть похожи на симптомы гемофилии у мужчин.

Женщина с одной пораженной Х-хромосомой является «носителем» гемофилии. Иногда у женщины-носителя могут быть симптомы гемофилии.Кроме того, она может передать пораженную Х-хромосому с мутацией гена фактора свертывания крови своим детям.

Узнайте больше о типе наследования гемофилии

Несмотря на то, что гемофилия передается по наследству, в некоторых семьях ранее не было членов семьи, больных гемофилией. Иногда в семье есть самки-носители, но нет больных мальчиков, случайно. Однако примерно в одной трети случаев ребенок с гемофилией является первым в семье, у которого наблюдается мутация гена фактора свертывания крови.

Гемофилия может привести к:

• Кровотечение в суставах, которое может привести к хроническим заболеваниям суставов и боли.
• Кровотечение в голове, а иногда и в головном мозге, которое может вызвать долгосрочные проблемы, такие как судороги и паралич.
• Смерть может наступить, если кровотечение невозможно остановить или если оно происходит в жизненно важном органе, таком как мозг.

Существует несколько различных типов гемофилии.Следующие два являются наиболее распространенными:

• Гемофилия A (классическая гемофилия)
  Этот тип вызывается недостатком или снижением фактора свертывания крови VIII.
• Гемофилия B (также называемая рождественской болезнью)
  Этот тип вызывается недостатком или снижением фактора IX свертывания крови.

Общие признаки гемофилии включают:

• Кровотечение в суставах. Это может вызвать отек, боль или стеснение в суставах; часто поражаются колени, локти и лодыжки.
• Кровоизлияние в кожу (синяк), в мышцы и мягкие ткани, вызывающее скопление крови в этой области (так называемая гематома).
• Кровотечение изо рта и десен, а также кровотечение, которое трудно остановить после потери зуба.
• Кровотечение после обрезания (операция, проводимая младенцам мужского пола по удалению кожного покрова, называемого крайней плотью, покрывающего головку полового члена).
• Кровотечение после прививок, например после прививок.
• Кровотечение в голове у младенца после тяжелых родов.
• Кровь в моче или кале.
• Частые и трудно остановить носовые кровотечения.

Многие люди, у которых были или были члены семьи с гемофилией, просят, чтобы их мальчики прошли обследование вскоре после рождения. Около одной трети детей с диагнозом гемофилия имеют новую мутацию, отсутствующую у других членов семьи. В этих случаях врач может проверить наличие гемофилии, если у новорожденного есть определенные признаки гемофилии.

Чтобы поставить диагноз, врачи проводят определенные анализы крови, чтобы определить, правильно ли свертывается. Если этого не произойдет, они будут проводить тесты на фактор свертывания крови, также называемые факторными анализами, для диагностики причины нарушения свертываемости крови. Эти анализы крови покажут тип и степень тяжести гемофилии.

Количество кровотечений, которые можно ожидать у человека с гемофилией, зависит от тяжести дефицита.Нормальные уровни FVIII и FIX в плазме колеблются от 50% до 150%. Считается, что люди без измеримого фактора VIII или IX (FVIII или FIX <1%) страдают тяжелой формой гемофилии. Тяжелая гемофилия может привести к частым кровотечениям. Во многих случаях кровотечение, особенно в суставы, может возникать спонтанно, без каких-либо травм или повреждений, которые могут быть запомнены пациентом или семьей.

Уровни фактора от 1% до 5% от нормы указывают на умеренную гемофилию. У этих пациентов может быть ненормальное кровотечение после незначительной травмы, но не должно быть спонтанного кровотечения.Однако после неоднократного кровотечения в том же суставе может возникнуть спонтанное кровотечение в этом суставе, даже если у человека умеренная гемофилия.

Считается, что у лиц с активностью фактора от 6% до 49% наблюдается легкая форма гемофилии, и ожидается, что у них будет относительно мало проблем с кровотечением, за исключением операции или после тяжелой травмы. У женщин-носителей уровень фактора VIII или IX в плазме может быть ниже нормы, и поэтому у них могут возникать симптомы гемофилии легкой степени.

Лучший способ лечения гемофилии — восполнить недостающий фактор свертывания крови, чтобы кровь могла свертываться должным образом.Это делается путем вливания (введения через вену) коммерчески приготовленных концентратов факторов. Люди с гемофилией могут научиться выполнять эти инфузии самостоятельно, чтобы они могли остановить эпизоды кровотечения, и, выполняя инфузии на регулярной основе (так называемая профилактика), могут даже предотвратить большинство эпизодов кровотечений.

Качественная медицинская помощь врачей и медсестер, которые много знают о заболевании, может помочь предотвратить некоторые серьезные проблемы. Часто лучший выбор для лечения — это посещение центра комплексного лечения гемофилии (HTC), такого как Центр гемостаза и тромбоза Калифорнийского университета в Дэвисе.HTC не только предоставляет помощь для решения всех проблем, связанных с заболеванием, но также обеспечивает санитарное просвещение, которое помогает людям с гемофилией оставаться здоровыми.

---

Лечебные препараты

Продукты фактора свертывания

Доступны два основных типа концентратов фактора свертывания:

• Концентраты факторов плазмы
  Плазма — это жидкая часть крови. Он бледно-желтого или соломенного цвета и содержит белки, такие как антитела, альбумин и факторы свертывания крови.Доступны несколько препаратов для лечения концентратами факторов, которые производятся из белков плазмы человека. Вся кровь и ее части, например плазма, обычно проверяются на вирусы. Плазма собирается у многих людей, а затем проходит несколько процессов, чтобы разделить ее на компоненты, такие как факторы свертывания крови. Белки свертывания затем превращаются в лиофилизированный продукт, который тестируется и обрабатывается для уничтожения любых потенциальных вирусов, прежде чем он будет упакован для использования.
• Концентраты рекомбинантных факторов
  До 1992 года все продукты замещения факторов производились из плазмы человека.В 1992 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило рекомбинантный концентрат фактора VIII (8), который не поступает из плазмы человека. Этот концентрат получен с помощью генной инженерии с использованием технологии ДНК. Коммерчески приготовленные концентраты факторов обрабатываются для удаления или инактивации передаваемых с кровью вирусов. Кроме того, рекомбинантные факторы VIII (8) и IX (9) не содержат плазмы или альбумина и, следовательно, не могут распространять какие-либо вирусы, передающиеся через кровь.

У некоторых людей, которые вводят концентраты факторов свертывания крови, может развиться ингибитор.Ингибиторы затрудняют остановку кровотечения, потому что они мешают лечению.

Прочие лечебные средства

• ВИДЕО: История Рида. Посмотрите, как лечение Рида Кларка эмицизумабом для лечения ингибиторов гемофилии улучшило качество его жизни.

  Hemlibra® (также известный как emicizumab)
  Hemlibra® работает, заменяя функцию фактора VIII (8), а не напрямую заменяя отсутствующий фактор свертывания крови VIII.Его можно использовать для предотвращения или уменьшения частоты кровотечений у людей с гемофилией А. Этот лечебный продукт можно вводить путем инъекции под кожу. У пациентов, которые используют Hemlibra® для профилактики и концентраты факторов свертывания крови для лечения прорывных кровотечений, все же может развиться ингибитор. Традиционные лабораторные методы тестирования ингибиторов не работают при тестировании ингибиторов у пациентов, принимающих Hemlibra®; Поэтому необходим специальный метод тестирования, называемый хромогенным тестом Bethesda.
• DDAVP® или Stimate® (десмопрессинацетат)
  DDAVP® и Stimate® — это лекарства, которые похожи на гормон, который естественным образом встречается в организме. Лекарства высвобождают фактор VIII (8) из того места, где он хранится в тканях организма. Для людей с легкой, а иногда и с умеренной гемофилией, это может работать для повышения уровня собственного фактора VIII (8), так что им не нужно использовать факторы свертывания крови для остановки эпизодов кровотечения. DDAVP® можно вводить через вену и Stimate®.через назальный спрей.
• Amicar® (Epsilon Amino Caproic Acid)
  Amicar® — это лекарство, которое можно вводить через вену или перорально (в виде таблеток или жидкости). Он предотвращает разрушение сгустков крови, что приводит к образованию более плотного сгустка, и часто используется при кровотечении во рту или после удаления зуба, поскольку блокирует вещество, обнаруженное в слюне (слюне), которое разрушает сгустки.

---

Будущее лечение

ВИДЕО: История Джона. Генная терапия улучшила гемофилию Джона Ройстера с тяжелой до легкой.Теперь Джон наслаждается счастливой и активной жизнью.

В настоящее время лекарства от гемофилии нет. Однако большие надежды возлагаются на лечение, известное как генная терапия. Испытываются несколько видов генной терапии. В общем, генная терапия включает в себя использование нормальных генов (тех, которые говорят организму о выработке фактора свертывания крови) и внесение их в организм человека с гемофилией. Новые гены должны вызывать повышение уровня фактора свертывания в крови.Людям, прошедшим успешную генную терапию, больше не нужно принимать фактор. Они будут излечены от гемофилии. Возможно, что гены дадут лишь частичное излечение. Люди с тяжелой формой гемофилии могут быть доведены до уровня легкой гемофилии. Им нужно будет принимать фактор реже.

У небольшого числа больных гемофилией, перенесших трансплантацию печени, гемофилия излечена. Это потому, что фактор свертывания вырабатывается в печени. Новая печень, которую они получили, была для них нормальным фактором.Трансплантация слишком опасна для лечения гемофилии. Пересадка печени делается только для того, чтобы спасти чью-то жизнь, когда печень перестала работать.

Осложнения могут возникнуть с началом кровотечения. Выделяют четыре основных типа осложнений: опасные для жизни кровотечения, артропатия, ингибиторы и инфекционные осложнения.

Кровотечения, угрожающие жизни

Пять основных участков серьезного кровотечения:

• Внутричерепной или спинной мозг
• Горло
• Внутрибрюшные области
• Отделения конечностей, например бедра, голени, предплечья или плеча
• Глаз

Все эти эпизоды кровотечения характеризуются:

• кровотечение в замкнутом пространстве
• компрессия жизненно важных тканей
• потенциальная потеря жизни, конечности или функции

Серьезное кровотечение требует немедленной оценки и вмешательства.Пациенты с тяжелой или умеренной гемофилией подвержены большему риску спонтанного серьезного кровотечения. Обученное вмешательство, общение, заверение и поддержка — важные элементы, помогающие пациентам и их семьям пережить эти кризисы. Эти эпизоды кровотечений часто вызывают у пациентов и их семей сильное беспокойство и страх перед исходом. Необычный характер нарушений свертываемости крови и особенно этих опасных для жизни эпизодов кровотечений только еще раз подчеркивает важность вовлечения персонала центра лечения гемофилии в каждый эпизод.Статистические данные Центров по контролю и профилактике заболеваний показывают, что у пациентов с нарушениями свертываемости крови, не проходящих лечение или наблюдаемых в центрах лечения гемофилии, уровень смертности увеличивается на 60 процентов.

Болезнь суставов

Повреждение сустава (гемофильная артропатия) — наиболее частое осложнение кровотечения при гемофилии. Доказано, что профилактика уменьшает кровотечение в суставах и предотвращает повреждение суставов. Раннее лечение каждого суставного кровотечения снижает риск хронических заболеваний суставов, функциональных нарушений и инвалидности.Концентраты факторов, лечение в домашних условиях, физиотерапия и ортопедическая хирургия способствовали снижению частоты и тяжести заболеваний суставов у людей с гемофилией за последние 25 лет. Профилактика остается в центре внимания центров лечения гемофилии.

Частота заболеваний суставов еще больше снизилась, поскольку все большее число людей с тяжелой формой гемофилии участвовали в профилактических программах. К сожалению, у большинства этих пациентов в течение жизни все еще развивается по крайней мере один хронический сустав.

Ингибиторы

Осложнения также могут возникать из-за ингибиторов в организме. Ингибиторы фактора VIII и фактора IX представляют собой циркулирующие антитела, которые активно разрушают фактор VIII или фактор IX. Эти ингибиторы в настоящее время измеряются в единицах Bethesda (BU). Один ингибитор BU определяется как количество ингибитора, необходимое для нейтрализации половины фактора VIII или фактора IX за два часа в равном соотношении плазмы пациента и нормальной плазмы.

Наиболее часто встречаемость ингибиторов среди пациентов с тяжелым дефицитом фактора VIII составляет от 10% до 30%.

Инфекционные осложнения

До 1992 года все материалы, замещающие факторы, были получены из плазмы человека. Лиофилизированные концентраты, которые состояли из объединенной крови многих доноров, были внедрены в конце 1960-х годов и вызвали серьезные осложнения у многих пациентов с гемофилией. Многие пациенты подвергались высокому риску заражения гепатитом или ВИЧ / СПИДом.

Гемофилия B — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Пауэлл Дж., Шапиро А., Рагни М. и др.Переход на профилактику слитого белка с рекомбинантным Fc фактора IX приводит к меньшему количеству инфузий, снижению потребления фактора IX и снижению частоты кровотечений. Br J Hematology. 2015; 168: 113-123.

Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham CR, et al. Долгосрочная безопасность и эффективность генной терапии фактором IX при гемофилии B. N Engl J Med. 2014; 371: 1994-2004.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4278802/

Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al. Исследование фазы 3 рекомбинантного слитого белка фактора IX Fc при гемофилии B.N Engl J Med. 2013; 369: 2313-2323. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24304002

Шапиро А.Д., Рагни М.В., Валентино Л.А. и др. Рекомбинантный слитый белок фактора IX-Fc (rFIXFc) демонстрирует безопасность и пролонгированную активность в исследовании фазы 1/2а при гемофилии B. Кровь. 2012; 119: 666-672. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265197/

Berntorp E, Shapiro AD. Современное лечение гемофилии. Ланцет. 2012; 379: 1447-1456. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22456059

Franchini M, Lippi G, Favaloro EJ.Приобретенные ингибиторы факторов свертывания крови: Часть II. Semin Thromb Hemost. 2012; 38: 447-53. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22740184

Коппола А., Фавалоро Э. Дж., Туфано А. и др. Приобретенные ингибиторы факторов свертывания крови: гемофилия, приобретенная по I части a. Semin Thromb Hemost. 2012; 38: 433-46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22740182

Hamasaki-Katagiri N, Salari R, Simhadri VL, et al. Анализ точечных мутаций F9 и их корреляция с тяжестью заболевания гемофилией B. Гемофилия.2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22639855

Miller CH, Benson J, Ellingsen D, et al. Мутации F8 и F9 у пациентов с гемофилией в США: корреляция с анамнезом ингибитора и расой / этнической принадлежностью. Гемофилия. 2012; 18: 375-82. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22103590

Bornikova L, Peyvandi F, Allen G, Bernstein J, Manco-Johnson MJ. Заместительная терапия фибриногеном при врожденном дефиците фибриногена. J Thromb Haemost. 2011; 9: 1687-704. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21711446

Krishnamurthy P, Hawche C, Evans G, Winter M.Редкий случай приобретенного ингибитора фактора IX. Гемофилия. 2011; 17: 712-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21371188

Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, et al. Опосредованный вектором аденовируса перенос генов при гемофилии B. N Engl J Med. 2011; 365: 2357-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22149959

Рогаев Е.И., Григоренко А.П., Фасхутдинова Г., Киттлер Е.Л., Моляка Ю.К. Анализ генотипа определяет причину «королевской болезни». Наука. 2009; 326: 817.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19815722

Kurachi S, Huo JS, Ameri A, Zhang K, Yoshizawa AC, Kurachi K. Механизм возрастного гомеостаза важен для спонтанного уменьшения гемофилии. B Leyden. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 7921-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19416882

de Moerloose P, Neerman-Arbez M. Врожденные нарушения фибриногена. Semin Thromb Hemost. 2009; 35: 356-66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19598064

Пейванди Ф. Результаты международного многоцентрового фармакокинетического исследования врожденного дефицита фибриногена.Thromb Res. 2009; 124 Приложение 2: S9-11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20109654

Acharya SS, Dimichele DM. Редкие наследственные нарушения фибриногена. Гемофилия. 2008; 14: 1151-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141154

Маузер-Буншотен Э. Симптоматические носители гемофилии. Публикация Всемирной федерации гемофилии. 2008; 46.

Манко-Джонсон MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Профилактика по сравнению с эпизодическим лечением для предотвращения заболеваний суставов у мальчиков с тяжелой гемофилией.N Engl J Med. 2007; 357: 535-44. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17687129

Болезнь Лилликрапа Д. фон Виллебранда — фенотип против генотипа: дефицит против болезни. Thromb Res. 2007; 120 Приложение 1: S11-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17490730

Шульман С. Гемофилия легкой степени. Публикация Всемирной федерации гемофилии. 2006; 41.

Митчелл М., Кини С., Гудив А., Сеть UKHCDOHGL. Молекулярный анализ гемофилии B: рекомендации сети лабораторий по генетике гемофилии, проведенной Британским центром гемофилии.Гемофилия: официальный журнал Всемирной федерации гемофилии 2005; 11: 398-404. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16011594

Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Приобретенная гемофилия A: краткий обзор. Am J Hematol. 2005; 80: 55-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16138334

Джангранде П. Гемофилия B: рождественская болезнь. Эксперт Opin Pharmacother. 2005; 6: 1517-24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16086639

Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, et al.Редкие нарушения свертывания крови — обзор с рекомендациями по ведению врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Гемофилия. 2004; 10: 593-628. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15357789

Powell JS, Ragni MV, White GC, et al. Фаза 1 испытания переноса гена FVIII при тяжелой гемофилии А с использованием ретровирусной конструкции, вводимой периферической внутривенной инфузией. Кровь. 2003; 102: 2038-45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12763932

Manno CS, Chew AJ, Hutchison S, et al.AAV-опосредованный перенос гена фактора IX в скелетные мышцы у пациентов с тяжелой гемофилией B. Кровь. 2003; 101: 2963-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12515715

Фон Депка М. НовоСевен: способ действия и использование при приобретенной гемофилии. Intensive Care Med. 2002; 28 Приложение 2: S222-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12404090

Boggio LN, Green D. Приобретенная гемофилия. Rev Clin Exp Hematol. 2001; 5: 389-404; викторина после 31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11844135

Soucie JM, Nuss R, Evatt BL, et al.Смертность среди мужчин с гемофилией: связь с источником медицинской помощи. Кровь. 2000; 96: 437-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10887103

Hay CR. Приобретенная гемофилия. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11: 287-303. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10097808

Dioun AF, Ewenstein BM, Geha RS, Schneider LC. IgE-опосредованная аллергия и десенсибилизация к фактору IX при гемофилии B. Журнал аллергии и клинической иммунологии 1998; 102: 113-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9679854

Williamson LM, Allain JP.Свежезамороженная плазма, инактивированная вирусами. Vox Sang. 1995; 69: 159-65. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8578727

Бернторп Э. Методы оказания помощи при гемофилии: регулярная профилактика в сравнении с эпизодическим лечением. Гемофилия. 1995; 1: 3-7.

Briet E, Bertina RM, van Tilburg NH, Veltkamp JJ. Гемофилия B Leyden: наследственное заболевание, связанное с полом, которое улучшается после полового созревания. N Engl J Med. 1982; 306: 788-90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7062952

Брин Ф.А. младший, Таллис Дж. Л..Концентраты протромбина при лечении рождественской болезни и родственных заболеваний. ДЖАМА. 1969; 208: 1848-52. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5818828

Pool JG, Gershgold EJ, Pappenhagen AR. Высокоэффективный концентрат антигемофильного фактора, приготовленный из осадка криоглобулина. Природа. 1964; 203: 312.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14201780

Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, et al. Рождественская болезнь: заболевание, которое ранее ошибочно принимали за гемофилию. Br Med J. 1952; 2: 1378-82.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12997790

ИНТЕРНЕТ
Конкл Б.А., Хьюстон Х., Накая Флетчер С. Гемофилия Б. 2 октября 2000 г. [Обновлено 15 июня 2017 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2018 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1495/ По состоянию на 6 июня 2018 г.

Genetics Home Reference. F9. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/F9 Проверено в мае 2010 г. Проверено 6 июня 2018 г.

Рекомендации MASAC в отношении продуктов, лицензированных для лечения гемофилии и других нарушений свертываемости крови.MASAC. https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations/MASAC-Recommendations-Concerning-Products-Licensed-for-the-Treatment-of- Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови 23 апреля 2018 г. По состоянию на 6 июня 2018 г.

Национальный фонд гемофилии.