Сердечно сосудистый континуум это: Сердечно-Сосудистый континуум

Сердечно-Сосудистый континуум

ГБУ РО «ОКБ им. Н.А. Семашко»

Врач-терапевтвысшей категории приемного отделения

ВиноградоваГ.И.

Сердечно-Сосудистый континуум- это непрерывная цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от воздействия факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода.

Сердечно сосудистые заболевания (ССЗ) – ведущая причина смерти населения РФ (вклад в общую смертность составляет 57%).

Факторы,способствующие развитию и прогрессированию ССЗ:

• Курение
• Нездоровое питание (недостаточное потребление овощей/фруктов, избыточное потребление насыщенных жиров и поваренной соли)
• Низкая физическая активность
• Избыточное потребление алкоголя.

Длительное негативное действие поведенческих факторов риска (ФР) приводит к развитию так называемых биологических факторов риска ССЗ:

• артериальная гипертония (АГ),
• дислипидемия (нарушение обмена холестерина и других липидов),
• избыточная масса тела,
• ожирение
• сахарный диабет (СД).

Большой вклад в развитие и прогрессирование ССЗ вносят также психосоциальные факторы риска ( стресс, тревожные и депрессивные состояния).

Наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят семь факторов риска (в скобках указана степень влияния в %):

• АГ (35,5%),
• гиперхолестеринемия (23%),
• курение (17,1%),
• недостаточное потребление овощей и фруктов (12,9%),
• избыточная масса тела (12,5%),
• избыточное потребление алкоголя (11,9%)
• гиподинамия (недостаток подвижности) (9%)

Основой профилактики ССЗ и их осложнений является оздоровление образа жизни и устранение/коррекция факторов риска ССЗ, а также раннее выявление ССЗ и риска их развития и эффективное лечение.

Для того, чтобы разорвать порочный круг патологии сердечно-сосудистой системынеобходимозаботиться о своем здоровьес молодости. Легче предупредить заболевание, чем потом его лечить,и невсегдалечениеуспешно.

Ниже перечислены параметры для самоконтроля, которые снижают вероятность ССЗ, обусловленных атеросклерозом.

Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»?

К.К. Осадчий, В.И. Подзолков, Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова, Россия

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в современном мире остаются главной причиной смерти, унося ежегодно более 17 млн жизней, в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта [1].

Развитие наиболее социально значимых ССЗ, в основе которых лежит прогрессирование атеросклероза с дальнейшим возникновением его осложнений, в последние 15 лет рассматривается с позиций сердечно-сосудистого континуума. Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 году [2], сегодня не только стала общепризнанной, но, по сути, представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе — от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ, до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [3].

Позднее было предложено определение «гипертонический каскад» сердечно-сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума [4] (рис. 1).

Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений. В основном все многообразие подобных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Среди последних одна из центральных ролей принадлежит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая прослеживается практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.

История изучения РААС берет свое начало в 1898 году, когда финский физиолог Tigelstedt и его студент Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС — ренин, тогда еще не подозревая, какую роль этот факт сыграет в развитии патофизиологии, медицины и фармакологии в XX веке. Но лишь сегодня, более ста лет спустя, становится все более понятной центральная роль РААС и ангиотензина II (Анг II) не только в гомеостатической регуляции артериального давления (АД), перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре патологических процессов. Современные представления о компонентах РААС представлены на рисунке 2.

РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, в которой активный эффектор Анг II вырабатывается в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников.

Предшественником Анг II является ангиотензиноген (Анг) — биологически инертный глобулин, синтезируемый в основном в печени (экспрессия мРНК Анг была также выявлена в почках, сердце, головном мозге, сосудах, надпочечниках, яичниках, плаценте и жировой ткани) [5]. Концентрация Анг в крови практически стабильна. Ренин, представляющий собой кислую протеазу, выделяется в кровь юкстагломерулярным аппаратом почек в виде прогормона — проренина, на долю которого приходится до 70–90% всего иммунореактивного ренина в плазме крови.

Недавно описаны рецепторы проренина, их роль уточняется. Ренин может также выделяться некоторыми другими тканями (мозгом, сердцем, сосудами). Ренин воздействует на Анг и отщепляет от него несколько концевых фрагментов, что приводит к образованию ангиотензина I (Анг I) или
Анг-(1–10). Именно этот процесс является скорость-лимитирующим во всем каскаде образования активных метаболитов РААС. Анг I обладает биологической активностью и может действовать как вазоконстриктор. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитах) и в некотором количестве — в плазме крови. АПФ отщепляет от Анг I концевой дипептид, конвертируя Анг I в Анг II или Анг-(1–8) — главный эффектор РААС. Кроме того, АПФ метаболизирует брадикинин и калликреин до неактивных метаболитов [6].

Под воздействием эндопептидаз, найденных в мозге и почках, из Анг II образуются ангиотензин III (Анг III) и ангиотензин IV (Анг IV). Последний, вероятно, действует в мозге совместно с Анг II и способствует повышению АД [7].

Сравнительно недавно выделен новый фермент из класса эндопептидаз, получивший название АПФ2. В отличие от АПФ, он не конвертирует Анг I в Анг II и не подавляется ингибиторами АПФ (иАПФ). Под воздействием АПФ2 [8] из Анг I образуется биологически неактивный Анг-(1–9), в то время как Анг-(1–7) образуется под действием ткань-специфических эндопептидаз и из Анг II при участии АПФ2. Анг-(1–7) может дальше метаболизироваться при участии АПФ до Анг-(1–5), биологическая активность которого пока не выяснена. Эффекты Анг-(1–7) включают вазодилатацию, усиление диуреза и натрийуреза, антитрофическое действие, что реализуется через стимуляцию либо специфических рецепторов, либо MAS-р [9]. Стимуляция последних приводит к повышению продукции NO и простациклина. Сегодня Анг-(1–7) расценивают как натуральный иАПФ. По-видимому, Анг-(1–7) представляет собой один из компонентов обратной связи в рамках РААС, оказывающий противоположное Анг II действие.

Таким образом поддерживается определенный баланс между прессорными/трофическими эффектами Анг II и депрессорными/атрофическими эффектами Анг-(1–7).

Основным эффектором РААС является Анг II, действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (АТ-р). На сегодняшний день выделены 4 подтипа АТ-р. Наибольшее значение имеет АТ₁-р, через стимуляцию которого реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов Анг II.

АТ₁-р локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. АТ

2-р широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальный период резко уменьшается. Тем не менее, АТ₂-р, по-видимому, играют контррегуляторную роль в отношении АТ₁-р, что подтверждается в ходе их блокады специфическим антагонистом PD 123319. Функции АТ₃-р не изучены, а стимуляция АТ-р Анг II, Анг III и Анг IV модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [10]. Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показана их роль в развитии диабетической нефропатии [11].

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) [12] позволило сформировать концепцию о наличии двух звеньев системы — циркулирующей РААС и тканевой РААС. Именно в рамках тканевой РААС (прежде всего, почек и сердца) выделены альтернативные пути образования Анг II без участия АПФ под воздействием химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов.

Взгляды на место РААС в регуляции функций человеческого организма в норме и при патологии неоднократно пересматривались. Сегодня очевидно, что РААС является не только важнейшей регуляторной системой, но также играет центральную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах [13].

Роль РААС в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек
Факторы риска
• развитие и поддержание АГ
• новые случаи сахарного диабета (СД)
• альбуминурия
Эндотелиальная дисфункция
• нарушение биодоступности NO
• синтез эндотелина
• вазомоторная функция
• экспрессия молекул адгезии в эндотелиальных клетках
• экспрессия рецепторов окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (LOX-1)
Сосудистое ремоделирование и атеросклероз
• окисление ЛПНП
• захват окисленных ЛПНП
• активность НАДН/НАДФН-оксидазы
• воспаление (NFKB, адгезия макрофагов к эндотелиоцитам, экспрессия моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР-1)
• выработка тромбоксана в эндотелиоцитах
• толщина комплекса интима-медиа (КИМ)
Агрегация тромбоцитов и тромбообразование
• повышение агрегации тромбоцитов
• изменение формы тромбоцитов
• синтез ингибитора активатора плазминогена (РАМ)
• коагуляция через тканевые факторы и фактор VII
Ремоделирование сердца
• изменение массы миокарда левого желудочка (ЛЖ)
• фиброз миокарда
• синтез коллагена
• коронарная вазоконстрикция
Аритмогенез
• дисперсия QT
Поражение почек
• вазоконстрикция
• реабсорбция натрия
• экскреция калия
• протеинурия
• окислительный стресс
• воспаление
• изменение диаметра пор гломерулярной мембраны
Трофические эффекты
• гипертрофия кардиомиоцитов
• миграция, пролиферация и гипертрофия гладких миоцитов сосудистой стенки
• стимуляция протоонкогенов
• продукция факторов роста
• синтез протеинов экстрацеллюлярного матрикса
• синтез металлопротеиназ.

В экспериментах in vitro, на животных моделях in vivo и в исследованиях у человека доказана роль РААС (прежде всего, активации ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичной АГ, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН).

Таким образом, патофизиологическая роль РААС прослеживается на всех этапах сердечно-сосудистого и почечного континуумов.

Сегодня в арсенале врача имеются три группы лекарств, способных блокировать активность РААС — иАПФ, блокаторы АТ₁-р ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина.

Первыми препаратами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60-х годах XX века, а первый непептидный иАПФ каптоприл был синтезирован в 1975 году. В настоящее время иАПФ являются важнейшим классом препаратов, применяемых в кардиологии, и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь (life-saving drugs), в связи с доказанной их способностью улучшать прогноз при целом ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.

Механизм действия иАПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования Анг II — основного эффектора РААС, а с другой — к уменьшению деградации брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

Механизм действия и основные фармакологические эффекты едины для всего класса иАПФ. Однако выбор конкретного лекарства из группы иАПФ для лечения конкретного пациента может иметь важное значение. Ингибиторы АПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для применения по различным показаниям. Важно понимать, что, хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расценивается как класс-эффекты [14], многие органопротективные эффекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), путям выведения из организма (только почками или почками и печенью), тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и продолжительности действия (таблица).

Одним из наиболее изученных по широкому спектру показаний иАПФ является рамиприл. Препарат характеризуется высокой липофильностью (превосходит эналаприл практически в 20 раз), тканевой специфичностью (превосходит эналаприл в 3–10 раз в зависимости от ткани), длительным путем полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки. Особенно важно отметить, что доказательная база по применению рамиприла при ССЗ, основанная на результатах рандомизированного клинического исследования (РКИ) с жесткими конечными точками, на сегодняшний день наибольшая среди всех иАПФ.

Антигипертензивная эффективность и безопасность рамиприла оценивались в крупном открытом исследовании CARE, проводившемся в условиях реальной клинической практики. В испытание были включены 11 100 больных с АГ I–II степени, эффективность лечения оценивали у 8261 пациента. Рамиприл назначали в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение как систолического артериального давления (САД), так и диастолического (ДАД) в среднем на
13%, причем данный эффект отмечался и в группе больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140/90 мм рт.ст., или снижение ДАД>10 мм рт. ст., или снижение САД>20 мм рт.ст. при ИСАГ) составила в группе систоло-диастолической АГ более 85%, а в группе ИСАГ — более 70%. Число побочных явлений в ходе терапии, оцененное у 11 100 больных, было невысоким, частота кашля не превысила 3% [15].

Многочисленные исследования показали, что иАПФ способны вызывать регресс ГЛЖ, и этот эффект обусловлен не только снижением АД, но и собственно блокадой РААС.

Метаанализы РКИ, в которых изучались возможности различных классов антигипертензивных препаратов вызывать регресс ГЛЖ, также выявили преимущества иАПФ перед другими препаратами [16, 17].

Способность рамиприла уменьшать выраженность ГЛЖ изучали в двойном слепом контролируемом плацебо РКИ HYCAR. В ходе исследования 115 больным с АГ назначали рамиприл в дозах 1,25 и 5 мг/сут либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла. Большее снижение было в группе, где больные получали дозу рамиприла 5 мг/сут [18].

В открытом многоцентровом РКИ со слепой конечной точкой RACE у 193 больных с АГ I–II степени сравнивали влияние рамиприла и атенолола на уровни АД и массу миокарда ЛЖ, оцененную с помощью эхокардиографии. Рамиприл назначали в дозе 2,5 мг/сут, атенолол — 50 мг/сут с последующей возможностью удвоения дозы через 2 недели. Длительность испытания составила 6 месяцев. В результате было отмечено, что и рамиприл, и атенолол достоверно снизили как САД, так и ДАД, причем в равной степени. Однако достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ отмечалось только в группе рамиприла [19].

Важной вехой в изучении возможностей иАПФ в профилактике осложнений у пациентов высокого риска стало крупное РКИ HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) [20]. Целью исследования была оценка возможности уменьшения заболеваемости и смертности от ССЗ у больных высокого риска под воздействием двух стратегий лечения: иАПФ рамиприлом и витамином Е. В это двойное слепое контролируемое плацебо исследование с факториальным дизайном был включен 9541 пациент с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений вследствие возрастных изменений (>55 лет), наличия сердечно-сосудистых заболеваний либо СД в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска (АГ, курение, дислипидемия). Особенностями популяции больных, включенных в исследование, были отсутствие дисфункции ЛЖ и ХСН, невысокое среднее исходное АД (139 и 79 мм рт. ст.), хотя почти у половины из них была АГ, они использовали другие лекарственные препараты, которые могли повлиять на исходы лечения. Так, 76% пациентов получали антитромбоцитарные средства (в основном ацетилсалициловую кислоту), 45% — антагонисты кальция, 40% — β-адреноблокаторы, 30% — гиполипидемические препараты, 15% — диуретики. В ходе исследования частота использования гиполипидемических средств, β-блокаторов и диуретиков повышалась, а антагонистов кальция — снизилась на 5%. Исходно низкие значения АД в исследуемой популяции объясняются именно широким использованием антигипертензивных препаратов. Рамиприл назначали, начиная с дозы 2,5 мг/сут, с последующей титрацией до 10 мг/сут. Максимальную дозу к концу первого года исследования получали 82% пациентов, а к концу исследования (4,5 года) — 65% больных. Первичной конечной точкой исследования были такие компоненты: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт.

Исследование HOPE было остановлено досрочно (на полгода раньше) в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Эффективность последнего не отличалась от плацебо. Частота достижения первичной конечной точки в группе рамиприла составила 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 22% (р<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта — на 32%, ИМ — на 20%, сердечно-сосудистой смерти — на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и необходимости проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Каплана—Майера разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Результаты исследования не зависели от применения других препаратов и были значимы для различных подгрупп (с СД, АГ, предшествующими поражениями сосудов, мужчин и женщин).

На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

Важным выводом из исследования HOPE стал тот факт, что снижение частоты наступления конечных точек было гораздо более выраженным, чем ожидаемое от снижения АД. То есть протективные эффекты рамиприла явно простирались дальше его антигипертензивного действия. Это позволило предположить, что рамиприл активно воздействовал на процессы ремоделирования сосудов и атерогенеза.

Способность иАПФ тормозить развитие атеросклероза была продемонстрирована на животных [21, 22]. Однако исследования у человека дали противоречивые результаты. Среди всех иАПФ, тестировавшихся на возможность торможения атерогенеза in vivo, наибольшая доказательная база накоплена для рамиприла и периндоприла. В рамках испытания НОРЕ проводилось подисследование SECURE, в котором у 753 пациентов оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения высокой дозы рамиприла (10 мг/сут) отмечено замедление на 37%, по сравнению с группой плацебо, прогрессирования атеросклероза в сонной артерии, оценивавшееся по увеличению толщины КИМ. В группе, где применялась низкая доза рамиприла (2,5 мг/сут), толщина КИМ тоже оказалась меньше, чем в группе плацебо, однако различия не были достоверными. Таким образом, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый [23].

Антиатерогенное действие рамиприла, выявленное в исследовании SECURE, по-видимому, объясняет во многом эффективность препарата во вторичной профилактике ССЗ, убедительно продемонстрированную в исследовании HOPE.

Продолжением исследования НОРЕ стал проект НОРЕ-ТОО [24], призванный оценить, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В исследование включили 4 528 пациентов из исследования НОРЕ, которые либо продолжали принимать рамиприл по 10 мг/сут в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 года) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, ИМ — на 19%, проведения процедур реваскуляризации — на 16%, новых случаев СД — на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в различных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было доказано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании НОРЕ.

Применение рамиприла при ИМ, осложненном развитием сердечной недостаточности, изучалось в крупном двойном слепом контролируемом плацебо рандомизированном исследовании AIRE. В испытании участвовали 2 006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами сердечной недостаточности. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут, начиная с 3–10-го дня болезни, с последующей титрацией до 10 мг/сут в течение 2 дней. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными — неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности). Длительность исследования составила в среднем 15 месяцев (минимум 6 месяцев). В группе рамиприла 59% пациентов были подвергнуты тромболизису, 77% больных принимали АСК, 25% — β-адреноблокаторы, 56% — нитраты. Применение рамиприла обеспечило достоверное снижение общей смертности на 27%, ставшее очевидным уже через 30 дней лечения. Относительный риск наступления вторичных конечных точек достоверно снизился на 19%. При этом кривые выживаемости продолжали расходиться на всем протяжении исследования (до 30 месяцев). Эффект рамиприла сохранялся в различных подгруппах пациентов (мужчины и женщины, больные с АГ и без нее и др.). Частота отмены препарата достоверно не отличалась от частоты отмены плацебо [25].

Продолжением AIRE стало исследование AIREX, целью которого была оценка эффективность долговременной (5 лет) терапии рамиприлом больных ИМ с симптомами сердечной недостаточности. В испытание включили 603 пациента из исследования AIRE, которые продолжали получать либо рамиприл, либо плацебо. Длительность лечения составила в среднем 59 месяцев (минимум 42 месяца). К 59-му месяцу абсолютная величина выживаемости была на 11,4% выше в группе рамиприла, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36%. Среднее увеличение продолжительности жизни в группе рамиприла составило 1,45 года. В результате была вновь подтверждена высокая эффективность препарата в этой группе пациентов и ее сохранение во времени. Был также сделан вывод о том, что «лечение рамиприлом в дозе 5 мг дважды в сутки после острого ИМ, будучи однажды начатым, должно продолжаться неопределенно долго» [26].

Благоприятное влияние рамиприла на выживаемость больных пожилого возраста, перенесших ИМ, показано в канадском ретроспективном исследовании, в которое включили
7 512 пациентов старше 65 лет, получавших после выписки из стационара различные иАПФ [27]. По влиянию на выживаемость в течение первого года рамиприл достоверно превзошел эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл и лизиноприл.

Интересные сравнительные данные получены при анализе исходов у пациентов, включавшихся в регистр MITRA PLUS. Среди 14 608 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST 4,7% больных получали рамиприл, 39,0% — другие иАПФ, 56,3% — не получали иАПФ. По сравнению с отсутствием терапии иАПФ и, что особенно важно, по сравнению с терапией другими иАПФ лечение рамиприлом обеспечило достоверно более низкие показатели госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых и церебральных событий. Однако по частоте развития сердечной недостаточности различий между иАПФ не было [28].

Интересные данные получены в результате двойного слепого контролируемого плацебо исследования DIABHYCAR, в котором оценивалось влияние низких доз рамиприла (1,25 мг/сут) на частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений у 4 912 пациентов с СД 2-го типа и нефропатией, проявлявшейся микроальбуминурией или протеинурией. Применение препарата в столь низкой дозе способствовало некоторому снижению АД и уменьшению экскреции белка с мочой, однако не привело к значимому снижению ни сердечно-сосудистых, ни почечных конечных точек [29]. Этот результат еще раз подчеркивает, что благоприятные эффекты рамиприла реализуются при применении соответствующих доз — 10 мг/сут.

Недавно завершилось крупнейшее сравнительное РКИ ONTARGET, в котором сравнивались возможности профилактики осложнений у больных ССЗ или СД без сердечной недостаточности с помощью трех режимов терапии: иАПФ, БРА и комбинации иАПФ + БРА. В исследование включили 25 620 больных с ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, цереброваскулярными заболеваниями или СД. Исходно у 89% пациентов были ССЗ, у 69% — АГ и у 38% — СД. При включении в исследование 80,9% больных принимали антиагреганты, 61,6% — статины, 56,9% — β-адреноблокаторы, 28% — диуретики. Пациентов рандомизировали в три группы: терапия рамиприлом в дозе 10 мг/сут (n=8502), терапия телмисартаном в дозе 80 мг/сут (n=8542) и терапия рамиприлом в комбинации с телмисартаном (n=8502). Продолжительность наблюдения составляла 56 месяцев.

В результате первичной комбинированной конечной точки (смертность от осложнений ССЗ, ИМ, инсульт или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) достигли 16,5% пациентов в группе рамиприла, 16,7% — в группе телмисартана и 16,3% — в группе комбинированного лечения. То есть не было отмечено различий между монотерапией рамиприлом, монотерапией телмисартаном и комбинированной терапией обоими препаратами. Частота развития отдельных неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель, и общая смертность также достоверно не различались. В то же время ухудшение функции почек чаще отмечалась в группе комбинированной терапии: относительный риск развития ХПН составил 1,33 (р<0,001) [30].

Таким образом, это крупнейшее сравнительное исследование не выявило преимуществ применения БРА перед традиционной терапией иАПФ у больных ССЗ и СД, за исключением несколько меньшей частоты развития ангионевротического отека. Фактически, телмисартан в дозе 80 мг/сут обеспечивал 94% эффективности рамиприла в дозе 10 мг/сут, установленной в исследовании НОРЕ. Эти данные согласуются с результатами РКИ VALIANT, в котором эффект валсартана также не превзошел эффект каптоприла [31].

Все это позволило J. McMurray в редакционной статье New England Journal of Medicine высказать мнение, что поскольку БРА не превосходят традиционные иАПФ по эффективности, но существенно дороже, то область их применения в основном сводится к случаям непереносимости иАПФ из-за кашля [32].

Результаты исследования ONTARGET имеют большое научное значение не только в практическом плане. Они еще раз заставляют обратить внимание на предполагаемую роль брадикинина в обеспечении клинической эффективности препаратов, блокирующих РААС. И хотя иАПФ полностью не блокируют образование Анг II, в отличие от БРА, они уменьшают деградацию брадикинина до неактивных метаболитов.

Следовательно, полученные результаты РКИ с применением рамиприла показывают, что препарат обеспечивает положительное влияние на конечные точки, в том числе общую смертность, при различных ССЗ. По сути дела, это дает возможность обеспечивать органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого (включая гипертонический каскад) континуума, начиная от воздействия факторов риска (прежде всего, АГ и СД) и заканчивая терминальными органными поражениями (ХСН). При этом следует подчеркнуть важность правильного выбора дозы препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.

Список литературы находится в редакции.

Впервые статья была опубликована в «Русском медицинском журнале», 17, 2008.

Сердечно–сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? | Подзолков В.И., Осадчий К.К.

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) остаются в современном мире главной причиной смерти, унося ежегодно более 17 млн. жизней, в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта [1].

Развитие наиболее социально значимых ССЗ, в основе которых лежит прогрессирование атеросклероза с дальнейшим возникновением его осложнений, в последние 15 лет рассматривается с позиций «сердечно–сосудистого континуума». Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 г. [2], на сегодня не только стала общепризнанной, но по сути представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ. Сердечно–сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно–сосудистой системе от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [3]. Позднее был предложен «гипертонический каскад» сердечно–сосудистого континуума, в котором центральную роль играет собственно артериальная гипертензия (АГ) и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума [4] (рис. 1).

 

Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений. В основном все многообразие подобных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Среди последних одна из центральных ролей принадлежит активации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), которая прослеживается практически на всех этапах сердечно–сосудистого континуума.

 

История изучения РААС берет свое начало в 1898 г., когда финский физиолог Tigelstedt и его студент Bergman выделили из почечной ткани первый компонент РААС – ренин, тогда еще не подозревая, какую роль этот факт сыграет в развитии патофизиологии, медицины и фармакологии в XX веке. Но лишь сегодня, более ста лет спустя, становится все более понятна центральная роль РААС и ангиотензина II не только в гомеостатической регуляции артериального давления (АД), перфузии тканей, баланса жидкости и электролитов, но и в широком спектре патологических процессов. Со­вре­менные представления о компонентах РААС представлены на рисунке 2.

 

РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, в которой активный эффектор ангиотензин II (Анг II) вырабатывается в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников.

 

Предшественником Анг II является ангиотензиноген (Анг) – биологически инертный глобулин, синтезируемый в основном в печени (экспрессия мРНК Анг была также выявлена в почках, сердце, головном мозге, сосудах, надпочечниках, яичниках, плаценте и жировой ткани) [5]. Концентрация Анг в крови практически стабильна. Ренин, представляющий собой кислую протеазу, выделяется в кровь юкстагломерулярным аппаратом почек в виде прогормона – проренина, на долю которого приходится до 70–90% всего иммунореактивного ренина в плазме крови. Недавно описаны рецепторы проренина, их роль уточняется. Ренин может также выделяться некоторыми другими тканями (мозгом, сердцем, сосудами). Ренин воздействует на Анг и отщепляет от него несколько концевых фрагментов, что приводит к образованию ангиотензина I (Анг I) или Анг–(1–10). Именно этот процесс является скорость–лимитирующим во всем каскаде образования активных метаболитов РААС. Анг I обладает биологической активностью и может действовать как вазоконстриктор. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейро­эпителиоцитов) и в некотором количестве в плазме крови. АПФ отщепляет от Анг I концевой дипептид, конвертируя Анг I в ангиотензин II (Анг II) или Анг–(1–8) – главный эффектор РААС. Кроме того, АПФ метаболизирует брадикинин и калликреин до неактивных метаболитов [6].

 

Под воздействием эндопептидаз, найденных в мозге и почках, из Анг II образуются Анг III и Анг IV. Последний, вероятно, действует в мозге совместно с Анг II и способствует повышению артериального давления (АД) [7].

 

Сравнительно недавно выделен новый фермент из класса эндопептидаз, получивший название АПФ2. В отличие от АПФ, он не конвертирует Анг I в Анг II и не подавляется ингибиторами АПФ (иАПФ). Под воздействием АПФ2 [8] из Анг I образуется биологически неактивный Анг–(1–9), в то время как Анг–(1–7) образуется под действием ткань–специфических эндопептидаз и из Анг II при участии АПФ2. Анг–(1–7) может дальше метаболизироваться при участии АПФ до Анг–(1–5), биологическая активность которого пока не выяснена. Эффекты Анг–(1–7) включают вазодилатацию, усиление диуреза и натрийуреза, антитрофическое действие, что реализуется через стимуляцию либо специфических рецепторов, либо MAS–р [9]. Стимуляция последних приводит к повышению продукции NO и простациклина. Сегодня Анг–(1–7) расценивают, как натуральный иАПФ. По–видимому, Анг–(1–7) представляет собой один из компонентов обратной связи в рамках РААС, оказывая противоположное Анг II действие. Таким образом поддерживается определенный баланс между прессорными/трофическими эффектами Анг II и депрессорными/атрофическими эффектами Анг–(1–7).

 

Основным эффектором РААС является Анг II, действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (АТ–р). К настоящему мо­менту выделены 4 подтипа АТ–р. Наи­боль­шее значение имеет АТ1–р, через стимуляцию которого реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов Анг II (табл.  1).

 

АТ1–р локализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. АТ2–р. широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальном периоде резко уменьшается. Тем не менее АТ2–р, по–ви­ди­мо­му, играют контррегуляторную роль в отношении АТ1–р. (табл. 1), что подтверждается в ходе их блокады специфическим антагонистом PD 123319. Функции АТ3–р не изучены, а стимуляция АТ4–р Анг II, Анг III и Анг IV модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI–1) [10]. Недавно выявлены также специфические рецепторы проренина, их роль уточняется. В эксперименте показана их роль в развитии диабетической нефропатии [11].

 

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) [12] позволило сформировать концепцию о наличии двух звеньев системы – циркулирующей РААС и тканевой РААС. Именно в рамках тканевой РААС (прежде всего почек и сердца) выделены альтернативные пути образования Анг II без участия АПФ под воздействием химаз, кате­псина G и калликреин–подобных ферментов.

 

Взгляды на место РААС в регуляции функций человеческого организма в норме и патологии неоднократно пересматривались. Сегодня очевидно, что РААС является не только важнейшей регуляторной системой, но также играет центральную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Выраженные изменения активности РААС (как активация, так и подавление) выявлены при более чем 30 нозологиях и синдромах [13].

 

В экспериментах in vitro, на животных моделях in vivo и в исследованиях у человека доказана роль РААС (прежде всего активации ее тканевого звена) в развитии эссенциальной и вторичных АГ, эндотелиальной дис­функции, ремоделирования артерий и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемии миокарда, ремоделирования сердца после ИМ, ХСН, диабетической и недиабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН) (табл. 2).

 

Таким образом, патофизиологическая роль РААС прослеживается на всех этапах сердечно–сосу­ди­стого и почечного континуумов.

 

Сегодня в арсенале врача имеются три группы лекарств, способных блокировать активность РААС – иАПФ, блокаторы АТ1–рецепторов ангиотензина (БРА), прямой ингибитор ренина (алескирен).

 

Первыми лекарствами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 60–х годах XX века, а первый непептидный иАПФ каптоприл был синтезирован в 1975 г. К настоящему моменту иАПФ являются важнейшим классом препаратов, применяющихся в кардиологии, и входят в группу так называемых лекарств, спасающих жизнь (life–saving drugs) в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при целом ряде сердечно–сосудистых и почечных заболеваний.

 

Механизм действия иАПФ заключается в конкурент­ном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования Анг II – основного эффектора РААС, а с другой стороны, уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты иАПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

 

Механизм действия и основные фармакологические эффекты едины для всего класса иАПФ. Однако выбор конкретного лекарства из группы иАПФ для лечения кон­кретного пациента может иметь важное значение. иАПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой как по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, так и по наличию доказательной базы для при­менения по различным показаниям. Важно понимать, что хотя способность иАПФ снижать АД и замедлять прогрессирование ХСН расцениваются как класс–эф­фекты [14], многие органопротективные эф­фекты отдельных иАПФ не могут быть с позиций доказательной медицины перенесены на весь класс препаратов.

 

Ингибиторы АПФ различаются по химической структуре (наличию сульфгидрильной группы и др.), особенностям метаболизма (наличие эффекта первого прохождения через печень), особенностям выведения из организма (только почками или почками совместно с печенью), тканевой специфичности (способности блокировать тканевые РААС) и продолжительности действия (табл.  3).

 

Одним из наиболее изученных по широкому спектру показаний иАПФ является рамиприл (Тритаце®). Препарат характеризуется высокой липофильностью (превосходит эналаприл практически в 20 раз), тканевой специфичностью (превосходит эналаприл в 3–10 раз в зависимости от ткани), длительным путем полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки. Особенно важно отметить, что доказательная база по применению рамиприла при ССЗ, основанная на результатах РКИ с жестким конечными точками, на сегодняшний день наибольшая среди всех иАПФ.

 

Антигипертензивная эффективность и безопасность рамиприла оценивалась в крупном открытом исследовании CARE, проводившемся в условиях реальной клинической практики. В испытание были включены 11100 больных АГ I–II ст., эффективность лечения оценивали у 8261 пациента. Рамиприл назначали в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД в среднем на 13%, причем данный эффект отмечался и в группе больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст. или снижение ДАД>10 мм рт.ст., или снижение САД>20 мм рт.ст. при ИСАГ) составила в группе систоло–диастолической АГ более 85%, а в группе ИСАГ более 70%. Число побочных явлений в ходе терапии, оцененное у 11100 больных, было невысоким, частота кашля не превысила 3% [15].

 

Многочисленные исследования показали, что иАПФ способны вызывать регресс ГЛЖ и этот эффект обусловлен не только снижением АД, но и собственно блокадой РААС.

 

Мета–анализы РКИ, в которых изучались возможности различных классов антигипертензивных препаратов вызывать регресс ГЛЖ, также выявили преимущества иАПФ над другими препаратами [16,17].

 

Способность рамиприла уменьшать выраженность ГЛЖ изучали в двойном слепом плацебо–кон­тро­лируемом РКИ HYCAR. В ходе исследования 115 больным АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут., либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла. Боль­шее снижение было в группе с дозой рамиприла 5 мг/сут. [18]. В открытом многоцентровом РКИ со слепой конечной точкой RACE у 193 больных АГ I–II ст. сравнивали влияние рамиприла и атенолола на уровни АД и массу миокарда ЛЖ, оцененную эхокардиографически. Рамиприл назначали в дозе 2,5 мг/сут., атенолол в дозе 50 мг/сут. с последующей возможностью удвоения дозы через 2 недели. Длительность испытания составила 6 мес. В результате было отмечено, что и рамиприл, и атенолол достоверно снизили как САД, так и ДАД, причем в равной степени. Однако достоверное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ отмечалось только в группе рамиприла [19].

 

Важной вехой в изучении возможностей иАПФ в профилактике осложнений у пациентов высокого риска стало крупное РКИ HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) [20]. Целью исследования была оценка возможности уменьшения заболеваемости и смертности от ССЗ у больных высокого риска под воздействием двух стратегий лечения: иАПФ рамиприлом и витамином Е. В это двойное слепое плацебо–контролируемое исследование с факториальным дизайном был включен 9541 па­циент с высоким риском сердечно–сосудистых ослож­нений вследствие возраста (>55 лет), наличия сер­деч­но–со­судистых заболеваний либо сахарного диабета в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска (АГ, курение, дислипидемия). Осо­бен­но­стями популяции больных, включенных в исследование, бы­ли отсутствие дисфункции ЛЖ и ХСН, невысокое среднее исходное АД (139 и 79 мм рт.ст.), хотя почти половина включенных в исследование имели АГ, использование других лекарственных препаратов, которые могли повлиять на исходы лечения. Так, 76% пациентов получали антитромбоцитарные средства (в основном ацетилсалициловую к–ту (АСК)), 45% – антагонисты кальция, 40% – β–адре­но­бло­ка­торы, 30% – гиполипидемические препараты, 15% – диуретики. В ходе исследования частота использования гиполипидемических средств, β–бло­каторов и диуретиков увеличивалась, а антагонистов кальция – снизилась на 5%. Исходно низкие значения АД в исследуемой популяции объясняются именно широким использованием антигипертензивных препаратов. Рамиприл назначался, начиная с дозы 2,5 мг/сут., с последующей титрацией до 10 мг/сут. Максимальную дозу к концу пер­вого года исследования получали 82% пациентов, а к концу исследования (4,5 года) – 65% пациентов. Первичной конечной точкой исследования была комбинация сердечно–сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта.

 

Исследование HOPE было остановлено досрочно (на полгода раньше) в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Эффективность последнего не отличалась от плацебо. Частота достижения первичной конечной точки в группе рамиприла составила 14% по сравнению с 17,8% в группе плацебо, что со­от­ветствует снижению относительного риска на 22% (р<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно–сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла­на–Майе­ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

 

Результаты исследования не зависели от применения других препаратов и были значимы для различных подгрупп (с СД, АГ, предшествующими поражениями сосудов, мужчин и женщин).

 

На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

 

Важным выводом из исследования HOPE стал тот факт, что снижение частоты наступления конечных точек было гораздо более выраженным, чем ожидаемое от снижения АД. То есть протективные эффекты рамиприла явно простирались дальше его антигипертензивного действия. Это позволило предполагать, что рамиприл активно воздействовал на процессы ремоделирования сосудов и атерогенеза.

 

Способность иАПФ тормозить развитие атеросклероза была продемонстрирована на животных [21,22]. Однако исследования у человека дали противоречивые результаты. Среди всех иАПФ, тестировавшихся на возможность торможения атерогенеза in vivo, наибольшая доказательная база накоплена для рамиприла и периндоприла. В рамках испытания НОРЕ проводилось подисследование SECURE, в котором у 753 пациентов оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения высокой дозы рамиприла (10 мг/сут.) отмечено замедление на 37% по сравнению с плацебо прогрессирования атеро­склероза в сонной артерии, оценивавшееся по увеличению толщины комплекса интима/медиа (КИМ). В группе низкой дозы рамиприла (2,5 мг/сут.) толщина КИМ тоже оказалась меньше, чем в группе плацебо, однако различия не были достоверными. Таким образом, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый [23].

 

Антиатерогенное действие рамиприла, выявленное в исследовании SECURE, по–видимому, объясняет во многом эффективность препарата во вторичной профилактике ССЗ, убедительно продемонстрированную в исследовании HOPE.

 

Продолжением исследования НОРЕ стал проект НОРЕ–ТОО [24], призванный оценить, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В исследование включили 4528 пациентов из исследования НОРЕ, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут. в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 лет) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, ИМ на 19%, проведения процедур реваскуляризации на 16%, а новых случаев СД на 34%. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в различных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было доказано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании НОРЕ.

 

Применение рамиприла при ИМ, осложненном развитием сердечной недостаточности, изучалось в крупном двойном слепом плацебо–контролируем РКИ AIRE. В испытание включили 2006 пациентов с подтвержденным ИМ и симптомами сердечной недостаточности. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут., начиная с 3–10 дня болезни, с последующей титрацией до 10 мг/сут. в течение 2 дней. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными – неблагоприятные сердечно–сосудистые события (смерть, повторный инфаркт, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности). Длительность исследования составила в среднем 15 мес. (минимум 6 мес.). 59% пациентов в группе рамиприла были подвергнуты тромболизису, 77% принимали АСК, 25% – β–адреноблокаторы, 56% – ни­траты. Применение рамиприла обеспечило достоверное снижение общей смертности на 27%, ставшее очевидным уже через 30 дней лечения. Относительный риск наступления вторичных конечных точек достоверно снизился на 19%. При этом кривые выживаемости продолжали расходиться на всем протяжении исследования (до 30 мес.). Эффект рамиприла сохранялся в различных подгруппах пациентов (мужчины и женщины, с АГ и без нее, и др.). Частота отмены препарата достоверно не отличалась от частоты отмены плацебо [25].

 

Продолжением AIRE явилось исследование AIREX, целью которого стала оценка эффективность долговременной (5 лет) терапии рамиприлом больных ИМ с симптомами сердечной недостаточности. В испытание включили 603 пациента из исследования AIRE, которые продолжали получать либо рамиприл, либо плацебо. Длительность лечения составила в среднем 59 мес. (минимум 42 мес.). В результате к 59–му месяцу абсолютная величина выживаемости была на 11,4% выше в группе рамиприла, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36%. Среднее увеличение продолжительности жизни в группе рамиприла составило 1,45 г. В результате не только была вновь подтверждена высокая эффективность препарата в этой группе пациентов и ее сохранения во времени. Был также сделан вывод о том, что «лечение рамиприлом в дозе 5 мг дважды в сутки после острого ИМ, будучи однажды начатым, должно продолжаться неопределенно долго» [26].

 

Благоприятное влияние рамиприла на выживаемость пожилых больных, перенесших ИМ, показано в канадском ретроспективном исследовании, в которое включили 7512 пациентов старше 65 лет, получавших после выписки из стационара различные ингибиторы АПФ [27]. В результате по влиянию на выживаемость в течение первого года рамиприл достоверно превзошел эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл и лизиноприл.

 

Интересные сравнительные данные получены при анализе исходов у пациентов, включавшихся в регистр MITRA PLUS. Среди 14608 больных ИМ с подъемом сегмента ST 4,7% получали рамиприл, 39,0% – другие иАПФ, 56,3% – не получали иАПФ. По сравнению с отсутствием терапии иАПФ и, что особенно важно, по сравнению с другими иАПФ лечение рамиприлом обеспечило достоверно более низкие показатели госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно–сосудистых и церебральных событий. Однако по частоте развития сердечной недостаточности различий между иАПФ не было [28].

 

Интересные данные получены в результате двойного слепого плацебо–контролируемого исследования DIAB–HYCAR, в котором оценивалось влияние низких доз рамиприла (1,25 мг/сут.) на частоту сердечно–сосудистых и почечных осложнений у 4912 пациентов с СД 2 типа и нефропатией, проявлявшейся микроальбуминурией или протеинурией. Применение препарата в столь низкой дозе способствовало некоторому снижению АД и уменьшению экскреции белка с мочой, однако не привело к значимому снижению ни сердечно–сосудистых, ни почечных конечных точек [29]. Этот результат еще раз подчеркивает, что благоприятные эффекты рамиприла реализуются при применении соот­ветствующих доз – 10 мг/сут.

 

Недавно завершилось крупнейшее сравнительное РКИ ONTARGET, в котором сравнивались возможности профилактики осложнений у больных ССЗ или СД без сердечной недостаточности с помощью трех режимов терапии: иАПФ, БРА и комбинации иАПФ + БРА. В ис­следование включили 25620 больных с ИБС, заболеваниями периферических сосудов, церебро­васкулярными заболеваниями или СД. Исходно у 89% пациентов имелись ССЗ, у 69% – АГ и у 38% – СД. При включении в исследование 80,9% больных принимали антиагреганты, 61,6% – статины, 56,9% – β–адрено­блокаторы, 28,0% – диуретики. Пациентов рандо­ми­зи­ровали в три группы: принимающих рамиприл в дозе 10 мг/сут. (n=8502), принимающих телмисартан в дозе 80 мг/сут. (n=8542) и принимающих комбинацию рамиприла с телмисартаном (n=8502). Продолжительность наблюдения составляла 56 мес.

 

В результате первичной комбинированной конечной точки, включавшей смертность от осложнений ССЗ, ИМ, инсульт или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, достигли 16,5% пациентов в группе рамиприла, 16,7% в группе телмисартана и 16,3% в группе комбинированного лечения. То есть не было отмечено различий между монотерапией рамиприлом, монотерапией телмисартаном и комбинированной терапией обоими препаратами. Частота развития отдельных неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель, и общая смертность также достоверно не различались. В то же время ухудшение функции почек чаще отмечалась в группе комбинированной терапии: относительный риск развития ХПН составил 1,33 (р<0,001) [30].

 

Таким образом, это крупнейшее сравнительное исследование не выявило преимуществ применения БРА над традиционной терапией иАПФ у больных ССЗ и СД, за исключением несколько меньшей частоты ангионевротического отека. Фактически телмисартан в дозе 80 мг/сут. обеспечивал 94% эффективности рамиприла в дозе 10 мг/сут., установленной в исследовании НОРЕ. Эти данные согласуются с результатами РКИ VALIANT, в котором эффект валсартана также не превзошел эф­фект каптоприла [31].

 

Все это позволило J.McMurray в редакционной статье New England Journal of Medicine высказать мнение, что поскольку БРА не превосходят традиционные иАПФ по эффективности, но существенно дороже, то область их применения в основном сводится к случаям непереносимости иАПФ из–за кашля [32].

 

Результаты исследования ONTARGET имеют большое научное значение не только в практическом плане. Они еще раз заставляют обратить внимание на предполагаемую роль брадикинина в обеспечении клинической эффективности препаратов, блокирующих РААС. И хотя иАПФ полностью не блокируют образование Анг II, в отличие от БРА они уменьшают деградацию брадикинина до неактивных метаболитов.

 

Таким образом, имеющиеся результаты РКИ с участием рамиприла показывают, что препарат обеспечивает положительное влияние на конечные точки, в том числе общую смертность, при различных ССЗ. По сути дела, это дает возможность обеспечивать органопротекцию на различных этапах сердечно–сосудистого (включая гипертонический каскад) континуума, начиная от воздействия факторов риска (прежде всего АГ и СД) и заканчивая терминальными органными поражениями (ХСН). При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.

 

Литература
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors. Lancet, 362:271–80.
2. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244–63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850–70.
4. В.И.Подзолков, В.А.Булатов. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии. РМЖ 2008, 16(11): 1517–1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotensinogen: molecular biology, biochemistry and physiology. Int J Biochem Cell Biol. 1996;28:1211–22.
6. Carey RM, Siragy HM. Newly recognized components of the renin–angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocr Rev. 2003;24:261–71.
7. Reudelhuber TL. The renin–angiotensin system: peptides and enzymes beyond angiotensin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155–59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A novel angiotensin–converting enzyme–related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1–9. Circ Res. 2000 Sep 1;87(5):E1–9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotensin–(1–7) inhibits growth of cardiac myocytes through activation of the mas receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289: h2560–h2566.
10. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3:389–94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the “handle” region for nonproteolytic activation of prorenin. J Clin Invest. 2004;114:1128–35.
12. Phillips MI. Tissue renin–angiotensin systems. In: Izzo JL, Black HR, ed. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999:23–24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin–angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86:747–803.
14. Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004 Aug;25(16):1454–70.
15. Kaplan NM. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther. 1996 Jul–Aug;18(4):658–70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992 Feb;5(2):95–110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta–analysis of randomized double–blind studies. JAMA. 1996 May 15;275(19):1507–13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remission of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 Feb;88 Spec No 2:35–42.
19. Agabiti–Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta–blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study on behalf of the RACE study group. J Hypertens. 1995 Nov;13(11):1325–34.
20. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes,myocardial infarction and stroke in high–risk patients. New Engl J Med 2000;342: 145–153.
21. Pitt B. Potential role of angiotensin–converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995;16:49–54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Pharmacol 2002;80:354–9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919–25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE–TOO Study Investigators. Long–term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation. 2005 Aug 30;112(9):1339–46.
25. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821–8.
26. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow–up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997 May 24;349(9064):1493–7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin–converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med. 2004 Jul 20;141(2):102–12.
28. Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Impact of ramipril versus other angiotensin–converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST–elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1045–9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier, et al. on behalf of the DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIAB–HYCAR study). BMJ 2004;328;495.
30. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at a high risk for vascular events. N Eng J Med 2008;358:1547–1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricle dysfunction. N Eng J Med 2003;349:1893–1906
32. McMurray J. ACE–inhibitors in cardiovascular disease – unbeatable? N Eng J Med 2008;358:1615–1616

.

Сердечно-сосудистый континуум — ступени, ведущие к смерти

Сердечно-сосудистый континуум концептуально был предложен в 1991 году Dzau и Braunwald. Сердечно сосудистые заболевания (ССЗ) – ведущая причина смерти населения РФ (вклад в общую смертность составляет 57%).

В нашей стране до 80% смертей происходит дома, на работе, на даче, в общественных местах. Большая часть  – скоропостижно или по механизму внезапной смерти. Однако, при владении и своевременном применении несложных приемов оказания самопомощи и/или взаимопомощи со стороны людей, окружающих человека, оказавшегося в таком критическом состоянии, можно в большинстве случаев спасти его жизнь.

Определены факторы, которые способствуют развитию и прогрессированию ССЗ. Это курение, нездоровое питание (недостаточное потребление овощей/фруктов, избыточное потребление насыщенных жиров и поваренной соли), низкая физическая активность и избыточное потребление алкоголя. Длительное негативное действие поведенческих факторов риска (ФР) приводит к развитию так называемых биологических факторов риска ССЗ.

В их числе артериальная гипертония (АГ), дислипидемия (нарушение обмена холестерина и других липидов), избыточная масса тела, ожирение и сахарный диабет (СД). Большой вклад в развитие и прогрессирование ССЗ вносят также психосоциальные факторы риска (низкий уровень дохода, низкая социальная поддержка, стресс, тревожные и депрессивные состояния).

Наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят семь факторов риска (в скобках указана степень влияния в %):

• АГ (35,5%),
• гиперхолестеринемия (23%),
• курение (17,1%),
• недостаточное потребление овощей и фруктов (12,9%),
• избыточная масса тела (12,5%),
• избыточное потребление алкоголя (11,9%) и
• гиподинамия (недостаток подвижности) (9%)

Основой профилактики ССЗ и их осложнений является оздоровление образа жизни и устранение/коррекция факторов риска ССЗ. А также раннее выявление ССЗ и риска их развития и эффективное лечение.

Сердечно-сосудистый континуум

Сердечно-сосудистый континуум (ССК), представляет собой цепь последовательных событий, приводящих в финале к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смерти больного. Пусковыми звеньями этого «фатального каскада» являются факторы риска.

Ниже перечислены параметры для самоконтроля, которые снижают вероятность ССЗ, обусловленных атеросклерозом (каскада, обозначенного на рисунке красными стрелками):

Позднее был предложен «гипертонический каскад» ССК, в котором центральную роль играет АГ и гипертоническое поражение сердца, приводящее в финале к развитию необратимых терминальных изменений, минуя сразу несколько этапов классического континуума (на рисунке обозначен черными стрелками).

ССК позволяет четко увидеть, как будут развиваться события, если не предпринимать никаких действий по профилактике ССЗ и оздоровлению организма. Кроме того, можно точно определить на каком этапе, в зависимости от наличия заболеваний, находится пациент. А главное, что нужно сделать, чтобы не перейти на следующий уровень. Попробовать как-то затормозить «движение в направлении стрелок», а возможно и «вернуться на ступеньку вниз». Здесь решающую роль играет профилактика ССЗ.

Бесплатно проверить сердце и сделать кардиоинтервалографию в Зеленограде можно каждую пятницу с 18:00 до 21:00. Организована электронная запись в календаре (см. «Компьютерный чек-ап в Зеленограде (ВедаПульс)»). Приглашаются все желающие! Справки по тел. 8-499-732-2061.

Приглашаем на вебинар «Тема 3. Антистресс или как расслабить сердце», который посвящается факторам риска заболеваний сердца и практическому применению шкалы SCORE.

(Посетители 3 532 за все время, 1 визитов сегодня)

Поделитесь с друзьями

Читайте также

Не для школы, для жизни учимся

Опубликовано: 14 Июня 2017

Передача из цикла «Non scholae, sed vitae discimus»

«Тема: «Сердечно-сосудистый континуум: место кардиолога на каждом этапе. Клинический случай».

Сердечно-сосудистые заболевания уже не первый год занимают первое место по причине смерти в мире. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладает коронарная болезнь сердца. Однако чаще всего ее развитию предшествует целый каскад следующих друг за другом процессов.

Сердечно-сосудистый континуум – это единый механизм дерегуляции, включающий все патофизиологические процессы, приводящие от факторов риска к болезни, ремоделированию, дилатации левого желудочка, формированию ХСН и смерти.

Пусковым моментом сердечно-сосудистого континуума являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, курение, все они объединяются термином «факторы риска».  Все они способствуют развитию атеросклероза и дисфункции эндотелия.

Эндотелиальная дисфункция способствует дальнейшему развитию и прогрессированию атеросклероза, ишемической болезни сердца, дестабилизации атеросклеротической бляшки, повышению коагулянтных свойств крови. В итоге развиваются инфаркт миокарда с последующим ремоделированием миокарда левого желудочка и развитием хронической сердечной недостаточности, которая прогрессирует и без соответствующего лечения приводит к летальному исходу.

В настоящее время на каждый из этапов возможно воздействовать, тем самым тормозя или полностью останавливая процесс. Однако недостаточная осведомленность населения, отсутствие систематических профилактических мероприятий, позднее обращение, недостаточная приверженность к лечению и, что особенно прискорбно, недостаточная информированность врачей – в конечном итоге приводят к ранней инвалидизации, а иногда и смерти людей трудоспособного возраста.

Докладчик:

Худякова Алена Дмитриевна — ординатор 1 года обучения по специальности «кардиология» ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» (Новосибирск, Россия)

Тема: «Синдром холестаза в практике врача-интерниста»

В настоящее время проблема заболеваний печени токсического генеза приобретает все большую актуальность в связи с высокими темпами развития химической и фармацевтической промышленности, широким внедрением биологически активных добавок.

Биологические активные добавки не являются лекарственным средством, поэтому прежде чем назначить препарат, необходимо оценить пользу и риск для конкретного пациента. Именно этой проблеме и ее последствиям будет посвящён данный клинический случай.

Докладчик:

Соколова Татьяна Александровна — ординатор 1 года обучения по специальности «гастроэнтерология» ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» (Новосибирск, Россия)

Ведущий: 

Шепель Руслан Николаевич — младший научный сотрудник отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России .

График трансляции:

14.06.2017 12:00-13:00 (мск)

Сердечно-сосудистый континуум: единые причины многих болезней.

Новая парадигма: сердечно-сосудистый континуум.

Издавна было известно, что ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как ИБС, АГ, инфаркты, инсульты, атерогенная дислипидемия, СД 2 типа, подагра, бесплодие, поликистоз яичников, «венозный тромбоэмболизм», «ночное апноэ» и др. Представление о связи избытка жировой ткани с сердечно-сосудистыми заболеваниями появилось более полувека назад. Известный клиницист Е.М. Тареев в 1948 г писал: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерина, мочевой кислотой…»

В 1991 году Dzau и Braunwald предложили концепцию сердечно–сосудистого континуума (cardiovascular continuum), представляющего собой цепь последовательных событий, приводящих в финале к развитию застойной сердечной недостаточности и смерти больного. Пусковыми звеньями этого «фатального каскада» являются сердечно–сосудистые факторы риска, артериальная гипертония (АГ), а также сахарный диабет. Многие заблуждаются, думая, что инфаркты и инсульты случаются внезапно, на самом деле всё предопределяется еще в молодости. Понимание данной концепции позволит более осознано подойти к лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистый континуум – единый механизм дерегуляции, включающий все патофизиологические процессы, приводящие от факторов риска к болезни, ремоделированию, дилатации левого желудочка, формированию ХСН (хронической сердечной недостаточности) и смерти. Суть феномена заключается в том, что такие факторы риска как АГ, сахарный диабет, дислипидемия, через гипертрофию и дилатацию левого желудочка, либо через развитие атеросклероза, ИБС, острого инфаркта миокарда приводят к гибели и гибернации кардиомиоцитов, активации тканевых и циркулирующих нейрогормонов и в результате к ремоделированию сердца и формированию ХСН. 

В свою очередь, хроническая сердечная недостаточность приводит или к смерти от нарастающей декомпенсации, или через жизненно опасные тахи- и брадиаритмии к внезапной смерти таких тяжело больных. Важной особенностью сердечно-сосудистого континуума является то, что с определенного этапа поражения сердца прогрессирование ХСН происходит по общим закономерностям, практически не зависящим от этиологии заболевания.

В прогрессировании дисфункции и ремоделировании миокарда при ССЗ и ХСН (хроническая сердечная недостаточность) значительная роль принадлежит повышению активности таких нейрогормональных систем, как СНС и РААС.

Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречается в практике и так преобладает над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе». Мета–анализ MacMahon et al., основанный на результатах 9 проспективных исследований, включивших в общей сложности более 400000 больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) находится в прямой линейной зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД. 

Кроме того, АГ является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда (ИМ), острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно–сосудистой смертности. В свою очередь, наличие у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) может рассматриваться как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно–сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно ГБ и ИБС, к группе очень высокого риска.

Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима. Во–первых, оба заболевания имеют одинаковые факторы риска, во–вторых, механизмы возникновения и эволюции АГ и ИБС во многом похожи. Так, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии как АГ, так и ИБС. 

Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно–сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий ЭД стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда (ИМ) . 

Особый интерес вызывает тот факт, что нарушения эндотелий–зависимой регуляции тонуса коронарных артерий создают дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому.

Короткие и длинные пути сердечно-сосудистого континуума.

определяют сердечно-сосудистый континуум следующим образом — это непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний — от факторов риска до гибели больного. Континуум можно проходить быстро или медленно. Существуют более длинные и более короткие пути от появления факторов риска до летального исхода. Сложный пациент, быстро проходящий сердечно-сосудистый континуум, умирает рано. 

1. Пусковой момент.

Пусковым моментом сердечно-сосудистого континуума являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, курение, все они объединяются термином «факторы риска». Все они способствуют развитию атеросклероза и дисфункции эндотелия (прежде всего нарушению секреции азота оксида и других вазодилататоров, снижению антиагрегационных, антипролиферативных свойств эндотелия). 

2. Быстрый путь (смерть от инфаркта или аритмии). 

Ведущую роль в нарушении метаболизма азота оксида и развитии эндотелиальной дисфункции играет активация нейрогормональных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой). Активация этих систем вызывает снижение экспрессии азота оксида, способствует гипертрофии сосудистой стенки и левого желудочка, повышению проницаемости сосудов, развитию микроангиопатий, что в свою очередь усугубляет дисфункцию эндотелия. Эндотелиальная дисфункция способствует дальнейшему развитию и прогрессированию атеросклероза, ишемической болезни сердца, дестабилизации атеросклеротической бляшки, повышению коагулянтных свойств крови. В итоге развиваются инфаркт миокарда с последующим ремоделированием миокарда левого желудочка и развитием хронической сердечной недостаточности, которая прогрессирует и без соответствующего лечения приводит к летальному исходу.

Возможная цепь событий включает:

развитие атеросклероза коронарных артерий – ИБС — выраженная дисфункция эндотелия — коронарный тромбоз — острый инфаркт миокарда — фатальная аритмия — смерть больного.

Возможен и другой вариант развития событий после острого инфаркта миокарда:

развитие очага некроза — процессы гибернации в миокарде — ремоделирование левого желудочка — хроническая сердечная недостаточность — смерть.

3. Долгий путь (хроническая сердечная недостаточноть, поражение органов-мишеней).

При артериальной гипертензии схема сердечно-сосудистого континуума выглядит следующим образом:

артериальная гипертензия — активация нейрогормонов и эндотелиальная дисфункция — гипертрофия левого желудочка и сосудистых стенок -ремоделирование левого желудочка, артерий — хроническая сердечная недостаточность — смерть.

Необходимой стадией развития сердечно-сосудистого континуума является ремоделирование левого желудочка. Ишемическая болезнь сердца может привести к развитию ишемической кардиомиопатии в связи с рецидивирующими эпизодами ишемии миокарда, состоянием гибернации в определенных участках миокарда, перенесенными инфарктами миокарда, наличием очагов постинфарктного кардиосклероза. В последующем развивается ремоделирование миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Артериальная гипертензия также приводит к ремоделированию сердца с последующим развитием хронической сердечной недостаточности . Следует еще раз подчеркнуть, что ключевыми этапами развития сердечно-сосудистого континуума являются активация нейрогормональных систем, дисфункция эндотелия, ремоделирование миокарда.

Порочный круг в сердечно-сосудистом континууме.

В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали второй («патофизиологический») континуум, который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции — этой первопричины атеросклероза артерий. Далее круг замыкается посредством повышения жесткости стенок резистивных сосудов, что ведет к ускорению пульсовой волны и повышению пульсового давления, а также давления крови в аорте. В итоге дисфункция эндотелия прогрессирует, повышается риск атеротромботических осложнений. 

По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития ИМ и дисфункции сердечной мышцы.

У больных артериальной гипертензией сердце вынуждено адаптироваться к условиям работы против высокого сопротивления периферических сосудов, которые в ответ на повышение АД спазмируются. Рано или поздно стенка левого желудочка сердца утолщается, что на первых порах является результатом его адаптации. Со временем в гипертрофированных кардиомиоцитах (КМЦ) появляются дегенеративные изменения, в интерстициальных пространствах накапливается коллаген. Уже на ранних этапах артериальной гипертензии формируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). 

Даже мягкая артериальная гипертензия увеличивает риск появления ГЛЖ в 2-3 раза — этого фактор риска возникновения инфаркта миокарда и желудочковых аритмий. Возникновение дисфункции эндотелия сосудов в условиях окислительного стресса способствует ускоренному прогрессированию атеросклеротического процесса в сосудах, в том числе и коронарных. Это создает угрозу ишемии миокарда и повышает риск возникновения ИМ, чему способствует снижение перфузии мышцы левого желудочка вследствие наличия его гипертрофии.

Если диастолическая дисфункция левого желудочка является результатом его нагрузки высоким сопротивлением, то систолическая дисфункция левого желудочка формируется вследствие перегрузки объемом. Снижение перфузии тканей кровью сопровождается компенсаторной активацией нейроэндокринных систем, прежде всего симпатоадреналовой (САС) и РААС. 

Гиперактивация последних ускоряет процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Заметим, что систолическая дисфункция левого желудочка встречается у 2% населения, у 50% больных она протекает бессимптомно, пациенты не лечатся, что ухудшает прогноз их жизни.

При формировании диастолической дисфункции левого желудочка, когда снижается коронарный резерв и могут появляться разного рода аритмии, ситуация еще обратима. С этапа возникновения систолической дисфункции левого желудочка ремоделирование сердечной мышцы приобретает необратимый характер.

Сердечно-сосудистый континуум: единые причины многих болезней.

Факторы риска.

Чем больше факторов риска, тем быстрее развиваются события у конкретного пациента. Современные рекомендации по диагностике и лечению сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) уделяют большое внимание выявлению и коррекции факторов риска (ФР) развития патологий сердечно–сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» – ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» – возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез; «мягкие» ФР – низкий уровень ЛПВП, α–липопротеина и тканевого активатора плазминогена–1, высокий уровень С–реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты.

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО).

Основные ФР, такие как ожирение, АГ, СД, атерогенная дислипидемия, представляют собой начальный этап в «сердечно–сосудистом континууме» – в непрерывной последовательности патофизиологических событий, приводящих к прогрессирующему повреждению клеток различных органов, в частности, к поражению артериальной стенки (ремоделирование) и в конечном итоге клиническим проявлениям ССЗ.

Большинство обеспеченных людей, особенно в крупных городах цивилизованных стран, стремятся соответствовать современным стереотипам человеческой красоты и используют все доступные методы сохранения и поддержания «вечной молодости». Это наиболее актуально среди молодых людей репродуктивного возраста, когда нет еще серьезных хронических заболеваний и вопросы здоровья, как такового, их мало беспокоят, но есть желание достойно выглядеть, чтобы найти престижную работу, приобрести спутника жизни, обзавестись семьей, словом, быть в социуме.  

Когда к 50–60 годам жизни, а порой и ранее, возникают серьезные проблемы со здоровьем (АГ, ИБС, СД, заболевания суставов, гормональные нарушения и др.), то сопутствующее ожирение, если оно имеет место, уходит как бы на второй план. Тогда все внимание в лечении направлено на устранение возникших недугов, при этом упускается из вида, что их причиной, возможно, является именно избыточное отложение висцеральной жировой ткани. Еще раз прочитайте это предложение. Висцеральной жировой ткани, которая выделяет воспалительные цитокины!

Воспалительные цитокины

Жировая ткань – не просто пассивный накопитель жира – «аккумулятор энергии»: она является активным ауто–, пара– и эндокринным органом, секретирующим в кровоток различные биологически активные соединения пептидной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе различных систем, в том числе и сердечно–сосудистой системы. Адипоциты – функциональные единицы жировой ткани, являются источником фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–α), ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), интерлейкина–6 (ИЛ–6), лептина, ангиотензиногена, инсулиноподобного фактора роста–1 (ИФР–1).

Повышенный уровень мочевой кислоты

В то же время имеется небольшое количество работ, посвященных клиническому и прогностическому значению гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности, хотя эта патология остается одной из неблагоприятных в плане прогноза в ряду сердечно–сосудистых заболеваний. Гиперурикемия рассматривается как часть сердечно–сосудистого континуума, как фактор риска развития хронической сердечной недостаточности и маркер ее неблагоприятного течения. 

Инсулинорезистентность

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с устойчивостью к инсулину — процесс прогрессирующий, характеризующийся ранней дисфункцией эндотелия и сосудистым воспалением, ведущим к вовлечению моноцитов, трансформацией их в пенистые клетки с образованием жировых полосок. Спустя многие годы, это ведёт к росту атеросклеротических бляшек, что, при наличии общего провоспалительного фона, выражается в нестабильности и разрыве бляшки с окклюзирующим тромбозом. Атеромы у лиц с сахарным диабетом имеют боль- шее содержание жира, в большей степени воспалительно изменены и демонстрируют более высокий риск тромбообразования, чем у лиц без диабета. Эти изменения происходят в течение 20–30 лет.

(PDF) Sociocultural factors in the cardiovascular continuum

107

Мнение по проблеме

пока больше на функциональном уровне. В даль-

нейшем, впятом-шестом десятилетии жизни сома-

тическая патология развивается, фиксируется,

достигает степени выраженных органных измене-

ний иосложнений.

“Порог” медицины

Где в данном континууме место работы меди-

цины? В основном, безусловно, на морфологиче-

ском уровне. Именно поэтому собственно лечение

начинается, когда есть клиническое (подтвержден-

ное морфологически) проявление соматической

патологии. Все, что пока непроявлено морфологи-

чески, остается врамках функциональных измене-

ний. “Модификация образа жизни” есть универ-

сальный лечебный подход кфункциональным изме-

нениям. В случае дислипидемии (и для ее профи-

лактики) рекомендуется диета; физическая актив-

ность показана для снижения негативного влияния

стрессов. Иногда для работы с психологическими

процессами рекомендуются психотерапия, медита-

ция, восточные телесные практики.

Медицина имеет порог, ниже которого она

обычно не опускается. Точнее, порог имеет здра-

воохранение как одна изформ деятельности меди-

цины. Отчасти это связано с необходимостью

доказательной базы, получить которую относи-

тельно легко набиологическом уровне идовольно

сложно на уровне психологическом. Сама суть

науки (естествознания) требует повторяемости

и воспроизводимости. Психология оперирует

подобными конструкциями, примыкая к естест-

вознанию, через повторяемость, выводя законо-

мерности психической жизни. На социальном

уровне человек уникален. Уровень социальных

факторов в классической парадигме бездоказате-

лен, т. к. доказательность требует повторяемости

и воспроизводимости, а дей ствие социокультур-

ных факторов сугубо индивидуально и основано

на уникальном опыте, биографии каждого чело-

века и его социальном контексте. Изучение этих

факторов лежит в области гуманитарных наук,

в так называемой качественной методологии [5].

Для медицины как сферы услуг, как социальной

гарантии подобная доказательность неприемлема,

поскольку основана на интерпретации, на мне-

нии, иизвестно, что “мнение экспертов” обозна-

чается как уровень доказательности “С”. Чтобы

социокультурные факторы заняли место впракти-

ческом здравоохранении наравне с биомедицин-

скими (не ограничиваясь абстрактными упомина-

ниями “стресса” и“образа жизни”), необходимо,

чтобы их степень надежности была нениже надеж-

ности статистических методов исследования. Это,

вероятно, невозможно, на современном уровне

гуманитарных технологий. Надежду может дать

нейронаука.

Биосоциальный человек

Гуманитарные науки объясняют человече-

ское— то, чем человек отличается отокружающей

его природы: способностью к символическому

мышлению, “второй сигнальной системой”. Биосо-

циальность человека состоит втом, что его биоло-

гия определяет его социальную презентацию: начи-

ная ростом, цветом волос икожи, тембром голоса,

заканчивая интеллектом, темпераментом, памятью,

спецификой протекания нейрофизиологических

процессов и их проявления вовне как собственно

человека. Социальность же, как опыт социальных

взаимодействий с самого рождения, определяет

тесамые функциональные, азатем иморфологиче-

ские изменения, которые постепенно формируются

у человека на фоне каждодневной необходимости

социальной адаптации.

Говоря омедицине как частной науке, привлека-

ющей для достижения своих целей (здоровья, про-

дления жизни с максимально высоким качеством)

все необходимые формы знания, следует условно

разделять ее биосоциальные приложения. Биологи-

ческое тело, работа которого определяется законами

физики, апотому, несмотря науникальность потен-

циально универсализируемое (в генеральной сово-

купности), относится кбиомедицине. Как было ука-

зано, биомедицина имеет высокий порог действия:

ей необходимы морфологические или хотябы явные

функциональные изменения. Собственно триггеры

таковых лежат взоне регуляции гомеостаза, подвер-

женной влиянию внешних факторов. В этом и есть

роль регуляции гомеостаза и признак жизни как

таковой: способность сохранять свою автономность

вмаксимально широком диапазоне колебаний среды.

Физической среды, если речь идет обиологическом

теле— биологическое здоровье; социальной среды,

если речь осоциальном человеке, социальном ипси-

хологическом здоровье. С победой над природной

необходимостью (холод, голод, укрытие отопасно-

сти, пресная вода, асептика), сразвитием цивилиза-

ции факторы среды воздействуют все меньше, им

насмену, правда, пришли антропогенные опасности.

Ивсе больше действуют факторы социальные: адап-

тация в социуме в обмен на то, что дает социум,

необходимость поддержания социальной идентич-

ности, самоидентификации, соответствия требова-

ниям социума. А в современном обществе — еще

иподдержание желаемого уровня потребления.

Сердечно-сосудистый континуум невозможно

полноценно рассматривать без тех факторов, кото-

рые обусловливают начало изменений, в него вхо-

дящих. По сути, он есть материализация, переход

науровень патоморфологии процессов символиче-

ской реальности — смыслов, интерпретаций,

азатем эмоций ипереживаний человека.

Генетическая предрасположенность играет

роль на разных уровнях [6]. Самое понятное ее

Континуум сердечно-сосудистых заболеваний — обновление

Список литературы

1. Дзау В., Браунвальд Э. Решенные и нерешенные вопросы в профилактике и лечении ишемической болезни сердца: консенсусное заявление семинара. Am Heart J 1991; 121: 1244-63.

2. Cheung BMY, Lauder IJ, Lau CP, et al. Метаанализ крупных рандомизированных контролируемых исследований по оценке влияния статинов на сердечно-сосудистые исходы. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57: 640–651.

3.Дзау В., Браунвальд Э. и участники. Решенные и нерешенные вопросы по профилактике и лечению ишемической болезни сердца: консенсусное заявление семинара. AmHeart J. 19

: 1244-126.

4. Дзау В. Сердечно-сосудистый континуум и блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. J Hypertens. 2005; 23 (добавление 1): S9 – S17.

5. Dzau VJ. Тканевый ангиотензин и патобиология сосудистых заболеваний: объединяющая гипотеза. Гипертония. 2001; 37: 1047–1052.

6. Гиббонс GH, Dzau VJ. Возникающая концепция ремоделирования сосудов. N Engl J Med. 1994; 330: 1431–1438.

7. Джейкоби Д.С., Рейдер DJ. Ренин-ангиотензиновая система и атеротромботическая болезнь: от генов к лечению. Arch Intern Med. 2003; 163: 1155–1164.

8. Steinberg D, Witztum JL. Имеет ли отношение гипотеза окислительной модификации к атеросклерозу человека? Опровергают ли проведенные на сегодняшний день испытания антиоксидантов эту гипотезу? Тираж. 2002; 105: 2107–2111.

9. Эхара С., Уэда М., Наруко Т., Хейз К., Ито А., Оцука М., Комацу Р., Мацуо Т., Итабе Х, Такано Т., Цукамото И., Йошияма М., Такеучи К., Йошикава Дж., Беккер А. Э. Повышенные уровни окисленных липопротеинов низкой плотности свидетельствуют о положительной взаимосвязи с тяжестью острых коронарных синдромов. Тираж. 2001; 103: 1955–1960.

10. Чобанян А.В., Александр Р.В. Обострение атеросклероза гипертонией. Arch Intern Med. 1996; 156: 1952–1956.

11. Sesso HD, Беринг Дж. Э., Рифай Н., Блейк Дж. Дж., Газиано Дж. М., Ридкер П. М.. С-реактивный белок и риск развития гипертонии. JAMA. 2003; 290: 2945–2951.

12. Группа экспертов по обнаружению, оценке и лечению повышенного холестерина в крови у взрослых. Третий отчет Группы экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по обнаружению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (ATP III): заключительный отчет. Тираж. 2002; 106: 3143–3421.

13. Гранди С.М. Гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность и метаболический синдром. Am J Cardiol. 1999; 83: 25F – 29F.

14. Гранди С.М. Ожирение, метаболический синдром и коронарный атеросклероз. Тираж. 2002; 105: 2696–2698.

15. Либби П., Ридкер П.М., Мазери А. Воспаление и атеросклероз. Тираж. 2002; 105: 1135–1143.

16. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, O’Neill BJ, Pucillo AL, Carere RG, Wargovich TJ, Mudra H, Lüscher TF, Klibaner MI, Haber HE, Uprichard AC, Pepine CJ, Pitt B.Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом улучшает эндотелиальную вазомоторную дисфункцию у пациентов с ишемической болезнью сердца. Исследование TREND (Испытание по обращению дисфункции эндотелия). Тираж 1996; 94 (3): 258-65

17. Хенриксен Э.Дж., Якоб С. Модуляция метаболического контроля путем ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). J. Cell Physiol 2003; 196 (1): 171-9.

18. Росс Р. Атеросклероз: воспалительное заболевание. N Engl J Med. 1999; 340: 115–126.

19. Сухова Г.К., Шенбек У., Рабкин Э., Шон Ф.Дж., Пул А.Р., Биллингхерст Р.К., Либби П. Доказательства усиленного коллагенолиза интерстициальными коллагеназами-1 и -3 в уязвимых атероматозных бляшках человека. Тираж. 1999; 99: 2503–2509.

20. Turk JR, Carroll JA, Laughlin MH, Thomas TR, Casati J, Bowles DK, Sturek M. C-реактивный белок коррелирует с накоплением макрофагов в коронарных артериях свиней с гиперхолестеринемией. J Appl Physiol. 2003; 95: 1301–1304.

21. van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM, Das PK. Место разрыва интимы или эрозии тромбированных коронарных атеросклеротических бляшек характеризуется воспалительным процессом независимо от доминирующей морфологии бляшки. Тираж. 1994; 89: 36–44.

22. Ридкер PM. Клиническое применение С-реактивного белка для выявления и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж. 2003; 107: 363–369.

23. Ward MR, Pasterkamp G, Yeung AC, Borst C.Ремоделирование артерий: механизмы и клинические последствия. Тираж. 2000; 102: 1186–1191.

24. Schiffrin EL; для Многопрофильной исследовательской группы Канадского института медицинских исследований (CIHR) по гипертонии. Помимо артериального давления: эндотелий и прогрессирование атеросклероза. Am J Hypertens. 2002; 15: 115С – 122С.

25. Деверо РБ, Роман MJ. Гипертрофия левого желудочка при гипертонии: стимулы, закономерности и последствия. Hypertens Res. 1999; 22: 1–9.

26. Гранди С.М., Бенджамин И.Дж., Берк Г.Л., Чайт А., Экель Р.Х., Ховард Б.В., Митч В., Смит С.К. младший, Сауэрс-мл. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания: заявление Американской кардиологической ассоциации для медицинских работников. Тираж. 1999; 100: 1134–1146.

27. Ваггонер Л. Е., Уолш Р. А.. Клеточная патофизиология прогрессирования сердечной недостаточности. Curr Opin Cardiol. 1996; 11: 237–244.

28. Хенриксен EJ, Якоб С. Модуляция метаболического контроля путем ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).J. Cell Physiol 2003; 196 (1): 171-9.

29. Следователи DREAM Trial, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F, Probstfield J, Fodor G, Holman RR. Влияние рамиприла на частоту диабета. N Engl J Med 2006; 355 (15): 1551-62.

30. Ко К.К., Хан Ш., Чунг В.Дж., Ан Дж.Й., Джин Д.К., Ким Х.С., Пак Г.С., Кан В.К., Ан ТХ, Шин Е. Сравнение эффектов лозартана, ирбесартана и кандесартана на расширение плечевой артерии, опосредованное потоком, а также на воспалительные и тромболитические маркеры у пациентов с системной гипертензией.Am J Cardiol. 2004; 93 (11): 1432-5

Ивабрадин: преимущества во всем сердечно-сосудистом континууме | Дополнения Европейского журнала сердца

Аннотация

Доказательная концепция континуума сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) основана на гипотезе о том, что сердечно-сосудистые заболевания являются результатом цепочки событий, инициированных факторами риска, ведущих к конечной стадии заболевания, и что любое прерывание в этой цепочке событий может прервать патологический процесс. Эпидемиологические исследования, экспериментальные данные и клинические наблюдения показывают, что частота сердечных сокращений играет ключевую роль в различных точках континуума ССЗ. В последние годы было показано, что частота сердечных сокращений является независимым фактором риска смертности и заболеваемости в различных группах населения, включая пациентов с ССЗ. Следовательно, снижение частоты сердечных сокращений ивабрадином должно приводить к предотвращению сердечно-сосудистых событий. Ивабрадин является первым ингибитором I _f , лицензированным для клинического использования.Его противоишемические свойства и полезность для облегчения ишемии и стенокардии были подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями на пациентах со стабильной стенокардией. Было показано, что ивабрадин является эффективным антиангинальным агентом отдельно или в комбинации с бета-блокаторами. Кроме того, исследование BEAUTIFUL показало, что у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка и частотой сердечных сокращений ≤70 ударов в минуту ивабрадин также был связан с 36% сокращением госпитализаций по поводу смертельного и нефатального инфаркта миокарда, несмотря на то, что что пациенты получали отличное лечение, улучшающее прогноз. Помимо положительных эффектов при стабильной стенокардии, ивабрадин потенциально также оказывает положительное воздействие при систолической и диастолической сердечной недостаточности. Текущее исследование SHIFT позволит оценить, может ли ивабрадин снижать сердечно-сосудистые исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка. В исследовании SIGNIFY будет оцениваться эффект ивабрадина у пациентов со стабильной коронарной артерией без клинических симптомов сердечной недостаточности.

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смерти в странах с высоким уровнем дохода и составляет 17 причин.3% от общего числа смертей. В странах с низким и средним уровнем доходов в 2001 г. на него приходилось 11,8% всех смертей. ¹ Таким образом, ИБС является проблемой общественного здравоохранения не только в богатых западных странах, но и во всем мире. Наиболее частым и опасным для жизни проявлением атеросклероза является ИБС, которая имеет два основных клинических проявления: стабильная стенокардия, связанная с ишемией миокарда, и острый инфаркт миокарда (ИМ). Стабильная ИБС может быть симптоматической, клинически выраженной стенокардией напряжения или бессимптомной (тихая ишемия).И стенокардия, и бессимптомная ишемия связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. ² Целью лечения пациентов с ИБС должно быть устранение или уменьшение клинических симптомов или ишемии, вызванной стрессом, и предотвращение сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда. ³

Дзау и др. . ⁴ в 1991 г. предложил концепцию, называемую континуумом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в которой сердечно-сосудистые заболевания представляли собой цепь событий, инициированных рядом факторов риска, ведущих к конечной стадии заболевания, и выдвинули гипотезу о том, что любое прерывание в этой цепи События могут прервать патологический процесс, тем самым предотвращая сердечно-сосудистые заболевания. ⁵ В последние годы было показано, что частота сердечных сокращений, простой и известный клинический результат, является независимым фактором риска смертности и заболеваемости в различных группах населения, включая пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ^6–9

Ивабрадин — это новое средство, снижающее частоту сердечных сокращений, механизм действия которого отличается от ранее доступных средств, поскольку он действует специфически на синусно-предсердный узел, подавляя ток клеток водителя ритма сердца. В отличие от бета-адреноблокаторов, ивабрадин не имеет побочных гемодинамических эффектов. ¹⁰ Целью данной статьи является рассмотрение того, как ивабрадин, благодаря его специфическому влиянию на частоту сердечных сокращений, может благоприятно влиять на цепь событий, составляющих сердечно-сосудистый континуум.

Ивабрадин при стабильной стенокардии

Ивабрадин, вводимый отдельно

Антиишемические свойства ивабрадина полностью подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 360 пациентов с хронической стабильной стенокардией в течение 3 месяцев и более были рандомизированы для приема ивабрадина (2.5, 5 или 10 мг два раза в день) или плацебо в течение 2 недель с последующим открытым 2- или 3-месячным продлением ивабрадина (10 мг два раза в день). Основными критериями эффективности были изменения времени до депрессии сегмента ST на 1 мм и время до ограничения стенокардии во время велотренировок, выполняемых при минимальной активности препарата. Это исследование показало, что ивабрадин вызывает дозозависимое улучшение переносимости физических нагрузок и времени до развития ишемии, вызванной физической нагрузкой. ¹¹ Данные о частоте приступов стенокардии, потреблении нитратов короткого действия и частоте сердечных сокращений были объединены из пяти рандомизированных исследований с участием пациентов со стабильной стенокардией, включая 2425 пациентов, пролеченных в течение 3-4 месяцев. ¹² Ивабрадин снизил частоту дневниковых приступов стенокардии на 59,4% и потребление нитратов на 53,7%. Глядя на тяжесть стенокардии и субпопуляции с сопутствующими заболеваниями, такими как инфаркт миокарда в анамнезе, цереброваскулярное заболевание, статус реваскуляризации, диабет, астма / хроническая обструктивная болезнь легких или заболевание периферических сосудов, антиангинальная эффективность ивабрадина была согласованной во всех проанализированных субпопуляциях. .

Было показано, что эффективность ивабрадина сравнима с эффективностью атенолола или амлодипина по сравнению с другими средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как антагонисты кальция или бета-блокаторы. ^13–15 В двойном слепом исследовании INITIATIVE сравнивали антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина с таковыми бета-блокатора атенолола. ¹³ В это исследование было включено 939 пациентов со стенокардией, рандомизированных на ивабрадин или атенолол. Ивабрадин начали с 5 мг два раза в день. в течение 4 недель, затем 7,5 мг или 10 мг два раза в день. на 12 недель. Пациенты прошли тестирование с физической нагрузкой на беговой дорожке при рандомизации и через 4 и 16 недель терапии. Эффект ивабрадина на улучшение общей продолжительности упражнений на минимуме активности препарата был аналогичен эффекту атенолола в дозе 50 мг.d. при использовании в дозе 7,5 мг 2 раза в день. и аналогично, когда атенолол 100 мг 1 раз в день. сравнивали с ивабрадином 10 мг два раза в день. Частота сердечных сокращений постоянно снижалась во всех группах лечения в покое и при максимальной нагрузке. Количество приступов стенокардии и потребление нитратов короткого действия в неделю было снижено в группах лечения. Ивабрадин вызывает такое же улучшение переносимости упражнений, как и атенолол, при сравнительно меньшем снижении частоты сердечных сокращений, что приводит к большему улучшению переносимости упражнений (10.1 с), чем атенолол (5,6 с) для данного снижения ЧСС (1 уд. / Мин.). Таким образом, для того же снижения частоты сердечных сокращений увеличение продолжительности упражнений с ивабрадином 7,5 мг два раза в день. вдвое больше, чем при приеме атенолола 100 мг 1 раз в сутки. Это подчеркивает, что ивабрадин, вероятно, имеет и другие эффекты, такие как сохранение дилатации коронарных артерий во время упражнений, что может способствовать повышению эффективности сердечного ритма.

Поскольку значительный процент пациентов с ИБС страдает сахарным диабетом, недавно опубликованный отчет проанализировал эффективность, безопасность и влияние ивабрадина на метаболизм глюкозы в восьми многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. ¹⁶ Пациенты с сахарным диабетом составили 18% от общей выборки пациентов. Снижение частоты сердечных сокращений было одинаковым у диабетиков ( n, = 535 пациентов) и у недиабетиков ( n, = 2372). Этот анализ показал, что ивабрадин был эффективен в предотвращении стенокардии у диабетиков и не был связан с проблемами безопасности или побочными эффектами на метаболизм глюкозы. Авторы пришли к выводу, что ивабрадин является привлекательной альтернативой бета-адреноблокаторам у пациентов с ИБС и сахарным диабетом.

Ивабрадин в сочетании с бета-адреноблокаторами

Исследование ASSOCIATE было международным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием, в котором изучались эффекты ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией, получающих атенолол. ¹⁷ В этом исследовании 889 пациентов со стабильной стенокардией, получавших атенолол в дозе 50 мг / день, были рандомизированы в группу ивабрадина в дозе 5 мг два раза в день. в течение 2 месяцев увеличена до 7,5 мг 2 раза в день. в течение следующих 2 месяцев или плацебо. Пациенты прошли тесты с физической нагрузкой на беговой дорожке на пике активности лекарственного средства с использованием стандартного протокола Брюса через 2 и 4 месяца.Ивабрадин вызывал дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений как в покое, так и при максимальной нагрузке через 4 месяца. ¹⁴ Последнее привело к значительному улучшению по сравнению с плацебо основного критерия эффективности, то есть общей продолжительности физических упражнений на минимуме активности препарата через 4 месяца лечения. Ивабрадин был связан со значительным улучшением всех критериев переносимости нагрузочных тестов через 2 месяца с дальнейшим улучшением через 4 месяца после титрования с 5 до 7,5 мг два раза в день.d.

Ишемическая болезнь сердца с желудочковой систолической дисфункцией и без нее

Исследование BEAUTIFUL (оценка заболеваемости и смертности ингибитора , , _и ивабрадина у пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка) представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 781 центре по всему миру. Цель состояла в том, чтобы изучить влияние ивабрадина на сердечно-сосудистые события у стабильных пациентов с ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка. ¹⁸ Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу инфаркта миокарда или обострения сердечной недостаточности. В исследование было включено 10 917 пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40%), рандомизированных для получения 5 мг ивабрадина два раза в день. с целью достижения целевой дозы 7,5 мг 2 раза в день. после 15 дней лечения (5479 пациентов) или плацебо (5438 пациентов) в дополнение к оптимальной профилактической терапии. Средняя продолжительность исследования составила 19 месяцев, максимальная - 35 месяцев.Средняя частота пульса составила 71,6 уд. / Мин. и средняя фракция выброса составила 32,4%. Важно подчеркнуть, что 87% пациентов из исследования BEAUTIFUL принимали бета-адреноблокаторы. Среднее изменение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя от исходного уровня в группах лечения составило 7,2 уд. / Мин. Через 6 месяцев после рандомизации и 6,4 до н.э. в 12 месяцев. Составная первичная конечная точка в группе ивабрадина была аналогична таковой в группе плацебо. У пациентов с ЧСС ≥70 ударов в минуту частота конечных точек, связанных с ИБС, была снижена в этой популяции. Относительный риск госпитализации по поводу смертельного и нефатального ИМ снизился на 36% (, таблица 1, ). Ивабрадин также был связан с 22% снижением количества госпитализаций по поводу смертельного и нефатального ИМ или нестабильной стенокардии, несмотря на то, что эта популяция получала оптимальное лечение. Кроме того, наблюдалось 30% -ное снижение потребности в плановой реваскуляризации у всей популяции с ивабрадином по сравнению с плацебо, скорее всего, из-за хорошо известного эффекта ивабрадина на ангинозную боль у пациентов со стабильной стенокардией ( P = 0.024; Рисунок 1 ). ¹⁹ Эти данные согласуются с выводом о том, что ивабрадин снижает количество серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ограниченными симптомами стенокардии, и подтверждают установленную антиангинальную и противоишемическую эффективность ивабрадина.

Таблица 1

Сводка наблюдаемого снижения коронарного риска в подгруппе BEAUTIFUL с повышенной частотой сердечных сокращений (70 ударов в минуту) (адаптировано из Fox et al. . ¹⁸ )

9022 9022 9022 9022 9022 9022 9022 9022 902

Предопределенная конечная точка .	Коэффициент опасности .	Снижение риска (%) .	P -значение .
Смертельный ИМ	0,68	32	0,114
Госпитализация по ИМ	0,64	36	0,64	36	0,023
Госпитализация по поводу инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации	0.77	23	0,009
Коронарная реваскуляризация	0,70	30	0,016

МИ 902

Предопределенная конечная точка .	Коэффициент опасности .	Снижение риска (%) .	P -значение .
Фатальный MI	0,68	32	0.114
Госпитализация по поводу ИМ	0,64	36	0,001
Госпитализация по поводу инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии	0,78	22	0,023
0,77	23	0,009
Коронарная реваскуляризация	0,70	30	0,016

Таблица 1

Краткое изложение наблюдаемого снижения коронарного риска в группе BEAUTIFUL с повышенной частотой сердечных сокращений (BEAUTIFUL).вечера) (адаптировано из Fox и др. . ¹⁸ )

9022 9022 9022 9022 9022 9022 9022 9022 902

Предопределенная конечная точка .	Коэффициент опасности .	Снижение риска (%) .	P -значение .
Фатальный ИМ	0,68	32	0,114
Госпитализация для ИМ	0,64	36	0,64	36
22	0,023
Госпитализация по поводу инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации	0,77	23	0,009
Коронарная реваскуляризация	0,705 9022 902 902	0,70 9022 902 902	0,70
Предопределенная конечная точка .	Коэффициент опасности .	Снижение риска (%) .	P -значение .
Смертельный ИМ	0,68	32	0,114
Госпитализация по ИМ	0,64	36	0,64	36	0,023
Госпитализация по поводу ИМ, нестабильной стенокардии или реваскуляризации	0,77	23	0,009
Коронарная реваскуляризация	0.70	30	0,016

Рисунок 1

Графики времени до события по Каплану – Мейеру при лечении плановой коронарной реваскуляризации в общей популяции ( n = 10 917). ¹⁹

Рис. 1

Графики времени до события по Каплану-Мейеру при лечении плановой коронарной реваскуляризации в общей популяции ( n = 10 917). ¹⁹

Недавно опубликованный анализ BEAUTIFUL ²⁰ оценил прогностическое преимущество ивабрадина в 1507 (13.8%) пациентов, ограничивающим симптомом которых изначально была стенокардия. В общей сложности 734 пациента были рандомизированы в группу ивабрадина, 773 — в группу плацебо, и ни один из них не был потерян для последующего наблюдения. Стенокардия определялась в соответствии с классификацией NYHA. Во время визита пациентов опрашивали относительно симптомов, ограничивающих активность, и пациенты, у которых ограничение было связано со стенокардией, были включены в этот анализ. Снижение первичной конечной точки исследования (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) составило 24% во всей группе пациентов с ограничивающей стенокардией и 31% в группе с исходной ЧСС ≥70 b.вечера.

Эффект ивабрадина на коронарные исходы весьма заметен, поскольку он расширяет эффективность этого агента за пределы симптоматического улучшения ангинозных или ишемических симптомов. Кроме того, группа плацебо в исследовании BEAUTIFUL предоставила уникальную возможность проспективно продемонстрировать частоту сердечных сокращений 70 ударов в минуту. или выше, является значимым предиктором нежелательных явлений в этой популяции пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка. ²¹

В другом крупном исследовании в настоящее время оценивается эффективность ивабрадина у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка.ЗНАЧИТЕЛЬНО (Исследование, оценивающее показатели заболеваемости и смертности от ингибитора I _f ивабрадин у пациентов с ИБС) будет включать стабильных пациентов с ИБС с ЧСС выше 70 ударов в минуту, фракцией выброса выше 40% и без клинических признаков сердечная недостаточность. После подготовительного периода продолжительностью 2–4 недели пациенты будут рандомизированы для получения плацебо два раза в день. или ивабрадина с начальной дозой 7,5 мг 2 раза в день. Целевая частота пульса составляет 55–60 ударов в минуту. Ожидается, что в исследование будут включены более 11 000 пациентов из 47 стран.Первичная конечная точка — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или ИМ. Дизайн исследования показан на Рис. 2 .

Рисунок 2

Рисунок 2

Хроническая сердечная недостаточность

Повышенная частота пульса в состоянии покоя является важным показателем общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ^22,23 Риск возрастает напрямую с увеличением ЧСС выше ∼60 ударов в минуту. В частности, учащенное сердцебиение является важным предиктором смерти и смерти / госпитализации от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечной недостаточностью. ²⁴ В целом эти данные приводят к гипотезе о том, что снижение частоты сердечных сокращений может быть полезно для сердечной функции и клинических исходов у пациентов с сердечной недостаточностью.

Исследование SHIFT (лечение систолической сердечной недостаточности с использованием I _f ингибитора ивабрадина) предназначено для оценки влияния ивабрадина на сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (классы II по NYHA –IV), ишемической и неишемической болезни сердца и соответствующей кардиологической терапии. ²⁵ Первичная конечная точка — это сочетание смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности. Вторичные конечные точки включают смертность от сердечно-сосудистой и сердечной недостаточности, госпитализации и влияние ивабрадина на симптомы. Критерии включения: пациенты в возрасте 18 лет и старше с симптомами сердечной недостаточности, ишемической и неишемической болезни сердца, документально подтвержденная госпитализация по поводу обострения сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев, систолическая дисфункция левого желудочка (EF ≤ 35%) и сердце ставка ≥70 б. вечера. Исследование будет подробно описано в другой статье этого выпуска, а его результаты будут представлены на ESC 2010 во время сеанса горячей линии.

Выводы

Лечение стабильной стенокардии направлено на уменьшение или устранение симптомов и / или ишемии, а также на улучшение прогноза за счет предотвращения ИМ. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по стабильной стенокардии рекомендует использовать бета-блокаторы и определила роль ингибирования I _f . ³ Было показано, что ивабрадин является эффективным антиангинальным агентом отдельно или в комбинации с бета-блокаторами. Европейское агентство по лекарственным средствам недавно одобрило новое показание для ивабрадина. Ивабрадин теперь можно вводить пациентам, у которых хроническая стабильная стенокардия не контролируется должным образом, несмотря на оптимальную дозу бета-адреноблокаторов, и у которых частота сердечных сокращений превышает 60 ударов в минуту.

Кроме того, ивабрадин обладает способностью влиять не только на симптомы или ишемию миокарда, но также улучшать клинические исходы, ^18,20 , что делает его важным средством в лечении ИБС.Уменьшая частоту сердечных сокращений, ивабрадин благоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему, как показано на , рис. 3, .

Рисунок 3

Потенциальная роль частоты сердечных сокращений в сердечно-сосудистых заболеваниях.

Рисунок 3

Потенциальная роль частоты сердечных сокращений в сердечно-сосудистых заболеваниях.

Текущие испытания будут посвящены роли ивабрадина у пациентов с ИБС без систолической дисфункции левого желудочка и определят положительный эффект ивабрадина у пациентов с сердечной недостаточностью.

Конфликт интересов: Автор получал гонорары, гонорары и исследовательские гранты от Сервье.

Финансирование

Автор получал гонорары, гонорары и исследовательские гранты от Сервье.

Список литературы

1,,,,.

Глобальное и региональное бремя болезней и факторы риска, 2001: систематический анализ данных о здоровье населения

,

Lancet

,

2006

, vol.

367

(стр.

1747

—

1757

) 2,,,,.

Индуцируемая ишемия и риск повторных сердечно-сосудистых событий у амбулаторных пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: исследование сердца и души

,

Ann Intern Med

,

2008

, vol.

168

(стр.

1423

—

1428

) 3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.

Целевая группа по ведению стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов; Практические рекомендации Комитета ESC по ведению стабильной стенокардии: краткое содержание: Целевая группа по ведению стабильной грудной жабы Европейского общества кардиологов (CPG)

,

Eur Heart J

,

2006

, vol.

27

(стр.

1341

—

1381

) 4,,,,,,,.

Утвержден континуум сердечно-сосудистых заболеваний: клинические доказательства улучшения результатов. Часть I. Патофизиология и данные клинических испытаний (Факторы риска при стабильной ИБС)

,

Circulation

,

2006

, vol.

114

(стр.

2850

—

2870

) 5,,,,,,,.

Утвержден континуум сердечно-сосудистых заболеваний: клинические доказательства улучшения результатов.Часть II. Доказательства клинических испытаний (Острые коронарные синдромы через почечную недостаточность)

,

Circulation

,

2006

, vol.

114

(стр.

2871

—

2891

) 6,,,,,,,,.

Частота сердечных сокращений как прогностический фактор ишемической болезни сердца и смертности: результаты трех эпидемиологических исследований в Чикаго

,

Am J Epidemiol

,

1980

, vol.

112

(стр.

736

—

749

) 7,,,.

Частота сердечных сокращений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании Framingham

,

Am Heart J

,

1987

, vol.

113

(стр.

1489

—

1494

) 8,,,,,,.

ЧСС как предиктор смертности: проект MATISS

,

Am J Public Health

,

2001

, vol.

91

(стр.

1258

—

1263

) 9,,,,,.

Профиль сердечного ритма во время упражнений как предиктор внезапной смерти

,

N Engl J Med

,

2005

, vol.

352

(стр.

1951

—

1958

) 10,.

Снижение ЧСС специфическим и избирательным I _f подавление тока ивабрадином

,

Лекарственные препараты

,

2004

, т.

64

(стр.

1757

—

1765

) 11,,,.

для группы исследователей ивабрадина

Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина, ингибитора I _f , при стабильной стенокардии. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование

,

Circulation

,

2003

, vol.

107

(стр.

817

—

823

) 12,,.

Эффективность ингибирования I (f) ивабрадином в различных субпопуляциях со стабильной стенокардией

,

Cardiology

,

2009

, vol.

114

(стр.

116

—

125

) 13,,,,.

ИНИЦИАТИВА Исследователи

Эффективность ивабрадина, нового селективного ингибитора I (f), по сравнению с атенололом у пациентов с хронической стабильной стенокардией

,

Eur Heart J

,

2005

, vol.

26

(стр.

2529

—

2536

) 14,.

Замедление ЧСС по сравнению с другими фармакологическими антиангинальными стратегиями

,

Adv Cardiol

,

2006

, vol.

43

(стр.

65

—

78

) 15,,,.

Антиангинальная эффективность и безопасность ивабрадина по сравнению с амлодипином у пациентов со стабильной стенокардией напряжения: трехмесячное рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование не меньшей эффективности

,

Drugs

,

2007

, vol.

67

(стр.

393

—

405

) 16,.

Эффективность ивабрадина, селективного ингибитора I (f), у пациентов с хронической стабильной стенокардией и сахарным диабетом

,

Am J Cardiol

,

2010

, vol.

105

(стр.

29

—

35

) 17,,.

Ассоциация исследователей исследования

Эффективность ингибитора тока I (f) ивабрадина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получающих терапию бета-блокаторами: 4-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

,

Eur Heart J

,

2009

, т.

30

(стр.

540

—

548

) 18,,,,.

от имени Beautiful Investigators

Ивабрадин для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (BEAUTIFUL): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

,

Lancet

,

2008

, vol.

372

(стр.

807

—

816

) 19,,.

Senkung der herzfrequenz zurbendlung von pectoris

,

Cardiovasc

,

2009

, vol.

6

(стр.

26

—

29

) 20,,,,,.

От имени исследователей BEAUTIFUL

Взаимосвязь между лечением ивабрадином и сердечно-сосудистыми исходами у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка с ограничивающей стенокардией: анализ подгрупп рандомизированного контролируемого исследования BEAUTIFUL

,

Eur Heart J

,

2009

, т.

30

(стр.

2337

—

2345

) 21,,,,,.

BEAUTIFULvestigators

Частота сердечных сокращений как прогностический фактор риска у пациентов с ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка (BEAUTIFUL): анализ подгрупп рандомизированного контролируемого исследования

,

Lancet

,

2008

, vol.

372

(стр.

817

—

821

) 22,,,.

Долгосрочная прогностическая ценность частоты сердечных сокращений в покое у пациентов с подозрением или доказанной болезнью коронарной артерии

,

Eur Heart J

,

2005

, vol.

26

(стр.

967

—

974

) 23,,,,,,,,,.

ЧСС при сердечно-сосудистых заболеваниях

,

J Am Coll Cardiol

,

2007

, vol.

50

(стр.

823

—

830

) 24,,,,,,,,,.

Предикторы смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

,

Eur Heart J

,

2006

, vol.

27

(стр.

65

—

67

) 25,,,,,.

Обоснование и дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования результатов ивабрадина при хронической сердечной недостаточности: исследование систолической сердечной недостаточности с использованием ингибитора I (f) ивабрадина (SHIFT)

,

Eur J Heart Fail

,

2010

, т.

12

(стр.

75

—

81

)

Издается от имени Европейского общества кардиологов. Все права защищены. © Автор 2010. Для получения разрешения обращайтесь по электронной почте: журналы[email protected]

Международный журнал сердечно-сосудистых наук

Сердечно-сосудистый континуум 25 лет — Эволюция модели этиопатофизиологии

Эвандро Тиноко Мескита; Аманда Ванесса Демарчи; Дезирре душ Сантуш Битенкур; Патрисия Элейн де Азеведо Мачадо; Паула Менегини Бадран; Рената Гудергес Перейра де Алмейда; Антонио Хосе Лагоэйро Хорхе

Федеральный университет Флуминенсе — Университетская больница Антониу Педро — Медицинское отделение Клиники — Нитерой, RJ — Бразилия

Корреспондент

Evandro Tinoco Mesquita
Rua Marquês de Paraná, 303 — Centro
24033-900 — Niterói, RJ — Brazil
Эл. Почта: etmesquita @ gmail.com

Получено 08.07.2015
Принято 10.02.2016
Рассмотрено 15.02.2016

Аннотация

Концепция сердечно-сосудистого континуума была разработана Дзау и Браунвальдом и распространилась среди кардиологов как модель этиопатофизиологии, которая направляет разработку интервенционистских мер по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. После семинара, проведенного в 1989 году, появилась возможность собрать решенные и нерешенные вопросы о факторах, связанных с сердечно-сосудистой терапией и защитой, что привело к первой публикации Дзау и Браунвальда в 1991 году.Прогресс в исследованиях молекулярной и клеточной биологии позволил понять роль эндотелиальной дисфункции в оксидативном стрессе и оксида азота при атеросклерозе коронарных артерий (CAA), присуждение Нобелевской премии авторам Фериду Мураду, Роберту Ферчготту и Луи Игнарро. В 2006 году вторая публикация, также возглавляемая Дзау, консолидировала классическую модель сердечно-сосудистого континуума, в которой факторы риска САА связаны и запускают прогрессивный каскад событий, ведущих к заключительным стадиям сердечно-сосудистых заболеваний. Наблюдая за наличием ишемических заболеваний миокарда в группах населения с низкой заболеваемостью атеросклерозом коронарных артерий, исследования показали, что ишемическая болезнь сердца связана не только с атеросклерозом, но и со старением сосудов. Это открытие привело к публикации третьей рукописи О’Рурка в 2010 году, в которой была представлена ​​дополнительная модель: континуум сосудистого старения. Развитие этой модели позволило сосредоточиться на профилактическом лечении факторов риска САА и поиске методов лечения, способных предотвратить повреждение эндотелия, вызванное старением сосудов, и модулировать окислительный стресс.Этот обзор призван объединить ведущие исследования, поддерживающие эволюцию модели континуума сердечно-сосудистой системы за 25 лет.

Ключевые слова: Первичная профилактика; Вторичная профилактика; Ишемическая болезнь сердца; Атеросклероз

Аббревиатуры и акронимы

• ACEI — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

• AMI — острый инфаркт миокарда

• ARB — блокатор рецепторов ангиотензина II

• CAA — атеросклероз коронарной артерии

• CCB — блокатор кальциевых каналов

• DM — сахарный диабет

• HF — сердечная недостаточность

• HFNEF — сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса

• HFREF — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса

• LV — левый желудочек

• ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

• MS — метаболический синдром

• RAAS — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

• SAH — системная артериальная гипертензия

ВВЕДЕНИЕ

В январе 1989 г. важный семинар «Границы сердечно-сосудистой терапии и защиты сердца — решенные и нерешенные вопросы» координировали профессора Виктор Дзау и Юджин Браунвальд ¹ (Рис. основные и эпидемиологические поля.Эта группа ученых оценила научные данные, связанные с атеросклерозом коронарных артерий (ВГА), ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах, и стремилась подчеркнуть важность раннего выявления связанных факторов для развития и прогрессирования ВГА. Предложение представляло собой модель, которая связала последовательную цепочку этиопатофизиологических событий, связанных с факторами риска и изменениями, вызванными этими факторами в сердце и коронарной сосудистой сети, что привело к сердечной недостаточности и прогрессированию до смерти (рис. 2), которая в 2006 году стала известна как сердечно-сосудистая система. континуум ^2,3 .

Научные данные показали, что эта стратегия подхода с использованием фармакологических мер для различных стадий континуума позволила уменьшить сердечно-сосудистые повреждения и прогрессировать до запущенных форм заболевания. Кроме того, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в США снизилась примерно на 40% ³ , что показывает, что континуальный подход, возможно, помог снизить смертность от CAA ⁴ .

Достижения в области молекулярной и клеточной биологии, открытие оксида азота и изучение гистопатологии атеросклеротической бляшки на моделях человека и животных постепенно помогли консолидировать взгляд на коронарный атеросклероз как на дегенеративный иммуновоспалительный процесс, а не как на неумолимый склеродегенеративный процесс, связанный со старением физических лиц ⁵ .

За последние два десятилетия были достигнуты важные успехи в знаниях о физиологии сосудов благодаря использованию неинвазивных технологий и изображений сердечно-сосудистой системы, что расширило знания о патофизиологической роли старения и гипертонии в динамике кровотока в макро- и микроциркуляции. ⁶ .

В то же время ишемическая болезнь миокарда считается отдельным патофизиологическим поведением, особенно у пожилых людей в азиатских странах. Наблюдается значительный рост распространенности сердечной недостаточности с нормальной фракцией выброса (HFNEF). Оба состояния связаны с гипертонией и старением. Эти новые открытия привели к тому, что Dzau et al. предложить дополнительную модель континуума сердечно-сосудистой системы — континуума сосудистого старения, акцентируя внимание на патобиологических процессах, которые приводят к старению / затвердеванию магистральных артерий и нарушениям микроциркуляции ⁷ .

Цель этого обзора — представить важные вехи эволюции за последние 25 лет концепции парадигмы континуума сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистый континуум — отправная точка

Семинар «Границы сердечно-сосудистой терапии и защиты сердца: решенные и нерешенные вопросы», проходивший с 8 по 10 января 1989 года в Бостоне, проводился врачами Юджином Браунвальдом и Виктором Дзау, в нем приняли участие 37 других участников из Северной Америки. ¹ .

Результатом этой встречи стала публикация важного документа, озаглавленного «Решенные и нерешенные вопросы в профилактике и лечении артериальных заболеваний: заявление о консенсусе семинара» в 1991 году. Этот документ был опубликован с целью обобщить и установить, что было известно, а что еще осталось неизвестные или нерешенные по каждому этиопатофизиологическому процессу, вовлеченному в последнюю стадию сердечного заболевания ¹ .

В первую очередь сосредоточив внимание на факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как дислипидемия, гипертония, диабет, курение и гипертрофия левого желудочка, были прояснены вопросы, которые до сих пор не решались для каждого фактора.

Факторы риска

— Дислипидемия

Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) определила уровни холестерина ЛПНП (холестерина липопротеидов низкой плотности)> 159 мг / дл в сыворотке как фактор высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и пациентов с ишемической болезнью сердца или двумя или более факторами риска. уровень CAA должен достигнуть < 130 мг / дл за счет изменения образа жизни и терапии. В то время не было единого мнения о том, что будет лучшим лечением высоких уровней триглицеридов ¹ .

Другой проблемой было открытие, что липопротеины, окисленные на стенках артерий, были более атерогенными, чем нативный холестерин ЛПНП, но для подтверждения этого открытия потребовались дополнительные методы. Кроме того, они обнаружили, что холестерин ЛПВП (холестерин липопротеинов высокой плотности) оказывает защитное действие на развитие атеросклероза ¹ .

Лекарства, доступные для контроля дислипидемии, представляли собой дополнение к интервенционной диете у пациентов с высокими уровнями, но требовалась дополнительная информация об их долгосрочных эффектах, а также эффектах комбинированной терапии, таких как смолы и ингибиторы кофермента A-гидрокси-3 -метил-глутарилредуктаза (HMG CoA редуктаза) или ниацин.Эти препараты были введены как средства, снижающие уровень холестерина, но хотя соотношение долгосрочного риска и пользы снижения холестерина было неизвестно, была обнаружена связь между семьями с низким уровнем ЛПНП и общего холестерина и высокой продолжительностью жизни ¹ .

За последние 25 лет произошла большая революция в понимании роли дислипидемии в прогрессировании ВГА и лечении этого состояния. Статины, одобренные в 1987 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), стали стандартной терапией при лечении гиперхолестеринемии и продемонстрировали свою роль в регрессе атеросклероза.Этот эффект и изменение состава бляшки поддерживаются различными методами, такими как ангиографические методы, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследование сосудов, с использованием статинов и синтетических молекул ЛПВП (HDL milano) ^8,9 .

— Гипертония

Оптимальная степень снижения уровней артериального давления для профилактики САА, а также механизм системной артериальной гипертензии (САК) в генезе и прогрессировании атеросклероза и в развитии сердечного заболевания оставались неизвестными ¹ .

Клиническое значение метаболических нарушений, связанных с антигипертензивными препаратами, таких как дислипидемия, глюкоза и электролиты, все еще оставалось неопределенным, в то время как эти изменения могли даже увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Этот факт был поставлен под сомнение как вероятная причина лечения легкой и умеренной артериальной гипертензии (130–159 / 85–104 мм рт. Ст.) ¹⁰ .

Роль немедикаментозной терапии в лечении гипертонии оставалась неопределенной и непроверенной.А также влияние других антигипертензивных препаратов второго ряда, таких как диуретики и бета-блокаторы, на заболеваемость и смертность от САК. Клинические исследования, демонстрирующие потенциальные преимущества антигипертензивной терапии при САА, не были окончательными ¹ .

Лечение умеренной или тяжелой артериальной гипертензии уменьшало прогрессирование гипертонической нефропатии, но уровень снижения САК у пациентов с САК и заболеванием почек, а также САК и диабет с почечной недостаточностью или без нее не был хорошо документирован. ¹ .

После семинара 1989 года три класса антигипертензивных препаратов получили научное подтверждение в связи с их эффективностью и безопасностью при лечении САК и были включены в качестве препаратов первой линии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). и блокаторы кальциевых каналов (БКК), которые доказали свою способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с гипертонией ¹¹ .

С диетической точки зрения ограничение соли в пищевых продуктах стало важной мерой профилактики САК среди населения, а также ограничения калорий / борьбы с ожирением с уделением особого внимания детскому ожирению.Помимо этого, диетические подходы к борьбе с гипертонией (диета DASH), основанная на свежих фруктах, овощах, нежирных молочных продуктах, клетчатке, витаминах и минералах, доказала свою эффективность в борьбе с гипертонией ^12-14 .

— Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) был определен как фактор риска развития ВГА, и его присутствие усиливает другие факторы риска. Механизм, с помощью которого он ускоряет развитие CAA, не был установлен, равно как и связь микроальбуминурии с развитием CAA у пациентов с диабетом.Роль лечения артериальной гипертензии и других факторов риска в задержке прогрессирования САА у пациентов с диабетом и определение оптимальной фармакотерапии для лечения гипертензии у этих пациентов не была четко определена ¹ .

Новый синдром, описанный Ривеном, синдром X (1988) и, впоследствии, метаболический синдром (МС), был затем признан и признан связанным с развитием атеросклероза. Через два десятилетия роль рассеянного склероза была признана клинической формой с высокой распространенностью среди взрослых и, в частности, связанной с абдоминальным ожирением, риском инфаркта и инсульта в исследованиях INTERHEART ¹⁵ и INTERSTROKE ¹⁶ .Абдоминальное ожирение изучали с точки зрения этиофизиологии атеросклеротических заболеваний жировой ткани, которая была определена как важный эндокринный орган для производства адипокинов, способных вызывать сердечно-сосудистое воспаление ^17,18 .

— Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)

Конкретные факторы, которые приводят к ГЛЖ, такие как генетика, возраст, интенсивность и продолжительность нагрузки давлением, роль патофизиологии гипертрофии, различия в типе гипертрофии и биохимические изменения между ГЛЖ, вызванной перегрузкой давлением и интенсивной физической активностью, не были известны. .Влияние регресса гипертрофии на смертность, систолическую и диастолическую функции, аритмию, заболевания периферических сосудов и клинические симптомы не было ясным ¹ .

ГЛЖ была признана независимым маркером повышенной сердечно-сосудистой смертности и связанным с ней фактором развития систолической (эксцентрическое ремоделирование) сердечной недостаточности (СН). Доказано, что лекарства, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), такие как ИАПФ, БРА, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов и ренин плазмы, препятствуют развитию гипертрофии миокарда и влияют на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний ^19,20 .

Бета-блокаторы способствовали обратному ремоделированию левого желудочка и снижению заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (HFREF) ²¹ .

Ишемия миокарда, разрыв бляшки и атеротромбоз

Распространенность ишемии миокарда среди населения не была известна, среди прочего, из-за бессимптомной ишемии миокарда. Контрольные значения результатов тестов для классификации пациентов как пациентов с ВГА с высоким риском и взаимосвязь между ВГА и внезапной смертью еще не определены ¹ .

Механизмы, приводящие к стабилизации бляшки, ультраструктура, которая составляет ее, и факторы ее нестабильности, помимо различных типов атеромы, еще не были хорошо установлены. Многие вопросы, касающиеся тромботических и нетромботических механизмов прогрессирования коронарной обструкции, вазоконстрикционного механизма, связанного с тромбом, образования подвижного тромба в ответ на трещину бляшки и тромба в ответ на изъязвление, не были ясны, и не существовало специальной терапии для лечения. Профилактика ¹ .

Использование тромболитических средств было начато в случаях острого инфаркта миокарда (ОИМ), но соотношение риска и пользы между периодом 6-24 часа после ОИМ, его роль в кардиогенном шоке и комбинированное применение с антиагрегантами и антикоагулянты не получили широкого распространения. Кроме того, не существовало научных оснований для использования реваскуляризации миокарда при остром инфаркте миокарда, которая впоследствии стала методом золотого стандарта ¹ .

Ремоделирование миокарда и важность проходимости артерий, связанных с ОИМ, как детерминанты дилатации левого желудочка, были неопределенными.Кроме того, использование лекарств, таких как ACEI, при пост-AMI и их эффективность в ремоделировании еще не были четко определены ¹ .

В настоящее время использование ИАПФ, бета-блокаторов, ингибиторов минералокортикоидов у пациентов с желудочковой дисфункцией или сердечной недостаточностью после ОИМ снижает смертность. Реперфузия миокарда, связанная с двойной антитромбоцитарной терапией, представляет собой стандартную терапию, рекомендованную в настоящее время руководящими принципами бразильских и международных медицинских обществ ^22-24 .

Вторичная профилактика

Роль снижения уровня холестерина во вторичной профилактике потребовала дальнейшего изучения. Стратегии с использованием антиагрегантов, бета-блокаторов, ингибиторов РААС и статинов постепенно стали стандартными лекарствами для вторичной профилактики ¹ .

Сердечная недостаточность

HF является конечным выражением цепи событий CAA, состоящей из мультисистемного синдрома, фундаментально связанного с сердечной дисфункцией, и затрагивает как сердце, так и периферическое кровообращение ¹ .

Нейрогуморальная активация — это физиологический ответ на сократительную дисфункцию. Считалось, что эта активация также вносит вклад в патофизиологию СН, возможно, влияя на почечную перфузию, экскрецию натрия, переносимость физической нагрузки, сократимость желудочков и развитие аритмий, но роль стимуляции как независимого фактора риска также не была хорошо изучена. Важный вопрос заключался в том, следует ли стимулировать или блокировать бета-адренорецепторы в HF ¹ .

В последние десятилетия с помощью надежных научных данных было продемонстрировано, что бета-блокаторы, ИАПФ или БРА и ингибиторы минералокортикоидных рецепторов снижают заболеваемость и смертность при HFREF, и затем были включены в рекомендации по лечению HF ²⁵ .

Создание континуума сердечно-сосудистой системы и новая эра молекулярной биологии

Важные открытия о функциях оксида азота (NO) в кардиоциркуляторной системе в 1980-х годах способствовали изменению мышления научного сообщества ¹ .

В 1992 году журнал Science назвал NO молекулой года ²⁶ . В 1998 году Ферид Мурад, Роберт Ферчготт и Луи Игнарро (рис. 3) были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие сигнальных свойств NO.

Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс стали основой понимания CAA. Эти концепции повлияли на эту вторую крупную публикацию по сердечно-сосудистому континууму, возглавляемую Дзау.Исследования, проведенные блестящим патологом Расселом Россом и соавт. включили эти наборы информации из фундаментальной науки, поддерживаемые новыми методами молекулярной и клеточной биологии, способствуя изменениям в клинической практике понимания этиопатофизиологии ⁵ .

Эндотелиальная дисфункция, вызванная такими факторами риска, как гипертония, диабет, курение и дислипидемия, может привести к функциональным нарушениям после инфильтрации моноцитов и отложения холестерина ЛПНП.Этот процесс приводит к развитию анатомических аномалий, которые прогрессивно развиваются, образуя атеросклеротическую бляшку (Рисунок 4). Тогда иммунологические явления, модулируемые лимфоцитами, будут играть вспомогательную роль в образовании и разрыве фиброзной бляшки, что приведет к нестабильности и острым явлениям, известным как атеротромбоз ⁵ .

Вторая рукопись

Дзау — «Сердечно-сосудистые заболевания подтверждены: клинические доказательства улучшения результатов для пациентов», опубликованная в журнале Circulation в 2006 году, представляет собой совокупность научных доказательств, которые были постепенно отмечены в фармакологических вмешательствах на различных стадиях сердечно-сосудистого континуума. снижение заболеваемости и смертности ^2,3 .

Была изучена роль статинов не только как лекарств, способных снижать уровень холестерина, но также способных влиять на воспаление, а также новых агентов, способных улучшить функцию эндотелия и уменьшить сердечно-сосудистые воспаления, таких как упражнения, антиоксиданты и витамины ^{2 , 3,5} .

CAA имеет сильный воспалительный компонент. Была продемонстрирована связь между уровнями C-реактивного сверхчувствительного белка (CRP), маркера воспаления и риском CAA.Использование статинов снижает уровень CRP, что указывает на противовоспалительный эффект препарата на прогрессирование заболевания. Сегодня новые лекарства с противовоспалительным действием на CAA были протестированы во многих клинических испытаниях ²⁷ .

Континуум сосудистого старения

Классическая модель континуума сердечно-сосудистой системы, из-за эпидемиологических изменений, достижений в этиопатофизиологических знаниях и исследованиях сосудистого старения, побудила Дзау включить континуум сосудистого старения в эту модель ⁷ (Рисунок 5).

Возникающая эпидемия HFNEF, состояния, связанного с гипертонией и старением, а также возникновение ишемической болезни сердца у пожилых людей восточного возраста в отсутствие обструктивного коронарного атеросклероза, указывают на необходимость для клиницистов и исследователей расширить традиционную парадигму сердечно-сосудистый континуум и интегрировать его в континуум сосудистого старения ⁷ .

Эта новая модель, описанная O’Rourke et al.в 2010 году приносит дополнительную информацию, подчеркивая процесс старения сосудов, достигающий кульминации не только на последних стадиях САА, но и в микрососудистых заболеваниях, в основном затрагивающих органы с высокой кровью, такие как мозг и почки. Этот новый взгляд основан на прогрессирующей дегенерации проксимального отдела аорты, вызывающей ее жесткость и набухание с последующим вредным воздействием на сердце, мозг и почки, что исключает идею о том, что САА обязательно связана с атеросклерозом ⁷ .

Континуум сосудистого старения можно разделить на четыре стадии ⁷ :

• Первый этап

Со временем кровоток в аорте и крупных старых сосудах вызывает микроповреждения эластичного слоя, приводящие к набуханию и уплотнению артериальной стенки.

• Второй этап

Он включает вредные эффекты артериальной жесткости, увеличения нагрузки на левый желудочек (ЛЖ) в сочетании со снижением коронарной перфузии таким образом, что жесткость проксимального отдела аорты приводит к увеличению постнагрузки, что приводит к увеличению сердечной работы и LHV, вызывая изолированную систолическую гипертензию.Кроме того, это увеличение массы ЛЖ вызывает дефицит перфузии и, как следствие, ишемию миокарда.

• Третья ступень

Повышение жесткости артерий приводит к дефициту демпфирования артериальной пульсовой волны, передаваемой в микроциркуляцию, что приводит к повреждению мозга и почек. В головном мозге эти повреждения называются энцефалопатией пульсовой волны. Эта агрессия наносит вред эндотелию сосудов, увеличивая уровни фрагментов эндотелиальных клеток и С-реактивного белка в кровотоке, предрасполагая к тромбозу и инфарктам из-за воспаления с последующим восстановлением сосудов.

• Четвертый этап

Это происходит одновременно с третьей стадией и состоит в более позднем повреждении сердца, что можно объяснить дефицитом коронарной перфузии, вызванным увеличением мышечной массы (ГЛЖ), приводящим к большей потребности в кровоснабжении, которое оказывается недостаточным, в сочетании со снижением диастолического давления. период и систолическое увеличение. Оба состояния влияют на перфузию устья коронарных артерий, увеличивая риск ишемии миокарда и инфаркта, даже при отсутствии значительной коронарной обструкции.

Обе модели континуума приводят к заключительным этапам CAA. Однако, поскольку классические факторы риска не имеют прямого отношения к старению артерий, у людей, не страдающих значительным атеросклерозом, может развиться ишемия миокарда ⁷ .

Важность этого дополнительного понимания континуума сосудистого старения заключается в использовании лекарств, которые снижают кровяное давление, особенно центральное давление, тем самым уменьшая повреждение сосудов ⁷ .

Исследования с использованием препаратов для лечения гипертонии должны также оценивать влияние лекарств на физиологию сосудов у людей с гипертонией и пожилых людей, чтобы продемонстрировать, что эта новая концепция может влиять на заболеваемость и смертность в органах-мишенях, таких как хроническая болезнь почек, сосудистая деменция и сердечная недостаточность. ⁷ .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сердечно-сосудистый континуум оказывает сильное влияние на подход кардиологов и врачей общей практики к CAA благодаря обновленным взглядам на этиопатофизиологию через каскад патофизиологических событий, что позволило разработать научно обоснованные стратегии, способные замедлить прогрессирование или улучшить симптомы заболевания. Кроме того, постепенно сформировалась концепция сердечно-сосудистого воспаления в контексте эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, что объясняет влияние факторов риска на САА.Новая концепция, способная расширить первоначальный взгляд, была недавно предложена Дзау, связывая старение сосудов с гипертензией в макро- и микроциркуляции, вызывающей инфаркт миокарда даже при отсутствии значительной сосудистой обструкции.

Возможный конфликт интересов

Это исследование не содержит соответствующих конфликтов интересов.

Источники финансирования

Это исследование не имело внешних источников финансирования.

Академическая ассоциация

Это исследование связано с магистерской программой по сердечно-сосудистым наукам Федерального университета Флуминенсе.

ССЫЛКИ

1. Дзау В., Браунвальд Э. Решенные и нерешенные вопросы в профилактике и лечении ишемической болезни сердца: консенсусное заявление семинара. Am Heart J. 1991; 121 (4 Pt 1): 1244-63.

2. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky J, et al. Утвержден континуум сердечно-сосудистых заболеваний: клинические доказательства улучшения исходов для пациентов: часть I: Патофизиология и данные клинических испытаний (факторы риска, обусловленные стабильной ишемической болезнью сердца).Тираж. 2006; 114 (25): 2850-70.

3. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky J, et al. Утвержден континуум сердечно-сосудистых заболеваний: клинические доказательства улучшения исходов для пациентов: часть II: данные клинических испытаний (острые коронарные синдромы через почечную недостаточность) и будущие направления. Тираж. 2006; 114 (25): 2871-91.

4. Браунвальд Э. Сердечная недостаточность. JACC Сердечная недостаточность. 2013; 1 (1): 1-20.

5. Росс Р. Атеросклероз — воспалительное заболевание.N Engl J Med. 1999; 340 (2): 115-26.

6. Нюрнбергер Дж., Михальски Р., Опазо-Саез А., Криббен А. Оценка скорости пульсовой волны и индекса увеличения в положении лежа на спине и сидя. Artery Res. 2009; 3 (4): 167.

7. О’Рурк М.Ф., Сафар М.Е., Дзау В. Сердечно-сосудистый континуум расширился: влияние старения на аорту и микрососудистую сеть. Vasc Med. 2010; 15 (6): 461-8.

8. Берри С., Л’Алье П.Л., Грегуар Дж., Лесперанс Дж., Левеск С., Ибрагим Р. и др. Сравнение внутрисосудистого ультразвукового исследования и количественной коронарной ангиографии для оценки прогрессирования ишемической болезни сердца.Тираж. 2007; 115 (14): 1851-7.

9. Николлс С.Дж., Тузку Е.М., Сипахи И., Грассо А.В., Шенхаген П., Ху Т. и др. Статины, холестерин липопротеинов высокой плотности и регресс коронарного атеросклероза. JAMA. 2007; 297 (5): 499-508.

10. Стамлер Дж., Нитон Дж. Д., Вентворт Д. Н.. Артериальное давление (систолическое и диастолическое) и риск смертельной ишемической болезни сердца. Гипертония. 1989; 13 (5 доп.): I2-12.

11. Пятый отчет Объединенного национального комитета по обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC V).Arch Intern Med. 1993; 153 (2): 154-83.

12. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.С., Деннисон-Химмелфарб С., Хэндлер Дж. И др. 2014 г. Основанное на фактических данных руководство по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8). JAMA. 2014; 311 (5): 507-20. Ошибка в: JAMA. 2014; 311 (17): 1809.

13. Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Nefrologia.VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol. 2010; 95 (1 прилож. 1): 1-51. Ошибка в: Arq Bras Cardiol. 2010; 95 (4): 553.

14. Сакс Ф.М., Светкей Л.П., Фоллмер В.М., Аппель Л.Дж., Брей Г.А., Харша Д. и др .; DASH-Sodium Collaborative Research Group. Влияние пониженного содержания натрия в пище на артериальное давление и диетические подходы к борьбе с гипертонией (DASH). Группа совместных исследований DASH-Sodium. N Engl J Med. 2001; 344 (1): 3-10.

15. Юсуф С., Хокен С., Оунпуу С., Данс Т., Авезум А., Ланас Ф. и др .; Исследователи исследования INTERHEART.Влияние потенциально изменяемых факторов риска, связанных с инфарктом миокарда, в 52 странах (исследование INTERHEART): исследование случай-контроль. Ланцет. 2004; 364 (9438): 937-52.

16. О’Доннелл М.Дж., Ксавьер Д., Лю Л., Чжан Х., Чин С.Л., Рао-Мелачини П. и др .; ПЕРЕЗАГРУЗКА Следователи. Факторы риска ишемического и внутримозгового геморрагического инсульта в 22 странах (исследование INTERSTROKE): исследование случай-контроль. Ланцет. 2010; 376 (9735): 112-23.

17. Sjöstrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B и др .; Шведская научная группа по изучению лиц с ожирением.Образ жизни, диабет и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний через 10 лет после бариатрической операции. N Engl J Med. 2004; 351 (26): 2683-93.

18. Вест А.Р., Хенеган Х.М., Агарвал С., Шауэр П.Р., Янг Дж.Б. Бариатрическая хирургия и сердечно-сосудистые исходы: систематический обзор. Сердце. 2012; 98 (24): 1763-77.

19. Влияние эналаприла на смертность при тяжелой застойной сердечной недостаточности. Результаты совместного исследования выживаемости эналаприла в Северной Скандинавии (CONSENSUS). Группа исследования CONSENSUS. N Engl J Med.1987: 316 (23): 1429-35.

20. Сведберг К., Пфеффер М., Грейнджер С., Хелд П., МакМюррей Дж., Олин Г. и др. Кандесартан при сердечной недостаточности — оценка снижения смертности и заболеваемости (CHARM): обоснование и дизайн. ЧАРМ-Исследователи Программы. J Card Fail. 1999; 5 (3): 276-82.

21. Пакер М., Фаулер М.Б., Рокер Е.Б., Коутс А.Дж., Катус Х.А., Крам Х. и др .; Группа исследования проспективной рандомизированной кумулятивной выживаемости карведилола (COPERNICUS). Влияние карведилола на заболеваемость пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью: результаты проспективного рандомизированного исследования суммарной выживаемости карведилола (COPERNICUS).Тираж. 2002; 106 (17): 2194-9.

22. Целевая группа по ведению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST Европейского общества кардиологов (ESC), Steg G, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al. Рекомендации ESC по ведению острого инфаркта миокарда у пациентов с подъемом сегмента ST. Eur Heart J. 2012; 33 (20): 2569-619.

23. Антман Э.М., Анбе Д.Т., Армстронг П.В., Бейтс Э.Р., Грин Л.А., Хэнд М. и др .; Американский колледж кардиологии / Целевая группа Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по написанию рекомендаций по пересмотру Рекомендаций 1999 года по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда).Рекомендации ACC / AHA по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST — краткое изложение: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по написанию документов по пересмотру рекомендаций 1999 года по ведению пациентов с острый инфаркт миокарда). Тираж. 2004; 110 (5): 588-636. Ошибка в: Обращение. 2005; 111 (15): 2013.

24. Пьегас Л.С., Фейтоса Г., Маттос Л.А., Николау Дж. К., Росси Нето Дж. М., Тимерман А. и др.Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2009; 93 (6 прилож. 2): e179-264.

25. Бокки Е.А., Брага Ф.Г., Феррейра С.М., Роде Л.Е., Оливейра В.А., Алмейда Д.Р. и др .; Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica. Arq Bras Cardiol. 2009; 93 (1 прилож. 1): 3-70.

26. Кошланд Д.Е. Младший. Молекула года.Наука. 1992; 258 (5090): 1861.

27. Джамкханде П.Г., Чандак П.Г., Дхавале С.К., Барде С.Р., Тидке П.С., Сахаре Р.С. Терапевтические подходы к лекарственным мишеням при атеросклерозе. Сауди Фарм Дж. 2014; 22 (3): 179-90.

Гипотеза — Министерство здравоохранения Италии

TY — JOUR

T1 — Уточнение континуума сердечно-сосудистой системы

T2 — Гипотеза

AU — Volpe, Massimo

AU — Camm, John

AU — Coca

AU — Coca

AU — Unger, Thomas

PY — 2010/10

Y1 — 2010/10

N2 — В свете последних достижений в понимании процессов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, эта статья представляет обновленную информацию о континууме сердечно-сосудистой системы и целях раннего вмешательства чтобы предотвратить проявление болезни и потенциально обратить вспять прогрессирование болезни.В нем рассматриваются маркеры прогрессирования заболевания (экскреция альбумина с мочой, высокочувствительный С-реактивный белок, натрийуретические пептиды, расчетная скорость клубочковой фильтрации), проявления сердечно-сосудистых заболеваний, таких как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, а также будущие направления терапевтических Östrategies с инструментами прогнозирования сердечно-сосудистого прогрессирования. Комбинация протеомных биомаркеров с клиническими фенотипами и информацией о генетических гаплотипах также может помочь в прогнозировании индивидуального сердечно-сосудистого риска в ближайшем будущем.

AB — В свете последних достижений в понимании процессов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, эта статья представляет обновленную информацию о сердечно-сосудистом континууме и целях раннего вмешательства для предотвращения проявления заболевания и потенциального обращения вспять прогрессирования заболевания. В нем рассматриваются маркеры прогрессирования заболевания (экскреция альбумина с мочой, высокочувствительный С-реактивный белок, натрийуретические пептиды, расчетная скорость клубочковой фильтрации), проявления сердечно-сосудистых заболеваний, таких как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, а также будущие направления терапевтических Östrategies с инструментами прогнозирования сердечно-сосудистого прогрессирования.Комбинация протеомных биомаркеров с клиническими фенотипами и информацией о генетических гаплотипах также может помочь в прогнозировании индивидуального сердечно-сосудистого риска в ближайшем будущем.

кВт — континуум сердечно-сосудистых заболеваний

кВт — прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания

кВт — терапевтические стратегии

UR — http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=77957093181&partnerID=8000RFLog4 UR

UR : //www.scopus.com/inward/citedby.url? scp = 77957093181 & partnerID = 8YFLogxK

U2 — 10.3109/08037051.2010.481072

DO — 10.3109 / 08037051.2010.481072

M3 — Артикул

C2 — 20446877

AN — SCOPUS: 77957093181

VL — 19

SP — 27O0003

SP — 27O000 Артериальное давление

JF — Артериальное давление

SN — 0803-7051

IS — 5

ER —

Континуум лечения сердечно-сосудистых заболеваний: акцент на фармакологическом лечении и блокаде RAS

Название: Континуум лечения сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на фармакологическом лечении и блокаде RAS

ОБЪЕМ: 5 ВЫПУСК: 2

Автор (ы): Стивен Г.Хризант, Джордж С. Хризант, Кэтрин Хризант и Мохаммад Шираз

Место работы: 5850 W. Wilshire Blvd, Oklahoma City, OK 73132-4904, USA.

Ключевые слова: Континуум сердечно-сосудистых заболеваний, холестерин, диабет, гипертония, ожирение, ингибиторы АПФ, БРА

Резюме: Континуум сердечно-сосудистых заболеваний — это последовательность событий, которая начинается с множества факторов риска, включая сахарный диабет, дислипидемию, гипертонию, курение и висцеральное ожирение.Если его не лечить, он будет неумолимо прогрессировать до атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда, ремоделирования левого желудочка, ГЛЖ, увеличения левого желудочка и, в конечном итоге, сердечной недостаточности в терминальной стадии и смерти. Лечебное вмешательство на любом этапе его курса предотвратит или замедлит его дальнейшее прогрессирование. Однако ожидается, что наилучшие результаты будут достигнуты, когда лечение будет начато в начале или на ранней стадии его курса. Был проведен поиск в Pub-Med / MEDLINE для релевантного английского языка, рандомизированных клинических испытаний и эпидемиологических исследований за 1995-2009 годы с использованием терминов, сердечно-сосудистый континуум, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертония, метаболический синдром, почечная недостаточность, инсульт, и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС).Для обзора было отобрано в общей сложности 34 соответствующих исследования. Этот краткий обзор будет посвящен профилактике и агрессивному лечению существующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с упором на блокаторы РАС и продемонстрирует, что блокаторы РАС являются лучшими препаратами для его лечения.

Кардиология в непрерывном уходе

Обоснование координации кардиологических служб в непрерывная помощь кажется убедительной, учитывая комплексные потребности кардиологических пациенты.Силосная кардиологическая помощь может привести к фрагментарному лечению, увеличению затраты и снижение качества. Однако на практике это сотрудничество и координация может быть затруднена.

Препятствия на пути к координации помощи рассматриваются в отчете Консультативный совет компании, Освоение континуума сердечно-сосудистой помощи: Стратегии преодоления разногласий между поставщиками и во времени (Консультативный совет Company 2012), которые пишут: «Сложность заболевания, участие разнообразных специалистов, и множество вариантов лечения не оставляют выбора, кроме как программы работают сплоченно.»Их 14 стратегий преодоления разногласий между поставщиками и во времени сгруппированы в 5 областей:

1. Построение инфраструктуры совместного ухода

Это включает в себя создание инфраструктуры, которая способствует сотрудничеству, например как междисциплинарные советы и комитеты, поощряя общение, внедряя групповой уход и все заинтересованные стороны, такие как ИТ-специалисты в области здравоохранения и радиологи.

2. Организация совместной работы с пациентами

Члены группы необходимо работать сообща, чтобы принести максимальную пользу пациенту.Отчет предлагает рекомендации по оптимальному использованию различных поставщиков медицинских услуг.

3. Выполнение успешной смены пациентов

Доказано, что улучшение смены пациентов снижает вероятность повторной госпитализации. Такие в программах есть основные элементы, которые включают обучение пациентов, лекарства примирение и последующий уход.

4. Улучшение продольного ухода за пациентами

Уход за пациентами после выписки может включать использование стратификации риска, переходных тренеров, и улучшение отношений с поставщиками пост-острых услуг.

5. Поощрение лояльности пациентов — улучшение состояния пациента соблюдение требований, а также разработка и расширение предложений по управлению заболеваниями.

В отчете подчеркиваются ключевые элементы успеха:

• Стратификация рисков.
  
• Вовлеченность пациентов остается актуальной на протяжении всей медицинской помощи континуум. Понимание пациентом инструкций, соблюдение плана ухода и Совершение необходимых визитов к врачам абсолютно необходимо для обеспечения последовательность.

• Информационная служба здравоохранения: должна быть доступна информация для пациентов когда и где это требуется.

Такая трансформация позволит беспрепятственно заботиться о сердечно-сосудистый пациент:

« Освоенный континуум начнется при поступлении, где пациент будет лечиться по порядку, разработанному всей комитет поставщиков и окруженный многопрофильной командой. А переходный тренер обеспечит все аспекты увольнения, включая образование, согласование приема лекарств и обмен информацией о пациенте на следующем сайте ухода завершена. После выписки пациент может вернуться домой и, полностью осведомлен и заинтересован, продолжает придерживаться предписанного режима ухода, с периодическими посещениями личного врача и, возможно, лечением болезни клиника «» (Консультативный совет компании 2012 г.).

Заявление Американского колледжа кардиологов о политике в области здравоохранения по сердечно-сосудистой системе коллективной помощи — долгожданное дополнение к литературе. Это предлагает подробное руководство по внедрению модели ухода для улучшения ухода координация, в частности, касается вклада передовой практики практикующие врачи, такие как практикующие медсестры, фельдшеры и фармацевты. (Brush et al.2015).

Авторы документа поясняют: « этот документ будет повысить осведомленность о важных компонентах сердечно-сосудистой системы в командном заботиться и создавать возможность для более широкого обсуждения наиболее творческих и эффективные средства его реализации .»политическое заявление также исследует обучение и квалификация членов команды, лидерство и ответственность, препятствия на пути к коллективному уходу CV, примеры эффективного командного ухода и возможности для улучшения.

Служба совместной кардиологической помощи Kaiser Permanente

Хорошо зарекомендовавшая себя инициатива, использующая командный уход через континуум — служба совместной кардиологической помощи в Kaiser Permanente в Колорадо, США. Услуги включают команду медсестер и команду аптек, которые работать совместно с пациентами, врачами первичного звена, кардиологами и другие для координации проверенных стратегий снижения сердечного риска для пациентов с болезнь коронарных артерий.Услуга поддерживается электронной медицинской программное обеспечение для записи и отслеживания пациентов. Программа записывает всех пациентов взаимодействий, отслеживает встречи и хранит данные, которые можно использовать для оценка и анализ. в исследовании, опубликованном в 2008 г. (Sandhoff et al. 2008), результаты показали снижение общей смертности, связанной с ИБС, на 76% у пациентов, которым следует услуга.

Преобразование сердечно-сосудистой системы в штате Юта

Редизайн службы в системе здравоохранения Университета Юты изменила сердечно-сосудистую систему.Организуя услуги по уходу Континуум, как удовлетворенность пациентов, так и доля рынка увеличились.

Преобразование освещается в тематическом исследовании, описывает изменения, которые произошли при перестройке услуги с низким уровнем рынка доля, низкая удовлетворенность пациентов и специалисты, разрозненные в своих кафедры (Алгоритмы инноваций 2014).

«Вся конструкция была переработана, чтобы обеспечить бесшовную, эффективный и скоординированный уход за пациентами », — говорит амбулаторное лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Директор сервисной линии Стивен Тью, MHA, MBA.Фельдшеры, ранее нанятые отдельными врачами, теперь играли важную роль в лечении пациентов навигация. У фельдшеров есть централизованная телефонная линия, которая предлагает для пациентов единый информационный шлюз. Как у многих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями сложные планы лечения и необходимость посещения разных специалистов, медицинского помощники могут предложить эффективную помощь, например, изменить записи, планирование нескольких приемов к разным врачам в течение одного дня приветствовать пациентов, когда они прибывают.

71%: у вас стабильная сердечно-сосудистая система?

Сердечно-сосудистые заболевания — основная причина госпитализаций и смертности. [1] Каждые 40 секунд у одного американца случается сердечный приступ, который входит в десятку самых дорогих диагнозов при выписке из больниц. [2] И чтобы добавить оскорбления травмам, Национальное обследование здоровья и питания (NHANES) показало, что расходы на сердечно-сосудистые заболевания были одной из самых больших частей текущих расходов — сумма, по оценкам, утроится в течение следующих 20 лет.Это означает, что континуум сердечно-сосудистой помощи является императивом для большинства поставщиков медицинских услуг, больниц и систем здравоохранения.

Шесть лет назад, в 2012 году, The Advisory Board Company написала Освоение континуума сердечно-сосудистой помощи: стратегии преодоления разногласий между поставщиками и во времени и заявила, что « сложность заболевания, участие разнообразных специалистов и множество вариантов лечения не оставляют выбора, кроме программы для согласованной работы ». В их отчете выделены 2 ключевых элемента для успеха в «освоении» континуума: Стратификация рисков и вовлечение пациентов.За шесть лет, прошедших с тех пор, некоторые программы достигли передовых технологий сотрудничества, внедрили алгоритмы для управления медицинскими работниками и многое другое.

Инициатива комплексных выплат для улучшения медицинского обслуживания (BPCI) подвергнет испытанию эти программы и состояние вашего сердечного континуума.

Из 29 наборов стационарных и 3 амбулаторных пакетов сердечно-сосудистые эпизоды следующие:

Чрескожное коронарное вмешательство (стационарное [IP] и амбулаторное [OP])
Операция по аортокоронарному шунтированию (АКШ)
Застойная сердечная недостаточность
Инсульт
Острый инфаркт миокарда (ОИМ)
Кардиостимуляторы
Сердечные клапаны
Артериальные дефибрилляторы 9

Если вы выберете добровольную кардиологическую связку, вы, вероятно, захотите усилить координацию лечения в форме динамической стратификации риска, такой как LACE при поступлении или использование шкалы риска TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) и вовлечение пациента.

Убедитесь, что ваша платформа координации медицинского обслуживания или EHR предлагает возможность легко управлять оценками, такими как эти . (См. Http://www.cordatahealth.com/cardiovascular). Как только вы узнаете уровни риска для ваших пациентов, вы сможете адаптировать их к упреждающему ведению пациента.

No related posts.