Рак вирусный: Рак — это вирус, полученный по наследству | Статьи

Рак — это вирус, полученный по наследству | Статьи

На ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии, только что прошедшей в Сан-Франциско, прозвучал сенсационный доклад ученых, которые в тканях больных раком простаты обнаружили вирус, прежде встречавшийся лишь у мышей с онкологическими заболеваниями. А раз известен вирус, то гораздо понятней, как создавать противоопухолевые лекарства. Кстати, вирусную теорию рака обосновал наш соотечественник Лев Зильбер еще в 1940-е.

Причем этот вирус найден лишь в тканях тех больных, у которых имеется определенный генетический дефект.

«Мы не утверждаем, что вирус является непосредственной причиной возникновения заболевания, — сказал один из авторов исследования доктор Эрик Клейн из Кливлендской клиники. — Но это волнующее открытие указывает совершенно новые пути изучения рака простаты».

Исследователи пока не знают, как вирус мышей попадает в организм человека, но предполагают, что он может наследоваться генетически. Доктор Клейн и его коллега доктор Джо Деризи из Университета Калифорнии применили технологию «генетического чипа» (подобный диагностикум создан и российскими учеными из Института молекулярной биологии РАН. — «Известия»). На особой пластинке Деризи разместил характерные отрезки генетического материала 20 тысяч известных вирусов. Клейн предоставил ему 86 образцов тканей своих пациентов с раком простаты. Из них выделили образцы ДНК и поместили их на чип. ДНК тех 20 пациентов, у которых был обнаружен мутантный ген, совпала с ДНК онковируса мышей. Мутация представляет собой удвоение гена, кодирующего производство ферментов, которые уничтожают вторгшиеся в организм вирусы.

Оказалось, что у мужчин с удвоенным геном таких ферментов вырабатывается значительно меньше. Среди 66 пациентов с нормальным геном вирус был обнаружен лишь у одного. Ученые планируют обследовать сотни больных и здоровых, чтобы уточнить связь между наличием вируса и раком простаты.

Открытие американских ученых становится еще одним практическим подтверждением вирусогенетической теории рака, которую еще в 40-е годы ХХ века сформулировал наш соотечественник Лев Зильбер.

Лев Зильбер опередил мир на полстолетия

На вопросы «Известий» отвечает сын Льва Зильбера академик Лев Киселев.

известия: Известно, что Лев Александрович создавал свою теорию в 40-х годах в лагере. Но ведь вирусная гипотеза высказывалась и раньше?

Лев Киселев: Первые гипотезы о вирусной природе рака были высказаны в начале ХХ века, в том числе и нашим соотечественником Ильей Мечниковым. Но Лев Зильбер сформулировал целостную вирусогенетическую теорию, далеко опередившую время.

известия: Но современники не приняли новую теорию?

Киселев: Да, 20 лет он в одиночку доказывал свою правоту. Лишь в 60-х годах появились первые экспериментальные подтверждения теории. Большую поддержку оказали работы чеха Яна Свободы из Института генетики Чехословакии, он и сейчас жив.

известия: Сегодня сомнений в правоте Льва Александровича нет?

Киселев: Сегодня считается, что до 25% всех раковых опухолей возникает с участием онковирусов. Это доказано, в частности, для рака печени, который вызывают вирусы хронического гепатита В и С, для рака шейки матки (вирус папилломы человека). Есть предположения, что не без участия вирусов возникают и такие заболевания, как рак молочной железы, желудка и некоторые другие. Доказано также, что у животных вирусами вызываются все опухоли. Слова отца «рак — это заболевание генома» оказались провидческими, ведь тогда до расшифровки генома было невероятно далеко.

Великий ученый, яркий человек

Лев Зильбер родился в 1894 году во Пскове. После окончания медицинского факультета работал в Москве и Баку, участвовал в ликвидации в СССР чумы, разработал теорию клещевого энцефалита, предположив, что вирус заболевания переносится клещами. Дважды по абсурдным обвинениям находился в заключении (в 1937-39 и 1940-44 годах). За его освобождение самоотверженно боролись брат — писатель Вениамин Каверин и бывшая жена Зинаида Ермольева, известная как создательница «советского пенициллина». Известно, что брат послужил прототипом Сани Григорьева из любимой миллионами людей повести Каверина «Два капитана». Ермольевой посвящен роман «Открытая книга».

Свою теорию происхождения рака Зильбер создал в заключении, проводя опыты в научной «шарашке». Крыс и мышей ловили для него заключенные, с которыми он расплачивался табаком. Изучая механизмы развития опухолей, Зильбер пришел к выводу, что, попадая в здоровую клетку, вирус изменяет ее генетическую основу, поэтому клетка выходит из-под контроля организма и начинает беспрепятственно делиться — так возникает опухоль. Первую статью о своей теории Лев Александрович опубликовал в нашей газете в 1945 году. В том же году появилась его монография на эту тему.

Нобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

https://ria.ru/20191017/1559865308.html

Нобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

Нобелевский лауреат рассказал, как из обычных клеток возникает рак

Отдельные участки ДНК человека, спонтанно мутируя или будучи зараженными вирусом, начинают производить необычные белки, заставляющие клетки неконтролируемо… РИА Новости, 17.10.2019

2019-10-17T08:00

2019-10-17T08:00

2019-10-17T11:13

наука

рак

открытия — риа наука

мгу имени м. в. ломоносова

колумбийский университет

москва

япония

сша

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn25.img.ria.ru/images/155984/89/1559848983_0:257:2730:1793_1920x0_80_0_0_06ff348da02af1ca5bed40e9c1742bdb.jpg

МОСКВА, 17 окт — РИА Новости, Татьяна Пичугина. Отдельные участки ДНК человека, спонтанно мутируя или будучи зараженными вирусом, начинают производить необычные белки, заставляющие клетки неконтролируемо делиться и образовывать злокачественную опухоль. Об этих участках, называемых онкогенами, рассказал на прошедшем в МГУ фестивале NAUKA 0+ один из авторов этого открытия Харольд Вармус, нобелевский лауреат по физиологии и медицине, профессор Корнелльского университета и Нью-Йоркского геномного центра «Гены и рак».Птичий вирус и человеческий ракВ 1910 году сотрудник Института Рокфеллера Пейтон Раус провел изящный опыт, чтобы установить природу раковой опухоли — саркомы у домашней курицы. Он взял больные ткани из мышц груди птицы, измельчил, смешал с песком и пропустил через очень мелкий фильтр, задерживающий все, кроме микроорганизмов. Затем ввел фильтрат здоровому цыпленку от другой родительской линии, и у него развилась саркома.Научная группа из Имперского колледжа в Японии выполнила похожие эксперименты независимо от Рауса, еще одно подтверждение пришло из Копенгагена, где ученые вызвали у кур лейкемию. Стало ясно, что рак может быть запущен вирусом, позже его так и назвали: вирус саркомы Рауса (RSV).Однако в то время на эксперименты не обратили особого внимания, поскольку считалось, что вирус не способен вызвать рак у человека, а птичий рак изучать бесполезно. Примерно тогда же высказали гипотезу о генах как носителях наследственной информации. Но то, что они есть и у вирусов, поняли спустя три десятка лет. И вспомнили об опытах Рауса.Опухоли инфекционной природы обнаружили у кроликов, мышей, кошек, приматов. Первый вирус, связанный с человеческим раком, нашли в 1960-х, — это вирус Эпштейна — Барр (герпеса).Загадка онкогеновОткрытый Раусом RSV принадлежит к классу ретровирусов, чей генетический аппарат упакован в виде РНК. К ним относится много человеческих инфекций, в том числе ВИЧ. В 1957 году американские ученые Хауард Темин и Гарри Рубин установили, что RSV заставляет обычную клетку живого организма менять поведение.Взяв ткани эмбриона птицы, они вырастили из них культуру в чашке Петри, капнули туда вирус саркомы Рауса и наблюдали, как здоровые клетки превращались в раковые — бесконтрольно делились и формировали опухоль. Любопытно, что новообращенные клетки сохраняли злокачественную природу. Достаточно было одной частицы вируса, чтобы полностью изменить зараженную клетку.В 1970 году Стивен Мартин из Университета Калифорнии (Беркли, США) вывел мутантный штамм RSV, который «портил» нормальные клетки при температуре 35 градусов Цельсия. При более высоком нагреве рак останавливался, а при 41 градусе больные клетки приходили в норму. Это означало, что в геноме вируса есть участок, только трансформировавший клетку-хозяйку, а гена, запускающего воспроизводство вирусных частиц, не было. Так открыли первый онкоген и соответствующий ему ген, позднее названный sarc.Онкоген — это обычный участок ДНК, который выполняет важные функции в клетке, но при стечении обстоятельств (до конца еще не ясных) «сходит с ума» и вызывает рак. Эти потенциально вредоносные гены есть у всех живых организмов и вирусов. От «оригиналов» они отличаются одной мутацией: отсутствием или заменой одного аминокислотного остатка, нарушением последовательности на одну букву.Геном большинства естественных штаммов RSV содержит и онкогены, и гены, запускающие воспроизводство вируса. В этом его уникальность. Когда же вирус попадает в организм птицы и принимается трансформировать зараженные клетки в раковые, его способность к репликации подавляется. Все другие ретровирусы, несущие в геноме онкоген, — дефектны: у них изначально отсутствуют гены репликации. Вероятно, воспроизводство — эволюционно менее значимая функция, чем переделка живых зараженных клеток в раковые.Вирус ворует полезные геныВ 1961 году студент Гарварда Харольд Вармус, изучавший английскую литературу, приехал в Москву с другом. Это было время, когда немного ослаб железный занавес, наступила оттепель. Друзей разместили в кампусе МГУ, где тогда проходил Пятый Международный биохимический конгресс. Они пришли на лекцию американского ученого Маршалла Ниренберга о расшифровке генетического кода и синтезе белков. Перспективы, открывающиеся в биологии, настолько увлекли Вармуса, что, вернувшись в Соединенные Штаты, он поступил в Медицинскую школу Колумбийского университета и впоследствии занялся генетикой рака.Вармус с коллегами решили проверить гипотезы о природе вирусных онкогенов, поэтому они экспериментировали с геном sarc. В норме он отвечает за синтез белкового фермента (тирозинкиназы), управляющего ростом клеток эмбриона птиц и других позвоночных.Его мутированный вариант (онкоген) был обнаружен в вирусе саркомы Рауса и получил название v-src. Попав в организм животного, он так же, как обычный ген sarc, вырабатывает тирозинкиназу, но теперь она запускает рост опухоли.Постепенно Вармус пришел к идее о том, что у вирусных онкогенов есть родительские гены в ДНК животных. Когда вирус заражает клетку, он встраивает в свой геном немного измененную часть ее ДНК. Так был обнаружен клеточный вариант гена sarc — c-src. Именно он играет роль онкогена для живого организма.Онкогены подсказывают путь для борьбы с ракомИз двадцати тысяч генов в ДНК человека — несколько сотен потенциальные или уже доказанные онкогены.Sarc — один из самых часто мутирующих генов у позвоночных, включая человека, как и MYC, RAS, ERBB, ABL. В норме они выполняют обычные функции: отвечают за синтез белков или управляют разными молекулами в клетке. Но в какой-то момент проявляют свою патогенную природу и запускают рост злокачественных новообразований: некоторых видов лейкемий, нейробластомы, глиобластомы, лимфомы b-клеток, меланомы, рака поджелудочной железы.Осталось выяснить, почему тирозинкиназа, закодированная онкогеном v-scr, заставляет клетки превращаться в раковые. К 1980 году Вармус и его коллеги нашли ответ на этот вопрос. Они выяснили, что канцерогенным этот фермент становится из-за разницы всего в несколько нуклеотидов. Причем, чтобы он начал свою разрушительную деятельность, достаточно небольшого его количества — гораздо меньше, чем нормального фермента для выполнения своих обычных функций в клетке.Далее Вармус и другие научные группы, подключившиеся к исследованиям, обнаружили, что такой же, как у млекопитающих, онкоген c-scr есть в раковых клетках беспозвоночных животных — насекомых, червей, губок. Получается, что он выжил в естественном отборе и сохранился до наших дней у большого числа видов.Когда механизм действия онкогенов и синтезированных ими белков стал понятен, появилась идея блокировать их препаратами, чтобы остановить рак. В конце 1990-х разработали вещества, которые избирательно влияют на раковые клетки и нейтрализуют тирозинкиназу.Первым клинические испытания прошел иматиниб. Он направлен против фермента, вырабатываемого онкогеном c-ABL, расположенным на девятой хромосоме у человека и связанным с лейкемией. Сейчас его используют в таргетной терапии. Больные принимают лекарство в виде таблеток, побочных эффектов у него мало. Раньше после постановки диагноза пациенты с этим видом рака погибали в среднем через пять лет, теперь у них нормальная продолжительность жизни — при условии постоянного лечения.Препараты похожего действия разработаны для некоторых видов рака груди, легких, меланомы. Одновременно выяснилось, что они эффективны против опухолей, которые развили резистентность к первичной терапии.Есть еще другая группа таргетных препаратов, которая не блокирует, а изменяет канцерогенный фермент так, что его распознает иммунная система. Это служит сигналом для уничтожения раковых клеток силами организма.Борьба науки с раком длится уже столетие. Сейчас успешно лечат многие виды опухолей, раньше считавшиеся безнадежными, в том числе благодаря открытию онкогенов. Неслучайно Раус, Ниренберг, Темин, Вармус были удостоены в разные годы Нобелевских премий. До окончательной победы еще далеко, однако полная расшифровка генома человека и удешевление методов секвенирования дают надежду на открытие новой эры в исследовании генетики рака.

https://ria.ru/20190921/1558939113.html

https://ria.ru/20190802/1557106501.html

https://ria.ru/20180227/1515355115.html

https://ria.ru/20191011/1559651460.html

москва

япония

сша

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn23.img.ria.ru/images/155984/89/1559848983_0:0:2730:2048_1920x0_80_0_0_110b95418666bf011a5c10e84ed5c9c3.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

рак, открытия — риа наука, мгу имени м. в. ломоносова, колумбийский университет, москва, япония, сша

МОСКВА, 17 окт — РИА Новости, Татьяна Пичугина. Отдельные участки ДНК человека, спонтанно мутируя или будучи зараженными вирусом, начинают производить необычные белки, заставляющие клетки неконтролируемо делиться и образовывать злокачественную опухоль. Об этих участках, называемых онкогенами, рассказал на прошедшем в МГУ фестивале NAUKA 0+ один из авторов этого открытия Харольд Вармус, нобелевский лауреат по физиологии и медицине, профессор Корнелльского университета и Нью-Йоркского геномного центра «Гены и рак».

Птичий вирус и человеческий рак

В 1910 году сотрудник Института Рокфеллера Пейтон Раус провел изящный опыт, чтобы установить природу раковой опухоли — саркомы у домашней курицы. Он взял больные ткани из мышц груди птицы, измельчил, смешал с песком и пропустил через очень мелкий фильтр, задерживающий все, кроме микроорганизмов. Затем ввел фильтрат здоровому цыпленку от другой родительской линии, и у него развилась саркома.

Научная группа из Имперского колледжа в Японии выполнила похожие эксперименты независимо от Рауса, еще одно подтверждение пришло из Копенгагена, где ученые вызвали у кур лейкемию. Стало ясно, что рак может быть запущен вирусом, позже его так и назвали: вирус саркомы Рауса (RSV).

Однако в то время на эксперименты не обратили особого внимания, поскольку считалось, что вирус не способен вызвать рак у человека, а птичий рак изучать бесполезно. Примерно тогда же высказали гипотезу о генах как носителях наследственной информации. Но то, что они есть и у вирусов, поняли спустя три десятка лет. И вспомнили об опытах Рауса.

Опухоли инфекционной природы обнаружили у кроликов, мышей, кошек, приматов. Первый вирус, связанный с человеческим раком, нашли в 1960-х, — это вирус Эпштейна — Барр (герпеса).

Загадка онкогенов

Открытый Раусом RSV принадлежит к классу ретровирусов, чей генетический аппарат упакован в виде РНК. К ним относится много человеческих инфекций, в том числе ВИЧ. В 1957 году американские ученые Хауард Темин и Гарри Рубин установили, что RSV заставляет обычную клетку живого организма менять поведение.

Взяв ткани эмбриона птицы, они вырастили из них культуру в чашке Петри, капнули туда вирус саркомы Рауса и наблюдали, как здоровые клетки превращались в раковые — бесконтрольно делились и формировали опухоль. Любопытно, что новообращенные клетки сохраняли злокачественную природу. Достаточно было одной частицы вируса, чтобы полностью изменить зараженную клетку.

21 сентября 2019, 08:00НаукаМожно ли вылечить глиобластому? Врачи рассказали о самом опасном раке мозга

В 1970 году Стивен Мартин из Университета Калифорнии (Беркли, США) вывел мутантный штамм RSV, который «портил» нормальные клетки при температуре 35 градусов Цельсия. При более высоком нагреве рак останавливался, а при 41 градусе больные клетки приходили в норму. Это означало, что в геноме вируса есть участок, только трансформировавший клетку-хозяйку, а гена, запускающего воспроизводство вирусных частиц, не было. Так открыли первый онкоген и соответствующий ему ген, позднее названный sarc.

Онкоген — это обычный участок ДНК, который выполняет важные функции в клетке, но при стечении обстоятельств (до конца еще не ясных) «сходит с ума» и вызывает рак. Эти потенциально вредоносные гены есть у всех живых организмов и вирусов. От «оригиналов» они отличаются одной мутацией: отсутствием или заменой одного аминокислотного остатка, нарушением последовательности на одну букву.

Геном большинства естественных штаммов RSV содержит и онкогены, и гены, запускающие воспроизводство вируса. В этом его уникальность. Когда же вирус попадает в организм птицы и принимается трансформировать зараженные клетки в раковые, его способность к репликации подавляется. Все другие ретровирусы, несущие в геноме онкоген, — дефектны: у них изначально отсутствуют гены репликации. Вероятно, воспроизводство — эволюционно менее значимая функция, чем переделка живых зараженных клеток в раковые.

2 августа 2019, 12:25НаукаУченые успешно проверили вакцину от вируса, вызывающего эпидемии ОРЗ

Вирус ворует полезные гены

В 1961 году студент Гарварда Харольд Вармус, изучавший английскую литературу, приехал в Москву с другом. Это было время, когда немного ослаб железный занавес, наступила оттепель. Друзей разместили в кампусе МГУ, где тогда проходил Пятый Международный биохимический конгресс.

Они пришли на лекцию американского ученого Маршалла Ниренберга о расшифровке генетического кода и синтезе белков. Перспективы, открывающиеся в биологии, настолько увлекли Вармуса, что, вернувшись в Соединенные Штаты, он поступил в Медицинскую школу Колумбийского университета и впоследствии занялся генетикой рака.

Вармус с коллегами решили проверить гипотезы о природе вирусных онкогенов, поэтому они экспериментировали с геном sarc. В норме он отвечает за синтез белкового фермента (тирозинкиназы), управляющего ростом клеток эмбриона птиц и других позвоночных.

Его мутированный вариант (онкоген) был обнаружен в вирусе саркомы Рауса и получил название v-src. Попав в организм животного, он так же, как обычный ген sarc, вырабатывает тирозинкиназу, но теперь она запускает рост опухоли.

Постепенно Вармус пришел к идее о том, что у вирусных онкогенов есть родительские гены в ДНК животных. Когда вирус заражает клетку, он встраивает в свой геном немного измененную часть ее ДНК. Так был обнаружен клеточный вариант гена sarc — c-src. Именно он играет роль онкогена для живого организма.

Онкогены подсказывают путь для борьбы с раком

Из двадцати тысяч генов в ДНК человека — несколько сотен потенциальные или уже доказанные онкогены.

Sarc — один из самых часто мутирующих генов у позвоночных, включая человека, как и MYC, RAS, ERBB, ABL. В норме они выполняют обычные функции: отвечают за синтез белков или управляют разными молекулами в клетке. Но в какой-то момент проявляют свою патогенную природу и запускают рост злокачественных новообразований: некоторых видов лейкемий, нейробластомы, глиобластомы, лимфомы b-клеток, меланомы, рака поджелудочной железы.

Осталось выяснить, почему тирозинкиназа, закодированная онкогеном v-scr, заставляет клетки превращаться в раковые. К 1980 году Вармус и его коллеги нашли ответ на этот вопрос. Они выяснили, что канцерогенным этот фермент становится из-за разницы всего в несколько нуклеотидов. Причем, чтобы он начал свою разрушительную деятельность, достаточно небольшого его количества — гораздо меньше, чем нормального фермента для выполнения своих обычных функций в клетке.

Далее Вармус и другие научные группы, подключившиеся к исследованиям, обнаружили, что такой же, как у млекопитающих, онкоген c-scr есть в раковых клетках беспозвоночных животных — насекомых, червей, губок. Получается, что он выжил в естественном отборе и сохранился до наших дней у большого числа видов.

27 февраля 2018, 12:29НаукаМедики разработали эффективное лекарство против метастазов

Когда механизм действия онкогенов и синтезированных ими белков стал понятен, появилась идея блокировать их препаратами, чтобы остановить рак. В конце 1990-х разработали вещества, которые избирательно влияют на раковые клетки и нейтрализуют тирозинкиназу.

Первым клинические испытания прошел иматиниб. Он направлен против фермента, вырабатываемого онкогеном c-ABL, расположенным на девятой хромосоме у человека и связанным с лейкемией. Сейчас его используют в таргетной терапии. Больные принимают лекарство в виде таблеток, побочных эффектов у него мало. Раньше после постановки диагноза пациенты с этим видом рака погибали в среднем через пять лет, теперь у них нормальная продолжительность жизни — при условии постоянного лечения.

Препараты похожего действия разработаны для некоторых видов рака груди, легких, меланомы. Одновременно выяснилось, что они эффективны против опухолей, которые развили резистентность к первичной терапии.

Есть еще другая группа таргетных препаратов, которая не блокирует, а изменяет канцерогенный фермент так, что его распознает иммунная система. Это служит сигналом для уничтожения раковых клеток силами организма.

Борьба науки с раком длится уже столетие. Сейчас успешно лечат многие виды опухолей, раньше считавшиеся безнадежными, в том числе благодаря открытию онкогенов. Неслучайно Раус, Ниренберг, Темин, Вармус были удостоены в разные годы Нобелевских премий. До окончательной победы еще далеко, однако полная расшифровка генома человека и удешевление методов секвенирования дают надежду на открытие новой эры в исследовании генетики рака.

11 октября 2019, 00:30НаукаЕжегодный научный фестиваль NAUKA 0+ открывается в Москве

Вот зараза

Среди направлений, которые современная медицина разрабатывает в поиске средств для борьбы с раком, важное место принадлежит вирусологии. С начала XX века известно, что онкозаболевания и инфицирование вирусами могут быть связаны друг с другом, но лишь теперь становится ясно, как именно и в каких случаях проникновение вируса в тело человека приводит к появлению злокачественной опухоли. Редакция N + 1 приготовила для своих читателей рассказ о том, что на сегодняшний день известно об этой теме.

Болезнь трубочистов

О причинах возникновения опухолей ходили догадки начиная с античных времен, и некоторые из них оказались удивительно проницательными для своего времени. Так еще в 1775 году английский врач Персифаль Пот обнаружил, что у трубочистов подозрительно часто встречается рак мошонки и связал это с канцерогенными свойствами сажи. Позже появились и другие подтверждения того, что некоторые вещества — позже их назовут канцерогенами — способны провоцировать образование опухолей.

Примерно в то же время российский ветеринар Мстислав Новинский продемонстрировал передачу болезни при переносе раковых клеток от больной собаки здоровой, показав тем самым, что рак может возникать и от контакта с живыми клетками. Тем не менее, эти два способа не объясняли всех случаев, и врачи продолжали искать возможные причины. Поэтому неудивительно, что после того, как в начале XX века были открыты вирусы, их тоже кинулись проверять на причастность к этой болезни.

Впервые доказательство их вины удалось получить Фрэнсису Пейтону Роусу (Francis Peyton Rous) и его датским коллегам Вильгельму Эллерману (Vilhelm Ellermann) и Олафу Бангу (Olaf Bang). Они продемонстрировали, что кур можно заразить раком при помощи бесклеточных фильтратов из опухолей больных птиц, но сделали это на разных примерах. Роус обнаружил вирусную природу птичьей саркомы, а датчане открыли вирус лейкоза птиц. Открытие оказалось настолько важным, что спустя полвека Роусу вручили за него Нобелевскую премию по медицине.

Обидно, но его датские коллеги, хоть и выступили со своим открытием на два года раньше, остались без премии, а их статья долгое время оставалась незамеченной. Возможно, причина этого заключалась в том, что раковая природа лейкемии долго оставалась неизвестной. Аналогичным образом остались без внимания работы итальянца Джузеппе Чуффо (Giuseppe Ciuffo), который в 1907 году продемонстрировал вирусную природу бородавок — связь папилломы и рака обнаружили гораздо позже.

Та самая курица с саркомой, с которой начались исследования Роуса

P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Идея вирусного происхождения рака оказалась слишком новой для того времени, и должна было пройти еще пара десятков лет, прежде чем у нее появились новые поклонники. В тридцатых годах в аналогичных экспериментах на кроликах и мышах была подтверждена онкогенность других вирусов. На Западе наибольшую известность приобрели эксперименты Джона Биттнера (John Bittner), а в Советском Союзе его идеи были проверены Львом Зильбером — ученым с очень непростой судьбой.

Жизнь кидала Зильбера от Парижа до Печоры, а основные постулаты своей вирусной теории канцерогенеза он сформулировал в тюрьме. Работая в шарашке (НИИ тюремного типа при НКВД), ученый много экспериментировал с вирусом папилломы у кроликов — после заражения и дополнительной стимуляции канцерогенами у животных развивались опухоли.

Зильбер заметил, что к моменту появления внешних признаков опухоли вирус в тканях уже не обнаруживается. Это позволило предположить, что вирус папилломы только провоцирует клетку к злокачественной трансформации, а потом может элиминироваться из-за неспособности жить в условиях опухоли. Догадка насчет папилломы оказалась отчасти верна и получила мощное развитие уже в XXI веке, но попытка Зильбера в целом представить вирусы чуть ли не основными и единственными двигателями канцерогенеза не подтвердилась.

Можно ли подцепить рак?

Со временем накопилось немало свидетельств того, что разные вирусы могут провоцировать развитие рака у животных, и начиная с шестидесятых годов аналогичные случаи начали массово описывать у людей.

Ниже представлены основные онкогенные вирусы и соответствующие им опухоли (источник).

Вирус папилломы, или HPV, — самый известный и хорошо изученный пример онкогенного вируса, провоцирующего у людей рак шейки матки и опухоли головы и шеи. Рак шейки матки — это четвертое по распространенности и смертности онкозаболевание среди женщин. Хуже всего с ним в Африке, но и в России его частота выше, чем во многих других странах, — 17 заболевших на 100 тысяч женщин. Фотография из работы первооткрывателя этой связи Гаральда цур Хаузена (Harald zur Hausen), получившего за свои работы Нобелевскую премию.

H. zur Hausen, Current Topics in Microbiology and Immunology 1977

Клетки с необычной цветочной формой ядра — характерный признак лейкемии, вызванной HTLV-1, Т-лимфотропным вирусом. Этот вирус довольно распространен в тропических странах и Японии. Обычно он ведет себя тихо, но в 5-10 процентах случаев может провоцировать опухолеобразование. У HTLV-1 есть много способов это сделать: как и другие ретровирусы, он умеет встраивать (и встраивает) свою ДНК в геном хозяина, а его белки могут взаимодействовать с CTCF — важным клеточным регулятором активности генов и организации хроматина.

American Society of Hematology, Blood Journal 2010

Гепатоцеллюлярная карцинома, по-простому рак печени, в 75 процентах случаев развивается на фоне хронического поражения вирусами гепатита B и С. Несмотря на сходный результат своей деятельности, эти вирусы вообще не родственны друг другу и ведут себя по-разному. HBV сделан на основе ДНК, может встраиваться в человеческий геном и дестабилизировать его. У HCV вместо ДНК РНК, он живет в цитоплазме и провоцирует рак за счет того, что мешает клетке чинить свою ДНК и тем самым увеличивает количество мутаций.

Delaney, Antiviral Research 2013

Злокачественные B-клетки зараженные вирусом Эпштейна-Барр (он же EBV, или вирус герпеса 4 типа) среди здоровых клеток. Этот вирус черезвычайно широко распространен — по данным ВОЗ, около 90 процентов людей заражаются им в течение жизни. При определенных условиях он может провоцировать лимфомы Ходжкина и Беркитта. Кроме того, его «уличили» в связи с другими неонкологическими заболеваниями, например с синдромом Алисы в стране чудес. В качестве носителя информации этот вирус использует ДНК.

Wikimedia commons

Среди других онковирусов — относительно редкий вирус герпеса 8 типа (KSHV), провоцирующий саркому Капоши и обычный обитатель нашей кожи вирус клеток Меркеля (MCV). Несмотря на широкое распространение, его открыли лишь в 2008 году благодаря метагеномному анализу кожи пациентов с карциномой клеток Меркеля.

После того как ученые наткнулись в образцах на последовательность ДНК неизвестного им раньше вируса, им удалось найти его самого, а заодно разработать аккуратный метод детекции. К их удивлению, этот вирус обнаружился практически у всех больных.

Увидев в нашем перечне слово «герпес», не надо сразу впадать в панику — штаммов много, и среди них есть даже онколитические, защищающие от рака.

Действие онколитических вирусов основано на том, что они заражают преимущественно раковые клетки. В этом случае они ведут себя довольно агрессивно и убивают зараженную клетку, кроме того, их присутствие привлекает внимание иммунной системы.

Такими свойствами в отношении разных типов опухолей обладают парвовирусы, вирус везикулярного стоматита и другие, например созданный в лаборатории онколитический вирус герпеса. Последний получается путем удаления у обычного вируса герпеса первого типа гена ICP-34.5. Из-за этой манипуляции тот теряет способность размножаться в нервной ткани и ополчается на клетки опухоли.

Сейчас сразу несколько препаратов, основанных на этом принципе, находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Сразу стоит отметить, что связь между заражением вирусом и канцерогенезом не столь однозначна, как можно представить. Сам по себе рак не заразен — известно всего несколько исключений из этого правила, вроде лицевой опухоли у тасманийского дьявола, но все они обнаружены не у людей, а у других животных и не связаны с вирусами. Тем не менее, можно легко заразиться вирусом, деятельность которого в дальнейшем может привести к раку.

Есть несколько типов опухолей, напрямую связанных с вирусами. Так, саркому Капоши находят только у KSHV+ людей, а такие распространенные опухоли, как рак шейки матки или рак печени, в 70-90 процентах случаев спровоцированы соответствующими вирусами.

При этом есть любопытное наблюдение, согласно которому прогноз лечения для HPV+ формы рака шейки матки часто лучше, чем для безвирусной. Одна из гипотез объясняет это так: чтобы «довести» клетки до онкологии без помощи вируса, требуются гораздо более серьезные клеточные поломки

Обратное утверждение, что «если есть вирус, то появится рак» выполняется гораздо реже. Это видно хотя бы из того, что некоторые вирусы — вроде папилломы или вируса Эпштейна-Барр — чрезвычайно распространены у людей, — гораздо больше, чем вызываемые ими онкозаболевания. Так, папилломой в определенный момент своей жизни переболевает около 80-90 процентов людей на Земле, ведущих половую жизнь. Оценка прикидочная, но более точную получить довольно сложно, так как многие даже не в курсе своего заражения — инфекция часто проходит бессимптомно. Процент заболевших раком среди них мал, но за счет распространенности папилломы ассоциированный с ним рак шейки матки стоит на четвертом месте по популярности среди женских онкологических заболеваний.

Аналогичным образом, MCV провоцирует образование опухолей далеко не во всех случаях и становится агрессивным только после приобретения ряда мутаций — и то не у любых людей.

Для некоторых вирусов их онкогенный статус находится под вопросом — бывает, что их обнаруживают в пациентах с определенными видами раков, но такие совпадения находятся недостаточно часто, чтобы однозначно клеймить вирус. Например, вирус SV40 долгое время находился под подозрением, поскольку он вызывает рак у других видов животных. После многочисленных проверок ученые пришли к выводу, что для людей такой ассоциации не существует, и сейчас он полностью оправдан.

Особое внимание к вирусу SV40 было обусловлено тем, что им оказалась заражена одна из первых вакцин от полиомиелита, которой в конце пятидесятых — начале шестидесятых годов было привито множество людей. После того как на него обратили внимание, он обнаружился у раковых больных, а у зараженных грызунов определенно провоцировал онкогенез. В итоге опасения оказались напрасны — вирус и рак у людей оказались не связаны, но тем не менее эта история породила волну паники.

Шансы, что малозаметная вирусная инфекция приведет к онкогенезу, зависят от разных факторов. Во-первых, очень большую роль играет штамм вируса. Так, среди множества папиллом есть вирусы высокого и низкого риска, а около 70 процентов случаев опухолей — дело рук всего двух штаммов HPV16 и HPV18.

На текущий момент известно больше сотни штаммов вируса папилломы, освоивших самые разные ткани. На филогенетическом дереве хорошо видно, что онкогенность — как и специализация к отдельным тканям — возникала несколько раз независимо и свойственна лишь отдельным штаммам.

Ma et al., Journal of Virology 2014

Кроме вирусной родословной, с исходом заражения коррелирует длительность инфекции. Это хорошо видно на примере папилломы — в 90 процентах случаев она бесследно исчезает за пару лет, но при увеличении этого срока риск рака шейки матки растет. По-видимому, именно кумулятивный эффект от деятельности «осевшего» вируса и приводит к злокачественной трансформации зараженных клеток.

Заякоривание вируса в организме может иметь свои причины — ослабленный иммунитет больного или усугубляющее действие канцерогенов вроде курения и других вирусов. Так, коинфекция вирусами гепатита B, C и ВИЧ в любых комбинациях повышает риск развития хронического гепатита и смертность от рака печени.

На молекулярном уровне переход инфекции в хроническую стадию часто сопровождается интеграцией ДНК вируса в человеческий геном. При этом сам вирус может давно покинуть хозяина, но застрявшие в геноме сломанные реплики будут продолжать мешать клетке нормально функционировать. По-видимому, именно это и наблюдал Лев Зильбер, когда видел, что у излечившихся от папилломы животных всё равно возникали опухоли.

«Я не специально»

Онкогенное действие вирусов напрямую завязано на взаимодействие с основными регуляторами клеточного цикла. Дело в том, что для размножения им всем (кроме HTLV-1) нужно на определенной стадии скопировать свою ДНК. Делают они это при помощи клеточной машинерии, поэтому им приходится терпеливо ждать, пока клетка ее «включит» чтобы скопировать собственную ДНК.

Альтернативный путь — научиться манипулировать клеточным жизненным циклом, подталкивая ее к делению и синтезу ДНК. В большинстве случаев вирусы достигают этого, мешая работать белку Rb, который как раз ограничивает переход клетки к делению.

Кроме того, вирусам выгодно увеличивать продолжительность жизни клетки и не допускать ее апоптоза — самоубийства зараженных или просто больных клеток во имя здоровья всего организма. Для этого они давят работу классического онкосупрессора p53. Это регулятор клеточного цикла, который может запретить клетке переходить к делению при обнаружении каких-то патологий.

Так, у HPV16 есть формы белка E6, благодаря взаимодействию с которыми p53 получает молекулярную метку для деградации: все белки с такой меткой клетка отправляет «в помойку». По-видимому, способность продуцировать такие варианты белков E6 лежит в основе онкогенности этого штамма папилломы.

Несмотря на это, как такового «намерения» вызывать рак у вируса нет, и часто он возникает, скорее, «по ошибке». В долгосрочной перспективе любым паразитам — в том числе и вирусам — выгодно быть как можно более безобидными для своего хозяина, и краткосрочные выгоды от поломки p53 или Rb могут себя не оправдать.

Та же интеграция вируса это тупиковый вариант развития событий. Из-за появления ошибок в ДНК при вставке вирус теряет способность к размножению и оказывается навсегда похоронен в человеческом геноме. Регуляция генов в них нарушена, и обычно малоактивные вирусные онкогены — например E6 у папилломы — включаются на полную мощность. В итоге плохо становится всем — и вирусу, и клетке.

Баланс между пользой и вредом онкогенности для вируса может зависеть от особенностей его жизненного цикла. Так, недавняя работа по моделированию приспособленности вирусов показала, что вирусы с короткой ДНК (HPV, MCV) и высокой вирулентностью чаще «плюют» на своего хозяина. По-видимому, им важнее размножиться и быстро перепрыгнуть на следующего человека, чем беспокоиться о том, сколько проживет их нынешний хозяин.

Несмотря на то, что MCV открыли недавно, довольно быстро в общих чертах стало ясно, как и почему он провоцирует онкогенез. При сравнении MCV+ и MCV- раковых больных со здоровыми носителями MCV выяснилось: в опухоли вирус обычно интегрирован в человеческий геном так, что теряет способность к нормальному размножению (справа). Это приводит к тому, что самого вируса нет, но его белки по-прежнему синтезируются и вмешиваются в клеточные процессы. Второе обязательное изменение, которое должно произойти, это поломка гена LT. Из-за нее синтезируется укороченная версия этого белка, которая умеет влиять на экспрессию других генов и стабилизирует другие онкопротеины. В отсутствие вируса злокачественная трансформация клеток Меркеля достигается за счет множества мутаций из-за воздействия ультрафиолета (слева).

Harms et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2018

Средства защиты

Как и в случае с другими вирусами, онковирусы с трудом поддаются лечению. Хорошие противовирусные лекарства есть для гепатита С и герпесов, а в остальных случаях лечат уже не вирусы, а саму опухоль. Поэтому профилактика заражения часто эффективнее. Тут работают классические приемы: вакцинация и соответствующий образ жизни.

Основные пути передачи папилломы и гепатитов B и C половой, через кровь, и вертикальный, от матери к ребенку. Так же как и ВИЧ, ими невозможно заразиться бытовым путем, и меры предосторожности для них для всех примерно одинаковые. Вирус Эпштейна-Барр передается в основном через слюну, но его тотальное распростанение делает превентивные меры малоэффективными.

Работы по созданию вакцин ведутся практически для всех онковирусов, но готовые препараты, успешно прошедшие клинические испытания, есть только для двух разновидностей. Прививка от вируса гепатита В включена в национальный календарь прививок РФ и делается по умолчанию всем детям в самом раннем возрасте.

Вакцины от онкогенных штаммов HPV — Гардасил и ее продвинутая версия Гардасил 9 — в России имеют рекомендательный характер и лишь в некоторых регионах включены в бесплатные программы. Такая избирательность связана с дороговизной прививки, а не с сомнениями в ее пользе: вопреки опасениям антипрививочников вакцинация от HPV не связана с появлением аутоиммунных заболеваний.

Основная целевая группа для вакцинации — это девочки 12-13 лет: если успеть привиться до начала половой жизни, то шансы получить рак шейки матки в будущем значительно снижаются. Кроме того, недавно FDA проверила эффективность этой прививки для взрослых людей и по результатам испытаний повысила максимальный рекомендуемый возраст вакцинации с 26 до 45 лет.

Для непривитых ВОЗ рекомендует проходить тесты на HPV и, в случае заражения онкогенным типом, тоже регулярно проходить проверки — это позволяет обнаружить рак на ранней стадии, когда высока вероятность полного излечения. Мониторить другие онковирусы и вирус иммунодефицита тоже может оказаться полезным.

Вера Мухина

Роль вирусов в канцерогенезе

ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Беларусь

 В.А. Матусевич, И.В. Стукалова 

Рак – бич человечества. По смертности он занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, по страху, который внушает людям – первое. Тысячи исследователей стремятся понять его причины, найти пути к его профилактике и лечению. Десятки институтов и сотни лабораторий во всем мире работают над этой проблемой, пытаясь достичь успеха в ее понимании и прогресса в профилактике и лечении этого заболевания.

Современной науке известны некоторые факторы, вызывающие развитие злокачественных опухолей и, вместе с тем, ученые вынуждены констатировать, что основная часть злокачественных опухолей возникает спонтанно, то есть без видимой связи с индуцирующими агентами. К факторам, способным вызывать развитие опухоли, относятся: различные канцерогенные вещества, наследственная предрасположенность, ионизирующее излучение и опухолеродные вирусы.

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах ХХ века Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения. В настоящее время, очевидно, что хотя вирусы и не являются единственной причиной рака, но они играют большую роль в возникновении злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных. Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания могут пройти годы и даже десятилетия.

Согласно современным данным, этиологическими агентами около 15% опухолевых новообразований человека являются вирусы. К таким вирусам относятся: вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (human T-leukemia/lymphoma virus), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другие. Важно отметить, что некоторые вирусы ассоциированы с опухолями только одной локализации, тогда как другие — с разными злокачественными новообразованиями, что, вероятно, обусловлено тропизмом вирусов к клеточным системам определенного типа.

 Вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV-1). HTLV-1 – это онкогенный вирус, способный вызывать Т-клеточный лейкоз/лимфому у взрослых, а также тропический спастический парапарез и ряд других неонкологических заболеваний.

Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц:

• с молоком матери;
• при половом контакте;
• с переливаемой кровью при гемотрансфузиях.

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/HCV). В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных случаев рака печени, возникновение более половины связано с инфицированием гепатитом В, четверть – с инфицированием гепатитом С и в 22% случаев причина другая. Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль – это рак печени.

Основными методами диагностики вирусов гепатита В и С являются методы иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Вирус папилломы человека (ВПЧ, human papilloma virus). В середине 70-х гг. прошлого века было высказано предположение, что вирус папилломы человека является этиологическим агентом рака шейки матки, и эта область онкологии и вирусологии получила стремительное развитие. Действительно, к настоящему моменту роль ВПЧ в развитии рака шейки матки не вызывает сомнений. Многочисленные исследования доказали, что не менее 95% злокачественных опухолей шейки матки содержат разновидности ВПЧ, принадлежащие к так называемым типам «высокого онкогенного риска» (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов). Среди них максимальной онкогенной активностью обладают ВПЧ 16 и 18 типов. Действительно, ВПЧ достаточно часто (примерно в 30% случаев) выявляется у абсолютно здоровых женщин. Однако не у всех женщин, зараженных вирусом папилломы человека, возникает дисплазия шейки матки и рак шейки матки. Примерно у 80% женщин иммунная система организма в течение 2 лет после инфицирования сама избавляется от вируса. Таким образом, носительство этих вирусов свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения.

Диагностика ВПЧ-инфекции обладает очень высокой клинической значимостью. Она позволяет выявить тех пациенток, для которых жизненно необходимы активные, комплексные меры, направленные на профилактику и раннюю диагностику рака шейки матки. Самым надежным диагностическим тестом по выявлению всех 12 онкогенных типов вируса папилломы человека в настоящее время является метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Известен широкий спектр патологических состояний, представленный опухолями лимфоидного и эпителиального происхождения, в возникновении которых ВЭБ принимает непосредственное участие. Доказано, что этот вирус причастен к возникновению не только лимфомы Беркитта, но и ряда других злокачественных и доброкачественных новообразований, таких, как рак носоглотки, лимфома Ходжкина, инфекционный мононуклеоз и многие другие.

Согласно некоторым исследованиям, ВЭБ широко циркулирует среди населения, о чем свидетельствует высокий процент людей, имеющих в крови антитела к ВЭБ — 50% детей и 85% взрослых. Но поскольку инфекция, как правило, протекает бессимптомно, сложилось ошибочное мнение о невысокой заболеваемости ВЭБ-инфекцией.

Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8). В настоящее время считается доказанной его роль в возникновении саркомы Капоши, выпотной лимфомы полостей тела и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых играют важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли.

Следует понимать, что HHV-8 является всего лишь фактором риска развития вышеуказанных заболеваний. Если человек инфицирован HHV-8, то это не означает, что у него обязательно разовьётся саркома Капоши или лимфома.

Сам по себе вирус герпеса 8 типа опасности для здорового человека практически не представляет. Большинство людей с нормальным иммунитетом, инфицированных этим вирусом, не отмечают каких-либо проявлений, и он не оказывает на них никакого вредного влияния.

Свое негативное действие HHV-8 может проявить только в случае стойкого снижения иммунитета (иммунодепрессии), и то лишь у больных СПИДом (зараженных вирусом ВИЧ) или при длительном лечении, снижающем иммунитет (после пересадки органов и тканей, лучевой терапии). По данным статистики у 45% людей, имеющих HHV-8 и ВИЧ в течение 10 лет развилась саркома Капоши. У людей с нормальным иммунитетом вирус герпеса человека никак себя не проявляет. Он не влияет на состояние здоровья.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ может создавать необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака. Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г. Инфицированные им клетки не подвергаются усиленному делению, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым состояние, при котором организм не в силах противостоять развитию опухоли. Доказано, что у больных СПИДом примерно 50% новообразований, ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр или герпесвирусом человека 8-го типа. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей неходжкинских лимфом.

Таким образом, несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1. вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая процессы деления клеток и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;
2. у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;
3. от момента инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;
4. у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой вероятностью ее возникновения;
5. для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к прогрессированию наиболее агрессивного опухолевого клона.

Такими дополнительными факторами, играющими роль сопутствующих канцерогенов, могут быть: злоупотребление алкоголем, табакокурение, коинфекция генитальным герпесом, малярия, нитрозамины в продуктах питания, пестициды.

На сегодняшний день основными методами лабораторной диагностики являются метод иммуноферментного анализа (ИФА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первый позволяет выявить белок вируса либо антитела к нему, которые выделяет организм в ответ на инфицирование. При помощи метода ПЦР мы можем выявить генетический материал самого вируса.

Метод иммуноферментного анализа является стандартным методом лабораторной диагностики.

Следует также отметить, что не всегда возможно определение вирусных белков в плазме крови. В таких случаях методом ИФА можно диагностировать только наличие антител в плазме крови пациента. Однако, важно помнить, что антитела могут вырабатываться в довольно длительный срок. Так, например, при инфицировании ВИЧ антитела вырабатываются в течение 6 месяцев, в случае гепатита С этот период может длиться до года, а антитела к вирусу Эпштейна-Барр (иммуноглобулины класса G) присутствуют у большого количества практически здоровых людей и их диагностика обладает низкой прогностической значимостью.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод молекулярной биологии, позволяющий обнаружить возбудителя заболевания на основе его генетической информации.

ПЦР диагностика дает возможность существенно ускорить и облегчить диагностику различных заболеваний, в частности, вирусов гепатита В, С, D, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса, а также хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза и т.п. При помощи данного метода вирусные инфекции можно обнаружить уже через 5–7 дней после заражения, за недели или месяцы до того, как появятся антитела или первые симптомы. Метод ПЦР позволяет выявить даже единичные клетки возбудителя, благодаря многократному увеличению последовательностей ДНК.

Полимеразная цепная реакция — это один из самых точных методов лабораторной диагностики. Его чувствительность составляет 95–99%, а специфичность достигает 100%.

Таким образом, достижения науки в области онкологии внесли определенную ясность в понимание механизмов возникновения некоторых злокачественных новообразований и все же большую часть из них не удается увязать с инфицированностью тем или иным вирусом, что создает большое поле деятельности современным онкологам в направлении дальнейшего изучения механизмов развития онкологических заболеваний.

Все вышеуказанные методы диагностики существуют у нас в РНПЦ онкологии и медицинской онкологии им. Н.Н.Александрова. В лаборатории клинической молекулярной генетики и иммунологических методов диагностики можно пройти обследование на вирусы герпеса,цитомегаловируса, Эпштена-Барра, вирусы гепатита В и С, а также пройти обследование на инфицирование вирусом папилломы человека, данные исследования может пройти любой человек обратившийся в центр.

Профилактика рака: Инфекционные факторы

Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека (ВПЧ) чаще всего передается половым путем. Возможны также перинатальный и оральный пути передачи инфекций. Инфицирование наиболее вероятно на участках поврежденного эпителиального покрова. Процент носительства ВПЧ наиболее высок среди сексуально активных молодых людей. Частота инфицированности одинаково высока среди обоих полов. Заражение ВПЧ в подавляющем большинстве случаев не приводит к заболеванию и не дает никаких симптомов. Однако у определенного процента инфицированных возникают кондиломы и папилломы дыхательных и половых органов и других слизистых оболочек, а также папилломы и бородавки на коже. И только у очень небольшого процента ВПЧ-инфицированных развивается предрак и рак шейки матки.

Результаты эпидемиологических исследований подтверждают, что ВПЧ 16-го и 18-го типов этиологически связаны с раком шейки матки. Убедительные доказательства этиологической роли ВПЧ в этиологии рака шейки матки получены в эпидемиологических исследованиях методом «случай-контроль». Суммируя результаты этих исследований, можно сказать, что носительство ВПЧ в 10 и более раз повышает риск рака. В работах, в которых для выявления ДНК ВПЧ использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), показатели ОР, по данным большинства исследований, варьируют в пределах 25-100. Наиболее часто при предраке и раке шейки матки обнаруживаются ВПЧ 16-го и 18-го типов. Инфицированность ВПЧ также является определяющим фактором прогрессии интраэпителиальной неоплазии от слабой до выраженной дисплазии, предрака и рака шейки матки.

ВПЧ, скорее всего, является этиологическим фактором и других форм злокачественных опухолей, в частности, рака вульвы, полового члена и анального рака. Однако, учитывая высокую частоту инфицированности HPV населения и крайнюю редкость этих форм рака, ВПЧ, скорее всего, не является достаточным фактором, и для развития злокачественной опухоли необходимы другие дополнительные факторы или кофакторы.

В ряде исследований показана связь между инфицированностью ВПЧ и раком полости рта и гортани, злокачественных опухолей, основной причиной которых является курение. В связи с этим возникает необходимость дальнейшего изучения роли ВПЧ в этиологии рака этих органов. На основании анализа существующих научных данных рабочая группа МАИР пришла к заключению, что ВПЧ 16-го и 18-го типов являются канцерогенными для человека.

Получена и yспешно апробирована профилактическая вакцина против ВПЧ 16-го типа. Разрабатывается мультивалентная вакцина против наиболее часто встречающихся типов ВПЧ, применение которой может стать наиболее эффективным методом профилактики рака шейки матки. Первостепенное значение для профилактики ВПЧ инфекции имеет половая гигиена, исключение случайных половых контактов и использование кондомов.

Helicobacter pylori (HP)

Инфицированность HP тесно коррелирует с возрастом и выше среди бедных слоев населения. Инфицированность этой бактерией выше среди населения, живущего в неадекватных коммунальных условиях, скученно. Частота HP-положительных людей значительно ниже среди населения развитых стран и продолжает снижаться. Однако у трети взрослого населения развитых стран выявляются антитела к HP. У большинства носителей HP не вызывает никаких клинических проявлений, однако инфицированность может приводить к развитию хронического гастрита и язвы желудка. Кроме того, у очень небольшой части HP-инфицированных развивается аденокарцинома или В-клеточная лимфома желудка.

С начала 90-х гг. XX в. было опубликовано более 30 ретроспективных сероэпидемиологических исследований методом «случай-контроль», в которых выявлена связь между титром антител к HP и риском рака желудка. Метаанализ 10 проспективных когортных исследований, в которых изучались образцы крови, взятые у здоровых людей, у которых впоследствии развился рак желудка, и контрольной группы, которая также представляла членов когорты, показал, что у инфицированных HP статистически достоверно повышен риск развития рака желудка. Ассоциация наиболее выражена для рака дистального отдела желудка, при котором ОР, связанный с HP, повышен с 6 раз. В Европе причиной более 60% рака желудка является инфекция HP.

Механизм канцерогенного действия HP не установлен. HP вызывает воспаление слизистой оболочки желудка, что влечет за собой увеличение синтеза простагландинов, гиперпролиферацию клеток и ингибирование апоптоза. Наиболее сильное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка оказывают цитокинсодержащие линии HP (CaA +). Инфицированность этим типом HP, по-видимому, и играет ключевую роль в развитии рака желудка.

Таким образом, роль HP в этиологии рака желудка можно считать доказанной. Инфицированность HP также, скорее всего, является причиной лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue – MALT). Эта, достаточно редкая опухоль, которая составляет не более 5% всех злокачественных опухолей желудка. Исследования показали, что более 90% больных лимфомой желудка HP позитивны и что инфицированность HP в 3 и более раз повышает риск развития MALT. Опубликованы результаты успешной антибиотикотерапии лимфом желудка.

Рабочая группа МАИР пришла к заключению, что инфицированность HP является канцерогенной для человека.

Работа над вакциной против HP пока не принесла успеха. Лечение инфекции с использованием антибиотиков и других антибактериальных препаратов не всегда эффективно ввиду резистентное к антибиотикам и частоты рецидивов инфекции. Для профилактики инфекции HP необходимо создание нормальных коммунальных условий и соблюдение элементарных гигиенических норм, использование индивидуальной посуды мытье рук перед приемом пищи и т.д.

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых

Распространенность среди населения вируса Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV-I) значительно ниже, чем других онкогенных вирусов, и варьирует от 0,2-2% в регионах с низкой инфицированностью до 2-15% в эндемических регионах. К эндемическим регионам относятся Япония, Карибские острова, Южная Америка, Ближний Восток и Центральная Африка. Более одного миллиона носителей HTLV-I выявлено в Японии, на островах Окинава, Киуши и Шикоку. В других районах Японии инфицированность HTLV-I значительно ниже. Наиболее крупным резервуаром HTLV-I инфекции является Африка, где количество зараженных достигает 5-10 млн. В Европе и Америке инфицированность HTLV-I крайне редка и встречается в основном у эмигрантов из стран с высокой инфицированностью. В целом в мире HTLV-I инфицированы 15-20 млн. человек.

Чаще всего HTLV-I передается от матери к ребенку при грудном вскармливании, однако даже в эндемических регионах носительство HTLV-I среди детей встречается чрезвычайно редко. Известны также два других пути передачи инфекции: половой и гематогенный. Частота носительства растет с возрастом и достигает максимума в возрасте 50 лет и более и выше у женщин, чем у мужчин. В эндемических по инфицированности HTLV-1 регионах отмечается высокая заболеваемость Т-клеточным лейкозом взрослых (adult T-cell leukemia/lymphoma – ATLL). Дескриптивные эпидемиологические исследования выявили кластеры с высокой заболеваемостью ATLL в Японии, Экваториальной Африке и Центральной Америке, которые совпадали с районами, эндемическими по HTLV-I. Сероэпидемиологические исследования показали, что 90% больных ATLL серопозитивны к HTLV-1.

В Японии ATLL заболевают 0,6-1,5 на 1 тыс. HTLV-I инфицированных в возрасте 40-59 лет. Кумулятивный риск заболеть ATLL в течение жизни у HTLV-I носителей обоих полов равен 1-5%. Эпидемиологические исследования, проведенные в Японии, показали, что смертность от ATLL среди HTLV-I положительных мужчин равна 68,1, а среди женщин – 35,8 на 100 тыс. населения, в то время как ожидаемая смертность среди HTLV-I отрицательных крайне низка. В эндемических районах до 100% всех больных ATLL, HTLV-I серопозитивны. Процент серопозитивных больных ATLL также очень высок (> 90%) в неэндемических регионах. Процент HTLV-I положительных больных значительно ниже при других формах Т-клеточных лимфом (3-52%) и других лимфом (3-25%).

Инфицированность HTLV-I в младенческом и детском возрасте, при которой вирус, скорее всего, передается с молоком матери, по-видимому, играет важную роль в патогенезе ATLL. Серологическое обследование матерей, больных ATLL и другими формами лимфом, показало, что все без исключения матери больных ATLL HTLV-I положительны, в то время как среди матерей, больных другими формами лимфом HTLV-I, инфицированность не превышала 30%.

В результате анализа научных данных рабочая группа МАИР пришла к заключению, что данных, указывающих на канцерогенность HTLV-I для человека, достаточно, и отнесла HTLV-I к группе 1 доказанных канцерогенов.

Вирус Эпштейна-Барр

Вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) инфицированы более 90% взрослого населения. Заражение ВЭБ обычно происходит в раннем детском возрасте и не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Если же человек заражается ВЭБ во взрослом возрасте, то у него развивается инфекционный мононуклеоз. Перенос ВЭБ от человека к человеку происходит через слюну, и носительство вируса приобретает хронический характер.

Первой злокачественной опухолью, для которой была доказана этиологическая роль ВЭБ, является лимфома Беркитта. Большинство случаев (до 100%) лимфомы Беркитта в эндемических регионах Африки ассоциированы с ВЭБ, в то же время в неэндемических регионах частота ВЭБ ассоциированных случаев колеблется от 20 до 87%.

Эпидемиологические исследования методом «случай-контроль» показали, что у больных лимфомой Беркитта значительно выше титры антител к ВЭБ капсидному (КА) и раннему антигенам (РА), чем у здоровых людей, составлявших контрольную группу. Статистический анализ эпидемиологических исследований показал, что у носителей ВЭБ, у которых определяется высокий титр антител, повышен риск развития лимфомы Беркитта. ОР в исследованиях, проведенных в Африке, достигает 50-60.

Этиологическая роль ВЭБ показана также для других типов неходжкинских лимфом. У больных различными формами иммунодефицита, в т.ч. и у реципиентов трансплантатов и больных врожденным и приобретенным иммунодефицитом, заболевание лимфомой практически всегда ассоциировано с ВЭБ.

Связь между заболеванием инфекционным мононуклеозом и последующим риском развития лимфогранулематоза установлена как в когортных проспективных исследованиях, так и в исследованиях методом «случай-контроль». Лимфогранулематоз развивается примерно у 0,1% больных, перенесших инфекционный мононуклеоз в среднем через 8-10 лет после первого диагноза.

Показано, что титры антител к КА ВЭБ, которые являются маркером предшествующей инфекции, достоверно выше у больных лимфогранулематозом, чем в контрольной группе. Титры антител к комплексу РА ВЭБ, присутствие которых указывает на активную репликацию вируса, также выше у больных лимфогранулематозом, чем у контрольных лиц. Исследование антител к комплексу ядерных антигенов выявили аналогичную зависимость.

Моноклональность ВЭБ в опухолевых клетках и экспрессия белка LMP-1 является подтверждением этиологической связи между ВЭБ и лимфогранулематозом.

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в Юго-Восточной Азии и США, была показана этиологическая связь между ВЭБ и раком носоглотки. Подтверждения этиологической роли ВЭБ для рака носоглотки были получены в результате массового скрининга на носительство ВЭБ в нескольких провинциях Китая и на Тайване. Наличие антител к ВЭБ КА повышает риск развития назофарингиального рака.

Результаты молекулярных исследований, в которых показано, что практически все случаи недифференцированного рака носоглотки являются ВЭБ положительными, и то, что ВЭБ-положительные опухолевые клетки моноклональны и содержат ВЭБ ДНК и белки, подтверждают роль ВЭБ в этиологии назофарингиального рака.

ВЭБ с различной частотой обнаруживается в лимфоэпителиальных опухолях различной локализации и в первую очередь — лимфомах желудка. ВЭБ также обнаружен при аденокарциноме желудка. Во всех случаях ВЭБ в опухолевых клетках моноклонален, что говорит о том, что ВЭБ присутствовал в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка до экспансии, размножения опухолевого клона.

В исследовании методом «случай-контроль», проведенном в Москве, показано, что у больных аденокарциномой желудка и особенно аденокарциномой кардиального отдела желудка, значительно выше титры антител КА и РА ВЭБ. Высокий титр этих антител значительно (в 10–17 раз) повышает риск возникновения аденокарциномы кардиального отдела желудка. Однако данных для подтверждения роли ВЭБ в этиологии рака желудка недостаточно.

Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска пришла к заключению, что имеется достаточно данных для подтверждения роли ВЭБ в этиологии лимфомы Беркитта, синоназальной ангиоцентрической Т-клеточной лимфомы, лимфомы у больных с иммунодефицитом, лимфогранулематоза и рака носоглотки. Рабочая группа отнесла ВЭБ к группе 1, к которой относятся факторы доказанной канцерогенности для человека.

Вирус гепатита В (HBV)

Частота хронической инфицированности HBV колеблется от высокой в странах Юго-Восточной Азии и Центральной Африки, где носителями хронической инфекции являются более 8% населения, до низкой в Европе и Северной Америке, где частота инфицированности не превышает 2%.

В эндемических регионах HBV чаще всего передается перинатально от матери к ребенку, а также в раннем детском возрасте от ребенка к ребенку. В 70-90% этих случаев инфицированность не проявляется клинически и приобретает хронический характер.

В развитых странах инфекция HBV в основном распространяется среди взрослых парентерально и половым путем, что приводит к развитию гепатита и только в 5–10% случаях инфицированность приобретает хронический характер. Основным серологическим маркером инфицированности HBV является HBsAg, поверхностный антиген. Если HbsAg определяется в сыворотке более 6 месяцев, то это указывает на то, что инфицированность приобрела хронический характер. Имеется выраженная корреляция между инфицированностью населения HBV и заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком.

Результаты более десятка проспективных когортных исследований показали, что хроническая инфицированность HBV в 100 и более раз повышает риск развития гепатоцеллюлярного рака. Исследования методом «случай-контроль» также выявили связь между серологическими показателями инфицированности HBV и относительным риском гепатоцеллюлярного рака. ОР в этих работах колебался в пределах 5–30.

Хроническая инфицированностъ HBV является канцерогенной для человека. HBV отнесен к группе 1 доказанных канцерогенных факторов…

Вирус гепатита С (HCV)

Частота носительства HCV в различных регионах колеблется с менее, чем 1%, в Европе и до 1-3% в странах Ближнего Востока и Азии. HCV чаще всего передается парентеральным путем. К группе риска, в первую очередь, относятся наркоманы, больные, которым проводится гемодиализ и частые переливания крови, а также медицинские работники. Передача HCV половым путем или перинатально происходит реже. Инфекция HCV обычно приобретает хронический характер и вызывает тяжелый хронический гепатит, а в дальнейшем цирроз печени. Тестом инфицированности HCV является выявление в сыворотке крови антител к HCV или непосредственно РНК вируса.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что наличие антител к HCV, т.е. инфицированность HCV, является маркером повышенного риска печеночно-клеточного рака. На основании анализа существующих эпидемиологических данных рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска пришла к выводу, что хроническое носительство вируса гепатита С является канцерогенным для человека, a HCV отнесен к группе 1 доказанных канцерогенов.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Вирус иммунодефицита человека, как известно, является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). ВИЧ-инфицированность повышает риск саркомы Капоши (СК). Более того, СК является одним из патологических состояний, на основании которых ставится диагноз СПИД (disease defining condition).

На основании сравнения и анализа записей регистров злокачественных опухолей и СПИДа (linkage study) был подсчитан показатель стандартизованного соотношения заболеваемости СК среди больных СПИДом, который оказался равен 97% по результатам исследования в Иллинойсе и 71% в Калифорнии.

В когортных исследованиях было показано, что среди ВИЧ инфицированных и больных СПИДом заболеваемость СК значительно выше, чем среди здорового населения. При этом если СК заболевают 10-20% всех ВИЧ положительных, то среди мужчин гомо- и бисексуальной ориентации частота СК достигает 35-50%. СК встречается чаще у больных, заразившихся ВИЧ половым путем, и реже — у имевших другие пути передачи инфекции. Среди ВИЧ инфицированных чаще болеют молодые мужчины гомо- и бисексуальной ориентации. В ряде работ, в которых была сделана попытка объяснить высокий риск СК среди ВИЧ инфицированных гомо- и гетеросексуальных мужчин, обнаружено, что риск СК выше у наиболее сексуально активных больных, имеющих большее число сексуальных партнеров (в т.ч. больных различными формами венерических заболеваний). Все это позволяет предположить, что в этиологии СК играет роль другой, независимый от ВИЧ инфекционный кофактор, передающийся половым путем. Среди известных инфекционных агентов в настоящее время рассматривается, прежде всего, герпесвирус 8 типа (HHV8).

ВИЧ отнесен МАИР к группе 1, т.е. факторам, канцерогенность которых для человека доказана.

Таблица злокачественных опухолей, вызванных инфекциями

Канцерогенные вирусы
Вирусы	Ассоциированные новообразования
Вирус гепатита В (HBV)	Гепатоцеллюлярный рак
Вирус гепатита С (HCV)	Гепатоцеллюлярный рак
Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV-I)	Т-клеточный лейкоз взрослых
Вирус папилломы человека (ВПЧ) 16, 18 типов	Рак шейки матки
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)	Лимфома Беркитта Рак носоглотки Лимфогранулематоз Рак желудка
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 типа	Саркома Капоши Лимфомы

Канцерогенные бактерии и паразиты
Helicobacter pylori	Рак желудка
Schisto’soma haemotobium	Рак мочевого пузыря
Opistorchis vivеrrini	Холангиоцеллюлярный рак

Вирусы человеческого рака

Авторы: А.А. Ковалев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины

Понятие «вирусы человеческого рака» к 70-м гг. XX века стало пользоваться настолько плохой репутацией, что об этих вирусах стало невозможно говорить вслух в приличном медицинском обществе.

Anders Valhne

Легче в биологии сделать открытие, чем получить за это признание.

Peyton Rous

В ХХ веке существовали три теории развития рака. В возникновении злокачественных опухолей активно обсуждалась роль канцерогенов, онкогенных мутаций и онкогенных вирусов. Вирусную теорию развития рака не признавали более 40 лет.

Фильтрующиеся вирусы и рак

Фильтрующийся вирус был открыт профессором Д. И. Ивановским в 1892 г. Работая в Никитском ботаническом саду, он установил причину развития мозаичной болезни листьев табака. Используя фильтр Шамберлана-Пастера, содержащий неглазурованный фарфор, ученый получил бесклеточный фильтрат из больных табачных листьев и заразил этим фильтратом здоровые растения. Поскольку фильтрат не содержал клеток, профессор сделал вывод, что мозаичная болезнь вызывается токсинами или ядами. Позже выяснилось, что причиной болезни были вирусы, получившие название фильтрующихся. Формально Д. И. Ивановский был прав, поскольку латинское слово virus переводится на английский как poison – яд.

В 1908 г. датским ученым Vilhelm Ellerman и Oluf Bang впервые удалось вызвать лейкоз у птиц, заразив их вирусом эритробластоза. Этими исследованиями был заложен фундамент для работ Пейтона Роуса.

В 1909-1911 гг. Роус работал в Университете Рокфеллера, США. Случайно ему стало известно, что на одном из фермерских хозяйств все куры породы Plymouth Rock болеют саркомой мягких тканей. Такая же опухоль быстро появлялась и у здоровых птиц, попавших на ферму. Повторив эксперимент с фильтром Шамберлана-Пастера, Роус получил из опухоли больной курицы бесклеточный фильтрат, с помощью которого смог вызвать развитие саркомы de novo у здорового цыпленка, не перевивая ему культуру злокачественных клеток. Ученый объявил, что причиной развития опухоли у исследуемых птиц были вирусы (Rous P. A transmissible avian neoplasm. (Sarcoma of the common fowl). J. Exp. Med. 1910; 12: 696-705).

Год, когда Роус начал свои эксперименты, можно считать началом новой науки – вирусологии опухолей человека. Однако медицинский мир посчитал эксперименты Роуса курьезными и не научными. Сторонники теории вирусного канцерогенеза длительное время подвергались критике, в том числе и потому, что на протяжении десятилетий никак не удавалось найти вирус, вызывающий опухоли не у животных, а у человека. Роус впервые номинировался на Нобелевскую премию еще в 1926 г., но получил всемирное признание только в 1966-м, за 4 года до смерти.

Онкогенные вирусы человеческого рака

Поиски вирусов человеческого рака были неудачными, поскольку, как теперь известно, онкогенные вирусы в клетках опухоли не реплицируются и не образуют вирионы, их невозможно обнаружить обычными вирусологическими методами. Первый вирус опухоли человека – вирус Эпштейна-Барр (EBV), также известный как вирус герпеса человека 4 типа (HHV4), – был обнаружен только через 53 года после экспериментов Роуса. Энтони Эпштейн, Берт Ачонг и Ивонна Барр в 1964 г. использовали электронную микроскопию для обнаружения частиц этого вируса в клеточных линиях лимфомы Беркитта.

Обнаружение EBV было случайным, так как большинство опухолевых клеток лимфомы содержат вирусную ДНК в непередаваемой эписомальной форме. С момента этих исследований прошло еще 30 лет, прежде чем Международным агентством по исследованию рака было официально объявлено, что EBV является доказанным человеческим канцерогеном.

Сегодня список вирусов, вызывающих опухоли у человека, остается небольшим. Известны семь вирусов человеческих опухолей: EBV, вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), T‑лимфотропный вирус человека 1 типа (HTLV‑1), семейство папилломавирусов человека (HPV), вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), и полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV). Они были открыты на протяжении 1964-2008 гг.

Онкогенные вирусы имеют различный клеточный тропизм. EBV является причиной большинства лимфом Беркитта, рака носоглотки, лимфопролиферативных заболеваний, некоторой части болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом и лимфом желудочно-кишечного тракта. HBV ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, а HCV является флавовирусом и отвечает за развитие рака печени и некоторых лимфом. HTLV-I вызывает Т‑клеточный лейкоз у взрослых, HPV – аногенитальные раки, рак шейки матки, полового члена, раки головы и шеи. KSHV является причиной саркомы Капоши, некоторых видов лимфом и редкого доброкачественного заболевания лимфатических узлов, проявляющегося гигантской ангиофолликулярной гиперплазией (болезнь Кастлемана). Последний член группы вирусов человеческого рака, внутриклеточный полиомавирус Меркеля (MCV), длительное время персистирует в фибробластах кожи и вызывает одноименную болезнь – нейроэндокринную карциному Меркеля.

Постоянно предпринимаются попытки расширить этот список, однако роль новых онкогенных вирусов в канцерогенезе человеческого рака остается неясной и противоречивой.

Молекулярные особенности онкогенных вирусов

Онкогенные вирусы не попадают ни в один из семи классов вирусов по классификации Балтимора (1971). Эта классификация разделяет вирусы на группы в зависимости от типа нуклеиновой кислоты и способов ее репликации (ДНК, РНК, одноцепочечная, двуцепочечная). Отсутствует четкая молекулярная характеристика, которая указывала бы на принадлежность к вирусам человеческого рака.

Так, EBV и KSHV являются крупными двуцепочечными ДНК‑вирусами. Семейство HPV представлено небольшими онкогенными ДНК‑вирусами с меньшими геномами и малым количеством многофункциональных онкопротеинов. MCPyV – небольшой двуцепочечный ДНК‑вирус. HBV является маленьким ДНК‑вирусом с ретровирусными функциями, HCV – одноцепочечным вирусом с положительной цепью РНК. HTLV‑1 является сложным экзогенным ретровирусом человека.

Почти все опухолевые вирусы имеют близких «родственников», которые не вызывают рак у человека. Это может свидетельствовать о том, что почти у каждого вируса есть потенциал вызывать рак, но только очень небольшая часть вирусов способна фактически это делать.

Несмотря на сложные молекулярные различия, все онкогенные вирусы имеют два общих признака: они способны вызывать хроническую бессимптомную инфекцию и сосуществуют с хозяином в течение длительного периода времени.

Молекулярное паразитирование вирусов

Внутриклеточные мишени вирусов человеческого рака хорошо изучены. Это пролиферативные сигнальные пути опухолевых супрессоров RB1 и p53, теломеразная обратная транскриптаза, путь PI3K/AKT/mTOR, транскрипционный ядерный фактор κB, β-катенин (также известный как CTNNB1) и пути передачи сигналов интерферона. Данные молекулярные события являются не только важными механизмами регуляции клеточной пролиферации, но и сигнальными путями врожденного иммунного ответа, что определяет их роль в реализации вирусного канцерогенеза.

Основным механизмом защиты клетки от вируса является апоптоз. В ответ на вирусную инфекцию клетки активируют гены-супрессоры RB1 и p53 и останавливают клеточный цикл в контрольных точках (check-point). В дальнейшем могут включиться сигнальные пути гибели клеток.

Однако целью вирусов является не гибель клеток, а репликация собственной ДНК и эффективное воспроизводство. Это становится возможным только в том случае, если клетка завершит клеточный цикл. С целью предупреждения преждевременной гибели клеток опухолевые вирусы разработали уникальные механизмы инактивации белков-супрессоров RB1 и p53, блокада которых препятствует уходу клетки в апоптоз, способствует развитию иммунной толерантности и дальнейшему продвижению клетки к митотической фазе клеточного цикла, где произойдет репликация вирусной ДНК. Таким образом, функция вирусных онкогенов заключается в блокировании генов-супрессоров, продвижении клетки в клеточном цикле и стимулировании продуктивной репликации вирусов.

При взаимодействии онкогенного вируса и клетки достигается функциональное равновесие: выживание и пролиферация инфицированной клетки сопровождается выживанием и репликацией вируса. Это состояние называется «молекулярным паразитированием вирусов».

Обычно инактивация вирусом белков-супрессоров RB1 и p53 не приводит к развитию рака. При хронической вирусной персистенции опухоль может возникнуть только при сопутствующей иммуносупрессии и появлении дополнительных онкогенных мутаций в клетках хозяина.

Вирусные канцерогены

Принято считать, что вирусы могут инициировать развитие рака двумя путями – с помощью прямых и косвенных канцерогенов. Прямые вирусные канцерогены присутствуют в каждой раковой клетке и экспрессируют по меньшей мере один транскрипт для поддержания фенотипа опухолевых клеток. Так происходит при раках, ассоциированных с вирусами HPV, MCV, EBV и KSHV.

Косвенные канцерогены вызывают рак посредством хронической инфекции и воспаления, которые протекают в тканях латентно и не проявляются клинически. Клинические симптомы отсутствуют даже в случаях активной репликации цитолитического вируса, как это происходит во время продромальной фазы ВИЧ- или HCV‑инфекции.

Вирусный онкогенез

Равновесие, достигаемое вирусами и соматическими клетками, может оказаться нестабильным. На фоне индуцированной вирусом иммуносупрессии и при внезапном появлении новых онкогенных мутаций происходит инициация начальных стадий канцерогенеза. Вирусные онкогены могут вызвать анэуплоидность и нестабильность генома клетки, что способствует ее злокачественной трансформации.

Геномная нестабильность, например, часто наблюдается при неоплазиях шейки матки, связанных с HPV‑вирусами высокого онкогенного риска. Онкопротеины HPV Е6 и Е7 дестабилизируют клеточный геном, вызывают повреждение и нарушают репарацию ДНК, что увеличивает вероятность приобретения дополнительных онкогенных мутаций.

Следует отметить, что роль вирусов важна на самых ранних стадиях злокачественной трансформации клетки. В опухолевой ткани вирусы долго не сохраняются и поэтому на поздние стадии канцерогенеза, в том числе на стадии метастатической прогрессии, влияния не оказывают.

Все вирусы человеческого рака обладают способностью образовывать вирионы в любые моменты своего естественного жизненного цикла, однако в тканях опухолей репликация продуктивного вируса (литическая репликация) отсутствует. Эта особенность является общей для всех вирусов человеческого рака.

По мере созревания опухоль теряет вирусные гены и белки. При латентной вирусной персистенции в опухолевой ткани не происходит размножение вирусов и не образуются инфекционные вирусные частицы. В клетках рака вирус сохраняется в виде голой нуклеиновой кислоты, часто в виде плазмид или эписом.

Иммунная система и вирусы человеческого рака

За последнее десятилетие накопилось большое количество свидетельств о важной роли врожденного иммунитета в вирусном онкогенезе. Онкогенные вирусы способны уклоняться от механизмов иммунной системы хозяина. Для этого они применяют сложные стратегии выживания. Вирусные латентность и персистенция проявляются отсутствием клинических признаков хронической инфекции, потерей вирусных генов и белков, хранением информации в виде нуклеиновых кислот или эписом.

Уклонение от контролирующего влияния иммунной системы хозяина, с помощью которого вирусные онкогены обеспечивают вирусную латентность и одновременно способствуют выживанию инфицированной клетки, является обязательным условием развития опухолей вирусной этиологии.

Многие ключевые эффекторные белки являются общими как для супрессоров опухолей, так и для сигнальных сетей врожденного иммунного надзора. Оба процесса инициируют остановку клеточного цикла и активируют первичные апоптотические пути. Блокада супрессоров вирусными онкогенами способствует уклонению от иммунитета и непреднамеренно подвергает инфицированную клетку риску раковой трансформации.

Генерализованная иммуносупрессия (медикаментозная или во время процесса старения) сопровождается потерей иммунного надзора за специфическими вирусными Т‑клеточными эпитопами и всегда связана с риском развития рака.

Роль иммунной системы в развитии злокачественной опухоли хорошо видна на примере эволюции саркомы Капоши в человеческом обществе. Саркома Капоши впервые была описана в 1872 г. В XIX и первой половине XX века частота заболевания составляла менее 3 случаев на 1 млн населения в год. После эпидемии СПИДа она возросла в десятки тысяч раз. Росту частоты саркомы Капоши в XX столетии также способствовало развитие органной трансплантации и методов лекарственной профилактики острого отторжения, ведущих к стойкой депрессии иммунной системы у реципиентов донорских органов. Люди с пересаженными органами относятся к группе высокого онкологического риска, но в первую очередь – риска развития саркомы Капоши, имеющей вирусную этиологию.

Злокачественная клетка – тупиковое событие в эволюции вирусов человеческого рака

Люди, как и большинство сложных многоклеточных, являются химерами для многочисленных вирусов. Онкогенные вирусы эволюционировали, чтобы длительно сохраняться в клетках хозяина. В свою очередь, у человека развились механизмы для поддержания целостности и стабильности инфицированных вирусом клеток, которые должны выполнять жизненно важные функции в организме.

На протяжении миллионов лет сложились синергические отношения между некоторыми онкогенными вирусами и клетками человека. Эти отношения предполагают установление равновесия, в результате которого персистенция вируса способствует репликации вирусной ДНК, однако не приводит к гибели клетки, поскольку вирусы блокируют внутриклеточные пути апоптоза, что способствует завершению клеточного цикла. Врожденная иммунная система человека, предназначенная для защиты генома хозяина от встраивания чужеродных вирусных последовательностей ДНК, также инактивируется вирусами через гены-супрессоры, что способствует латентной вирусной персистенции.

Судьба хозяина и патогена зависит от равновесия, при котором с обеих сторон достигается контроль сигнальных путей роста, механизмов поддержания стабильности генома и иммунного надзора. Обычно молекулярный паразитизм вируса не приводит к развитию рака. Лишь у очень небольшой части людей, инфицированных онкогенными вирусами, возникает злокачественная опухоль. Эти больные никогда (или почти никогда) не служат источниками передачи и распространения вирусов в человеческой среде. Однако в случае кумулятивных или случайных событий, вызывающих повреждение ДНК или подавление иммунной системы, хрупкий баланс между вирусом и клеткой может нарушиться. Следствием этого является неконтролируемая клеточная пролиферация.

При злокачественной трансформации отношения между вирусом и клеткой меняются. В инфицированных раковых клетках не улучшается способность вирусов к репликации и не увеличивается их способность к размножению, как это происходит при воздействии на клетки цитолитических вирусов, вызывающих острую инфекцию у человека. По мере созревания опухолевые клетки вообще утрачивают вирусную ДНК, из-за чего обнаружить следы вируса в злокачественных клетках опухоли обычными вирусологическими методами не удается. С эволюционной точки зрения рак для вирусов является тупиковым событием, биологическим несчастным случаем. При злокачественной трансформации клеток репликация вирусной ДНК в них прекращается и вирусы утрачивают способность сохранять и передавать свою генетическую информацию.

Таким образом, большинство классов вирусов не запрограммированы эволюцией вызывать рак у человека. Однако опухолевые вирусы все же кодируют человеческие онкогены, активируют сигнальные пути и способствуют избыточной пролиферации инициированных клеток. Пролиферация инфицированной клетки является не целью, а побочным продуктом влияния вируса.

Выводы

На протяжении большей части XX века вирусная теория рака, основы которой в 1909 г. заложил П. Роус, подвергалась острой критике. Обычные вирусологические методы не обнаруживали следов вирусов в клетках человеческих опухолей, и поэтому роль вирусов в канцерогенезе отвергалась. В науке господствовала догма Роберта Коха, согласно которой инфекционная причина болезни признавалась только в том случае, если возбудителя можно было обнаружить в клетках или тканях больного. По этой же причине многие десятилетия были потрачены впустую на поиск бактерий, вызывающих рак.

После исследований Renato Dulbecco, Howard Temin и David Baltimore (Нобелевская премия 1975 г.) противоречия между канцерогенной, вирусологической и генетической теориями возникновения опухолей были наконец устранены. Открытие феномена обратной транскрипции, обнаружение вирусных онкогенов и генов-супрессоров привели к созданию теории соматических мутаций, которая является фундаментальной в современной онкологии.

Взаимоотношения между соматическими клетками эукариот и онкогенными вирусами установились еще в эпоху метазоа и подчиняются законам эволюции. Вирусы демонстрируют различный клеточный тропизм и молекулярный паразитизм, который проявляется блокадой белков-супрессоров, ингибирующих апоптоз, уклонением от контроля иммунной системы, нелитической репликацией вирусной ДНК и длительной латентной персистентностью.

Вирус препятствует преждевременной смерти клетки. «Случайная» злокачественная клеточная трансформация вследствие появления новых онкогенных мутаций является для вируса эволюционным тупиком, «биологическим несчастным случаем», поскольку он утрачивает в опухоли способность к воспроизведению.

Принято считать, что около 20% всех человеческих опухолей имеют вирусную этиологию. Вирусология опухолей человека имеет 110-летнюю историю, но только в последнее время эта наука приобрела практическое значение. В первую очередь это связано с программами первичной профилактики рака. Вакцины против онкогенных штаммов HPV привели к резкому снижению заболеваемости раком шейки матки во многих странах мира, где эти программы носят государственный характер. Вакцинация от HBV привела к снижению частоты первичного рака печени. Особенно это стало заметно в последние годы в странах с высокой заболеваемостью этим видом рака. Эффективной профилактикой первичной гепатоцеллюлярной карциномы являются современные стратегии противовирусной терапии, направленные против HCV. К сожалению, несмотря на то что EBV и KSHV являются доказанными биологическими канцерогенами и вызывают большое количество злокачественных лимфом, вакцин к ним до сих пор нет.

Развитие омических технологий (в частности, методов секвенирования нового поколения) открыло новые перспективы для вирусологии опухолей человека. Сегодня появились большие возможности для обнаружения новых вирусов человеческого рака. Например, глубокое секвенирование и профилирование экспрессии генов недавно привело к открытию MCPyV – хронологически последнего в семействе вирусов человеческого рака. Можно предсказать, что в ближайшее время будут обнаружены и другие вирусы, которые отвечают за развитие злокачественных опухолей у человека.

Проводятся исследования и ожидается создание лекарственных препаратов, блокирующих пути вирусного канцерогенеза. Такими могут быть препараты для иммунной терапии, направленной против антигенов онкогенных вирусов.

Современная вирусология опухолей человека, использующая методы молекулярной биологии, позволит на новом уровне изучить механизмы вирусного канцерогенеза, создать программы массовой профилактики, диагностики и лечения вирусного рака.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (465), жовтень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

09.03.2021 Терапія та сімейна медицина Німесулід при гострих респіраторних захворюваннях: безпека й ефективність

Гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) є одними з найпоширеніших патологічних станів у світі. Втім, незважаючи на значну розповсюдженість, постає багато запитань під час їх лікування, крім того, з’являється чимало помилок, які насамперед пов’язані з невиправданим призначенням антибактеріальних препаратів. Оскільки переважна більшість ГРЗ мають вірусну природу (ГРВІ), вони не потребують проведення антибактеріальної терапії. Це положення виправдане в разі як патології верхніх відділів респіраторного тракту, так і гострих бронхітів. За допомогою численних досліджень доведено, що призначення системних антибіотиків при ГРВІ не спричиняє зменшення тривалості захворювання й частоти ускладнень….

27.02.2021 Інфекційні захворювання Хірургія, ортопедія та анестезіологія Стан антибіотикорезистентності в Україні: результати дослідження АУРА. Частина 2

У статті представлено результати визначення чутливості до 23 антибактеріальних препаратів на підставі мікробіологічних досліджень патологічного вмісту ран при інфекціях шкіри та м’яких тканин, інтраабдомінальних інфекціях, інфекціях кісток та суглобів. …

25.02.2021 Інфекційні захворювання Кардіологія Пацієнт молодого віку з COVID-19: у фокусі – серцево-судинні ускладнення та реабілітація

Коронавірусна хвороба (COVID‑19) і постковідний синдром (Long COVID) – ​проблема, з якою сьогодні прямо чи опосередковано вже стикався практично кожен представник медичної спільноти. Крім варіабельності клінічної картини патології, обмеженого арсеналу лікарських засобів і нормативних документів, роботу лікарів ускладнює низька доступність діагностичних тестів, особливо для осіб, які мешкають у сільській місцевості. Тому в рамках цієї публікації пропоную проаналізувати сучасні можливості в лікуванні та відновленні після COVID‑19 на прикладі типової клінічної ситуації, а також акцентувати увагу колег на важливих практичних нюансах….

25.02.2021 Інфекційні захворювання Кардіологія Бета-блокатори при COVID‑19: зменшення симпатичного овердрайву та його наслідків

Бета-блокатори (ББ) широко використовують у клінічній практиці для лікування артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності та порушень серцевого ритму. Нещодавно отримано докази, що лікування ББ, порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (АГП), може полегшувати перебіг коронавірусної хвороби (COVID‑19). Імовірно, основним механізмом захисної дії ББ при COVID‑19 є зменшення надмірної активації симпатичної нервової системи (СНС) – т. зв. симпатичний овердрайв, з яким асоціюється сама інфекція. …

Роль вирусной инфекции в этиопатогенезе рака молочной железы | Ашрафян

1. Рожкова Н.И. Современные системы и методы обследования молочной железы. Клин маммол 2005;(1):66–97.

2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001.

3. Klijn J.G.M. et al. Breast Cancer Res Treat 1998;50(3). Special issue p. 227 (abstr 4). 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 12–15 Dec. 1998.

4. Nevanlinna H. CHEK2 gene. BCLC Familial Cancer 2003;2:186.

5. Моисеенко В.М. “Естественная история” роста рака молочной железы. Практ онкол 2002;3(1):6–14.

6. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.

7. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Частоты олигонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или яичников. ДАН 2002;383(5).

8. Seal S., Barfoot R., Jayatilake H. et al. Evaluation of Fanconi Anemia in familial breast cancer. BCLC Familial cancer 2003;2:212–3.

9. Szabo C., Neuhausen S., Devilee P. et al. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution. BCLC Familial Cancer 2003;2:177–8.

10. Bar-Sinai A., Bassa N., Fiscette M. et al. Mouse mammary tumor virus env-derivated peptide associates with nucleolar targets in lymphoma, mammary carcinoma, and human breast cancer. Cancer Res 2005;65(16):7223–30.

11. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2007; с. 103–27. 2

12. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. М., 2009; с. 123–30.

13. Боженко В.К. Молекулярные маркеры рака молочной железы. Клин маммол 2005;1:51–7.

14. Van Muylen R.S.P.A., ter Harmsel Bram W.A., Smedts F.M.M. Detection and typing of human papillomavirus in cervical carcinomas in Russian Women. Cancer 1999;85(9):2011–6.

Раковые проблемы: вирусы и рак человека

Йель Дж. Биол Мед. 2006 Dec; 79 (3-4): 115–122.

Опубликовано в Интернете 2007 окт.

Рак, выпуск

Отделение акушерства, гинекологии и репродуктивных служб, Медицинская школа Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут

Кому следует направлять всю корреспонденцию: Джон Б. Ляо, Школа Йельского университета медицины, ПО Box 208005, Нью-Хейвен, CT 06520. Тел .: 203-785-2685; Факс: 203-785-6765; Электронная почта: [email protected].

Джон Б. Ляо — научный сотрудник Berlex-NICHD Программы развития ученых-репродуктологов при поддержке гранта NIH № 5K12HD008949.

Copyright © 2006, Йельский журнал биологии и медицины

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons CC BY-NC, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа надлежащим образом цитируется. Вы не можете использовать материал в коммерческих целях.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

По оценкам, 15 процентов всех раковых заболеваний человека во всем мире могут быть связаны с вирусами [1], что составляет значительную часть глобального бремени рака. Доказано, что вирусы ДНК и РНК способны вызывать рак у людей. Вирус Эпштейна-Барра, вирус папилломы человека, вирус гепатита В и вирус герпеса человека-8 — это четыре ДНК-вируса, которые способны вызывать развитие рака у человека. Человеческий Т-лимфотрофный вирус типа 1 и вирусы гепатита С — это два РНК-вируса, которые способствуют развитию рака у человека.

Тщательное изучение вирусов и рака человека вызвало оптимизм в отношении разработки новых стратегий предотвращения предшествующей инфекции, которая может привести к канцерогенезу. Присутствие продуктов вирусных генов в опухолевых клетках, которые требуют, чтобы они поддерживали неконтролируемую пролиферацию, также может обеспечить важные цели для направленной терапии, которая специфически может отличать опухолевые клетки от нормальных клеток. Неспособность традиционной терапии рака, такой как химиотерапия и лучевая терапия, отличить раковые клетки от нормальных клеток, является значительным недостатком и приводит к токсичности для пациентов, проходящих лечение.Таргетная терапия, направленная против вирусных белков или генерирующая иммунные ответы, чтобы либо предотвратить инфекцию, либо убить инфицированные клетки или раковые клетки, открывают большие перспективы для более эффективных и переносимых стратегий.

Опухолевые вирусы человека

Хотя опухолевые вирусы человека удобно рассматривать как дискретную группу вирусов, эти шесть вирусов, на самом деле, имеют очень разные геномы, жизненные циклы и представляют несколько семейств вирусов. Путь от вирусной инфекции к онкогенезу медленный и неэффективный; только небольшая часть инфицированных людей прогрессирует до рака, обычно через годы или даже десятилетия после первичного заражения.Вирусной инфекции также обычно недостаточно для рака, и дополнительные события и факторы хозяина, такие как иммуносупрессия, соматические мутации, генетическая предрасположенность и воздействие канцерогенов, также должны играть роль.

Вирусы гепатита B и C

Вирус гепатита C представляет собой оболочечный РНК-вирус семейства флавивирусов. Он способен вызывать как острый, так и хронический гепатит у человека, заражая клетки печени. По оценкам, около 3% населения мира являются носителями гепатита С [2].Хроническая инфекция вирусом гепатита С приводит к циррозу, который, в свою очередь, может привести к первичной гепатоцеллюлярной карциноме. От 1 до 2 процентов инфицированных пациентов с последующим компенсированным циррозом печени разовьется первичная гепатоцеллюлярная карцинома в год [3]. Передача вируса происходит через кровь, причем основными путями являются общие иглы при внутривенном наркомании, сексуальная активность и роды.

Вирус гепатита В из семейства hepadnaviridae, напротив, является ДНК-вирусом, но по характеристикам вызываемого им заболевания во многом сходно с вирусом гепатита С.Вирус гепатита B также является патогеном, передающимся с кровью, который может вызывать острый и хронический гепатит. Хронический гепатит, то есть инфекции, длящиеся более трех месяцев, могут привести к циррозу и печеночной недостаточности. Хроническая инфекция также может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [4]. Инфекции гепатита B представляют собой серьезную глобальную проблему здравоохранения: по оценкам, 2 миллиарда человек инфицированы и 1,2 миллиона смертей ежегодно связаны с последующим гепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой [5].

Гепатоцеллюлярная карцинома — это агрессивная опухоль, которая может возникать при заболевании печени, вызванном инфекциями вирусом гепатита B и / или гепатита C, хотя точный механизм онкогенеза, вызываемого этими вирусами, неясен. Диагноз обычно ставится на поздней стадии заболевания печени, и средняя выживаемость составляет от шести до 20 месяцев после этого периода [6]. Традиционной основой лечения является хирургическое вмешательство, будь то удаление опухоли или трансплантация. Однако также используются нехирургические варианты, такие как чрескожная инъекция этанола, трансартериальная эмболизация, радиочастотная абляция, химиотерапия и лучевая терапия.Выбор терапии часто зависит от степени заболевания и объема функции печени, которую пациент имеет в резерве [7,8].

Исследования новых методов лечения были сосредоточены на использовании вирусно-направленных и иммунологических стратегий с прицелом на предотвращение инфекции. К сожалению, вирус гепатита С оказался плохо подходящим для вакцин, потому что его геном обладает очень высокой скоростью мутаций, особенно в гипервариабельной области генома, кодирующей белки оболочки, что позволяет ему избежать иммунного распознавания и устранения хозяином.Выявлено 11 различных генотипов и несколько подтипов.

Внедрение вакцин против вируса гепатита B в начале 1980-х годов ознаменовало собой важную веху в создании вакцины для профилактики рака, которую можно было бы считать первой вакциной, хотя основной целью этой вакцины была профилактика гепатита. По данным Всемирной организации здравоохранения, с того времени более 110 стран приняли универсальную политику иммунизации всех новорожденных. Кроме того, страны, успешно реализовавшие эту программу, значительно снизили уровень носительства и инфекцию среди населения [9].Однако во многих развивающихся странах охват вакцинацией часто является низким из-за стоимости, отсутствия инфраструктуры здравоохранения для доставки вакцины и необходимости трех инъекций иглы в течение шести месяцев. Даже в некоторых развитых странах всеобщая вакцинация не была проведена из-за убежденности в том, что это ограниченная проблема общественного здравоохранения, а расходы не оправданы [10,11].

Новые вызовы в борьбе с инфекцией гепатита B связаны с усилиями по устранению ограничений существующей вакцины: необходимость многократных инъекций, наличие до 10 процентов лиц, не ответивших на вакцину, открытие ускользающих мутантов гена вируса гепатита B в младенцы, которые были инфицированы, несмотря на адекватную реакцию на вакцину, и стоимость вакцины для развивающихся стран.Текущий график многократного дозирования рассматривается с попытками объединить его с другими необходимыми вакцинами или уменьшить количество доз. Оральная вакцинация также исследуется как способ избежать необходимости в обученном персонале для введения инъекций. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, для иммунизации детей из беднейших стран в период 2005-2010 гг. Потребуется от 8 до 12 миллиардов долларов, что побудило государственные и частные организации выступить за финансирование для удовлетворения этой потребности.

Медикаментозная терапия пациентов, инфицированных гепатитом B, сосредоточена на использовании интерферона для уменьшения репликации вируса, что снижает частоту опасных для жизни осложнений со стороны печени у пациентов, ответивших на лечение [12]. Лечение интерфероном альфа эффективно в 20-30 процентах случаев в плане индукции потери е-антигена гепатита В. Однако влияние терапии интерфероном на частоту последующего развития гепатоцеллюлярной карциномы менее очевидно [13,14]. Терапия интерфероном также ограничена стоимостью и побочными эффектами.

Ограничения терапии интерфероном были частично преодолены с помощью целевых противовирусных средств. В большом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что ламивудин эффективен в снижении как частоты печеночной декомпенсации, так и риска гепатоцеллюлярной карциномы [15]. Другие противовирусные препараты продолжают пополнять арсенал; ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин показали свою эффективность при гепатите B. Эти агенты являются аналогами нуклеотидов, которые используют потребность вируса гепатита В в использовании обратной транскриптазы для репликации вирусной ДНК.Поскольку эти агенты специфически нацелены на механизм репликации вируса и вводятся перорально, они лучше переносятся. Однако было замечено, что длительная терапия ламивудином может привести к появлению мутаций генотипической устойчивости [16], но это не отменяет преимуществ терапии ламивудином в снижении частоты гепатоцеллюлярной карциномы [15]. Успех этих методов лечения достиг точки, когда пациентов с запущенным циррозом, вторичным по отношению к гепатиту B, можно лечить и трансплантировать без развития гепатита B в трансплантированной печени.

Лечение гепатита С не продвигается такими же темпами. Пегилированный интерферон рибавирином, противовирусным агентом, который может действовать как аналог нуклеозидов и ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, оказался успешным в искоренении инфекции у половины пациентов [17]. Однако терапия стоит дорого, а побочные эффекты значительны. В настоящее время проводится фаза II испытаний пероральных противовирусных препаратов, таких как ингибиторы протеазы и ингибиторы полимеразы [18].В отличие от гепатита В, лечение гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной инфекцией гепатита С, с помощью трансплантации почти всегда приводит к повторному инфицированию пересаженной печени [19].

Поиску таргетных методов лечения, которые могут блокировать репликацию вируса гепатита С путем избирательного ингибирования репликации вируса, в течение многих лет препятствовало отсутствие экспериментальных систем инфицирования либо в клеточных культурах, либо на животных моделях для тестирования возможных методов лечения. Недавняя разработка вирусных репликонов, субгеномных РНК, которые экспрессируются и автономно реплицируются в клетках, привело к использованию репликонов вируса гепатита С, которые могут реплицироваться в клеточных линиях гепатомы человека [20], и разработке мышиных моделей этого заболевания [21]. , 22].Эти достижения могут предвещать более быстрый прогресс в разработке противовирусных препаратов, таких как специфические протеазы вируса гепатита С и ингибиторы полимеразы.

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) и вирус герпеса человека 8 (HHV-8)

EBV и HHV-8 (также известный как герпесвирус саркомы Капоши) — оба вируса герпеса, которые обладают большими геномами двухцепочечной ДНК. Как и все герпесвирусы, они кодируют ферменты, участвующие в репликации и репарации ДНК, а также в биосинтезе нуклеотидов. Оба они также обладают способностью устанавливать латентный период в В-лимфоцитах и ​​реактивироваться в литическом цикле.Оба они также связаны с встречающимися в природе опухолями у людей.

EBV — это повсеместный вирус, который, как известно, является основным возбудителем инфекционного мононуклеоза. По оценкам, до 95 процентов всех взрослых являются серопозитивными, и большинство инфекций ВЭБ носят субклинический характер. EBV также связан с рядом злокачественных новообразований: B- и T-клеточными лимфомами, болезнью Ходжкина, посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием, лейомиосаркомами и карциномами носоглотки. Среди этих видов рака лимфома Беркитта, посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь и лейомиосаркома чаще встречаются у пациентов с иммунодефицитом, что указывает на роль иммунного надзора в подавлении злокачественной трансформации.

Первичным очагом инфекции является ротоглоточная полость, и EBV способен инфицировать как В-клетки, так и эпителиальные клетки и переключаться между ними [23]. Главный поверхностный гликопротеин gp350 / 220 связывается с рецептором cd21 на В-клетках. Трансформация B-клеток — это высокоэффективный процесс, требующий большой части генома EBV, который становится кольцевым для репликации и задержки. Вирус сразу перейдет в состояние латентной экспрессии гена с подавлением литического цикла.Для иммортализации требуется производство ряда латентных генных продуктов.

Иммунотерапия опухолей, ассоциированных с EBV, является объектом исследований, поскольку стандартная терапия обычно включает в себя многоагентную химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое вмешательство. Эта работа была сосредоточена вокруг адоптивного переноса ВЭБ-специфических цитотоксических Т-клеток [24,25] и продемонстрировала успех, но должна преодолеть такие препятствия, как потенциальная болезнь трансплантат против хозяина и устойчивость из-за мутации выбранных эпитопов ВЭБ [26].Вакцины, способные предотвращать первичную инфекцию EBV или повышать иммунный ответ против опухолей, связанных с EBV, находятся в стадии исследования. Большая часть разработок до сих пор была сосредоточена на вакцинах субъединиц gp350 / 220 [27], поскольку это один из наиболее распространенных белков на оболочке вируса, а также белок, против которого направлен нейтрализующий ответ человеческих антител против EBV [28]. Другая стратегия включает использование рекомбинантного вирусного вектора осповакцины для экспрессии мембранного антигена EBV [29]. Успешная вакцина будет иметь наибольшее влияние в регионах мира, где особенно высока заболеваемость конкретными злокачественными новообразованиями.Лимфома Беркитта является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у детей в центральной части Африки, где EBV и малярия считаются кофакторами его канцерогенеза, и 95 процентов детей инфицированы к 3 годам, по сравнению с США, где заражение обычно откладывается до подросткового возраста [30 ]. Карцинома носоглотки встречается относительно редко, но имеет исключительно высокую заболеваемость на юге Китая, приближаясь к более чем в 20 раз большей, чем у большинства популяций [31].

В 1994 г. ДНК HHV-8 была идентифицирована в биопсиях опухолей пациента с саркомой Капоши [32], относительно редким злокачественным новообразованием до эпидемии СПИДа.Помимо того, что он, вероятно, является важным кофактором для развития саркомы Капоши, HHV-8, как полагают, также играет роль в болезни Кастлемана и первичной лимфоме с выпотом [33]. Вирусный геном экспрессируется в этих опухолях и кодирует трансформирующие белки и антиапоптотические факторы. Вирус также способен усиливать пролиферацию эндотелиальных клеток микрососудов [34]. Как и в случае с ВЭБ, преобладающей инфицированной клеткой является В-лимфоцит, хотя здесь литический цикл скорее охвачен, чем подавлен.Это может играть решающую роль в патогенезе саркомы Капоши за счет выработки вирусных цитокинов и цитокинов хозяина, способствующих пролиферации клеток, ангиогенезу и усилению распространения вируса.

Целевые противовирусные агенты, такие как ганцикловир, направленные против репликации вирусной ДНК, оказали драматическое влияние на снижение заболеваемости саркомой Капоши у пациентов со СПИДом как с помощью терапии, так и с помощью профилактики [35]. Ганцикловир фосфорилируется в аналог GTP, который действует как конкурентный ингибитор вирусной ДНК-полимеразы, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК.Более того, рецептор, связанный с G-белком (vGPCR), был идентифицирован как вирусный онкоген в клетках, инфицированных HHV-8, которые могут использовать сигнальные пути клеток для индукции трансформации и ангиогенеза [36]. vGPCR также был предложен в качестве мишени для новых молекулярных методов лечения из-за его ключевой роли в прогрессировании заболевания [37]. Но режим терапии, наиболее ответственный за снижение заболеваемости саркомой Капоши, вполне может быть успехом схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), нацеленной на ВИЧ [38], поскольку именно появление ВИЧ привело к увеличению заболеваемости саркомой Капоши.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

ВПЧ — небольшие опухолевые вирусы с ДНК без оболочки, которые обычно вызывают у людей доброкачественные папилломы или бородавки. Стойкая инфекция подтипами вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ) связана с развитием рака шейки матки [39]. ВПЧ инфицирует эпителиальные клетки, и после интеграции в ДНК хозяина продукция онкопротеинов, в основном E6 и E7, нарушает естественные пути подавления опухоли и требуется для пролиферации клеток карциномы шейки матки [40].Также считается, что ВПЧ играет роль в других раковых заболеваниях человека, таких как опухоли головы и шеи, рак кожи у пациентов с ослабленным иммунитетом и другие виды рака аногенитальной области.

Рак шейки матки является второй ведущей причиной смертности от рака среди женщин во всем мире, вызывая 240 000 смертей ежегодно [41]. Из примерно 490 000 случаев, регистрируемых ежегодно, более 80 процентов приходится на развивающиеся страны, где отсутствуют эффективные, но дорогостоящие программы скрининга мазка Папаниколау [41]. Ранние предраковые изменения и ранние раковые образования, обнаруженные с помощью мазка Папаниколау, эффективно лечатся и излечиваются с помощью хирургической терапии или абляции.При отсутствии эффективного скрининга болезнь обнаруживается поздно. Традиционными вариантами лечения рака шейки матки, которые вышли за рамки окончательного хирургического лечения, являются химиотерапия и лучевая терапия, которые связаны со многими токсичностями и не обеспечивают длительного лечения.

Иммунная система играет важную роль в предотвращении стойкой инфекции ВПЧ и прогрессирования предраковых поражений. Вирус папилломы человека — плохой природный иммуноген; как двухцепочечный ДНК-вирус, промежуточная РНК отсутствует, и инфекция не вызывает цитолиз, что позволяет инициировать врожденный иммунный ответ [42].ВПЧ в основном кодирует несекретируемые нуклеопротеины, которые плохо перекрестно представлены, и по сравнению с другими вирусами его неструктурные белки экспрессируются на низких уровнях. Однако генитальная инфекция ВПЧ обычно носит временный характер. Кроме того, неадекватные ответы Т-клеток могут привести к неспособности очистить клетки, инфицированные ВПЧ. Пациенты со СПИДом, пациенты с трансплантатом почки, получающие иммуносупрессивную терапию, и люди с дефицитом Т-лимфоцитов имеют повышенные показатели персистенции ВПЧ, аногенитальных поражений и рака шейки матки [43–46].

В 2006 г. эффективная профилактическая вакцина против ВПЧ 16 и 18 на основе вирусоподобных частиц (VLP) рекомбинантного L1, основного белка капсида [47, 48], была одобрена для использования FDA на основании клинических испытаний, которые продемонстрировали почти 100-процентная защита от хронической инфекции за счет выработки высоких уровней нейтрализующих антител. Поскольку эти типы являются возбудителем примерно 70% рака шейки матки, разработка такой эффективной вакцины открывает большие перспективы для профилактики рака шейки матки [47].Однако вакцина в настоящее время стоит 360 долларов за полный курс из трех инъекций в течение шести месяцев, не обеспечивает защиты от других типов ВПЧ высокого риска, предположительно будет иметь ограниченную пользу для уже инфицированных женщин и имеет неизвестную продолжительность защиты.

Из-за этих ограничений терапевтическая вакцинация изучается для лечения уже инфицированных женщин и ускорения воздействия профилактической вакцинации на снижение заболеваемости раком шейки матки. Традиционная терапия раннего рака шейки матки и предраковых поражений включает хирургическое удаление или абляцию.Терапевтическая вакцинация направлена ​​на создание популяции цитотоксических Т-клеток, которые распознают и убивают опухолевые клетки. Поскольку известно, что пациенты с дефицитом Т-клеток более восприимчивы к инфекции ВПЧ и прогрессированию заболевания, усиление Т-клеточного ответа на ВПЧ может иметь решающее значение для терапевтической иммунной стратегии. В случае рака шейки матки онкобелки E6 и E7 экспрессируются во всех злокачественных новообразованиях и не обнаруживаются в неинфицированных нормальных клетках. Следовательно, они представляют собой идеальные мишени для терапевтического иммунного ответа.Ряд стратегий для создания иммунных ответов против этих антигенов находится в стадии изучения. Вирусные и бактериальные векторы использовались в моделях мышей для создания иммунных ответов. Доставка вирусом осповакцины модифицированных белков Е6 и Е7 ВПЧ 16 и 18 продемонстрировала безопасность и специфический иммунный ответ в ранних клинических испытаниях [49]. Стратегии вакцинации ДНК также активно исследуются, и некоторые из них находятся на различных стадиях клинических испытаний. Вакцинация плазмидной ДНК, инкапсулированной в биоразлагаемые микрочастицы, показала гистологический и иммунологический ответ при использовании для лечения пациентов с дисплазией шейки матки высокой степени [50-52].

Человеческий Т-лимфотропный вирус типа I (HTLV-1)

HTLV-1 — это медленно трансформирующийся одноцепочечный РНК-ретровирус, связанный с Т-клеточным лейкозом взрослых [53]. Он обладает диплоидным геномом, аналогичным другим ретровирусам: два длинных концевых повтора, фланкирующих гены gag, pol и env, а также ряд дополнительных генов. HTLV-1 имеет мировое распространение, и, по оценкам, инфицировано от 12 до 25 миллионов человек. Однако заболевание наблюдается только у менее чем 5 процентов инфицированных людей.Передается при переливании крови, половом контакте и во время родов. HTLV-1 проявляет особый тропизм для клеток CD4, которые клонально пролиферируют при лейкемии взрослых Т-клеток, хотя как это происходит, неизвестно.

Инфекция HTLV-1 имеет очень длительный латентный период от 20 до 30 лет, но как только начинается образование опухоли, прогрессирование идет быстро. Стандартная химиотерапия часто может вызвать первоначальный ответ с частичной или полной ремиссией; однако рецидивы являются обычным явлением, а средняя выживаемость составляет восемь месяцев.Ген HTLV-1 Tax , как предполагается, играет важную роль в онкогенезе [54] за счет активации вирусной транскрипции и нарушения клеточного роста и механизмов деления клеток, но механизмы, приводящие к Т-клеточному лейкозу у взрослых, плохо развиты. понял. Предполагалось, что инфекции HTLV-1 может быть недостаточно для трансформации, и недавние данные свидетельствуют о том, что снижение разнообразия, частоты и функции специфичных для HTLV-1 CD8 Т-клеток в организме хозяина может играть важную роль в развитии взрослых Т-клеточный лейкоз [55].Поэтому таргетные методы лечения с использованием пептидов, рекомбинантных белков, ДНК и вирусных векторов с целью создания нейтрализующих антител против HTLV-1 и поливалентного цитотоксического Т-клеточного ответа против Tax находятся в стадии изучения [56].

Резюме

Рассмотренные здесь вирусы иллюстрируют различные биологические пути развития злокачественных новообразований и проблемы лечения возникающих в результате заболеваний. Тем не менее, присутствие продуктов вирусных генов в раковых и предраковых клетках представляет собой привлекательные мишени, которые могут быть использованы в новых методах лечения, которые отличают эти клетки от нормальных клеток.Противовирусные препараты, такие как ламувидин, применяемый при гептатите B, и ганцикловир при саркоме Капоши, специфически нацелены на механизм репликации вируса. Специальное нацеливание на раковые клетки будет иметь преимущества по сравнению с традиционными методами, такими как химиотерапия и облучение, которые могут включать значительную токсичность. Рак шейки матки, поскольку он сохраняет вирусные онкопротеины ВПЧ E6 и E7 и требует их постоянной экспрессии для пролиферации, представляет собой идеальную модель для цитотоксической иммунной терапии против этих известных антигенов.

Учитывая распространенность этих видов рака в развивающихся странах и ограниченность инфраструктуры здравоохранения, в этом контексте необходимо тщательно рассмотреть стратегии разработки вакцины для предотвращения первичной инфекции и таргетных терапий для лечения заболеваний. Использование игл, холодильников, многократных доз и стоимость — все это значительные препятствия на пути доставки эффективной вакцины [41]. Стоимость, потребность в обученном персонале и сложном оборудовании и сооружениях могут препятствовать глобальному использованию самых передовых целевых методов лечения.Эти проблемы предполагают, что изучение профилактических стратегий и разработка специфических целевых методов лечения необходимы для уменьшения этой части глобального бремени рака.

Благодарности

Я хотел бы поблагодарить Даниэля ДиМайо за его критическое прочтение этой рукописи.

Сокращения

EBV	Вирус Эпштейна-Барра
HHV-8	Вирус герпеса человека
ВПЧ	Вирус папилломы человека
HTLV-1	Т-лимфатический вирус

Ссылки

• zur Hausen H.Вирусы рака человека. Наука. 1991. 254 (5035): 1167–1173. [PubMed] [Google Scholar]
• Всемирная организация здравоохранения. Гепатит C: глобальная распространенность. Wkly Epidemiol Rec. 1997. 72 (46): 341–344. [PubMed] [Google Scholar]
• Fattovich G, et al. Заболеваемость и смертность при компенсированном циррозе печени типа C: ретроспективное катамнестическое исследование 384 пациентов. Гастроэнтерология. 1997. 112 (2): 463–472. [PubMed] [Google Scholar]
• Бизли Р.П. Вирус гепатита В. Основная этиология гепатоцеллюлярной карциномы.Рак. 1988; 61 (10): 1942–1956. [PubMed] [Google Scholar]
• Лаванши Д. Эпидемиология вируса гепатита B, бремя болезней, лечение, а также текущие и новые меры профилактики и контроля. J Viral Hepat. 2004. 11 (2): 97–107. [PubMed] [Google Scholar]
• Исследователи итальянской программы по раку печени (CLIP). Новая система прогноза гепатоцеллюлярной карциномы: ретроспективное исследование 435 пациентов. Гепатология. 1998. 28 (3): 751–755. [PubMed] [Google Scholar]
• Okuda K, et al.Естественное течение гепатоцеллюлярной карциномы и прогноз в отношении лечения. Исследование 850 пациентов. Рак. 1985. 56 (4): 918–928. [PubMed] [Google Scholar]
• Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Гепатоцеллюлярная карцинома. Ланцет. 2003; 362 (9399): 1907–1917. [PubMed] [Google Scholar]
• Ni YH, et al. Инфекция вирусом гепатита В у детей и подростков в гиперэндемичной зоне: 15 лет после массовой вакцинации против гепатита В. Ann Intern Med. 2001. 135 (9): 796–800. [PubMed] [Google Scholar]
• Ramsay M, et al.Контроль над гепатитом В в Соединенном Королевстве. Вакцина. 1998; 16 (Дополнение): S52 – S55. [PubMed] [Google Scholar]
• Иварсон С. Отчет Рабочей группы 3 (Чешская Республика, Дания, Финляндия, Норвегия, Нидерланды, Словакия, Швеция и Великобритания) Вакцина. 1998; 16 (Дополнение): S63 – S64. [PubMed] [Google Scholar]
• Niederau C, et al. Долгосрочное наблюдение за HBeAg-положительными пациентами, получавшими интерферон альфа по поводу хронического гепатита B. N Engl J Med. 1996. 334 (22): 1422–1427. [PubMed] [Google Scholar]
• Lampertico P, et al.Долгосрочное подавление антиген-отрицательного гепатита B хронического гепатита B 24-месячной терапией интерфероном. Гепатология. 2003. 37 (4): 756–763. [PubMed] [Google Scholar]
• Yuen MF, et al. Долгосрочное наблюдение за лечением интерфероном альфа у китайских пациентов с хронической инфекцией гепатита В: влияние на сероконверсию е-антигена гепатита В и развитие осложнений, связанных с циррозом. Гепатология. 2001. 34 (1): 139–145. [PubMed] [Google Scholar]
• Liaw YF, et al. Ламивудин для пациентов с хроническим гепатитом B и запущенным заболеванием печени.N Engl J Med. 2004. 351 (15): 1521–1531. [PubMed] [Google Scholar]
• Lai CL, et al. Распространенность и клинические корреляты вариантов YMDD при терапии ламивудином у пациентов с хроническим гепатитом B. Clin Infect Dis. 2003. 36 (6): 687–696. [PubMed] [Google Scholar]
• Маннс М.П., ​​Ведемейер Х., Корнберг М. Лечение вирусного гепатита С: эффективность, побочные эффекты и осложнения. Кишечник. 2006. 55 (9): 1350–1359. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Schiff ER. Профилактика смертности от гепатита В и гепатита С.Ланцет. 2006. 368 (9539): 896–897. [PubMed] [Google Scholar]
• Terrault NA, Berenguer M. Лечение инфекции гепатита C у реципиентов трансплантата печени. Liver Transpl. 2006. 12 (8): 1192–1204. [PubMed] [Google Scholar]
• Bartenschlager R. Репликоны вируса гепатита C: потенциальная роль в разработке лекарств. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (11): 911–916. [PubMed] [Google Scholar]
• Mercer DF, et al. Репликация вируса гепатита С у мышей с химерной печенью человека. Nat Med. 2001; 7 (8): 927–933.[PubMed] [Google Scholar]
• Meuleman P, et al. Морфологическая и биохимическая характеристика печени человека в химере мыши uPA-SCID. Гепатология. 2005. 41 (4): 847–856. [PubMed] [Google Scholar]
• Borza CM, Hutt-Fletcher LM. Альтернативная репликация в В-клетках и эпителиальных клетках переключает тропизм вируса Эпштейна-Барра. Nat Med. 2002. 8 (6): 594–599. [PubMed] [Google Scholar]
• Papadopoulos EB, et al. Инфузии донорских лейкоцитов для лечения лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барра, после аллогенной трансплантации костного мозга.N Engl J Med. 1994. 330 (17): 1185–1191. [PubMed] [Google Scholar]
• Haque T, et al. Лечение посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, вызванного вирусом Эпштейна-Барра, аллогенными цитотоксическими Т-клетками, частично соответствующими HLA. Ланцет. 2002; 360 (9331): 436–442. [PubMed] [Google Scholar]
• Gottschalk S, et al. Мутант с делецией вируса Эпштейна-Барра, ассоциированный со смертельным лимфопролиферативным заболеванием, не реагирующий на терапию вирус-специфическими CTL. Кровь. 2001. 97 (4): 835–843. [PubMed] [Google Scholar]
• Jackman WT, et al.Экспрессия gp350 вируса Эпштейна-Барра в виде одноцепочечного гликопротеина для субъединичной вакцины EBV. Вакцина. 1999. 17 (7-8): 660–668. [PubMed] [Google Scholar]
• Thorley-Lawson DA, Poodry CA. Идентификация и выделение основного компонента (gp350-gp220) вируса Эпштейна-Барра, ответственного за образование нейтрализующих антител in vivo. J Virol. 1982. 43 (2): 730–736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gu SY, et al. Первое испытание вакцины против ВЭБ на людях с использованием рекомбинантного вируса осповакцины, экспрессирующего основной мембранный антиген.Dev Biol Stand. 1995; 84: 171–177. [PubMed] [Google Scholar]
• Donati D, et al. Удаление циркулирующей ДНК вируса Эпштейна-Барра у детей с острой малярией после лечения от малярии. J Infect Dis. 2006. 193 (7): 971–977. [PubMed] [Google Scholar]
• Ho JH. Эпидемиологическое и клиническое исследование рака носоглотки. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1978; 4 (3-4): 182–198. [PubMed] [Google Scholar]
• Chang Y, et al. Идентификация последовательностей ДНК, подобных герпесвирусу, в СПИД-ассоциированной саркоме Капоши.Наука. 1994; 266 (5192): 1865–1869. [PubMed] [Google Scholar]
• Сарид Р., Олсен С.Дж., Мур П.С. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши: эпидемиология, вирусология и молекулярная биология. Adv Virus Res. 1999; 52: 139–232. [PubMed] [Google Scholar]
• Flore O, et al. Трансформация первичных эндотелиальных клеток человека герпесвирусом Капоши, ассоциированным с саркомой. Природа. 1998. 394 (6693): 588–592. [PubMed] [Google Scholar]
• Martin DF, et al. Ганцикловир для перорального применения для пациентов с цитомегаловирусным ретинитом, получавших имплантат ганцикловира.Группа по изучению ганцикловира Рош. N Engl J Med. 1999. 340 (14): 1063–1070. [PubMed] [Google Scholar]
• Bais C, et al. Связанный с G-белком рецептор герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, является вирусным онкогеном и активатором ангиогенеза. Природа. 1998. 391 (6662): 86–89. [PubMed] [Google Scholar]
• Montaner S, et al. Связанный с саркомой герпесвируса Капоши рецептор, связанный с белком G, в качестве терапевтической мишени для лечения саркомы Капоши. Cancer Res. 2006. 66 (1): 168–174. [PubMed] [Google Scholar]
• Gingues S, Gill MJ.Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на частоту и исходы рака, определяющего СПИД, в Южной Альберте. HIV Med. 2006. 7 (6): 369–377. [PubMed] [Google Scholar]
• Wallin KL, et al. Типоспецифическая персистенция ДНК вируса папилломы человека до развития инвазивного рака шейки матки. N Engl J Med. 1999. 341 (22): 1633–1638. [PubMed] [Google Scholar]
• фон Кнебель Дёбериц М. и др. Корреляция экспрессии модифицированного раннего гена вируса папилломы человека с измененными свойствами роста в клетках карциномы шейки матки C4-1.Cancer Res. 1988. 48 (13): 3780–3786. [PubMed] [Google Scholar]
• Инициатива по исследованию вакцин. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2005 г. Июнь, Современное состояние исследований и разработок вакцин; 99 стр. [Google Scholar]
• Frazer IH. Профилактика рака шейки матки путем вакцинации против вируса папилломы. Nat Rev Immunol. 2004. 4 (1): 46–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Палефски Дж., Холли Э. Иммуносупрессия и коинфекция ВИЧ. J Natl Cancer Inst Monogr.2003; 31: 41–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Halpert R, et al. Вирус папилломы человека и неоплазия нижних половых органов у пациентов с трансплантацией почки. Obstet Gynecol. 1986. 68 (2): 251–258. [PubMed] [Google Scholar]
• Петри К.Ю. и др. Клеточный иммунодефицит усиливает прогрессирование поражений шейки матки, связанных с вирусом папилломы человека. Int J Cancer. 1994. 57 (6): 836–840. [PubMed] [Google Scholar]
• Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Раковые заболевания, связанные с вирусом папилломы человека, у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека и синдромом приобретенного иммунодефицита.J Natl Cancer Inst. 2000. 92 (18): 1500–1510. [PubMed] [Google Scholar]
• Koutsky LA, et al. Контролируемое испытание вакцины против вируса папилломы человека типа 16. N Engl J Med. 2002. 347 (21): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar]
• Harper DM, et al. Эффективность вакцины с бивалентными вирусоподобными частицами L1 в профилактике инфицирования вирусом папилломы человека типов 16 и 18 у молодых женщин: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2004. 364 (9447): 1757–1765. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaufmann AM, et al.Безопасность и иммуногенность TA-HPV, рекомбинантного вируса осповакцины, экспрессирующего модифицированный вирус папилломы человека (HPV) -16 и гены E6 и E7 HPV-18, у женщин с прогрессирующим раком шейки матки. Clin Cancer Res. 2002. 8 (12): 3676–3685. [PubMed] [Google Scholar]
• Garcia F, et al. ZYC101a для лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени: рандомизированное контролируемое исследование. Obstet Gynecol. 2004. 103 (2): 317–326. [PubMed] [Google Scholar]
• Sheets EE, et al. Иммунотерапия шейки матки высокой степени интраэпителиальной неоплазии шейки матки с доставкой микрочастиц плазмидной ДНК E7 вируса папилломы человека 16.Am J Obstet Gynecol. 2003. 188 (4): 916–926. [PubMed] [Google Scholar]
• Klencke B, et al. Лечение инкапсулированной плазмидной ДНК для анальной дисплазии, связанной с вирусом папилломы 16 человека: исследование фазы I ZYC101. Clin Cancer Res. 2002. 8 (5): 1028–1037. [PubMed] [Google Scholar]
• Gallo RC, et al. Ассоциация ретровируса типа С человека с подмножеством взрослых Т-клеточных раковых образований. Cancer Res. 1983; 43 (8): 3892–3899. [PubMed] [Google Scholar]
• Duggan DB, et al. Лимфома, индуцированная HTLV-I, имитирующая болезнь Ходжкина.Диагностика путем амплификации специфических последовательностей HTLV-I в ДНК опухоли с помощью полимеразной цепной реакции. Кровь. 1988. 71 (4): 1027–1032. [PubMed] [Google Scholar]
• Kozako T, et al. Снижение частоты, разнообразия и функции Т-лимфоцитов CD8 +, специфичных к вирусу Т-клеточного лейкоза человека типа 1, у взрослых пациентов с Т-клеточным лейкозом. J Immunol. 2006. 177 (8): 5718–5726. [PubMed] [Google Scholar]
• Lynch MP, Kaumaya PT. Достижения в области пептидных вакцин и терапевтических средств против HTLV-1. Curr Protein Pept Sci. 2006. 7 (2): 137–145.[PubMed] [Google Scholar]

Вирусы, вызывающие рак

Вирусы — очень маленькие организмы; большинство из них невозможно увидеть даже в обычный микроскоп. Они состоят из небольшого количества генов в форме ДНК или РНК, окруженных белковой оболочкой. Вирус должен проникнуть в живую клетку и «захватить» механизмы клетки, чтобы воспроизвести и произвести больше вирусов. Некоторые вирусы делают это, вставляя свою собственную ДНК (или РНК) в ДНК клетки-хозяина. Когда ДНК или РНК воздействуют на гены клетки-хозяина, это может подтолкнуть клетку к развитию рака.

В общем, каждый тип вируса имеет тенденцию инфицировать только определенный тип клеток в организме. (Например, вирусы, вызывающие простуду, поражают только клетки носа и горла.)

Некоторые вирусы связаны с раком у людей. Наши растущие знания о роли вирусов как причины рака привели к разработке вакцин, помогающих предотвратить определенные виды рака у человека. Но эти вакцины могут защитить от инфекций только в том случае, если они введены до того, как человек подвергнется воздействию вируса, способствующего развитию рака.

Вирусы папилломы человека (ВПЧ)

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) представляют собой группу из более чем 150 родственных вирусов. Их называют папилломавирусами , потому что некоторые из них вызывают папилломы, более известные как бородавки. Некоторые типы ВПЧ растут только на коже, а другие — на слизистых оболочках, таких как рот, горло или влагалище.

Все виды ВПЧ передаются контактным путем (прикосновением). При половом контакте передается более 40 типов ВПЧ.Большинство сексуально активных людей в какой-то момент своей жизни инфицированы одним или несколькими из этих типов ВПЧ. Известно, что по крайней мере дюжина из этих типов вызывают рак.

В то время как инфекции ВПЧ очень распространены, рак, вызываемый ВПЧ, нет. У большинства людей, инфицированных ВПЧ, не разовьется рак, связанный с инфекцией. Однако некоторые люди с длительными инфекциями типов ВПЧ высокого риска подвержены риску развития рака.

ВПЧ-инфекции слизистых оболочек могут вызывать остроконечные кондиломы, но обычно не имеют симптомов.Не существует эффективных лекарств или других методов лечения ВПЧ, кроме удаления или уничтожения заведомо инфицированных клеток. Но у большинства людей иммунная система организма контролирует инфекцию ВПЧ или избавляется от нее со временем. Чтобы узнать больше, см. HPV and HPV Testing .

ВПЧ и рак шейки матки

Несколько типов ВПЧ являются основными причинами рака шейки матки, который является вторым по распространенности раком среди женщин во всем мире. Рак шейки матки стал намного реже в Соединенных Штатах, потому что мазок Папаниколау широко доступен в течение многих лет.Этот тест может выявить предраковые состояния в клетках шейки матки, которые могут быть вызваны инфекцией ВПЧ. Затем эти предраковые клетки могут быть уничтожены или удалены, если необходимо. Это может предотвратить развитие рака.

Врачи теперь также могут тестировать на ВПЧ в рамках скрининга на рак шейки матки, который может определить, есть ли у кого-то более высокий риск рака шейки матки. Практически все люди с раком шейки матки обнаруживают признаки ВПЧ-инфекции при лабораторных исследованиях. Несмотря на то, что врачи могут проверять людей с шейкой матки на ВПЧ, лечения, направленного на сам ВПЧ, не существует.Но есть вакцина, которая может помочь предотвратить это. Если ВПЧ вызывает рост аномальных клеток, эти клетки можно удалить или уничтожить.

См. HPV and HPV Testing для получения дополнительной информации по этой теме.

ВПЧ и другие виды рака

ВПЧ также играет роль в возникновении рака полового члена, ануса, влагалища, вульвы, рта и горла.

Курение, которое также связано с этими видами рака, может работать с ВПЧ, повышая риск рака. Другие генитальные инфекции также могут увеличить риск того, что ВПЧ вызовет рак.

Более подробную информацию можно получить в статьях HPV и Cancer .

Вакцины против ВПЧ

Вакцины теперь доступны для защиты детей и молодых людей от заражения основными типами ВПЧ, вызывающими рак. Вакцинация против ВПЧ может помочь предотвратить более 90% случаев рака. Эти вакцины одобрены для использования женщинами и мужчинами и вводятся в виде серии инъекций (уколов).

Вакцины могут использоваться только для предотвращения инфекции ВПЧ — они не останавливают и не помогают лечить уже существующую инфекцию.Для максимальной эффективности вакцинация должна вводиться до того, как человек станет сексуально активным (вступит в половые отношения с другим человеком).

Рекомендации Американского онкологического общества по вакцинации против ВПЧ

• Вакцинация против ВПЧ наиболее эффективна при вакцинации мальчиков и девочек в возрасте от 9 до 12 лет.
• Дети и молодые люди в возрасте от 13 до 26 лет, которые не были вакцинированы или не получили все свои дозы, должны получить вакцину как можно скорее. Вакцинация молодых людей не предотвратит такое количество раковых заболеваний, как вакцинация детей и подростков.
• ACS не рекомендует вакцинацию против ВПЧ лицам старше 26 лет.

Подробнее см. Вакцины против ВПЧ .

Вирус Эпштейна-Барра (EBV)

EBV — это тип вируса герпеса. Это, вероятно, наиболее известно как вызывающее инфекционный мононуклеоз, часто называемый «мононуклеозом» или «болезнью поцелуев». Помимо поцелуев, ВЭБ может передаваться от человека к человеку при кашле, чихании или при совместном использовании питьевой или столовой посуды. Большинство людей в Соединенных Штатах инфицированы EBV к концу подросткового возраста, хотя не у всех развиваются симптомы моно.

Как и другие инфекции, вызванные вирусом герпеса, инфицирование ВЭБ продолжается всю жизнь, хотя у большинства людей симптомы отсутствуют в течение первых нескольких недель. EBV инфицирует и остается в определенных белых кровяных клетках в организме, называемых B-лимфоцитами (также называемыми B клетками ). Не существует лекарств или других методов лечения, чтобы избавиться от ВЭБ, и нет вакцин, которые помогли бы предотвратить его, но инфекция ВЭБ не вызывает серьезных проблем у большинства людей.

Инфекция

EBV увеличивает риск заболевания раком носоглотки (рак задней части носа) и некоторыми типами быстрорастущих лимфом, например лимфомой Беркитта.Это также может быть связано с лимфомой Ходжкина и некоторыми случаями рака желудка. Рак, связанный с ВЭБ, чаще встречается в Африке и некоторых частях Юго-Восточной Азии. В целом, очень немногие люди, инфицированные ВЭБ, когда-либо заболеют этим раком.

Вирус гепатита B (HBV) и вирус гепатита C (HCV)

И HBV, и HCV вызывают вирусный гепатит, тип инфекции печени. Другие вирусы также могут вызывать гепатит (например, вирус гепатита А), но только HBV и HCV могут вызывать долгосрочные (хронические) инфекции, которые увеличивают вероятность рака печени.В Соединенных Штатах менее половины случаев рака печени связаны с инфекцией HBV или HCV. Но это число намного выше в некоторых других странах, где гораздо чаще встречаются и вирусный гепатит, и рак печени. Некоторые исследования также предполагают, что длительная инфекция ВГС может быть связана с некоторыми другими видами рака, такими как неходжкинская лимфома.

ВГВ и ВГС передаются от человека к человеку во многом так же, как и ВИЧ (см. Раздел о ВИЧ ниже) — через совместное использование игл (например, при употреблении инъекционных наркотиков), незащищенный секс или роды.Они также могут передаваться при переливании крови, но это редкость в Соединенных Штатах, поскольку донорская кровь проверяется на эти вирусы.

Из двух вирусов инфекция HBV с большей вероятностью вызывает симптомы, такие как гриппоподобное заболевание и желтуха (пожелтение глаз и кожи). Большинство взрослых полностью выздоравливают от инфекции HBV в течение нескольких месяцев. Лишь очень небольшая часть взрослых заболевает хронической инфекцией ВГВ, но этот риск выше у маленьких детей. Люди с хронической инфекцией ВГВ имеют более высокий риск рака печени.

ВГС с меньшей вероятностью вызывает симптомы, чем ВГВ, но с большей вероятностью вызывает хроническую инфекцию, которая может привести к повреждению печени или даже к раку. По оценкам, 3,2 миллиона человек в Соединенных Штатах имеют хроническую инфекцию ВГС, и большинство из них даже не подозревают, что у них она есть. Чтобы помочь найти некоторые из этих неизвестных инфекций, Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют всем людям, родившимся между 1945 и 1965 годами (а также некоторым другим людям из группы высокого риска), сдавать анализы крови для проверки на ВГС.(Более полный список лиц, которым следует пройти тестирование на ВГС, можно найти на веб-сайте CDC по адресу: www.cdc.gov/hepatitis/C/cFAQ.htm.)

Как только инфекция обнаружена, можно использовать лечение и профилактические меры для замедления повреждения печени и снижения риска рака. Инфекции гепатита B и C можно лечить с помощью лекарств. Лечение хронического гепатита С комбинацией лекарств в течение как минимум нескольких месяцев может избавить многих людей от ВГС. Ряд препаратов также можно использовать для лечения хронического гепатита B.Хотя они не излечивают болезнь, они могут снизить риск повреждения печени, а также могут снизить риск рака печени.

Существует вакцина для предотвращения инфекции HBV, но не вакцина от HCV. В Соединенных Штатах вакцина против ВГВ рекомендована всем детям. Он также рекомендуется взрослым, подверженным риску заражения. Сюда входят люди, инфицированные ВИЧ, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, потребители инъекционных наркотиков, люди в определенных групповых домах, люди с определенными заболеваниями и профессиями (например, медицинские работники) и другие.(Для получения более полного списка тех, кому следует сделать вакцину против ВГВ, посетите веб-сайт CDC по адресу: www.cdc.gov/hepatitis/B/bFAQ.htm.)

Для получения дополнительной информации см. Рак печени .

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

ВИЧ, вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), не вызывает рака напрямую. Но ВИЧ-инфекция увеличивает риск заболевания несколькими видами рака, особенно некоторыми из них, связанными с другими вирусами.

ВИЧ может передаваться через сперму, вагинальные жидкости, кровь и грудное молоко от ВИЧ-инфицированного человека.Известные пути распространения включают:

• Незащищенный секс (оральный, вагинальный или анальный) с ВИЧ-инфицированным лицом
• Инъекции иглами или инъекционным оборудованием, ранее использовавшимся ВИЧ-инфицированным
• Пренатальный (до рождения) и перинатальный (во время родов) контакт младенцев от ВИЧ-инфицированных матерей
• Грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями
• Переливание продуктов крови, содержащих ВИЧ (риск заражения ВИЧ в результате переливания составляет менее 1 на миллион в США из-за анализа крови и скрининга доноров)
• Пересадка органов от ВИЧ-инфицированного человека (доноры проходят тестирование на ВИЧ)
• Проникающие травмы или несчастные случаи (обычно укол иглой) у медицинских работников при уходе за ВИЧ-инфицированными пациентами или при работе с их кровью

ВИЧ — это , а не , который передается насекомыми, через воду или при случайном контакте, например при разговоре, рукопожатии, объятиях, кашле, чихании, или при совместном использовании посуды, ванных комнат, кухонь, телефонов или компьютеров.Он не передается через слюну, слезы или пот.

ВИЧ инфицирует и разрушает лейкоциты, известные как Т-хелперы, что ослабляет иммунную систему организма. Это может позволить процветать некоторым другим вирусам, таким как ВПЧ, что может привести к раку.

Многие ученые считают, что иммунная система также играет важную роль в атаке и уничтожении новообразованных раковых клеток. Слабая иммунная система может позволить новым раковым клеткам выжить достаточно долго, чтобы превратиться в серьезную опасную для жизни опухоль.

ВИЧ-инфекция связана с более высоким риском развития саркомы Капоши и рака шейки матки. Это также связано с некоторыми видами неходжкинской лимфомы, особенно с лимфомой центральной нервной системы.

Другие типы рака, которые с большей вероятностью могут развиться у людей с ВИЧ-инфекцией, включают:

Некоторые другие, менее распространенные виды рака также могут с большей вероятностью развиваться у людей с ВИЧ.

Поскольку ВИЧ-инфекция часто протекает бессимптомно в течение многих лет, человек может иметь ВИЧ долгое время и не знать об этом.CDC рекомендует всем в возрасте от 13 до 64 лет хотя бы один раз пройти тестирование на ВИЧ в рамках обычного медицинского обслуживания.

Вакцины для предотвращения ВИЧ не существует. Но есть способы снизить риск заражения, например воздержаться от незащищенного секса или совместного использования игл с ВИЧ-инфицированным. Для людей с высоким риском заражения ВИЧ, таких как потребители инъекционных наркотиков и люди, чьи партнеры инфицированы ВИЧ, прием лекарств (в виде таблеток каждый день) — еще один способ снизить риск заражения.

Для людей, уже инфицированных ВИЧ, прием препаратов против ВИЧ может помочь замедлить повреждение иммунной системы, что может помочь снизить риск заражения некоторыми из перечисленных выше видов рака.

Для получения дополнительной информации см. ВИЧ-инфекция, СПИД и рак.

Вирус герпеса человека 8 (HHV-8)

HHV-8, также известный как вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV), был обнаружен почти во всех опухолях у пациентов с саркомой Капоши (СК).СК — это редкий, медленно растущий рак, который часто проявляется в виде красновато-фиолетовых или сине-коричневых опухолей прямо под кожей. При KS клетки, выстилающие кровеносные и лимфатические сосуды, инфицированы HHV-8. Инфекция заставляет их слишком много делиться и жить дольше, чем следовало бы. Подобные изменения могут в конечном итоге превратить их в раковые клетки.

HHV-8 передается половым путем и, по-видимому, передается другими путями, например, через кровь и слюну. Исследования показали, что менее 10% людей в США инфицированы этим вирусом.

Инфекция HHV-8 длится всю жизнь (как и другие вирусы герпеса), но, по-видимому, не вызывает заболевания у большинства здоровых людей. Гораздо больше людей инфицировано HHV-8, чем когда-либо заболевает KS, поэтому вполне вероятно, что для его развития необходимы и другие факторы. Ослабленная иммунная система, по-видимому, является одним из таких факторов. В США почти все люди, у которых развивается СК, имеют другие состояния, ослабляющие их иммунную систему, такие как ВИЧ-инфекция или подавление иммунитета после трансплантации органов.

KS был редкостью в Соединенных Штатах, пока не начал появляться у людей со СПИДом в начале 1980-х годов. Число людей с СК в США снизилось с пика в начале 1990-х годов, скорее всего, из-за лучшего лечения ВИЧ-инфекции.

Для получения дополнительной информации о СК см. Саркома Капоши.

Инфекция

HHV-8 также была связана с некоторыми редкими формами рака крови, такими как первичный выпот. лимфома. Вирус также был обнаружен у многих людей с многоцентровой болезнью Кастлемана , — чрезмерным разрастанием лимфатических узлов, которое действует очень похоже и часто перерастает в рак лимфатических узлов (лимфому).(Для получения дополнительной информации см. Болезнь Кастлмана, ). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять роль HHV-8 в этих заболеваниях.

Т-лимфотрофный вирус человека-1 (HTLV-1)

HTLV-1 был связан с типом лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы, который называется Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых (ATL). Этот рак встречается в основном в южной части Японии, Карибского бассейна, Центральной Африки, некоторых частях Южной Америки и в некоторых группах иммигрантов на юго-востоке Соединенных Штатов.

Помимо ATL, этот вирус может вызывать другие проблемы со здоровьем, хотя у многих людей с HTLV-1 их нет.

HTLV-1 принадлежит к классу вирусов ретровирусов . Эти вирусы используют РНК (вместо ДНК) для своего генетического кода. Для размножения они должны пройти дополнительный этап, чтобы превратить свои гены РНК в ДНК. Некоторые из новых генов ДНК могут затем стать частью хромосом человеческой клетки, инфицированной вирусом. Это может изменить способ роста и деления клетки, что иногда может привести к раку.

HTLV-1 — это что-то вроде ВИЧ, другого ретровируса человека. Но HTLV-1 не может вызвать СПИД. У людей HTLV-1 распространяется теми же путями, что и ВИЧ, например, незащищенный секс с партнером, инфицированным HTLV-1, или инъекция иглой после того, как инфицированный человек использовал его. Матери, инфицированные HTLV-1, также могут передать вирус своим детям, хотя этот риск можно снизить, если мать не кормит грудью.

Инфекция HTLV-1 в США встречается редко. Менее 1% людей в США инфицированы HTLV-1, но этот показатель намного выше в группах людей с высоким риском (таких как потребители инъекционных наркотиков).С 1988 г. вся кровь, сдаваемая в США, проверяется на HTLV-1. Это значительно снизило вероятность заражения при переливании крови, а также помогло контролировать возможное распространение инфекции HTLV-1.

После заражения HTLV-1 вероятность развития ATL может достигать 5%, обычно после длительного отсутствия симптомов (20 и более лет).

Полиомавирус клеток Меркеля (MCV)

MCV был обнаружен в 2008 году в образцах от редкого и агрессивного типа рака кожи, называемого карциномой из клеток Меркеля .Большинство людей заражаются MCV в какой-то момент (часто в детстве), и обычно это не вызывает никаких симптомов. Но у некоторых людей с этой инфекцией вирус может влиять на ДНК внутри клеток, что может привести к раку клеток Меркель. Сейчас считается, что почти все виды рака из клеток Меркель связаны с этой инфекцией.

Пока неясно, как люди заражаются этим вирусом, но он был обнаружен во многих частях тела, включая нормальную кожу и слюну.

Для получения дополнительной информации см. Рак кожи: Клеточная карцинома Меркеля .

Вирусы с неопределенной или недоказанной связью с раком у людей

Вирус обезьяны 40 (SV40)

SV40 — это вирус, который обычно поражает обезьян. Некоторые вакцины против полиомиелита, приготовленные между 1955 и 1963 годами, были сделаны из клеток обезьян, и позже было обнаружено, что они содержат SV40.

Некоторые более ранние исследования показали, что заражение SV40 может увеличить риск развития у человека мезотелиомы (редкий рак слизистой оболочки легких или брюшной полости), а также некоторых опухолей головного мозга, рака костей и лимфом.Но точность этих более ранних исследований была поставлена ​​под сомнение.

Ученые обнаружили, что у некоторых лабораторных животных, таких как хомяки, развились мезотелиомы, когда они были намеренно инфицированы SV40. Исследователи также заметили, что SV40 может сделать клетки мыши, выращенные в лаборатории, злокачественными.

Другие исследователи изучили образцы биопсии некоторых видов рака человека и обнаружили фрагменты ДНК, которые выглядят так, как будто они могли быть из SV40. Но не все исследователи обнаружили это, и очень похожие фрагменты также можно найти в тканях человека, которые не проявляют признаков рака.

На данный момент крупнейшие исследования, посвященные этой проблеме, не выявили повышенного риска развития мезотелиомы или других видов рака среди людей, получивших зараженную вакцину от полиомиелита в детстве. Например, недавнее увеличение случаев мезотелиомы легких наблюдалось в основном у мужчин в возрасте 75 лет и старше, большинство из которых не получили бы вакцину. Среди возрастных групп, которые, как известно, получили вакцину, заболеваемость мезотелиомой фактически снизилась. И хотя женщины с такой же вероятностью были вакцинированы, у гораздо большего числа мужчин по-прежнему диагностируется мезотелиома.

Итог: несмотря на то, что SV40 вызывает рак у некоторых лабораторных животных, имеющиеся на данный момент данные свидетельствуют о том, что он не вызывает рак у людей.

Как вирус может вызвать рак?

Когда вы слышите слово «вирус», вы можете думать о легких временных заболеваниях, например о простуде или круглосуточном гриппе. Но некоторые вирусы также связаны с определенными видами рака. Поскольку медицинское сообщество узнало больше об этих связях, оно разработало вакцины, которые, защищая от определенных вирусных инфекций, помогают предотвратить рак.Одним из наиболее ярких примеров является вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), которая была впервые разработана немногим более десяти лет назад. «Осведомленность о вирусах и их потенциальной связи с раком определенно возросла за последнее десятилетие», — говорит Натали Годби, доктор медицинских наук, гинеколог-онколог в нашей больнице недалеко от Феникса. «Но всегда есть возможности для улучшения». И многие вирусы, вызывающие рак, еще не имеют вакцин, предназначенных для их предотвращения.

Вирусы, инфекции и рак

Когда вирусы вызывают инфекцию, они распространяют свою ДНК, влияя на генетический состав здоровых клеток и потенциально вызывая их превращение в рак.Инфекции ВПЧ, например, заставляют ДНК вируса объединяться с ДНК хозяина, нарушая нормальное функционирование клеток. Другие вирусы, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирус гепатита С (ВГС), могут повышать риск развития рака у человека, влияя на иммунную систему организма. В большинстве случаев определенные вирусы поражают только определенные клетки в организме, например вирусы простуды, поражающие слизистую оболочку носа и горла. Вот почему определенные вирусы связаны только с определенными видами рака.

Хотя у большинства людей, инфицированных ВПЧ, не развивается рак, несколько сильнодействующих штаммов вируса вызывают подавляющее большинство рака шейки матки, второго по распространенности рака у женщин во всем мире. «ВПЧ вызывает около 98 процентов случаев рака шейки матки, поэтому он вызывает серьезную озабоченность», — говорит доктор Годби. «Пациенты с ВПЧ должны пройти соответствующее обследование во время постановки диагноза, например, с помощью кольпоскопии, и должны регулярно проходить скрининговые обследования». Пап-тест, или мазок Папаниколау, позволяет врачам обнаруживать предраковые изменения в клетках шейки матки, помогая облегчить меры раннего вмешательства, направленные на предотвращение развития рака шейки матки.По словам доктора Годби, после введения теста Папаниколау в 1950-х годах уровень заболеваемости раком шейки матки значительно снизился.

Но HPV связан не только с раком шейки матки. Он также связан с раком влагалища, вульвы, анального канала, головы и шеи, что делает усилия по просвещению еще более важными для профилактики. «Мы знали о связи между ВПЧ и раком шейки матки в течение многих лет, но большинство людей не знают, что этот вирус также может быть прямой связью с другими видами рака», — говорит доктор Годби. И хотя мужчины заражаются ВПЧ примерно так же, как женщины, скрининговое обследование для диагностики вируса у мужчин отсутствует.

Распространенные вирусы, вызывающие рак

Другие распространенные типы вирусов, вызывающих рак, включают:

• Вирус Эпштейна-Барра (EBV) , который представляет собой тип вируса герпеса, чаще всего вызывающий инфекционный мононуклеоз, или «мононуклеоз». Инфекции ВЭБ повышают риск рака носоглотки, некоторых типов быстрорастущих лимфом и некоторых видов рака желудка. Как и ВПЧ, ВЭБ-инфекции распространены, но не рак, связанный с ВЭБ.
• Вирус гепатита B (HBV) и HCV , которые вызывают вирусный гепатит, разновидность инфекции печени.Хронические инфекции печени, вызванные HBV и HCV, встречаются редко, но когда они возникают, они повышают риск рака печени. Менее половины случаев рака печени в США связаны с инфекцией HBV или HCV.
• ВИЧ , вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ увеличивает риск развития нескольких типов рака, включая саркому Капоши, рак шейки матки, неходжкинскую лимфому, рак анального канала и рак легких.

«Мы определенно увидели преимущества вакцин против ВПЧ», — сказал д-р.Говорит Годби. «Было бы здорово, если бы вакцины были разработаны против других вирусов».

7 вирусов, вызывающих рак человека

Эта статья является второй из двух частей серии, посвященной вирусологии рака. Здесь можно найти введение в инфекционные причины рака.

На вирусы опухолей человека приходится от 12% до 20% раковых заболеваний во всем мире. Вирусы могут приводить к раку, связываясь с белками хозяина, размножаясь, когда иммунная система человека ослаблена, и захватывая пролиферирующие клетки человека.По сравнению с другими вирусами, опухолевые вирусы человека необычны, потому что они инфицируют, но не убивают их клетки-хозяева. Это позволяет опухолевым вирусам человека создавать стойкие инфекции.

Вирус Эпштейна-Барра: лимфома Беркитта, болезнь Ходжкина и карцинома носоглотки
Поскольку опухолевые вирусы человека иногда зависят от ослабленного иммунитета хозяина, факторов окружающей среды и клеточных мутаций хозяина, один тип вирусов может вызывать различные типы рака.Например, EBV связан с лимфомой Беркитта, карциномой носоглотки и некоторыми формами болезни Ходжкина. ВЭБ может легко инфицировать и изменять генетический код В-клеток человека и может предрасполагать пациентов с ослабленным иммунитетом к злокачественным опухолям.

Его раннее открытие (1964 г.) и моноклональный геном сделали вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) одним из наиболее изученных примеров вируса, вызывающего рак. Лимфома Беркитта вызывается сверхэкспрессией гена MYC , который кодирует фактор транскрипции, который модулирует гены, связанные с развитием клеточного цикла, апоптозом и клеточной трансформацией.Заражение EBV может привести к мутации MYC , которая позволяет человеческим В-клеткам неограниченно пролиферировать. В зависимости от стадии развития В-клеток во время инфицирования ВЭБ, инфекция ВЭБ также может приводить к различным формам лимфомы Беркитта. Недавние исследования показывают, что развитие лимфомы Беркитта может быть полимикробным по своей природе. Например, у детей, недавно инфицированных возбудителем малярии Plasmodium falciparum , вероятность развития лимфомы Беркитта выше.

У пациентов с болезнью Ходжкина ВЭБ может напрямую запускать онкогенез, особенно через конститутивную экспрессию MYC . Связь ВЭБ с болезнью Ходжкина является многофакторной и включает такие факторы, как страна проживания, гистологический подтип, пол, этническая принадлежность и возраст.

Наконец, EBV может вызвать рак носоглотки, который может быть результатом латентного периода вируса в эпителиальных клетках носоглотки. Генетические мутации, вызванные инфекцией EBV, зависят от типа и штамма вируса, но курение связано с карциномой носоглотки и, возможно, приводит к реактивации EBV.

Патологи смогли использовать последние достижения вирусной онкологии для визуализации рака под микроскопом. Двойное мечение злокачественных клеток, как на рисунке 1, показывает совместную экспрессию ранних РНК вируса Эпштейна-Барра (коричневато-черный цвет) и латентного мембранного белка 1 (LMP1; красный цвет). LMP1 является хорошо зарекомендовавшим себя суррогатным маркером EBV и показан на рисунке 1 (справа) при иммуногистохимическом окрашивании инфицированных EBV клеток .

Рисунок 1. Вирусы папилломы человека 16 и 18: карцинома шейки матки, карцинома анального канала, карцинома ротоглотки, карцинома полового члена.Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1186979/

Вирусы папилломы человека 16 и 18: карцинома шейки матки, карцинома анального канала, карцинома ротоглотки, карцинома полового члена
Вирус папилломы человека (ВПЧ) — самый распространенный в мире вирус, передающийся половым путем, и он присутствует у 79 миллионов американцев. Геном ВПЧ разделен на три области: некодирующая регуляторная область, расположенная выше по течению; «ранний» регион, вовлеченный в репликацию вируса и онкогенез; и «поздняя» область, которая кодирует структурные белки вирусного капсида.Когда геном ВПЧ интегрируется в хромосомы человека, он нарушает открытую рамку считывания и вызывает сверхэкспрессию двух вирусных онкогенов. Эти онкогены снижают экспрессию белка-супрессора опухолей р53 (также известного как «хранитель генома») и нарушают регуляцию белка ретинобластомы (pRB), что в конечном итоге может привести к раку.

В странах с доступными профилактическими услугами здравоохранения произошло резкое снижение (примерно на 70% с 1955 по 1992 год) смертности от рака шейки матки.Это связано с развитием и повсеместным распространением скрининга на рак шейки матки (мазок Папаниколау). Кроме того, вакцинация против ВПЧ теперь доступна для людей в возрасте до 45 лет, что предотвращает примерно 70-80% случаев рака.

Связанный с саркомой герпесвирус Капоши: саркома Капоши, лимфома с первичным выпотом, многоцентровая болезнь Кастлемана
Саркома Капоши — наиболее распространенный вид рака у нелеченных людей с положительным ВИЧ-статусом. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши, также известен как вирус герпеса-8 (HHV-8).KSHV инфицирует эндотелиальные клетки и модулирует пути, контролирующие пролиферацию клеток, экспрессию генов и метаболизм. KSHV может избирательно активировать и подавлять свои циклы литической репликации во время сочетанных инфекций с другими микробами, ощущая ресурсы и клеточные условия. На рисунке 2 (слева) можно визуализировать саркому Капоши, вызванную KSHV, в легких пациента со СПИДом. Заражение несколькими вирусами, вероятно, будет синергетическим, что является важным соображением для людей с ослабленным иммунитетом, поскольку у них выше вероятность развития инфекций.
Рисунок 2. Вирус гепатита B и вирус гепатита C: гепатоцеллюлярная карцинома. Изображение Винсента Дж. Мойлана. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3716290/

Вирус гепатита В и вирус гепатита С: гепатоцеллюлярная карцинома
Вирус гепатита B (HBV) представляет собой гепаднавирус с оболочкой ДНК, который может вызывать гепатоцеллюлярную карциному (HCC). ГЦК является третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире. HBV может интегрироваться в геном человека и реплицироваться в клетках печени, напрямую увеличивая канцерогенную активность через несколько сигнальных путей в печени.Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), популярный маркер для медицинской диагностики активного гепатита B, накапливается в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая окислительный стресс и вызывая повреждение печени. HBsAg также увеличивает подвижность клеток и снижает апоптоз.

По крайней мере, два вирусных белка (включая белок HBV X и поверхностный антиген гепатита B) и несколько мРНК человека (например, miR-122) были связаны с гепатоцеллюлярной карциномой. Белок HBV X обнаруживается в высоких цитозольных концентрациях в гепатоцитах, инфицированных HBV.Белок HBV X играет сложную роль в гепатоцеллюлярной карциноме. Было показано, что он снижает апоптоз, вызванный несколькими клеточными медиаторами, такими как p53, Fas, TNF и TGF-бета, но также было показано, что он увеличивает апоптоз, способствуя производству активных форм кислорода (ROS), которые повреждают гепатоциты.

Вирус гепатита С (ВГС), РНК-вирус, является наиболее частой причиной гепатоцеллюлярной карциномы. Подобно вирусу гепатита B, HCV играет многофакторную роль в развитии рака печени.Например, HCV может активировать пути, которые приводят к фиброзу печени, влияют на апоптоз и выживаемость клеток, взаимодействуют с иммунными клетками и влияют на метаболические процессы. В отличие от HBV, HCV не может интегрироваться в геном человека. Прогрессирование ВГС может занять от 20 до 40 лет и включает прогрессирующий фиброз печени в результате необратимых генетических и эпигенетических изменений. Злокачественная трансформация клеток печени при ГЦК включает множество путей и может вызывать мутации таких генов, как p53, PIKCA и бета-катенин.Риск рака печени, по-видимому, зависит от вирусного генотипа, а генотипы 3, 25, 26 и 27 HCV являются более канцерогенными.

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослого человека типа 1 (HTLV-1): Т-клеточный лейкоз
HTLV-1 — это ретровирусная инфекция, поражающая лейкоциты, известные как Т-клетки. Хотя инфекция HTLV-1 редко вызывает серьезное заболевание, она может приводить к Т-клеточному лейкозу взрослых у 2-5% инфицированных людей или к мышечным расстройствам, связанным с HTLV-1, у 0,25-2% инфицированных людей.Несмотря на связь HTLV-1 с раком, его вызывающие рак механизмы плохо изучены из-за трудностей с распространением этого вируса в культуре тканей. Однако Т-клетки, инфицированные HTLV-1, могут претерпевать генетические и эпигенетические изменения. Кроме того, полипротеин Gag может играть важную роль, поскольку он отвечает за сборку и высвобождение вирусных частиц. На рисунке 3 (справа) HTLV-1 виден с помощью криогенной просвечивающей электронной микроскопии. С помощью криогенного ПЭМ решетчатую структуру белков Gag можно изучить и сравнить с другими ретровирусами (такими как ВИЧ).

Рисунок 3. Полиомавирус из клеток Меркеля: карцинома из клеток Меркеля. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4885087/

Полиомавирус клеток Меркеля: карцинома клеток Меркеля
Последний вирус, связанный с раком человека, — полиомавирус клеток Меркеля (MCV). Редкий рак кожи, карцинома из клеток Меркеля (MCC), был первым раком человека, который был связан с полиомавирусом. На сегодняшний день это единственный полиомавирус с надежной коллекцией научных данных, подтверждающих его классификацию в качестве возбудителя злокачественных новообразований человека.МКР считается нейроэндокринным раком, который обычно возникает у людей с ослабленной иммунной системой, подвергающихся воздействию солнечных лучей (например, у пожилых людей). Некоторые подтипы MCV являются резидентами микробиома кожи, но исследования жизненного цикла вируса MCV остаются безрезультатными.

Дополнительная литература

Белый Мартин К. и др. (2014). Вирусы и рак человека: долгий путь открытия молекулярных парадигм.

Шлом и Галли (2018). Вакцины как неотъемлемый компонент иммунотерапии рака.

Vrinten et al. (2017). Чего люди боятся рака? Систематический обзор и мета-синтез опасений по поводу рака среди населения в целом.

Rolls et al. (2010). Рассеянный склероз, лимфома и рак носоглотки: центральная роль вируса Эпштейна-Барра?

Маклафлин-Друбин и др. (2007). Вирусы, связанные с раком человека.

Как некоторые вирусы вызывают рак

В большинстве случаев эффекты вируса кратковременны и относительно легки, как простуда.Однако иногда эти микроорганизмы могут причинить более существенный вред, а долгосрочное воздействие определенных вирусов может включать такие осложнения, как рак.

Считается, что около 10% случаев рака во всем мире вызваны вирусами, и большинство из них поражает людей в развивающихся странах. Многие связанные с вирусами виды рака могут проявиться через годы, прежде чем они станут симптоматичными, что затрудняет точное определение этого процента. .

BSIP / UIG / Getty Images

Как вирус вызывает рак

Все вирусы состоят из генетического материала (который может быть ДНК или РНК), заключенного в белковую оболочку.Вирусы обладают способностью вторгаться в «хозяина», такого как человек или животное.

Иногда это вторжение вызывает рак через онкогенез — многоступенчатый процесс, в котором здоровые клетки претерпевают определенные генетические мутации (ошибки в генетическом материале), которые приводят к раку.

Есть несколько способов, которыми вирус может вызвать рак:

• Непосредственно повреждает ДНК в клетках-хозяевах, что приводит к раку
• Изменение иммунной системы таким образом, что она становится менее способной бороться с раковыми клетками (которые изначально могли развиться не из-за вируса)
• Хроническое воспаление
• Разрушение нормальная регуляция деления клеток в организме

Каждый раз, когда клетки делятся, существует риск генетической мутации.Некоторые вирусы вызывают воспаление или повреждение тканей, что вызывает повышенное деление клеток, что увеличивает вероятность того, что мутации произойдут, что в конечном итоге приведет к раку.

Вирусы, вызывающие рак

Ряд различных вирусов был связан с раком. И ДНК, и РНК вирусы могут вызывать рак. Как правило, вирус вызывает определенный тип или несколько типов рака из-за того, как он взаимодействует с организмом.

HTLV-1 — это ретровирус (похожий на ВИЧ), вызывающий Т-клеточную лейкемию / лимфому взрослого человека.HHV-8 (также известный как вирус герпеса саркомы Капоши, KSHV) может вызывать саркому Капоши. Полиомавирус из клеток Меркеля (McPyV) может вызывать карциному из клеток Меркеля, форму рака кожи. Вирус очень распространен среди населения в целом, но рак, связанный с вирусом McPyV, встречается редко.

Если у вас был диагностирован вирус, связанный с раком, у вас может быть повышенный риск развития соответствующего типа рака. Если у вас есть известный риск, важно не отставать от рекомендованных обследований и профилактических стратегий, чтобы избежать потенциально серьезных последствий рака.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это вирус, передающийся половым путем, от которого страдают почти 80 миллионов американцев. Это наиболее распространенный тип инфекции, передаваемой половым путем.

В настоящее время известно более ста штаммов ВПЧ, но считается, что лишь небольшая часть из них вызывает рак. Штаммы ВПЧ, наиболее часто связанные с раком, включают ВПЧ 16 и ВПЧ 18.

Вакцинация от ВПЧ — прививка, защищающая от ВПЧ 16 и ВПЧ 18 — доступна для детей в возрасте от 11 до 12 лет и может проводиться с 9 до 26 лет.

Обнаружение ДНК вируса ВПЧ обнаруживается в:

• Рак шейки матки: 90%
• Рак вульвы: 69%
• Рак анального канала: 91%
• Рак влагалища: 75%
• Рак полового члена: 63%
• Рак головы и шеи: 30% случаев рака ротовой полости и 20% рака горла

В отношении некоторых других видов рака данные менее достоверны. Например, ВПЧ связан с раком легких, но не известно, способствует ли ВПЧ развитию рака легких.Взаимодействие с другими людьми

Гепатит B и рак

Инфекции вирусного гепатита B чрезвычайно заразны и передаются через кровь, сперму и другие жидкости организма от одного человека к другому. Общие способы заражения включают незащищенный секс, передачу инфекции от матери ребенку во время родов и совместное использование игл для внутривенных инъекций (чаще всего при употреблении наркотиков, а также при нанесении татуировки).

Большинство людей выздоравливают от острой инфекции гепатита B, но у некоторых людей развивается хроническая инфекция гепатита B.Хронические инфекции чаще встречаются у тех, кто заразился в раннем детстве, и у тех, у кого нет никаких симптомов.

Заражение вирусом гепатита B (HBV) увеличивает риск развития рака печени. Рак печени чаще встречается у людей с хроническим гепатитом B.

Большинство детей, рожденных с 1980-х годов, были вакцинированы против гепатита B, и взрослые, которые не были вакцинированы, могут обсудить этот вариант со своими врачами.

Гепатит С и рак

Инфекция гепатита С также увеличивает риск развития рака печени.Вирус распространяется через инфицированную кровь, например, при переливании крови и при внутривенном употреблении наркотиков, но у многих людей нет очевидных факторов риска заражения.

Первоначальная инфекция может вызвать симптомы, но у вас может быть тихая инфекция без каких-либо заметных эффектов. Поскольку иммунная система со временем атакует вирус, развивается фиброз печени (рубцевание), что в конечном итоге приводит к циррозу (гибели клеток). Это хроническое воспаление может привести к раку печени.

В настоящее время рекомендуется, чтобы взрослые, родившиеся между 1945 и 1965 годами, проходили тестирование на эту болезнь, а также другие люди, которые могут находиться в группе риска.

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) и рак

Вирус Эпштейна-Барра чаще всего вызывает мононуклеоз, но также известно, что он вызывает рак носоглотки и карциному желудка. Кроме того, этот вирус связан с развитием нескольких различных типов лимфомы, в том числе:

• Посттрансплантационная лимфома: от 1 до 20% людей заболевают лимфомой после трансплантации органа, и почти все они связаны с инфекциями вируса Эпштейна-Барра.
• ВИЧ-ассоциированная лимфома: более 90% ВИЧ-ассоциированных лимфом связаны с ВЭБ.
• Лимфома Беркитта. В Африке лимфома Беркитта является причиной более половины всех онкологических заболеваний у детей, и почти все они связаны с вирусом Эпштейна-Барра.
• Лимфома Ходжкина: считается, что вирус Эпштейна-Барра играет роль в 30-50% случаев болезни Ходжкина в США

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и рак

ВИЧ и рак связаны несколькими способами.Неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, первичная лимфома ЦНС, лейкемия и миелома связаны с ВИЧ-инфекцией. Помимо лимфом, ВИЧ увеличивает риск саркомы Капоши, рака шейки матки, рака легких, рака анального канала и рака печени.

Иммуносупрессия, вызванная вирусом ВИЧ, может предрасполагать людей с этим заболеванием к раку, поскольку иммунные клетки не могут эффективно бороться с раковыми клетками, когда человек инфицирован ВИЧ. Поскольку ВИЧ ослабляет иммунную систему, раковые клетки, вызванные вирусом Эпштейна-Барра или любой другой мутацией, могут размножаться и выживать, вызывая у человека тяжелое заболевание от рака.

ВИЧ-инфекция также вызывает пролиферацию определенных иммунных клеток (В-клеток), повышая риск перепроизводства и мутации, которые могут привести к В-клеточному раку.

Профилактика

Многие вирусы, которые могут привести к раку, передаются от человека к человеку. Некоторые бактерии и паразиты также связаны с развитием рака. Профилактика является ключевым компонентом предотвращения рака как осложнения любой инфекции.

Практика безопасного секса и отказ от совместного использования игл — это два способа снизить риск.Важность общего здоровья — правильного питания и физических упражнений — подтверждается осознанием того, как подавленная иммунная функция может повысить риск некоторых видов рака, индуцированного вирусами.

Профилактика рака, вызываемого вирусами, является развивающейся областью исследований, особенно в области профилактики с помощью вакцин.

Кроме того, исследователи работают над стратегиями, которые используют вирусы для борьбы с раком.

Слово Verywell

Важно отметить, что большинство вирусов не вызывают рак.Даже когда вирусы вызывают генетические мутации, связанные с раком, большая часть поврежденных клеток удаляется здоровой иммунной системой.

Когда вирусная инфекция или какой-либо другой тип инфекции приводит к образованию раковых клеток, способных ускользать от иммунной системы, часто действуют другие факторы, например, слабая иммунная система.

Вирусные инфекции — Консультант по терапии рака

Вирусная пневмония

Вирусы могут вызывать как внебольничную, так и внутрибольничную пневмонию, и их не признают в качестве причины пневмонии у тяжелобольных пациентов.Хотя наиболее частыми вирусными причинами пневмонии являются грипп и парагрипп, пневмония чаще развивается в результате бактериальной суперинфекции на фоне респираторной вирусной инфекции, чем из-за самого вируса. Аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус — менее частые причины пневмонии.

Метапневмовирус человека, а также коронавирусы тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) были определены в начале 21 века как причины серьезной, а иногда и смертельной вирусной пневмонии.Здоровые взрослые, особенно беременные, у которых развивается острая инфекция ветряной оспы, подвержены риску тяжелой пневмонии с высоким уровнем летальности.

Вирусный менингит / энцефалит

Большинство менингитов вирусной этиологии не вызывают критического заболевания. Наиболее частым заметным исключением является вирус простого герпеса (ВПГ). В то время как менингит, вызванный ВПГ, обычно вызывается ВПГ 2 (который вызывает большую часть генитального герпеса) и имеет доброкачественное течение, энцефалит, вызванный ВПГ, чаще всего возникает из-за ВПГ1 (который производит большинство холодных ядер) и связан с высоким риском заболеваемости и смертности.

На региональном уровне важно учитывать вирус Западного Нила (WNV), вирусы восточного и западного энцефалита лошадей (EEEV и WEEV), вирус Сент-Луиса, вирус колорадской клещевой лихорадки, вирус Повассана и другие.

За пределами США следует рассматривать вирус японского энцефалита, вирус долины Мюррей и вирус Чандипура у пациентов с тяжелым энцефалитом из нужных регионов.

Корь, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп и краснуха могут вызывать как вирусный энцефалит, так и иммуноопосредованный постинфекционный энцефалит.Эти две сущности бывает трудно различить клинически. При постинфекционном энцефалите магнитно-резонансная томография (МРТ) часто показывает мультифокальные поражения белого вещества.

Кожные проявления вирусных болезней

Хотя сами по себе не считаются ведущими к критическому заболеванию, кожные проявления HSV и VZV могут наблюдаться у тяжелобольных пациентов. Эти два вируса неактивны в нервных корешках с момента заражения, что обычно происходит в детстве, до тех пор, пока иммуносупрессия или стресс не вызовут реактивацию.

Вирусный гепатит

Вирусы — наиболее частые возбудители инфекционных гепатитов. В редких случаях молниеносный гепатит может быть вызван вирусом гепатита A, B, C или E, а также вирусом простого герпеса. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловирус (CMV) обычно вызывают более легкий гепатит.

Вирусная пневмония

Рентген грудной клетки или компьютерная томография (КТ) с диффузными инфильтратами у пациента с клиническими признаками и симптомами, соответствующими инфекции, должны вызвать подозрение на вирусную пневмонию.Типичные признаки и симптомы включают жар, одышку и кашель. На более тяжелое заболевание указывают тахипноэ, гипоксия и нестабильность гемодинамики. Обычный посев респираторных образцов будет отрицательным, если пациент не заражен бактериями, обычно Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae или другими стрептококками.

Окрашивание

по Граму при вирусной пневмонии без суперинфекции может выявить полиморфно-ядерные клетки, но мало бактерий, если они вообще есть.

Вирусный менингит / энцефалит

Пациенты с вирусным менингитом обычно обращаются с жаром и головной болью.Также могут присутствовать светобоязнь, ригидность шеи и вялость. Анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ) показывает плеоцитоз с количеством лейкоцитов (WBC), как правило, менее 250 клеток / микролитр, слегка повышенным уровнем белка, обычно менее 150 мг / дл, и нормальным уровнем глюкозы. На ранней стадии заболевания можно увидеть преобладание нейтрофилов, что может привести к подозрению врача на бактериальный менингит. Если повторить через 8 часов, будет заметен сдвиг в сторону преобладания лимфоцитов.

Различие между менингитом и энцефалитом основано на церебральной функции.При менингите, хотя может присутствовать летаргия, когнитивные функции остаются в норме. При энцефалите могут наблюдаться изменения психического статуса, двигательной или сенсорной функции, речи или движения, поведения и личности. Судороги могут возникать как при менингите, так и при энцефалите.

Хотя чистый энцефалит не сопровождается признаками раздражения менингеальных органов (светобоязнь и скованность шеи), у пациентов часто бывает менингоэнцефалит с элементами поражения как менингеальных, так и церебральных органов. Очаговые неврологические признаки, связанные с энцефалитом, могут включать парез, паралич черепных нервов и патологические рефлексы.

Кожные проявления вирусной болезни

Орофациальные герпесные поражения, обычно вызываемые HSV1, обычно наблюдаются у тяжелобольных пациентов, когда вирус реактивируется из-за стресса или иммуносупрессии, перемещаясь от тела нервных клеток вдоль аксона к коже. Типичным проявлением реактивации орофациального вируса HSV1 является появление множественных пузырей, заполненных жидкостью, которые позже лопаются и превращаются в струпья. Эти поражения чаще всего видны на губах, но могут быть видны где угодно на лице и часто пропускаются, когда они связаны с пролежнями, вызванными желудочными или эндотрахеальными трубками.

Поражения генитального герпеса также реактивируются при стрессе и чаще всего обнаруживаются на гениталиях или в перианальной области. Поражения HSV1 и 2 содержат активный вирус, и следует соблюдать строгую гигиену рук, чтобы предотвратить передачу микроорганизма себе или другим пациентам.

Реактивация VZV, также известная как опоясывающий лишай, происходит в результате стресса или иммуносупрессии. Как и HSV, вирус остается латентным в теле нервной клетки и перемещается по аксону к коже во время реактивации.При реактивации ветряной оспы боль может предшествовать видимым признакам инфекции.

VZV — возбудитель ветряной оспы. Медицинские работники без иммунитета к ветряной оспе, особенно беременные или беременные, из-за риска аномалии плода или потери у беременных с острой ветряной оспой должны избегать ухода за пациентами с реактивацией ветряной оспы.

Типичный кожный опоясывающий лишай представляет собой группу волдырей, обычно ограниченных одним дерматомом, часто ориентированных полосой.Волдыри изначально заполнены прозрачной жидкостью, а затем наполняются кровью, затем высыхают и покрываются коркой. Как только поражения полностью покрываются коркой, они больше не считаются инфекционными.

У пациентов с ослабленным иммунитетом вирус может распространяться по нервным клеткам и поражать несколько дерматомов. Это называется диссеминированным опоясывающим лишаем. Поражения не пересекают среднюю линию тела. Сыпь при ветряной оспе чаще всего возникает на туловище, но может поражать и другие части тела, включая глаза и уши, часто с серьезными последствиями для зрения и слуха.

Вирусный гепатит

Нарушения ферментов печени и аномальные функциональные тесты печени часто встречаются у пациентов в критическом состоянии и вызваны широким спектром факторов. Хронический гепатит B или C может лежать в основе таких аномалий.

Молниеносный острый вирусный гепатит может привести к тяжелому заболеванию. Типичное начальное проявление включает тошноту / рвоту, анорексию, лихорадку, боль в животе, желтуху и признаки коагулопатии.

Гепатит А редко вызывает фульминантную печеночную недостаточность, за исключением случаев, когда он возникает на фоне уже существующего заболевания печени, особенно хронического гепатита С.Летальность обычно составляет менее 1%, но несколько выше у пациентов старше 40 лет.

Фульминантная печеночная недостаточность очень редко встречается при остром гепатите С, а если проявляется, то обычно на фоне хронического гепатита В. Фульминантная печеночная недостаточность также очень редко встречается при гепатите В, за исключением случаев коинфекции с гепатитом D. При фульминантной печеночной недостаточности при вирусе гепатита Е (HEV) летальность достигает 3%, а у беременных женщин, как правило, в третьем триместре беременности, она возрастает почти до 25%.Смертность также выше у пациентов с уже существующим заболеванием печени или недоеданием.

И HSV 1, и HSV 2 вовлечены в молниеносный гепатит. В группу риска входят новорожденные, пациенты с подавлением иммунитета из-за болезни или лекарств, а также беременные женщины. Может наблюдаться сопутствующее поражение легких, лимфатических узлов или селезенки, а также язвы полости рта или гениталий. Летальность высока.

ЦМВ-гепатит обычно характеризуется умеренным повышением уровня трансаминаз.

Вирусная пневмония

Важно иметь низкий индекс подозрения на вирусную пневмонию, особенно в сезон респираторных вирусов, обычно в зимние месяцы. Быстрая идентификация излечимого вируса, такого как грипп, RSV или CMV, может снизить заболеваемость и смертность, если лечение начато своевременно. Поддерживающая терапия, включая при необходимости искусственную вентиляцию легких, может быть единственной доступной терапией для многих респираторных вирусов. Пациентам с гриппом и пневмонией следует назначать капельные меры предосторожности.Для постановки диагноза крайне важно получить соответствующие образцы.

Вирусный менингит / энцефалит

Лечение большинства вирусов центральной нервной системы (ЦНС) является поддерживающим. Поскольку ВПГ поддается лечению противовирусными препаратами, важно начать эмпирическую терапию этой распространенной причины энцефалита в ожидании результатов тестирования полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости. CMV и VZV также являются излечимыми вирусами ЦНС и должны быть включены в список тестов для восприимчивых людей.

Кожные проявления вирусной болезни

Вирусные кожные инфекции редко опасны для жизни, но могут быть очень болезненными. Противовирусные препараты используются при значительных реактивированных кожных проявлениях HSV и при VZV. У пациентов с реактивацией VZV следует применять модифицированные меры по изоляции контактов, чтобы медицинские работники и посетители, подверженные ветряной оспе, не подвергались воздействию при контакте с пациентом.

Пациентам с диссеминированной реактивацией VZV (более одного дерматома) в дополнение к мерам предосторожности при контакте должны быть приняты меры по воздушной изоляции.Некоторые больницы помещают всех пациентов с ослабленным иммунитетом с реактивацией VZV на меры предосторожности, связанные с переносимостью воздушно-капельным путем, ожидая распространения инфекции. Меры предосторожности могут быть отменены, когда поражения покрываются коркой.

Вирусный гепатит

Лечение острого вирусного гепатита является поддерживающим, за исключением гепатита ВПГ, который следует лечить парентерально высокими дозами ацикловира. Роль терапии ЦМВ у иммунокомпетентных пациентов неясна. Пациентов с ослабленным иммунитетом и ЦМВ-инфекцией следует лечить пероральным валганцикловиром или, если они не могут принимать пероральные препараты, внутривенным ганцикловиром.

Пациентам с вирусными инфекциями в отделении интенсивной терапии (ОИТ) следует оказывать поддерживающую терапию, соответствующую любой инфекции. Респираторная поддержка может потребоваться при гипоксии или дыхательных путях, а для поддержания артериального давления могут потребоваться прессоры. Своевременный диагноз важен для различения излечимой и неизлечимой инфекции. Своевременное выполнение соответствующих мер предосторожности по изоляции важно для контроля распространения инфекционных вирусов, таких как грипп и RSV, среди медицинских работников, других пациентов и их посетителей.

Вирусная пневмония

Самым быстрым и эффективным средством диагностики вирусной пневмонии является использование респираторной ПЦР-панели. Промывание носа, мазок из носоглотки или бронхоальвеолярный лаваж можно отправить и обработать для выявления распространенных вирусов в течение нескольких часов. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов, потому что многие люди являются носителями обычных респираторных вирусов, особенно в зимние месяцы. Посев вирусов, иммуноферментный анализ, иммунофлуоресценция и серология также могут использоваться для определения этиологии подозреваемой вирусной пневмонии.Наличие в анамнезе вакцинации против гриппа не исключает диагноза гриппа.

Несколько исследований показывают, что сывороточные уровни прокальцитонина, пептида-предшественника кальцитонина, выделяемого паренхиматозными клетками в ответ на бактериальные токсины, могут использоваться в качестве индикатора вероятности бактериальной пневмонии по сравнению с вирусной. Считается, что уровень прокальцитонина менее 0,1 мкг / л вряд ли может быть связан с бактериальной пневмонией, и исследования продемонстрировали успешный отказ от антибиотиков в этих случаях.

У пациентов с подозрением на пневмонию следует сразу же провести экспресс-тест на антиген гриппа, если сезон гриппа уже начался (когда уровень заражения гриппом в сообществе низкий, отрицательная прогностическая ценность теста падает, а тест не рекомендуемые). Не следует отказываться от противовирусной терапии в ожидании результатов анализов у ​​пациентов, достаточно больных, чтобы их можно было госпитализировать. Тест является высокоспецифичным, поэтому положительные результаты обычно указывают на инфекцию, тогда как отрицательные результаты следует подтверждать более чувствительными методами идентификации, такими как посев, иммунофлуоресценция или ПЦР с обратной транскриптазой.Обратите внимание, что недавнее получение живой аттенуированной вакцины против гриппа приведет к ложноположительному экспресс-тесту на антиген гриппа.

Большинство больных гриппом не имеют поражения нижних дыхательных путей. Наличие вирусной пневмонии следует подозревать у пациентов с прогрессирующим обострением лихорадки, одышки и, в конечном итоге, гипоксии. КТ с высоким разрешением показывает мультифокальную перибронховаскулярную консолидацию или диффузные помутнения матового стекла. Вторичная бактериальная пневмония по отношению к гриппу является причиной примерно 25% смертей, связанных с гриппом.О его наличии свидетельствует рецидив лихорадки или ухудшение кашля после периода улучшения.

Эти данные должны побудить к немедленному рассмотрению антибактериальной терапии. Другими более редкими осложнениями, связанными с гриппом, являются миозит, энцефалит, поперечный миелит, менингит, синдром Гийена-Барре, миокардит и перикардит.

Вирусный менингит / энцефалит

Несколько клинических ключей могут указывать на специфическую этиологию вирусной инфекции ЦНС:

— данные об укусах комаров или история их укусов наводят на мысль о вирусе, передаваемом комарами, например.g., вирус WNV или Сент-Луисского энцефалита в зависимости от географии

— укус летучей мыши или собаки должен вызывать опасения по поводу бешенства, равно как и водобоязнь и глоточные спазмы

— выраженная слабость, особенно вялый паралич, наводит на мысль о WNV

.

— контакт с грызунами означает, что вирус лимфоцитарного хориоменингита следует рассматривать как

-паротит предполагает паротит у непривитого пациента

— везикулярная сыпь на дерматомическом образце указывает на VZV

— поражения, преобладающие в височных долях на МРТ, часто выявляются при ВПГ

.

— Красные кровяные тельца (эритроциты) в спинномозговой жидкости при нетравматической пункции соответствуют HSV

.

В большинстве случаев асептического менингита / энцефалита диагноз не ставится.ПЦР-тесты доступны для большинства вирусов и в значительной степени заменили вирусные культуры. При подозрении на вирусную этиологию энцефалита важно как можно скорее исключить ВПГ, так как лечение доступно, и болезнь почти всегда заканчивается летальным исходом, если ее не лечить.

При подозрении на ВПГ-энцефалит следует немедленно начать эмпирическое лечение внутривенным (в / в) ацикловиром. Серологический анализ может быть использован для диагностики, если результаты ПЦР не выявлены. Присутствие IgM в сыворотке или спинномозговой жидкости является диагностическим признаком ВЗН, а тесты на антитела могут быть полезны и для других вирусов энцефалита, переносимого членистоногими.

Кожные проявления вирусной болезни

Поражения кожи часто можно отнести к HSV или VZV только по клиническим проявлениям. Если есть сомнения относительно причины, поражение может быть снято с поверхности и взято мазком для ПЦР или прямого флуоресцентного анализа на антитела.

Вирусный гепатит

Диагноз гепатита A, B, C, D и E может быть установлен серологически. Наличие ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови указывает на активную репликацию вируса. Для диагностики гепатита ВПГ может потребоваться биопсия печени, если виремия ВПГ не может быть обнаружена в образце крови.ЦМВ-гепатит можно предположить по аномалиям печеночных тестов при отсутствии других причин в условиях ЦМВ-виремии.

Вирусная пневмония

Пневмонит (вызванный аспирацией содержимого желудка, лекарствами, химическими веществами, гиперчувствительностью и т. Д.)

Отек легких

Инфаркт легкого

Бактериальная пневмония (особенно атипичные организмы)

Грибковая пневмония

Респираторный дистресс-синдром взрослых

Диффузное альвеолярное кровотечение

Эозинофильная пневмония

Острая интерстициальная пневмония

Криптогенная организующая пневмония

Менингит / энцефалит

Внутричерепная опухоль

Медикаментозный менингит (чаще всего вызывается НПВП, сульфамидными препаратами, антитимоцитарным глобулином и внутривенным иммуноглобулином)

Васкулит ЦНС

Церебральная малярия

Бактериальный менингит

Бактериальный абсцесс головного мозга

Туберкулезный менингит

Грибковый менингит

Кожные проявления вирусной болезни

Контактный дерматит

Раздражающий дерматит

Кандидозный дерматит

Вирусный гепатит

Гепатит, вызванный гипотонией («шоковая печень»)

Лекарственный гепатит

Токсин-индуцированный гепатит

Лептоспироз

Лихорадка денге

Малярия

Брюшной тиф

Вирусная пневмония

Промывание носа, мазок из носоглотки или бронхоальвеолярный лаваж (отправка на посев, окрашивание иммунофлуоресцентными антителами или ПЦР с обратной транскриптазой на респираторные вирусные патогены)

Экспресс-тест на антиген гриппа (во время сезона гриппа) в промывании носа, мазке из носоглотки или жидкости бронхоальвеолярного лаважа

Вирусный менингит / энцефалит

ПЦР CSF на HSV, VZV, CMV, энтеровирус, WNV, другие вирусы в соответствии с регионом

Сывороточные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусу лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), эпидемического паротита, кори

Сыворотка для определения вирусной нагрузки ВИЧ

Кожные проявления вирусного заболевания

ПЦР или прямые флуоресцентные антитела соскоба кожи на ВПГ, VZV

Вирусный гепатит

Сывороточный гепатит А, IgM

Сывороточный поверхностный антиген гепатита В и ядерный IgM против гепатита В

Сывороточный иммуноглобулин G (IgG) к гепатиту С и качественная РНК (вирусная нагрузка)

Сыворотка IgM к гепатиту Е и качественная РНК (вирусная нагрузка)

Общий анти-HDV (вирус гепатита D) в сыворотке

Биопсия печени для посева на ВПГ или иммуногистохимии

Сывороточная ДНК ЦМВ

Вирусная пневмония

Большинство этиологий вирусных пневмоний не имеют эффективного лечения.Наиболее заметным частым исключением является грипп. По этой причине важно начать эмпирическую терапию гриппа у пациентов с признаками и симптомами, соответствующими этой инфекции, во время сезона гриппа и незамедлительно отправить соответствующие диагностические тесты.

Существует два класса препаратов, действующих против гриппа. Адамантаны, амантадин и римантадин, которые активны только против гриппа A, и ингибиторы нейраминидазы, занамивир, осельтамивир и перамивир, которые активны против гриппа A и B.Циркулирующие недавно штаммы были устойчивы к тому или иному классу, поэтому при выборе эмпирического противовирусного препарата в конкретный сезон гриппа обязательно следовать указаниям должностных лиц общественного здравоохранения.

Осельтамивир доступен только в форме для энтерального введения. При пероральном введении, через орогастральный или назогастральный зонд, он хорошо всасывается даже у пациентов в критическом состоянии. Занамивир доступен только в виде перорального ингаляционного агента, и его не следует назначать пациентам, находящимся на ИВЛ, поскольку известно, что он забивает трубки вентилятора.Он также противопоказан пациентам с астмой или другим хроническим респираторным заболеванием из-за его склонности вызывать бронхоспазм. Пациенты в критическом состоянии, которые не могут переносить энтеральные препараты из-за желудочно-кишечных проблем, должны рассматриваться как кандидаты на внутривенное введение перамивира, которое было одобрено FDA в 2014 г. Исследования фазы III занамивира для внутривенного введения начались в январе 2011 г.

Следует отметить, что не ожидается, что противовирусные препараты от гриппа приведут к излечению от болезни. Противовирусная терапия сокращает продолжительность симптомов гриппа на 1-3 дня.Их преимущества являются наибольшими, когда они начинаются в течение первых 24-48 часов с момента появления симптомов. Ряд ретроспективных исследований, многие из которых проводились с использованием данных новой эпидемии гриппа h2N1, показывают, что использование противовирусных препаратов у госпитализированных пациентов помогает уменьшить осложнения, сократить сроки госпитализации и снизить количество госпитализаций и смертности в ОИТ. Поэтому не следует откладывать лечение в ожидании результатов тестирования на грипп. Некоторые исследования показывают, что противовирусные препараты могут иметь некоторую пользу у госпитализированных пациентов с гриппом даже после 4 или 5 дней появления симптомов.

Рибавирин обладает активностью против RSV и метапневмовируса человека. Было показано, что у взрослых реципиентов трансплантатов стволовых клеток с инфекцией RSV раннее использование ингаляционного рибавирина снижает заболеваемость и смертность. В отчетах о случаях описано использование комбинаций рибавирина с ВВИГ и / или паливизумабом (моноклональным антителом против RSV) с переменным успехом.

Менингит / энцефалит

Из всех вирусных причин менингита и энцефалита только HSV и VZV четко поддаются лечению.Было показано, что эффекты инфекции вирусом гриппа ослабляются при введении ингибиторов нейраминидазы и адамантанов, но они не были специально изучены при инфекциях ЦНС и, как ожидается, не будут использоваться при постинфекционном энцефалите.

Кожные проявления вирусной болезни

Чтобы максимизировать потенциальные преимущества лечения, противовирусную терапию следует начинать в течение первых 72 часов после появления симптомов. Лечение оральных или генитальных поражений, вызванных вирусом простого герпеса, или опоясывающего лишая ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром ускоряет разрешение, и его следует рассмотреть, если такие поражения вызывают боль.Пациенты с опоясывающим герпесом старше 50 лет подвержены повышенному риску развития постгерпетической невралгии и по возможности нуждаются в лечении.

Пациентам с диссеминированным заболеванием, офтальмологическим поражением и иммуносупрессией следует сначала вводить ацикловир внутривенно, а затем переходить на пероральный противовирусный препарат. Все три из этих агентов могут быть связаны с нефротоксичностью из-за кристаллизации лекарства в канальцах. Во время терапии пациенты должны получать гидратацию. Необходимо обеспечить обезболивание при болях из-за поражений кожи.В нескольких исследованиях не удалось продемонстрировать эффективность глюкокортикоидов в предотвращении постгерпетической невралгии.

Вирусный гепатит

За исключением гепатита ВПГ, который лечат парентеральным ацикловиром в высоких дозах, лечение вирусного гепатита является поддерживающим. Роль противовирусных препаратов при ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных пациентов неясна, но пациентов с ослабленным иммунитетом и ЦМВ-болезнью следует лечить пероральным валганцикловиром, если это возможно, или ганцикловиром внутривенно.

Пациентам с молниеносной печеночной недостаточностью, вызванной гепатитом B, специалисты рекомендуют противовирусную терапию для снижения риска рецидива гепатита B после трансплантации печени.

Приемлемыми вариантами являются монотерапия ламивудином, телбивудином или энтекавиром. Адефовир и тенофивир не рекомендуются из-за риска нефротоксичности. Терапия интерфероном не рекомендуется в острых случаях из-за риска гепатотоксичности.

От гриппа

Осельтамивир: 75 мг внутрь 1 раз в 12 раз каждые 5 дней (более длительные сроки могут быть рассмотрены для пациентов в критическом состоянии или с ослабленным иммунитетом, у которых репликация вируса в дыхательных путях часто продлевается)

Занамивир (ВНИМАНИЕ: не следует применять тяжелобольным пациентам или пациентам, находящимся на ИВЛ): 2 ингаляции (всего 10 мг) два раза в день x 5 дней

Перамивир: 600 мг внутривенно (одобрено FDA в качестве одноразовой терапии неосложненного гриппа, рекомендовано CDC для применения в течение 5 дней тяжелобольным пациентам)

Амантидин: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 24-48 часов после исчезновения симптомов

Римантадин: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 24-48 часов после исчезновения симптомов

Для вирусов герпеса:

Ацикловир

При энцефалите, опоясывающем герпесе и других серьезных инфекциях (пневмония, гепатит): 10 мг / кг в / в каждые 8 ​​часов

При тяжелом генитальном или кожно-слизистом герпесе: 5 мг / кг в / в каждые 8 ​​часов

При рецидиве генитального герпеса легкой и средней степени тяжести:

200 мг перорально 5 раз в день в течение 5 дней или 400 мг 3 раза в день в течение 5 дней или 800 мг 3 раза в день в течение 2 дней

Валацикловир

При опоясывающем герпесе: 1 г внутрь 3 раза в день в течение 3 дней

При рецидиве генитального герпеса: 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3 дней

При герпесе: 2 г внутрь 2 раза в день в течение 1 дня

Фамцикловир

При опоясывающем герпесе: 500 мг внутрь каждые 8 ​​часов в течение 7 дней

При рецидивирующем генитальном герпесе у иммунокомпетентных пациентов: 1 г внутрь 2 раза в день в течение 1 дня

При герпесе: 1500 мг перорально x одна доза

Реактивация кожно-слизистого / генитального герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом: 500 мг внутрь 2 раза в сутки, 7 дней

Для CMV:

Валганцикловир: 900 мг внутрь Q12 или

Ганцикловир: 5 мг / кг в / в Q12

Для вируса гепатита B:

Ламивудин: 100 мг внутрь ежедневно

Телбивудин: 600 мг перорально ежедневно

Энтекавир: 1 мг внутрь ежедневно

Сообщалось об успешном применении экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) при резистентных случаях пневмонии, вызванной новым вирусом гриппа h2N1.

Пациенты, которые не выздоравливают от фульминантной печеночной недостаточности из-за вирусного гепатита, должны быть направлены на трансплантацию печени.

Пациенты с вирусными инфекциями в отделении интенсивной терапии должны проходить клиническое наблюдение для устранения признаков и симптомов инфекции.

Вирус гриппа проникает в столбчатые эпителиальные клетки дыхательных путей, вызывая некроз, отек и воспаление.

HSV и VZV инфицируют нервные окончания и перемещаются по сенсорным аксонам, становясь латентными в ганглиях.Во время реактивации вирус распространяется внутри ганглия и затрагивает сенсорные нейроны, кожу и / или слизистые оболочки.

Вирусный гепатит может характеризоваться холестатической картиной с застоем желчи или некрозом гепатоцитов. Большая часть травм вызвана иммунным ответом хозяина.

Пневмония

Вирусы вызывают от 10% до 30% внебольничных пневмоний у взрослых. Грипп и парагрипп являются наиболее частыми причинами вирусной пневмонии, в то время как риновирус и коронавирус чаще всего выявлялись в одном исследовании пациентов с легочными инфильтратами при рентгенографии грудной клетки, но почти во всех случаях были связаны с присутствием другого патогена.Метапневмовирус человека и респираторно-синцитиальный вирус также становятся все более важными причинами вирусной пневмонии. Гриппозная пневмония обычно возникает у пациентов из группы высокого риска.

В 2009 году появление нового вируса h2N1 (ранее называвшегося свиным гриппом) привело к всемирной пандемии. Пандемический вирус отличался от ранее циркулировавших штаммов тем, что самый высокий уровень инфицирования наблюдался у лиц в возрасте до 24 лет с высокими показателями заболеваемости и смертности среди молодых пациентов.К известным факторам риска гриппозной пневмонии относятся диабет, болезни сердца, заболевания легких, иммуносупрессия, почечная недостаточность и возраст старше 65 лет. Кроме того, было обнаружено, что ожирение и беременность являются независимыми факторами риска тяжелого инфицирования новым гриппом h2N1.

Вспышка вируса атипичной пневмонии длилась с февраля по июль 2003 г. и охватила более 8000 случаев в 29 странах. С 2004 г. случаев заболевания атипичной пневмонией не выявлено.

MERS был впервые обнаружен в 2012 году в Саудовской Аравии.На момент написания этой статьи MERS был выявлен в 9 странах Ближнего Востока и был завезен в 11 других стран, в том числе 2 случая в США.

Менингит / энцефалит

Самая частая причина вирусного менингита — энтеровирусы (Коксаки, эховирус и другие). Они особенно часто становятся причиной асептического менингита летом и ранней осенью. Распространенность ряда вирусов, переносимых членистоногими, за последнее десятилетие увеличилась, включая WNV, EEEV и вирус Powassan.

Исследование серологической распространенности 2006 года показало, что от 17% до 21% участников в возрасте от 14 до 49 лет были серопозитивными по ВПГ2 и от 58% до 62% участников были серопозитивными по ВПГ1. Бессимптомная серопозитивная реакция встречается чрезвычайно часто. Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, может возникать во время первичной инфекции или как реактивация скрытой инфекции. Летальность при лечении может достигать 30% и до 70% без лечения.

По оценкам CDC, примерно у 30% людей в США развивается опоясывающий лишай.Риск увеличивается с возрастом. Было подсчитано, что у 50% людей, доживающих до 85 лет, разовьется опоясывающий лишай.

Вирусный гепатит

Гепатит B — это глобальная проблема, с наибольшей заболеваемостью в Юго-Восточной Азии, Китае и странах Африки к югу от Сахары. Передача происходит перинатально, при половом контакте, при тесном контакте, включая совместное использование зубных щеток и бритв в домашних условиях, через чрескожную прививку и в результате переливания крови или трансплантации органов.Гепатит D эндемичен для Средиземноморского региона. Также широко распространена в некоторых странах Азии. В западных странах встречается редко. Считается, что передача аналогична гепатиту B.

Гепатит Е чаще встречается в Азии, Африке, на Ближнем Востоке и в Центральной Америке и лишь спорадически встречается в западных странах. Передается через воду, загрязненную фекалиями. HEV также может передаваться при переливании крови или трансплантации органов.

Передача простого герпеса происходит от человека к человеку в результате контакта с инфицированными очагами, тогда как ЦМВ передается от человека к человеку через кровь, мочу, респираторные выделения, цервикальную жидкость и сперму и передается вертикально.Оба вируса остаются латентными в организме на всю жизнь и реактивируются в ответ на иммуносупрессию или стресс.

Вирусная пневмония

Прогноз вирусной пневмонии зависит от организма и сопутствующих заболеваний пациента. Иногда бывает трудно отличить чистую вирусную пневмонию от вирусной пневмонии с сопутствующим ОРДС, что связано с плохим прогнозом. Смертность от гриппа варьируется от года к году в зависимости от штамма вируса. Пандемические штаммы несут более высокий риск смертности и в большей степени поражают молодых людей, чем непандемические штаммы.

Во время пандемии новый штамм h2N1 был связан с более высоким уровнем смертности среди детей, беременных женщин и пациентов с ожирением. В целом, пациенты с самым высоким риском тяжелого гриппа — это пациенты с иммуносупрессией, заболеваниями легких, сердечными заболеваниями, заболеваниями, вызывающими мышечную слабость, беременность и диабет. Летальность от SARS составила более 9%, а от MERS — 30%.

Менингит / энцефалит

ВПГ-энцефалит связан со значительной заболеваемостью и смертностью даже при своевременном начале противовирусной терапии.В одном исследовании, проведенном в Швеции, годовая смертность составила 14%, у 24% пациентов развилась эпилепсия, а у 22% были долгосрочные психоневрологические последствия.

EEE — один из самых серьезных вирусов, переносимых членистоногими, в Соединенных Штатах. Летальность составляет более 30%, и большинство выживших продолжают страдать от долговременных повреждений головного мозга.

Кожные проявления вирусной болезни

Когда HSV и VZV ограничиваются только кожей, риск смерти отсутствует. Постгерпетическая невралгия развивается у 5-20% больных опоясывающим лишаем, усиливаясь с возрастом.Глазные осложнения могут возникать как при HSV, так и при VZV, и их следует рассматривать как неотложную помощь, угрожающую зрению. Опасения по поводу опоясывающего лишая возникает, когда опоясывающий лишай затрагивает лицо, особенно нос. Пузырьки в ухе, особенно при ипсилатеральном параличе лицевого нерва, должны вызывать беспокойство по поводу синдрома Рамзи-Ханта, который представляет собой VZV или, реже, HSV, инфекцию ганглия тройничного нерва и может привести к головокружению и нарушениям вкуса, слуха и слезотечению. Другие редкие неврологические осложнения опоясывающего лишая включают асептический менингит, миелит, периферическую моторную невропатию и энцефалит.

Вирусный гепатит

Уровень смертности от вирусных гепатитов низкий. Единственным заметным исключением является гепатит Е у беременных женщин, летальность у которых достигает 25%. Важно переводить пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью в центр трансплантации печени.

На этом веб-сайте представлена ​​обновленная информация об активности гриппа по всей стране, рекомендации о том, кого вакцинировать, и какое эмпирическое противовирусное лечение давать и кому в зависимости от сезона гриппа.

Перет, Т.С., Бойвин, Г., Ли, Ю. «Характеристика метапневмовирусов человека, выделенных от пациентов в Северной Америке». J Infect Dis. т. 185. 2002. pp. 1660-3. (Генетический анализ 10 пациентов с острым заболеванием дыхательных путей, который дополнительно подтверждает, что этот вирус является патогеном для людей.)

Boivin, G, Abed, Y, Pelletier, G. «Вирусологические особенности и клинические проявления, связанные с метапневмовирусом человека: новый парамиксовирус, ответственный за острую респираторную инфекцию во всех возрастных группах». J Infect Dis. т. 186. 2002. pp. 1330-4. (Два ранних отчета, в которых указывается значение вируса HMP как причины респираторной инфекции.)

Hall, CB .. «Распространение гриппа и других респираторных вирусов: сложности и домыслы». Clin Infect Dis. т. 45. 2007. С. 353-9. (Описывает, как респираторные вирусы передаются от человека к человеку, и меры инфекционного контроля, необходимые для контроля этого распространения.)

Ной, Массачусетс. «Направление в центр экстракорпоральной мембранной оксигенации и смертность среди пациентов с тяжелым гриппом A (h2N1)». JAMA. т. 306. 2011. С. 1659–68. (Согласованное когортное исследование, демонстрирующее снижение смертности при использовании ЭКМО у пациентов с ОРДС, связанным с h2N1.)

Schuetz, P, Müller, B, Christ-Crain, M .. «Прокальцитонин для начала или прекращения приема антибиотиков при острых респираторных инфекциях». Кокрановская база данных Syst Rev .. vol. 9. 2012. pp. CD007498 (Систематический обзор, демонстрирующий, что использование прокальцитонина в качестве маркера бактериальной, а не вирусной инфекции для определения начала и продолжительности лечения антибиотиками у пациентов с острой респираторной инфекцией не было связано с более высокими показателями смертности или неудачей лечения.)

Вирусная пневмония

Вирусный гепатит

Лок, А.С., МакМахон, Б.Дж .. «Хронический гепатит B: обновленная информация 2009 г.». Гепатология. т. 50. 2009. pp. 661 (Это руководство дает рекомендации по лечению острого гепатита B.)

HSV

Xu, F, Sternberg, MR, Kottiri, BJ. «Тенденции в распространенности вируса простого герпеса типа 1 и типа 2 в Соединенных Штатах». JAMA. т. 296. 2006. pp. 964 (Исследование серологической распространенности HSV1 и HSV2.)

VZV

Hales, CM, Harpaz, R, Ortega-Sanchez, I, Bialek, SR.. «Обновленная информация о рекомендациях по применению вакцины против опоясывающего герпеса». MMWR. т. 63. 2014. С. 729-731. (Рекомендации CDC по вакцинации для предотвращения реактивации опоясывающего лишая и ее последствий.)

Менингит / энцефалит

Тайлер, К.Л. «Возникающие вирусные инфекции центральной нервной системы: часть 1». Arch Neurol .. vol. 66. 2009. pp. 939

.

Тайлер, К.Л. «Возникающие вирусные инфекции центральной нервной системы: часть 1». Arch Neurol .. vol.66. 2009. С. 1064–74. (В этих двух обзорах обсуждаются новые вирусные причины инфекций ЦНС, включая ЛЗН, вирус японского энцефалита, вирус Тосканы, вирус оспы обезьян и вирус чикунгунья.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

6 вирусов, которые могут вызывать рак — Основы здоровья от клиники Кливленда

На самом деле врачи и ученые не знают, что вызывает большинство видов рака. Да, некоторые виды образа жизни, например курение, могут повысить ваш риск. Иногда играют роль наследственные факторы, например, если у вас в семье есть рак груди.

Клиника Кливленда — некоммерческий академический медицинский центр. Реклама на нашем сайте помогает поддерживать нашу миссию.Мы не поддерживаем продукты или услуги, не принадлежащие Cleveland Clinic. Политика

А иногда — в редких случаях — рак может быть вызван вирусом.

Это не происходит с большинством людей, — говорит онколог Дейл Шепард, доктор медицинских наук. Но вирусы могут вызывать некоторые виды рака, особенно у людей с поведением высокого риска, таких как:

• Использование внутривенные препараты и совместное использование игл.
• Имея незащищенный секс с несколькими партнерами.
• Не выбирая пройти вакцинацию против определенных вирусов, вызывающих рак.

Почему вы не заболеете раком от гриппа

Это не просто вирус, вызывающий рак. Его только вирусы, поражающие определенные типы клеток вашего тела. И даже «тогда это только в определенных случаях», — объясняет доктор Шепард.

Вот как это происходит:

1. Вирус проникает здоровая клетка.
2. Присоединяется к ДНК клетки и пытается изменить генетический код, указывая, как ваше тело построен и поддерживается.
3. Это вызывает ячейка вести себя ненормально.
4. Некоторые ненормальные клетки бесконтрольно размножаются, создавая раковую опухоль.

Вирусы, связанные с раком

Большинство вирусов, например, вызывающих простуду и грипп, никогда не переходите к шагу 4.

«Вирусы, поражающие ваши легкие и дыхательные пути, для Например, не оставайтесь в теле надолго », — говорит доктор Шепард. «Даже если вирус проникает в клетки ваших дыхательных путей и прикрепляется к вашей ДНК, вашей иммунной системе быстро избавится от неисправных ячеек.Однако клетки в других областях ваше тело, как и печень, не обновляется так быстро. Инфекции в этих клетках может стать более опасным ».

Есть несколько вирусов, которые связаны с раком. Тем не менее, некоторые из них довольно распространены.

• Вирус Эпштейна-Барра (EBV). Этот вирус наиболее известен как вызывающий мононуклеоз (моно). Большинство людей в США в какой-то момент заболеют ВЭБ, независимо от того, заболеют они на самом деле или нет. ВЭБ останется в вашем теле на всю жизнь, обычно не вызывая проблем.Однако ВЭБ иногда может вызвать лимфому, рак лимфатической системы.
• Гепатит B и C. Эти вирусы распространяются через контакт с инфицированной кровью и половым путем с инфицированным человеком. Люди с этими вирусами болеют гепатитом (воспалением печени). Если инфекция длится долго, она может необратимо повредить вашу печень, что называется циррозом. Цирроз может привести к раку печени.
• Вирус герпеса человека 8 (HHV-8). Этот вирус передается в основном половым путем.Хотя у большинства людей он не вызывает симптомов, он может вызвать саркому Капоши, особенно у людей с ослабленной иммунной системой.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ передается при контакте с инфицированной кровью и половым путем с инфицированным человеком. Хотя ВИЧ наиболее известен как вызывающий СПИД, он поражает лейкоциты и ослабляет вашу иммунную систему. Это увеличивает риск всех видов заболеваний, в том числе рака. ВИЧ связан с саркомой Капоши, лимфомой, раком головы и шеи и раком анального канала.
• Вирус папилломы человека (ВПЧ). Этот вирус может заразить вашу кожу или слизистые оболочки. Иногда вызывает остроконечные кондиломы. Вы можете заразиться ВПЧ половым путем, и у большинства сексуально активных людей есть по крайней мере одна инфекция ВПЧ в течение своей жизни. Обычно ваша иммунная система избавляется от инфекции, но иногда ВПЧ может вызвать рак шейки матки. Он также может вызывать некоторые виды рака головы и шеи, например рак горла.

«Непонятно, почему эти вирусы по-разному реагируют у разных людей », — говорит доктор.

No related posts.