Мукозальная иммунная система пищеварительного и респираторного трактов: возможности профилактики и лечения инфекционных заболеваний | Каннер
1. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Слободенюк В.В., Караулов А.В. Микробиоценозы открытых полостей и мукозальный иммунитет. Эффективная фармакотерапия. 2013;27:6-11.
2. Климов В.В. Мукозальная иммунная система Эл. доступ. http://ssmu.immunology.sibhost.ru/IM/MALT.pdf Просмотрено 27.01.2018.
3. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;8(I):19-27.
4. Новое в физиологии мукозального иммунитета. Ред. А.В. Караулов, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев, Ю.В. Несвижский. ПМГМУ им. И.М. Сеченова. М., 2015. 168 c.
6. Eksteen B., Grant A.J., Miles A., Curbishley S.M., Lalor P.F., Hubscher S.G. et al. Hepatic endothelial CCL25 mediates the recruitment of CCR9 + guthoming lymphocytes to the liver in primary sclerosing cholangitis. J Exp Med. 2004;200:1511–7.
7. Campbell D.J., Butcher E.C. Rapid acquisition of tissue-specific homing phenotypes by CD4(+) T cells activated in cutaneous or mucosal lymphoid tissues. J Exp Med. 2002;195:135–41.
8. Liu Y., Wang X.Y., Yang X., Jing S., Li Z., Gao S. Lung and intestine: a specific link in an ulcerative colitis rat model. Gastroenterol Res Practice. 2013:124530.
9. Kunkel E.J., Kim C.H., Lazarus N.H., Vierra M.A., Soler D., Bowman E.P., Butcher E.C. CCR10 expression is a common feature of circulating and mucosal epithelial tissue IgA Ab-secreting cells. J Clin Invest. 2003;111:1001–10.
11. Schuijt T.J., Lankelma J.M., Scicluna B.P. et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut. 2015. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309728.
12. Samuelson D.R., Welsh D.A., Shellito J.E. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Frontiers Microbiol. 2015;6:1085.
14. Tulic M.K., Piche T., Verhasselt V. Lung–gut crosstalk: evidence, mechanisms and implications for the mucosal inflammatory diseases. Clin Exp Allergy. 2016 Apr;46(4):519-28. doi: 10.1111/cea.12723.
15. Zuercher A.W., Jiang H.Q., Thurnheer M.C., Cuff C.F., Cebra J.J. Distinct mechanisms for cross-protection of the upper versus lower respiratory tract through intestinal priming. J Immunol. 2002 October 1;169(7):3920-3925. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.7.3920.
16. Fireman Z., Osipov A., Kivity S., Kopelman Y., Sternberg A., Lazarov E. et al. The use of induced sputum in the assessment of pulmonary involvement in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2000;95:730–734.
17. Тхакушинова Н.Х. Клинико-эпидемио логи ческие особенности острых кишечных инфекций вирусной и сочетанной этиологии у детей в Краснодарском крае. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016;6:2935.
18. Подколзин А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в Российской Федерации. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2015. 46 с.
19. Беляев Д.Л., Долгина Е.Н., Бабаянц А.А. Участие хронических микст-инфекций с вирусами группы герпеса в формировании тяжелого синдрома смешанных инфекций микробновирусной этиологии. Росс. аллергологич. журнал. 2008;1(1):41-42.
20. Белан Ю.Б., Полянская Н.А., Лобова Е.Ф. Катамнестическое наблюдение за детьми с микст-вариантом ротавирусной инфекции. Актуальна інфектологія. 2015;4:70-75.
21. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кухтевич Е.В., Гришина Ю.Ю. Эпидемиология инфекционных болезней. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 495 с.
22. Голубев А.О. Клинико-иммунологические особенности сочетанных сальмонеллезов у детей и иммунотерапия постинфекционного бактерионосительства. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 2013. 22 с.
23. Шкарин В.В., Сергеева А.В. Эпидемиологи ческие и клинические особенности сочетанных респираторных инфекций у детей. Детские инфекции. 2017;16(1):51-56.
24. Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation. J Exp Med. 2006;203:269-73. doi: 10.1084/jem.20051745.
25. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y., Peaper D.R., Ho J.H., Murray T.S., Iwasaki A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 29;108(13):5354-9. doi: 10.1073/pnas.1019378108. Epub 2011 Mar 14.
27. Хаитов Р.М. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 521 с.
28. Potta J., Mahlakoiv T., Mordstein M. IFN-λ determines the intestinal epithelial antiviral host defense. PNAS. 2011;108(19):7944-7949.
29. Извин А.И., Катаева Л.В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и патологии. Вестник оториноларингологии. 2009;2:65-68.
30. Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Караулов А.В. Микробиоценозы и здоровье человека. М.: Династия, 2015. 548 с.
31. Андрианова Е.Н., Снегирева Н.Ю., Рывкин А.И. Дисбиоз верхнего отдела респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания у часто болеющих детей. Педиатрия. 2009;2:35-39.
32. Булатова Е.М., Богданова Н.М., Лобанова Е.А., Габрусская Т.В. Пробиотики: клинические и диетологические аспекты применения. Педиатрия. 2010;89(3):84–90.
33. West C.E., Renz H., Jenmalm M.C., Kozyrskyj A.L., Allen K.J., Vuillermin P., Prescott S.L. The gut microbiota and inflammatory non-communicable diseases: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):313; quiz 14. doi: 10.1016/j.jaci.2014.11.012.
34. Marsland B.J., Salami O. Microbiome influences on allergy in mice and humans. Curr Opin Immunol. 2015 Oct;36:94-100. doi: 10.1016/j.coi.2015.07.005. Epub 2015 Jul 26.
36. Zuccotti G., Meneghin F., Aceti A. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2015;70:1356–71.
37. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчинникова М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса. Рос. вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(4):63-68.
38. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Лектины: в растворах и сорбированные, активные и латентные, системные и сетевые, флюоресцентные и хемилюминесцентные, в регуляции сборок и деградации, синергистические и синбиотические. Здоровье и образование в XXI веке. 2014;16(3):64–68.
39. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Мукозальный иммунитет против патогенов и опухолей с участием системы «Лектины пробиотиков – Гликополимеры». Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2015;3:62–69.
40. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Кофункционирование защитных систем: мукозальный иммунитет и система комплемента человека. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2015; 5(105):113122.
41. Sanchez B., Gonzalez-Rodriguez I., Arboleya S., Lopez P., Suarez A., Ruas-Madiedo P. et al. The Effects of Bifidobacterium breve on Immune Mediators and Proteome of HT29. Cells Monolayers. 2015;Article ID 479140. http://dx.doi.org/10.1155/2015/479140
42. Мамчур В.И., Левых А.Э. Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы). Таврический медико-биологический вестник. 2012;15(2):315-322.
43. Furci L., Sironi F., Tolazzi M., Vassena L., Lusso P. Alpha-defensins block the early steps of HIV-1 infection: interference with the binding of gp120 to CD4. Blood. 2007;109(29):2928–2935.
44. Артамонов А.Ю., Рыбакина Е.Г., Орлов Д.С., Корнева Е.А. Биологическая активность и молекулярно-клеточные механизмы действия антимикробных пептидов человека и животных. Фундамент. наука и клинич. медицина. 2014; 11(1):5-25.
45. Wang G. Post-translational modifications of natural antimicrobial peptides and strategies for peptide engineering. Curr. Biotechnol. 2012;1(1):72–79.
46. Xu L. Antimicrobial activity and membraneactive mechanism of tryptophan zipper-like β-hairpin antimicrobial peptides. Amino Acids. 2015;47(11):2385–2397.
47. Dong N. Strand length-dependent antimicrobial activity and membrane-active mechanism of arginineand valine-rich β-hairpin-like antimicrobial peptides. Antimicrob. Agents Chemother. 2012;56(6):2994–3003.
48. Bullard R.S., Gibson W., Bose S.K., Belgrave J., Eaddy A., Wright C. et al. Functional analysis of the host defense peptide Human в Defensin-1: new insight into its potential role in cancer. Mol. Immunol. 2008;45(8):839–848.
49. Gunstone F., Harwood J., Dijkstra A. The Lipid Handbook. CRC Press, NY, 2007:134-141.
50. Пантелеев П.В. Структурно-функциональное исследование антимикробных пептидов животного происхождения. Автореф. дисс. на соиск. степени канд. химич. наук. М., Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. 2015. 24 с.
51. Budikhina A.S., Pinegin B.V. Defensins – multifunctional cations peptides of human. Immunopathology, allergology, infectology. 2008;2(1):31–40.
52. Dawson M.J., Scott R.W. New horizons for host defense peptides and lantibiotics. Curr. Opin. Pharmacol. 2012;12(5):545–550.
53. Islam M.R., Nagao J., Zendo T., Sonomoto K. Antimicrobial mechanism of lantibiotics. Biochem. Soc. Trans. 2012;40(6):1528–1533.
54. Kruszewska D., Sahl H.G., Bierbaum G., Pag U., Hynes S.O., Ljungh A. Mersacidin eradicates methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a mouse rhinitis model. J. Antimicrob. Chemother. 2004;54:648–653.
55. Dijkshoorn L., Bogaards S., Nemec A. The synthetic N-terminal peptide of human lactoferrin, hLF(1–11), Is highly effective against experimental infection caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Chemother. 2004;48:4919-4921.
56. Fritsche T.R., Rhomberg P.R., Sader H.S., Jones R.N. Antimicrobial activity of omiganan pentahydrochloride tested against contemporary bacterial pathogens commonly responsible for catheterassociated infections. J Antimicrob Chemother. 2008;61(5):1092-1098. doi: 10.1093/jac/dkn074.
57. Min-Duk S., Hyung-Sik W., Ji-Hun K., Tsogbadrakh M., Lee B. Antimicrobial Peptides for Therapeutic Applications: A Review. Molecules. 2012;17(10): 12276-12286. doi:10.3390/molecules171012276.
58. Бондаренко В.М. Обоснование и тактика назначения в медицинской практике различных форм пробиотических препаратов. Фарматека. 2012;13:77–87.
59. Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В. Анализ профилактического и лечебного действия пробиотических препаратов с позиций новых научных технологий. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2015;2:90–104.
60. Корниенко Е.А., Дроздова С.Н., Серебряная Н.Б. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей. Фарматека. 2005;7:68–70.
61. Cruchet S., Furoes R., Maruy A., Hebel E., Palacios J., Medina F., Ramirez N. et al. The use of probiotics in pediatric gastroenterology: A review of literature and recommendations by Latin-American experts. Paediatr Drugs. 2015 Jun;17(3):199-216. doi: 10.1007/s40272-015-0124-6.
62. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Lo Vecchio A., Shamir R., Szajewska H. ESPGHAN/European Pediatric Infectious Disease evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe, update 2014. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014;59(1):132–152.
63. Houghteling P. D., Walker W. A. Why is initial bsterial colonization of the intestine important to infants’ and children’s health. J. Pediatr. Gasteroenterol. Nutr. 2015;60(3):294–307.
64. Ng S.C., Hart A.L., Kamm M.A. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis. 2009;15(2):301–312.
65. Spinler J.K., Tawelchotipatr M., Rognerud C.L., Rognerud C.L., Ching N., Somying O. Human-derived probiotic Lactobacillus reuteri demonstrate antimicrobial activities targeting diverse enteric bacterial pathogens. Anaerobe. 2008;14:166–171.
66. WGO. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization. 2011. http://www. worldgastroenterology.org.
67. Albers R., Antoine J. Bourdet-Sicard R. et al. Markers to measure immunomodulation in human nutrition intervention studies. Br. J. Nutr. 2005;94:452–481.
68. Oberhelman R. A placebo6controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J. Pediatr. 1999;134:15–20.
69. Hatakka K., Savilahti E., Ponka A. et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care cente rs: double blind, randomized trial. B.M.J. 2001;322:1351–1367.
70. Szajewska H., Kotovska M., Mrukowicz J. et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J. Pediatr. 2001;138:361–365.
71. Kekkonen R., Vasankari T., Vuorimaa T. et al. The effect of probi6 otic on respiratory infection and gastrointestinal symptoms during training in marathon runners. Int. J. Sport. Nutr. Exerc. Metab. 2007;17:352–363.
72. Scalabrin D.M., Harris C., Johnston W.H. Longterm safety assessment in children who received hydrolyzed protein formula with Lactobacillus rhamnosus GG: a 5-year follow-up. Eur J Pediatr. 2017;176:217–224.
73. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H., Milosevic M., Krznaric Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the Prevention of Nosocomial Gastrointestinal and Respiratory Tract Infections. Pediatrics. 2010;125:E1171-E1177.
74. McFarland L.V., Goh S. Preventing Pediatric Antibiotic-Associated Diarrhea and Clostridium difficile Infections with Probiotics: A meta-analysis. World J. Meta-Anal. 2013;1:102–120.
75. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 46year follow6up of a randomized placebo6 controlled trial. Lancet. 2003;361(9372):1869–1871.
76. Myllyluoma E. LGG and immune response. Helsinki: Valio Ltd., 2008.
77. Saxelin M. LGG – Summation: Lactobacillus GG and its health effects. Helsinki: Valio Lt., 2002. 60 p.
78. Saavedra J.M., Long term consumption of infants’ formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am. J. Clin. Nutr. 2004;79:261–267.
79. Isolauri E., Suomalainen H. Probiotics: effects on immunity. Am. J. Clin. Nutr. 2001;73:444–450.
80. Guandolini S. Lactobacillus GG administered in oral rehidratation solution to children with acute diarrhea. J.P.G.N. 2000;30:54–60.
81. Vanderhoof J.A., Whitney D.B., Antonson D.L. et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic associated diarrhea in children. J. Pediatr. 1999;135:564–568.
Микробиоценозы открытых полостей и мукозальный иммунитет uMEDp
На презентативном объеме клинических исследований показано, что взаимодействие микробиоценозов слизистых открытых полостей макроорганизма носит динамический характер, обеспечивает жизненно необходимый оптимальный уровень реактивности макроорганизма и его антиинфекционную резистентность. Тем самым подтверждена роль микроорганизмов в обучении защитных систем макроорганизма в процессе онтогенеза. Взаимодействие микроорганизмов биотопов слизистых и возбудителей инфекционных заболеваний с толл-подобными рецепторами является необходимым фактором запуска инфекционного процесса. Впервые представлен алгоритм функционирования колонизационной резистентности слизистых как интегральной составляющей местной антиинфекционной резистентности и мукозального иммунитета в целом. Предложенный запатентованный способ оценки колонизационной резистентности слизистых позволяет объективно оценивать степень нарушения микробиоценозов; его можно рассматривать как полуколичественный метод объективной оценки и их мукозального иммунитета. Регистрация показателей уровней толл-подобных рецепторов, цитокинов и иммуноглобулинов слизистых имеет диагностическое и прогностическое значение, а также позволяет судить об эрадикации патогена.
Рис. Алгоритм функционирования колонизационной резистентности слизистых
Введение
Микрофлора человека является основой его микроэкологии и оказывает непосредственное влияние на жизнедеятельность и состояние макроорганизма. Микробиоценоз открытых полостей макроорганизма – динамическая микроэкологическая система, которая выполняет или регулирует многочисленные функции макроорганизма. В систему микробиоценоза входит макроорганизм, его микрофлора (совокупность типичных для определенного биологического вида и конкретного биотопа ассоциаций микроорганизмов) и окружающая среда. Для окружающей среды характерны единство и способность к саморегуляции, она является интегральной частью организма хозяина и, в частности, местного иммунитета. Человеку свойственен только ему присущий микроэкологический гомеостаз. Показатели состояния микробиоценозов отражают состояние реактивности макроорганизма – способности организма отвечать на воздействия внешней среды изменением своей жизнедеятельности, тем самым адаптироваться к различным условиям обитания.
Единство системы микробиоценозов слизистых открытых полостей и мукозального иммунитета
Слизистые открытых полостей макроорганизма представляют собой единую систему. Их барьерная функция определяется состоянием колонизационной резистентности – способностью микрофлоры и макроорганизма совместно защищать экосистему слизистых от патогенных микроорганизмов; является показателем состояния микробиоценоза биотопа [1–5].
Под местным (мукозальным) иммунитетом подразумевается комплекс клеточных и секреторных неспецифических и специфических реакций, включающий барьерные функции клеток кожи и слизистых оболочек, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, Т-клеточный иммунитет, антитела, антимикробные белки внешних секретов, ингибиторы ферментов, цитокины. Местный иммунитет не отождествляется с секреторным иммунитетом, но в качестве его центрального звена рассматривается В-клеточный ответ лимфоидной ткани слизистых оболочек с участием железистого эпителия, поставляющего секреторный компонент.
Понятие местного иммунитета в настоящее время включает совокупность реагирования всех клеток лимфоидного ряда, заселяющих слизистые оболочки, совместно с макрофагами, нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами, тучными клетками и другими клетками соединительной ткани и эпителия [3, 6–11]. Следовательно, микробиоценозы слизистых открытых полостей и мукозальный иммунитет можно рассматривать как интегральную структурно-функциональную систему организма.
Взаимодействие микрофлоры биотопа с толл-подобными рецепторами
При изучении урогенитальных хламидиоза и уреаплазмоза, острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, в том числе острых и хронических бронхитов, установлена взаимосвязь толл-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR) и микрофлоры биотопа. TLR контролируют запуск цитокинового каскада местной антиинфекционной резистентности, через который активируются иммуноглобулиновое звено и воспалительная реакция. Микрофлора биотопа определяет колонизационную резистентность слизистых (рис.), характеризующую течение инфекционного процесса, выраженность клинических и лабораторных проявлений и исход заболевания (излечение, хронизация). Колонизационная резистентность выступает как неотъемлемая часть мукозального иммунитета [7, 8, 12–19].
Функцию TLR оценивали оригинальным запатентованным методом определения уровня экспрессии генов TLR с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с обратной транскрипцией с использованием специфических праймеров. Предложенный метод оценки TLR можно рассматривать как дополнительный лабораторный тест, уточняющий клинические формы и прогнозирующий исход заболевания [8, 14, 20–22].
Установлено, что патогенные и условно-патогенные микроорганизмы (УПМ), попадая на слизистые, взаимодействуют с TLR эпителиальных клеток и запускают через активизацию цитокиновой системы воспалительную реакцию. TLR-2 и TLR-4 реагируют на бактериальные патогены, а TLR-3 и TLR-8 – на вирусные. При взаимодействии возбудителя с чувствительными для него клеточными элементами слизистых TLR клеток отвечают экспрессией генов как на патогенные, так и на условно-патогенные микроорганизмы, а при взаимодействии возбудителя с нечувствительными для него клетками эпителия слизистых – только на УПМ.
При остром и хроническом инфекционных процессах ведущими этиологическими факторами инфекционного процесса являются ассоциации из бактериальных и вирусных патогенов, а также УПМ. Различные уровни активации экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 зависят от качественного состава микробных сообществ (в частности, от превалирования грамположительных или грамотрицательных возбудителей или вирусных патогенов), присутствующих на слизистых оболочках открытых полостей организма. Активация экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 происходит более выраженно в ответ на патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и менее выраженно – на нормофлору. Показатели уровней обсемененности УПМ прямо коррелируют с показателями уровней экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8. Уровни экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 служат критериями оценки выраженности урогенитального хламидиоза и воспалительного процесса. Повышение экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 коррелирует с тяжестью клинических проявлений, а при выздоровлении их снижение свидетельствует об эрадикации возбудителя. Естественная или приобретенная супрессия генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 обусловливает хроническое течение инфекции. При остром инфекционном процессе выявление низких уровней TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 указывает на начало хронизации инфекционного процесса.
При инфекционных поражениях открытых полостей организма родовой и видовой состав патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, выделенных от больных, служит дополнительным объективным критерием тяжести течения инфекционного процесса, а также позволяет дифференцированно судить об эффективности проводимой антибактериальной терапии и вносить необходимые коррективы в нее. Острое течение инфекционного процесса сопровождается достоверным снижением уровней индигенной микрофлоры в пристеночном и просветном биотопах слизистых, повышенной колонизацией их УПМ, многократным повышением уровней экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8, цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1-бета, ИЛ-8, интерфенон (ИФН) гамма), фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, иммуноглобулинов (Ig) IgG, IgA, sIgA, IgM и секреторного компонента (sc) и выраженностью местной воспалительной реакции (выявлена достоверная корреляционная зависимость между изменениями уровней перечисленных факторов), что свидетельствует о хорошей местной антиинфекционной резистентности. Хроническое течение инфекционного процесса, по сравнению с острым течением, сопровождается при обострении менее выраженными достоверными снижением уровней индигенной микрофлоры в пристеночном и просветном биотопах слизистых, повышением УПМ, повышением уровней экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8, цитокинов ИЛ-1-бета, ИЛ-8, ИФН-гамма, ФНО-альфа, иммуноглобулинов IgG, IgA, sIgA, IgM и sc и слабо выраженной местной воспалительной реакцией, что свидетельствует о нарушении и снижении мукозальной антиинфекционной резистентности [8, 15, 22–25].
С учетом приведенных выше сведений и положений для оценки колонизационной резистентности слизистых открытых полостей организма была предложена оригинальная методология оценки нарушений их микробиоценозов [16, 26–31, 32, 33]*. При оценке состояния мукозального иммунитета предлагается следующая трактовка показателей выраженности нарушений микробиоценозов (дисбактериозов): высокая степень нарушения микробиоценоза свидетельствует о хорошем состоянии мукозального иммунитета и антиинфекционной резистентности. Чем ниже степень нарушения микробиоценоза, тем хуже состояние мукозального иммунитета и антиинфекционной резистентности (происходит хронизация инфекционного процесса и удлиняется период выздоровления).
Оценка выраженности нарушений микробиоценоза влагалища
Нормоценоз влагалища. Наличие на поверхности эпителиоцитов менее 25 бактериальных клеток, представленных грамположительными палочками. Количество лейкоцитов менее 10 в поле зрения. Отсутствие ключевых клеток (I степень чистоты мазка). Содержание в отделяемом 6–8 lg КОЕ/г лактобацилл. Содержание в соскобном материале 7–10 lg КОЕ/г лактобацилл. Отсутствие в отделяемом и в соскобном материале условно-патогенной факультативно-анаэробной и облигатно-анаэробной микрофлоры. Концентрация в смыве IgA 0 мкг/мл, sIgA ≤ 10 мкг/мл, IgM 0 мкг/мл, sc ≤ 10 мкг/мл.
Промежуточный тип микробиоценоза влагалища. Наличие на поверхности эпителиоцитов 25–50 бактериальных клеток, представленных грамположительными палочками, единичными грамположительными кокками и грамотрицательными палочками. Количество лейкоцитов 10–20 в поле зрения. Отсутствие ключевых клеток (II степень чистоты мазка). Содержание в отделяемом 4–5 lg КОЕ/г лактобацилл, 3–4 lg КОЕ/г условно-патогенной факультативно-анаэробной или облигатно-анаэробной микрофлоры и/или содержание в соскобном материале 5–6 lg КОЕ/г лактобацилл, 1–2 lg КОЕ/г условно-патогенной факультативно-анаэробной или облигатно-анаэробной микрофлоры. Концентрация в смыве IgA ≤ 10 мкг/мл, sIgA 11–15 мкг/мл, IgM ≤ 10 мкг/мл, sc 10–25 мкг/мл.
Дисбиоз влагалища. Наличие на поверхности эпителиоцитов 50–100 бактериальных клеток, представленных грамположительными палочками, грамположительными кокками и грамотрицательными палочками, при количестве лейкоцитов 20–40 в поле зрения. Наличие ключевых клеток менее 5 в поле зрения (III степень чистоты мазка). Содержание в отделяемом 1–3 lg КОЕ/г лактобацилл, 5–7 lg КОЕ/г условно-патогенной факультативно-анаэробной микрофлоры и 3–4 lg КОЕ/г условно-патогенной облигатно-анаэробной микрофлоры и/или содержание в соскобном материале 3–4 lg КОЕ/г лактобацилл, 3–4 lg КОЕ/г условно-патогенной факультативно-анаэробной микрофлоры и 5–7 lg КОЕ/г условно-патогенной облигатно-анаэробной микрофлоры. Концентрация в смыве IgA 11–15 мкг/мл, sIgA 16–30 мкг/мл, IgM 11–20 мкг/мл, sc 26–50 мкг/мл.
Бактериальный вагинит. Наличие на поверхности эпителиоцитов не менее 100 бактериальных клеток, представленных единичными грамположительными палочками и обильной грамотрицательной и грамположительной палочковой и кокковой флорой, при количестве лейкоцитов не менее 40 в поле зрения. Количество ключевых клеток не менее 5 в поле зрения (IV степень чистоты мазка). Отсутствие в отделяемом лактобацилл. Содержание в отделяемом 5–6 lg КОЕ/г монокультуры условно-патогенной факультативно-анаэробной или облигатно-анаэробной микрофлоры и/или содержание в соскобном материале 1–3 lg КОЕ/г лактобацилл, 6–8 lg КОЕ/г монокультуры условно-патогенной факультативно-анаэробной или облигатно-анаэробной микрофлоры. Концентрация в смыве IgA > 15 мкг/мл, sIgA > 30 мкг/мл, IgM > 20 мкг/мл, sc > 50 мкг/мл.
Оценка выраженности нарушений микробиоценоза цервикального канала
Нормоценоз микробиоценоза цервикального канала. Количество лейкоцитов
Промежуточный тип микробиоценоза цервикального канала. Количество лейкоцитов 8–10 в поле зрения. Содержание в соскобном материале 2–3 lg КОЕ/г УПМ. Концентрация в смыве IgG 10–13 мкг/г белка, sIgA 11–14 мкг/г белка, sc 13–19 мкг/г белка.
Дисбиоз микробиоценоза цервикального канала. Количество лейкоцитов 14–40 в поле зрения. Содержание в соскобном материале 3–4 lg КОЕ/г УПМ. Концентрация в смыве IgG 30–40 мкг/г белка, sIgA 20–30 мкг/г белка, sc 30–40 мкг/г белка.
Бактериальный вагинит микробиоценоза цервикального канала. Количество лейкоцитов > 40 в поле зрения. Содержание в соскобном материале > 4 lg КОЕ/г УПМ. Концентрация в смыве IgG > 40 мкг/г белка, sIgA > 30 мкг/г белка, sc > 40 мкг/г белка.
Оценка выраженности нарушений микробиоценоза ротоглотки
Нормоценоз. Микроэкологические нарушения отсутствуют. Наличие индигенной микрофлоры: Streptococcus spp. в количестве 5–6 lg КОЕ/г, Neisseria spp. – 4–6 lg КОЕ/г при концентрации в слюне IgA
Промежуточный тип (I степень дисбиотических нарушений). Характеризуется нарастанием нормофлоры (Streptococcus spp. – до 6–7 lg КОЕ/г, Neisseria spp. – 6–7 lg КОЕ/г) и появлением УПМ в количестве до 3–4 lg КОЕ/г при концентрации в слюне IgA 20–50 мкг/мл, sIgA 20–50 мкг/мл, IgM
Дисбиоз (II степень дисбиотических нарушений) ротоглотки. Повышение количества нормофлоры (Streptococcus spp. – 6–7 lg КОЕ/г, Neisseria spp. – 6–7 lg КОЕ/г), повышение уровня факультативно-анаэробной УПМ до 4–5 lg КОЕ/мл, появление вирулентных вариантов УПМ, характеризующихся выраженными факторами патогенности, при концентрации в слюне IgA 50–100 мкг/мл, sIgA 50–100 мкг/мл, IgM 10–30 мкг/мл, IgG 100–200 мкг/мл, sc 100–200 мкг/мл.
Выраженный воспалительный процесс (III степень дисбиотических нарушений). Характеризуется значительным повышением содержания Streptococcus spp. – 7–8 lg КОЕ/г, Neisseria spp. – 7–8 lg КОЕ/г, УПМ и количества вирулентных микроорганизмов до 6–8 lg КОЕ/мл при концентрации в слюне IgA > 100 мкг/мл, sIgA > 100 мкг/мл, IgM > 30 мкг/мл, IgG > 200 мкг/мл, sc > 200 мкг/мл.
Оценка выраженности нарушений микробиоценоза кишечника
Нормоценоз. Содержание кишечной палочки ≥ 8 lg КОЕ/г, лактобацилл ≥ 7 lg КОЕ/г, бифидобактерий ≥ 9 lg КОЕ/г, отсутствие УПМ при содержании в копрофильтратах IgA
I степень дисбактериоза кишечника. Характеризуется повышенным или пониженным содержанием кишечной палочки (≥ или ≤ 8 lg КОЕ/г), снижением содержания лактобацилл (≤ 6 lg КОЕ/г) и бифидобактерий (≤ 9 lg КОЕ/г) при содержании в копрофильтратах IgA ≤ 10 мкг/мл, sIgA ≤ 10 мкг/мл, IgM ≤ 5 мкг/мл, IgG 10–20 мкг/мл, sc ≤ 10 мкг/мл.
II степень дисбактериоза кишечника. Характеризуется сниженным содержанием кишечной палочки (≤ 8 lg КОЕ/г), лактобацилл (≤ 6 lg КОЕ/г) и бифидобактерий (≤ 8 lg КОЕ/г), появлением УПМ в количестве ≥ 4 lg КОЕ/г, при содержании в копрофильтратах IgA 10–20 мкг/мл, sIgA 10–20 мкг/мл, IgM 5–10 мкг/мл, IgG 20–40 мкг/мл, sc 10–20 мкг/мл.
III степень дисбактериоза кишечника. Характеризуется значительным снижением содержания кишечной палочки с неизмененными ферментативными свойствами (≤ 6 lg КОЕ/г), появлением слабоферментирующей и/или гемолизирующей кишечной палочки (≥ 4 lg КОЕ/г), значительным содержанием лактозонегативных энтеробактерий, грамотрицательных, глюкозу не ферментирующих бактерий, кокковой флоры (≥ 6 lg КОЕ/г), резким снижением содержания лактобацилл и бифидобактерий – ≤ 5 lg КОЕ/г и ≤ 7 lg КОЕ/г соответственно, при содержании в копрофильтратах IgA > 20 мкг/мл, sIgA > 20 мкг/мл, IgM > 10 мкг/мл, IgG > 40 мкг/мл, sc > 20 мкг/мл.
Заключение
Впервые выявлено, что взаимодействие микробиоценозов слизистых открытых полостей макроорганизма носит динамический характер, обеспечивает жизненно необходимый оптимальный уровень реактивности макроорганизма и его антиинфекционную резистентность. Это подтверждает роль микроорганизмов в обучении защитных систем макроорганизма в процессе онтогенеза. Установлено, что запуск инфекционного процесса невозможен без взаимодействия микроорганизмов биотопов слизистых и возбудителей инфекционных заболеваний с TLR.
Впервые представлен алгоритм функционирования колонизационной резистентности слизистых как интегральной составляющей местной антиинфекционной резистентности и мукозального иммунитета в целом. Благодаря предложенному запатентованному способу оценки колонизационной резистентности слизистых представляется возможным объективно оценивать степень нарушения микробиоценозов. Регистрация показателей уровней TLR, цитокинов и иммуноглобулинов слизистых имеет диагностическое и прогностическое значение, а также позволяет судить об эрадикации патогена.
Мукозальный иммунитет — Docsity
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России Кафедра микробиологии,вирусологии,иммунологии РЕФЕРАТ Современные питательные среды Руководитель работы ассистент Т.О. Федорова 2018 г. Исполнитель студент группы 22ст Муллагулов Ф.Р. Оренбург 2018 Содержание Введение…………………………………………………………………………………………………….3 Мукозальный иммунитет…………………………………………………………………………….4 1 Заключение……………………………………………………………………………………………….10 Список использованной литературы………………………………………………………… 11 Введение Иммунология в первые два десятилетия ХХI в. продолжала радовать многочисленными открытиями, целый ряд которых имел практическую направленность и позволил расшифровать патогенез многих заболеваний, понять механизмы действия некоторых часто используемых лекарственных препаратов. В этот промежуток времени наибольший интерес с точки зрения практической медицины представляют результаты трех взаимопересекающихся направлений фундаментальных исследований, а именно изучение мукозального иммунитета (иммунитет барьерных тканей) и открытие сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (pattern- recognition receptors — PRR), характеристика нормальной микрофлоры 2 иммунная система барьерных тканей находится все время в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет ей быстро и эффективно реагировать на агрессию [7]. Подэпителиальная рыхлая соединительная ткань lamina propria (собственная пластинка), где диффузно, в высокой концентрации располагаются клетки врожденного иммунитета: несколько популяций дендритных клеток, макрофаги, естественные киллеры, гранулоциты, лимфоциты врожденного иммунитета и т. д. [8–10]. Под эпителием в lamina propria находятся так называемые «изолированные лимфоидные фолликулы», которые являются представительством адаптивного иммунитета в барьерных тканях. Эти фолликулы имеют четкую организацию с Т- и В-клеточными зонами и герминативным центром. Т- клеточные зоны содержат практически все субпопуляции αβTCR CD4+ T- хелперов (Th2, Th3 и Th27), продуцирующие ИЛ-10 Т-регуляторные клетки, CD8+ T-эффекторы. В составе В-клеточных зон преобладают В-лимфоциты, секретирующие IgA. Именно в эти фолликулы дендритные клетки и М- клетки доставляют антигенный материал, инициируя адаптивный иммунный ответ. Адаптивная иммунная система барьерных тканей тесно связана с регионарными лимфатическими образованиями: пейеровыми бляшками, аппендиксом, миндалинами и т. д., которые позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный [8]. Таким образом, МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной, через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет, к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный. Помимо единой структурной организации, описанной выше, существует еще одна особенность, делающая МАЛТ отдельной (и даже почти автономной в некотором смысле) подсистемой в рамках общего иммунитета. Это так называемый «закон хоминга МАЛТ». В соответствии с этим законом активация адаптивного иммунитета в какойлибо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) только в другие компартменты МАЛТ. Например, если проникновение патогена произошло в кишечнике (GALT), то через некоторое время секретирующие патоген-специфические IgA В-лимфоциты можно будет обнаружить в бронхолегочных лимфатических фолликулах lamina propria (BALT). За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей. Интерес к открытию и характеристике сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (signal pattern-recognizing receptor — sPRR) обусловлен не только Нобелевской премией в области биологии и медицины 2011 г., но и важными прикладными аспектами: от понимания, как в организме осуществляются первые события противоинфекционной защиты, 5 до создания новых лекарств для терапии хронических воспалительных, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний. sPRR являются основными рецепторами, осуществляющими связь между клетками врожденного иммунитета и другими клетками организма, включая нелимфоидные клетки и клетки адаптивного иммунитета. Они объединяют воедино все компоненты иммунной системы и координируют ее деятельность. С помощью этих рецепторов врожденный иммунитет распознает высококонсервативные структурные молекулы, имеющиеся у больших таксономических групп микроорганизмов (табл. 1). Эти молекулы получили название «патоген-ассоциированных молекулярных образов» (patogen-associated molecular patterns — PAMP). 6 Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополисахарид (ЛПС) (Грам(-) — грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (Грам(+) — грамположительные бактерии), пептидогликан (ПГ) (грамотрицательные и грамположительные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК вирусов, глюканы грибов и т. д. [11]. Рецепторы врожденного иммунитета, которые отвечают за распознавание РАМР, были названы «образ-распознающими» (pattern-recognition receptors — PRR) [11]. По функции их можно разделить на две группы: эндоцитозные и сигнальные. Эндоцитозные PRR (маннозные рецепторы и рецепторы-мусорщики) в иммунологии известны достаточно давно — они обеспечивают процессы фагоцитоза с последующей доставкой патогена к лизосомам (начало адаптивного иммунного ответа). Среди sPRR наибольшее значение имеют три семейства: Toll-подобные (TLR), NOD-подобные (NLR) и RIG-подобные рецепторы (RLR). Последние два семейства включают по 2 представителя PRR (NOD-1 и -2; RIG-1 и MDA-5), локализованных внутриклеточно и формирующих механизм «оповещения о несанкционированном прорыве» бактериального (NLR) или вирусного (RLR) патогена внутрь клетки или «побега» его из фаголизосомы [12, 13]. Наиболее изученными из sPRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR). Данные рецепторы впервые были описаны у дрозофил, у которых они, с одной стороны, отвечают за эмбриональное развитие, а с другой — обеспечивают антигрибковый иммунитет [14]. Сегодня у млекопитающих и человека охарактеризованы 15 TLR, которые расположены на мембране, в эндосомах или в цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки кожных и слизистых покровов) [15–17]. В отличие от отвечающих за фагоцитоз эндоцитозных PRR, взаимодействие ТLR с соответствующим РАМР не сопровождается поглощением патогена, но приводит к изменению экспрессии большого количества генов и, в частности, генов провоспалительных цитокинов, которая опосредуется через последовательную активацию адапторных белков (например, MyD88), протеинкиназ (например, IRAK-4) и транскрипционных факторов (например, NF-κB) [18–20]. На уровне организма активация синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -1, -2, -6, -8, -12, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) вызывает развитие воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от инфекционных агентов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во- первых, происходят активация самих клеток, несущих sPRR, и значительное усиление их защитного потенциала (продукция противомикробных пептидов и комплемента, фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антиген-специфические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают 7
М-КЛЕТКИ — ОДИН ИЗ ВАЖНЫХ КОМПОНЕНТОВ В ИНИЦИАЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА В КИШЕЧНИКЕ | Быков
1. Быков А.С., Зверев В.В., Пашков Е.П., Караулов А.В., Быков С.А. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. Атлас-руководство. М.: МИА, 2018, 416 с.
2. Akashi S., Saitoh S., Wakabayashi Y., Kikuchi T., Takamura N., Nagai Y., Kusumoto Y., Fukase K., Kusumoto S., Adachi Y., Kosugi A., Miyake K. Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than that with MD-2 or CD14. J. Exp. Med., 2003, vol. 198, no. 7, pp. 1035–1042. doi: 10.1084/jem.20031076
3. Amerongen H.M., Weltzin R., Farnet C.M., Michetti P., Haseltine W.A., Neutra M.R. Transepithelial transport of HIV by intestinal M cells: a mechanism for transmission of AIDS. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 1991, vol. 4, pp. 760–765.
4. Asai T., Morrison S.L. The SRC family tyrosine kinase HCK and the ETS family transcription factors SPIB and EHF regulate transcytosis across a human follicle-associated epithelium model. J. Biol. Chem., 2013, vol. 288, pp. 10395–10405. doi: 10.1074/jbc.M112.437475
5. Barker N., van Es J.H., Kuipers J., Kujala P., van den Born M., Cozijnsen M., Haegebarth A., Korving J., Begthel H., Peters P.J., Clevers H. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature, 2007, vol. 449, pp. 1003–1007. doi: 10.1038/nature06196
6. Brandtzaeg P. Gate-keeper function of the intestinal epithelium. Benef. Microbes, 2013, vol. 4, pp. 67–82. doi: 10.3920/BM2012.0024
7. Chen K., Cerutti A. Vaccination strategies to promote mucosal antibody responses. Immunity. 2010, vol. 33, no. 4. pp. 479–491. doi: 10.1016/j.immuni.2010.09.013
8. Chiba S., Nagai T., Hayashi T., Baba Y., Nagai S., Koyasu S. Listerial invasion protein internalin B promotes entry into ileal Peyer’s patches in vivo. Microbiol. Immunol. 2011, vol. 55, no. 2, pp. 123–129. doi: 10.1111/j.1348-0421.2010.00292.x
9. Cunningham A.L., Guentzel M.N., Yu J.J., Hung C.Y., Forsthuber T.G., Navara C.S., Yagita H., Williams I.R., Klose K.E., Eaves-Pyles T.D., Arulanandam B.P. M-cells contribute to the entry of an oral vaccine but are not essential for the subsequent induction of protective immunity against Francisella tularensis. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 4: e0153402. doi: 10.1371/journal.pone.0153402
10. De Lau W., Kujala P., Schneeberger K., Middendorp S., Li V.S., Barker N., Martens A., Hofhuis F., DeKoter R.P., Peters P.J., Nieuwenhuis E., Clevers H. Peyer’s patch M cells derive from Lgr5(+) stem cells, require SpiB and are induced by RankL in cultured “organoids”. Mol. Cell. Biol., 2012, vol. 32, no. 18, pp. 3639–3647. doi: 10.1128/MCB.00434-12
11. Donaldson D.S, Sehgal A., Rios D, Williams I.R., Mabbott N.A. Increased abundance of M cells in the gut epithelium dramatically enhances oral prion disease susceptibility. PLoS Pathog., 2017, vol. 13, no. 2: e1006222. doi: 10.1371/journal.ppat.1006222
12. Eugenin E.A., Gaskill P.J., Berman J.W. Tunneling nanotubes (TNT) are induced by HIV-infection of macrophages: a potential mechanism for intercellular HIV trafficking. Cell. Immunol., 2009, vol. 254, no. 2, pp. 142–148. doi: 10.1016/j.cellimm.2008.08.005
13. Fujimura Y., Takeda M., Ikai H., Haruma K., Akisada T., Harada T., Sakai T., Ohuchi M. The role of M cells of human nasopharyngeal lymphoid tissue in influenza virus sampling. Virchows Arch., 2004, vol. 444, no. 1, pp. 36–42.
14. Gebert A., Pabst R. M cells at locations outside the gut. Semin. Immunol., 1999, vol. 11, no. 3, pp. 165–170. doi: 10.1006/smim.1999.0172
15. Gonzalez-Hernandez M.B., Liu T., Payne H.C., Stencel-Baerenwald J.E., Ikizler M., Yagita H., Dermody T.S., Williams I.R., Wobus C.E. Efficient norovirus and reovirus replication in the mouse intestine requires microfold (M) cells. J. Virol., 2014, vol. 88, no. 12, pp. 6934–6943. doi: 10.1128/JVI.00204-14
16. Gousset K., Schiff E., Langevin C., Marijanovic Z., Caputo A., Browman D.T., Chenouard N., de Chaumont F., Martino A., Enninga J., Olivo-Marin J.C., Männel D., Zurzolo C. Prions hijack tunnelling nanotubes for intercellular spread. Nat. Cell Biol. 2009, vol. 11, no. 3, pp. 328–336. doi: 10.1038/ncb1841
17. Hase K., Kawano K., Nochi T., Pontes G.S., Fukuda S., Ebisawa M., Kadokura K., Tobe T., Fujimura Y., Kawano S., Yabashi A., Waguri S., Nakato G., Kimura S., Murakami T., Iimura M., Hamura K., Fukuoka S., Lowe A.W., Itoh K., Kiyono H., Ohno H. Uptake through glycoprotein 2 of FimH (+) bacteria by M cells initiates mucosal immune response. Nature, 2009, vol. 462, pp. 226–230. doi: 10.1038/nature08529
18. Hase K., Ohshima S., Kawano K., Hashimoto N., Matsumoto K. Distinct gene expression profiles characterize cellular phenotypes of follicle-associated epithelium and M cells. DNA Res., 2005, vol. 12, pp. 127–137.
19. Helander A., Silvey K.J., Mantis N.J., Hutchings A.B., Chandran K., Lucas W.T., Nibert M.L., Neutra M.R. The viral σ1 protein and glycoconjugates containing α2-3-linked sialic acid are involved in type I reovirus adherence to M cell apical surfaces. J. Virol., 2003, vol. 77, no. 14, pp. 7964–7977. doi: 10.1128/JVI.77.14
20. Kanaja F., Ohno H. The Mechanisms of M-cell Differentiation. Biosci. Microbiota Food Health. 2014, vol. 33, no. 3, pp. 91–97. doi: 10.12938/bmfh.33.91
21. Kanaya T., Hase K., Takahashi D., Fukuda S., Hoshino K., Sasaki I., Hemmi H., Knoop K.A., Kumar N., Sato M., Katsuno T., Yokosuka O., Toyooka K., Nakai K., Sakamoto A., Kitahara Y., Jinnohara T., McSorley S.J., Kaisho T., Williams I.R., Ohno H. The Ets transcription factor Spi-B is essential for the differentiation of intestinal microfold cells. Nat. Immunol., 2012, vol. 13, no. 8, pp. 729–736. doi: 10.1038/ni.2352
22. Kim S.H., Jang Y.S. Antigen targeting to M cells for enhancing the efficacy of mucosal vaccines. Exp. Mol. Med., 2014, vol. 46, no. 3, pp. 1–14. doi: 10.1038/emm.2013.165
23. Kim S.H., Jang Y.S. The development of mucosal vaccines for both mucosal and systemic immune induction and the roles played by adjuvants. Clin. Exp. Vaccine Res., 2017, vol. 6, pp. 15–21. doi: 10.7774/cevr.2017.6.1.15
24. Kim S.H., Jung D.I., Yang I.Y., Kim J., Lee K.Y., Nochi T., Kiyono H., Jang Y.S. M cells expressing the complement C5a receptor are efficient targets for mucosal vaccine delivery. Eur J. Immunol., 2011, vol. 41, no.11, pp. 3219–3229. doi: 10.1002/eji.201141592
25. Kim S.H., Lee H.Y., Jang Y.S. Expression of the ATP-gated P2X7 receptor on M cells and its modulating role in the mucosal immune environment. Immune Netw., 2015, vol. 15, no. 1, pp. 44–49. doi: 10.4110/in.2015.15.1.44
26. Kishikawa S., Sato S., Kaneto S., Uchino S., Kohsaka S., Nakamura S., Kiyono H. Allograft inflammatory factor 1 is a regulator of transcytosis in M cells. Nat. Commun., 2017, vol. 8: 14509. doi: 10.1038/ncomms14509
27. Knoop K.A., Kumar N., Butler B.R., Sakthivel S.K., Taylor R.T., Nochi T., Akiba H., Yagita H., Kiyono H, Williams I.R. RANKL is necessary and sufficient to initiate development of antigen-sampling M cells in the intestinal epithelium. J. Immunol., 2009, vol. 183, no. 9, pp. 5738–5747. doi: 10.4049/jimmunol.0901563
28. Knoop K.A., McDonald K.G., McCrate S, McDole J.R., Newberry R.D. Microbial sensing by goblet cells controls immune surveillance of luminal antigens in the colon. Mucosal Immunol., 2015, vol. 8, no. 1, pp. 198–210. doi: 10.1038/mi.2014.58
29. Kobayashi A., Donaldson D.S., Erridge C., Kanaya T., Williams I.R., Ohno H., Mahajan A., Mabbott N.A. The functional maturation of M cells is dramatically reduced in the Peyer’s patches of aged mice. Mucosal Immunol., 2013, vol. 6, no.5, pp. 1027–1037. doi: 10.1038/mi.2012.141
30. Koga T., McGhee J. R., Kato H., Kato R, Kiyono H., Fujihashi K. Evidence for early aging in the mucosal immune system. J. Immunol., 2000, vol. 165, no. 9, pp. 5352–5359. doi: 10.4049/jimmunol.165.9.5352
31. Kolawole A.O., Gonzalez-Hernandez M.B., Turula H., Yu C., Elftman M.D., Wobus C.E. Oral norovirus infection is blocked in mice lacking Peyer’s patches and mature M cells. J. Virol., 2016, vol. 90, no. 3, pp. 1499–1506. doi: 10.1128/JVI.02872-15
32. Kujala P., Raymond C.R, Romeijn M., Godsave S.F., van Kasteren S.I., Wille H., Prusiner S.B., Mabbott N.A., Peters P.J. Prion uptake in the gut: identification of the first uptake and replication sites. PLoS Pathog., 2011, vol. 7 (12): e1002449. doi: 10.1371/journal.ppat.1002449
33. Lelouard H., Fallet M., de Bovis B., Meresse S., Gorvel J.P. Peyer’s patch dendritic cells sample antigens by extending dendrites through M cell-specific transcellular pores. Gastroenterology, 2012, vol. 142, pp. 592–601.
34. Ling J., Liao H., Clark R., Wong M.S., Lo D.D. Structural constraints for the binding of short peptides to Claudin 4 revealed by surface plasrion resonance. J. Biol. Chem., 2008, vol. 283, no. 45, pp. 30585–30595. doi: 10.1074/jbc.M803548200
35. Lo D.D., Ling J., Eckelhoefer A.H. M cell targeting by a Claudin 4 targeting peptide can enhance mucosal IgA responses. BMC Biotechnol., 2012, vol. 12: 7. doi: 10.1186/1472-6750-12-7
36. Lügering A., Floer M., Westphal S, Maaser C., Spahn T.W., Schmidt M.A., Domschke W., Williams I.R., Kucharzik T. Absence of CCR6 inhibits CD4+ regulatory T-cell development and M-cell formation inside Peyer’s patches. Am. J. Pathol., 2005, vol. 166, no. 6, pp. 1647–1654.
37. Mabbott N.A., Donaldson D.S., Ohno H., Williams I.R., Mahajan A. Microfold (M) cells; important immunosurveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol., 2013, vol. 6, no. 4, pp. 666–677. doi: 10.1038/mi.2013.30
38. Mach J., Hshieh T., Hsieh D., Grubbs N., Chervonsky A. Development of intestinal M cells. Immunol. Rev., 2005, vol. 206, pp. 177–189. doi: 10.1111/j.0105-2896.2005.00281.x
39. Maharjan S., Sing B., Jiang T., Yoon S.-Y., Li H.-S., Kim G., Gu M.J., Kim S.J., Park O.J., Han S.H., Kang S.K., Yun C.H., Choi Y.J., Cho C.S. Systemic administration of RANKL overcomes the bottleneck or oral vaccine delivery through microfold cells in the ileum. Biomaterials, 2016, vol. 84, pp. 286–300. doi: 10.1016/j.biomaterials.2016.01.043
40. Manicassamy S., Pulendran B. Modulation of adaptive immunity with Toll-like receptors. Semin. Immunol., 2009, vol. 21, no. 4, pp. 185–193. doi: 10.1016/j.smim.2009.05.005
41. Matsumura T., Sugawara Y., Yutani M., Amatsu S., Yagita H., Kohda T., Fukuoka S., Nakamura Y., Fukuda S., Hase K., Ohno H., Fujinaga Y. Botulinum toxin A complex exploits intestinal M cells to enter the host and exert neurotoxicity. Nat. Commun., 2015, vol. 6: 6255. doi: 10.1038/ncomms7255
42. McDole J.R., Wheeler L.W., McDonald K.G., Wang B., Konjufca V., Knoop K.A., Newberry R.D., Miller M.J. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature, 2012, vol. 483, no. 7389, pp. 345–349. doi: 10.1038/nature10863
43. Miller H., Zhang J., Kuolee R., Patel G.B., Chen W. Intestinal M cells: the fallible sentinels? World J. Gastroenterol., 2007, vol. 13, no. 10, pp. 1477–1486.
44. Nagatake T., Fujita H., Minato N., Hamazaki Y. Enteroendocrine cells are specifically marked by cell surface expression of Claudin-4 in mouse small intestine. PLoS ONE, 2014, vol. 9, no. 3: e90638. doi: 10.1371/journal.pone.0090638
45. Nakato G., Fukuda S., Hase K., Goitsuka R., Cooper M.D., Ohno H. New approach for m-cell-specific molecules by screening comprehensive transcriptome analysis. DNA Res. 2009, vol. 16, no. 4, pp. 227–235. doi: 10.1093/dnares/dsp013
46. Nakato G., Hase K., Suzuki M., Kimura M., Ato M., Hanazato M., Tobiume M., Horiuchi M., Atarashi R., Nishida N., Watarai M., Imaoka K., Ohno H. Cutting edge: Brucella abortus exploits a cellular prion protein on intestinal M cells as an invasive receptor. J. Immunol., 2012, vol. 189, no. 4, pp. 1540–1544. doi: 10.4049/jimmunol.1103332
47. Neutra M.R., Frey A., Kraehenuhl J.P. Epithelial M cells: gateways for mucosal infection and immunization. Cell, 1996, vol. 86, no. 3, pp. 345–348; PMID:8756716; http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80106-3
48. Nochi T., Yuki Y., Matsumura A., Mejima M., Terahara K., Kim D.Y., Fukuyama S., Iwatsuki-Horimoto K., Kawaoka Y., Kohda T., Kozaki S., Igarashi O., Kiyono H. A novel M cell-specific carbohydrate-targeted mucosal vaccine effectively induces antigen-specific immune responses. J. Exp. Med. 2007, vol. 204, no. 12, pp. 2789–2796.
49. Owen R.L., Jones A.L. Epithelial cell specialization within human Peyer’s patches: an ultrastructural study of intestinal lymphoid follicles. Gastroenterol., 1974, vol. 66, no. 2, pp. 189–203. doi: 10.1016/S0016-5085(74)80102-2
50. Pabst O., Mowat A.M. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol., 2012, vol. 5, no. 3, pp. 232–239. doi: 10.1038/mi.2012
51. Rand J.H., Wu X.X., Lin E.Y., Griffel A., Gialanella P., McKitrick J.C. Annexin A5 binds to lipopolysaccharide and reduces its endotoxin activity. MBio, 2012, vol. 3, no.11, pii: e00292-11. doi: 10.1128/mBio.00292-11
52. Ren Z., Gay R., Thomas A., Pae M., Wu D., Logsdon L., Mecsas J., Meydani S.N. Effect of age on susceptibility to Salmonella Typhimurium infection in C57BL/6 mice. J. Med. Microbiol., 2009, vol. 58, pt. 12, pp. 1559–1567. doi: 10.1099/jmm.0.013250-0
53. Rochereau N., Drocourt D., Perouzel E., Pavot V., Redelinghuys P., Brown G.D. Tiraby G., Roblin X., Verrier B., Genin C., Corthésy B., Paul S. Dectin-1 is essential for reverse transcytosis of glycosylated sIgA-antigen complexes by intestinal M cells. PLoS Biol., 2013, vol. 11, no. 9: e1001658. doi: 10.1371/journal.pbio.1001658
54. Rouch J.D., Scott A., Lei N.Y., Solorzano-Vargas R.S., Wang J., Hanson E.M., Kobayashi M., Lewis M., Stelzner M.G., Dunn J.C.Y., Eckmann L., Martín M.G. Development of funetional microfold (M) cells from intestinal stem cells in primary human enteroids. PLOS one, 2016, vol. 11, no. 1, pp. 1–16. doi: 10.1371/journal.pone.0148216
55. Rustom A., Saffrich R., Markovic I., Walther P., Gerdes H.H. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science, 2004, vol. 303, pp. 1007–1010. doi: 10.1126/science.1093133
56. Sato S., Kaneto S., Shibata N., Takahashi Y., Okura H., Yuki Y., Kunisawa J., Kiyono H. Transcription factor Spi-B-dependent and -independent pathways for the development of Peyer’s patch M cells. Mucosal Immunol., 2013, vol. 6, no. 4, pp. 838–846. doi: 10.1038/mi.2012.122
57. Secott T.E., Lin T.L., Wu C.C. Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis fibronectin attachment protein facilitates M-cell targeting and invasion through a fibronectin bridge with host integrins. Infect Immun. 2004, vol. 72, no. 7, pp. 3724–3732. doi: 10.1128/IAI.72.7.3724-3732.2004
58. Siciński P., Rowiński J., Warchoł J.B., Jarzabek Z., Gut W., Szczygieł B., Bielecki K., Koch G. Poliovirus type 1 enters the human host through intestinal M cells. Gastroenterology, 1990, vol. 98, pp. 56–58.
59. Tahoun A., Mahajan S., Paxton E., Malterer G., Donaldson D.S., Wang D., Tan A, Gillespie T.L., O’Shea M., Roe A.J., Shaw D.J., Gally D.L., Lengeling A., Mabbott N.A., Haas J., Mahajan A. Salmonella transforms follicle-associated epithelial cells into M cells to promote intestinal invasion. Cell Host Microbe, 2012, vol. 12, no. 5, pp. 645–656. doi: 10.1016/j.chom.2012.10.009
60. Terahara K., Yoshida M., Igarashi O., Nochi T., Pontes G.S., Hase K., Ohno H., Kurokawa S., Mejima M., Takayama N., Yuki Y., Lowe A.W., Kiyono H. Comprehensive gene expression profiling of Peyer’s patch M cells, villous M-like cells, and intestinal epithelial cells. J. Immunol., 2008, vol. 180, no. 12, pp. 7840–7846. doi: 10.4049/jimmunol.180.12.7840
61. Travassos L.H., Girardin S.E., Philpott D.J., Blanot D., Nahori M.A., Werts C., Boneca I.G. Toll-like receptor 2-dependent bacterial sensing does not occur via peptidoglycan recognition. EMBO Rep., 2004, vol. 5, no. 10, pp. 1000–1006.
62. Verbrugghe P., Kujala P., Waelput W., Peters P.J., Cuvelier C.A. Clusterin in human gut-associated lymphoid tissue, tonsils, and adenoids: localization to M cells and follicular dendritic cells. Histochem Cell Biol., 2008, vol. 129, no. 3, pp. 311–320. doi: 10.1007/s00418-007-0369-4
63. Wang J., Gusti V., Saraswati A., Lo D.D. Convergent and divergent development among M cell lineages in mouse mucosal epithelium. J. Immunol., 2011, vol. 187, no. 10, pp. 5277–5285. doi: 10.4049/jimmunol.1102077
64. Wang K.C., Huang C.H., Huang C.J., Fang S.B. Impacts of Salmonella enterica serovar Typhimurium and its speG gene on the transcriptomes of in vitro M cells and Caco-2 cells. PLOS ONE, 2016, vol. 11, no. 4, pp. 1–21. doi: 10.1371/journal.pone.0153444
65. Wang M., Gao Z., Zhang Z., Pan L., Zhang Y. Roles of M cells in infection and mucosal vaccines. Human Vaccines & Immunother., 2014, vol. 10, no. 12, pp. 3544–3551. doi: 10.4161/hv.36174
66. Westphal S., Lugering A, von Wedel J., von Eiff C, Maaser C., Spahn T., Heusipp G., Schmidt M.A., Herbst H., Williams I.R., Domschke W., Kucharzik T. Resistance of chemokine receptor 6-deficient mice to Yersinia enterocolitica infection: evidence on defective M-cell formation in vivo. Am. J. Pathol., 2008, vol. 172, no. 3, pp. 671–680. doi: 10.2353/ajpath.2008.070393
67. Wobus C.E. Oral norovirus infection is blocked in mice lacking Peyer’s patches and mature M cells. J. Virol., 2016, vol. 90, no. 3, pp. 1499–1506. doi: 10.1128/JVI.02872-15
Кто выжил в «красной зоне»? Академик РАН Караулов А.В. об усилении иммунитета
Ведущий иммунолог, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины имени Склифосовского ФГАОУ ВО Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), академик РАН Александр Караулов в беседе с корреспондентом aif.ru рассказывает о том, что такое крепкий иммунитет, а также о возможных способах помощи организму.Аллерговакцины нового поколения
АиФ.ru: Александр Викторович, в этом году вы получили премию РАН им. Мечникова за выдающиеся работы в области молекулярной иммунологии и аллергологии. Поздравляем. Не могли бы подробнее рассказать о том, как начинали свою работу в иммунологии и о наиболее крупных научных достижениях и проектах, над которыми работаете сейчас?
Александр Караулов: Благодарю за поздравление. Премию я разделил с директором Института иммунологии, членом-корреспондентом РАН Мусой Хаитовым. Впервые в мире были созданы пептидные технологические платформы для конструирования аллерговакцин нового поколения, в частности вакцин против аллергии к пыльце березы и аллергии на кошку. Характерная черта этого цикла работ — неразрывная связь фундаментальных исследований и практического использования результатов в медицине и здравоохранении. В этой работе нас объединил выдающийся учёный, основоположник молекулярной аллергологии профессор Рудольф Валента из Венского медицинского университета. Цикл наших исследований посвящён изучению клеточных и молекулярных механизмов иммунорегуляции в норме и при иммунопатологии, включая механизмы молекулярных процессов, лежащих в основе аллергических реакций. Нам приятно, что эти работы получили международное признание.
Сам я начал работать в области иммунологии с 18 лет и к окончанию мединститута имел несколько публикаций, индексированных в международных базах данных по исследованию иммунитета у здоровых людей и больных онкозаболеваниями. После поступил в аспирантуру Института им. Н. Ф. Гамалеи, которую закончил в онкологическом научном центре, поскольку моя работа была посвящена механизмам противоопухолевого иммунитета. Вся последующая жизнь была посвящена клинической иммунологии — науке, которая использует результаты фундаментальных исследований иммунного ответа в практической медицине и здравоохранении. С 1988 года работал заместителем директора по научной работе в Институте иммунологии. Ровно 30 лет назад создал кафедру клинической иммунологии и аллергологии в мединституте им. Сеченова. После того как наш университет стал участником международного проекта 5-100, удалось создать международную лабораторию иммунопатологии, которая сейчас также занимается и проблемой иммунопатогенеза новой коронавирусной инфекции.Один из проектов — проблема протективных антител после перенесённой инфекции, его реализуем с Венским медицинским университетом. Другой проект — астма и COVID-19, здесь сотрудничаем с центрами из США, Германии, Китая. Изучая распространённость коморбидных патологий, мы установили, что атопическая бронхиальная астма встречается гораздо реже в популяции среди заболевших COVID-19, чем в популяции в доковидное время. При этом неатопическая астма, как и хроническая обструктивная болезнь лёгких, остаётся фактором риска тяжёлого течения. И мы задались вопросом, почему это происходит. У нас есть предположение, что тип воспаления, характерный для аллергиков (Th-2), является протективным при ковиде. Мы опубликовали наши первые мысли в концептуальной статье в ведущем международном журнале Allergy & Clinical immunology и регулярно проводим онлайн-вебинары рабочей группы по этой проблеме.
Кроме того, я занимаюсь исследованием мукозального иммунитета. Книг написал много по этой теме. Одна из них, «Экология, иммунитет и иммунокоррекция» — это небольшое, но интересное издание, где я суммировал мысли и общие идеи по экологии тела, по изучению мукозальной и коммуникационной систем. Здесь тоже получены очень интересные данные, которые мы сейчас используем в связи с коронавирусной инфекцией, т. е. наш предыдущий опыт по исследованию врождённого мукозального иммунитета и по клинической иммунологии очень пригодился в сегодняшней ситуации.Иммунитет и ковид
— Сегодня благодаря выступлениям врачей в СМИ в сознании людей слова «иммунитет» и «ковид» связаны очень плотно. Скажите, насколько сильный у нас сейчас популяционный иммунитет и как вы оцениваете индивидуальный иммунитет у наших соотечественников при том, что смертность в России ниже, чем в европейских странах?
— Могу сказать, что популяционный иммунитет у нас не выше, чем в других странах. В среднем на уровне 25-30%, — его оценивают по уровню антител и клеток. Хотя совсем недавно мэр Москвы сообщил, что в столице у 50% населения уже есть иммунитет к коронавирусу. Возможно, он имел ввиду клеточный иммунитет. Очевидно, что это справедливо, т. к., по данным исследований, у 50% популяции Т-клетки памяти обладают перекрёстной реактивностью со сравнимой афинностью (родственностью — Ред.) к обычным сезонным четырём коронавирусам.
Что касается антител, то наши совместные исследования, проведённые под руководством профессора Валенты, показали, что далеко не у всех переболевших вырабатываются антитела, которые могут нейтрализовать вирус. Даже при наличии положительного теста и характерных симптомов. Поэтому, собственно, и нужны эффективные вакцины.Что касается смертности, в России она действительно была ниже в сравнении с рядом других европейских стран, но меня сегодня достаточно тревожит высокий процент тромбоэмболии и сепсиса, вызванного уже антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов. Отсюда и высокая госпитальная летальность. В Коммунарке она достигает 8,5%.
Мои коллеги по РАН отмечают сегодня значительный рост штаммов бактерий и грибов, резистентных ко многим антибиотикам, что и приводит к росту смертности. Как иммунолог я считаю, что в этот период мы должны эффективно использовать препараты, усиливающие антибактериальные противогрибковые эффекты. У нас есть такие.
Что касается синдрома гиперкоагуляции, то родился даже термин иммунотромбоз, который подчёркивает также значимость иммунных механизмов развития этих нарушений.
Несомненно, низкая смертность — результат героического труда наших врачей наряду с организационными мероприятиями на самом высшем уровне. Среди отмеченных орденом Пирогова за самоотверженный труд есть и два иммунолога с нашей кафедры — доценты Наталья Бондаренко и Дарья Фомина, которые быстро накопили бесценный опыт лечения этих инфекций, выступали с докладами на международной конференции «От традиции к инновациям», посвящённой 30-летию нашей кафедры и 65-летию нашей базы — легендарной городской клинической больницы № 52.
Об индивидуальном иммунитете человека могу однозначно сказать — в развитии и исходе новой коронавирусной инфекции, несомненно, играют роль и генетические различия, и наличие коморбидных заболеваний (сосуществование у одного пациента двух или более заболеваний — Ред.), которые могут играть и положительную роль, так же как и определённые лекарственные препараты. Поэтому индивидуальные особенности иммунной системы формируются и генетически, и под влиянием различных факторов среды, в том числе и ковида.
Никогда не поздно
— В каком возрасте человеку стоит серьёзно озаботиться укреплением иммунитета? Насколько важны немедикаментозные способы профилактики?
— У меня есть мечта — написать книгу под названием «Иммунитет: от рождения до заката». Рождение ребёнка — всегда праздник, и сегодня мы обладаем всеми возможностями продлить этот праздник на всю жизнь полноценной защитой от большинства инфекций и создать такую внутреннюю экологию организма, при которой не будут развиваться ни аллергические, ни иммунологические заболевания. А уже к старости мы узнаем все возможности предотвратить многие заболевания и жить долго, без патологического старения.
Подумать об иммунной системе никогда не поздно. В детстве за нас думают наши близкие — проводят вакцинацию, создают благоприятные условия для развития. Дальше всё зависит от нас самих. Мы должны использовать, я считаю, все немедикаментозные способы профилактики. Это общеукрепляющие массажи, дыхательная гимнастика, плавание, закаливание.Но я придаю большое значение и адаптогенам. Начиная с 1 курса института я всегда применял природные адаптогены — вначале это был лимонник с Дальнего Востока, потом Золотой корень, сегодня уже женьшень. Кроме того, многие немедикаментозные методы сегодня в плане реабилитации, в т. ч. после ковида, определяющие. Мы активно их пропагандируем и используем в нашей реабилитационной клинике.
Чем укрепить организм?
— Какую роль играют иммуномодуляторы для укрепления иммунитета? И что это за Азоксимера бромид, о котором в последнее время много говорят?
— Иммунная система организма ведёт борьбу со многими болезнями, включая вирусы и новую коронавирусную инфекцию. Если взять в качестве примера актуальную ситуацию с COVID-19, то часто можем слышать, что у одних людей этот вирус проходит бессимптомно, а у других — в тяжёлой форме. И это касается как молодых людей, так и тех, кого мы записываем в группу риска.
Такой разброс в избирательности во многом зависит от того, насколько наша иммунная система подготовлена к защите организма. А без хорошо «натренированного» иммунитета, готового к встрече с патогеном, любой вирус, а тем более SARS-CoV-2 (новый коронавирус), может нанести непоправимый ущерб организму. В период пандемии особенно важно держать иммунитет «в полной боевой готовности». Я сторонник разумного использования препаратов с иммунномодулирующей активностью и вакцинации против всех респираторных заболеваний.
Клинический опыт убеждает нас в том, что любой организм должен быть готов к встрече с возбудителем. Шанс благополучного выздоровления определяется состоянием организма, в том числе и иммунной системы. Конечно, бесконтрольное использование любых препаратов, включая иммуномодуляторы, недопустимо. Решающее значение имеет не их реклама, а исследования, в которых доказана эффективность и безопасность. Учёные, врачи кафедры клинической иммунологии Сеченовского университета активно участвуют и следят за отечественными и международными исследованиями. Судя по сообщениям из Кемерова, медработники, работающие в «красной зоне», принимали препарат Полиоксидоний, запатентованное название которого — Азоксимера бромид. Так вот, они не заболели. Причина здесь, вероятно, в том, что произошло усиление местного иммунитета, это показали проводимые исследования.
— Какие препараты вы могли бы порекомендовать для укрепления иммунитета и профилактики?
— В повседневной жизни мы судим о силе иммунитета по тому, заболели при встрече с инфекцией или нет. Поэтому средства, направленные на усиление иммунитета, одновременно оказывают и профилактическое действие. Это генноинженерные препараты, препараты из группы интерферонов. Интерфероны вырабатываются в нашем организме и обладают противовирусной защитой.
Для укрепления иммунитета также имеет значение употребление витаминов, очень важный фактор — здоровый сон. Важно избегать и стрессовых ситуаций, стараться меньше смотреть телевизор. И конечно, если заболели, нужно чётко выполнять инструкции врача, держать под контролем хронические заболевания, что также поможет избежать тяжёлых форм коронавирусной инфекции.Сегодняшнее положение можно сравнить со знаменитой картиной Васнецова, где изображены четыре всадника Апокалипсиса, имя которым — Чума, Война, Голод и Смерть. Использую эту аналогию при разговоре об иммунопатогенезе тяжёлого течения ковида, когда вирус игнорирует нашу иммунную систему и возникают ситуация с гипервоспалением, с гиперкоагуляцией и синдромом дизрегуляции. Думаю, что использование опыта наших иммунологов по коррекции этих синдромов, носящих, к сожалению, летальный характер, по возможности необходимо реализовывать в российских клиниках.
Ослабление местного мукозального иммунитета как фактор риска рецидивирования полипозного риносинусита | Кологривова
1. Бондарева Г.П. Полипозный ринит//Consilium medicum. 2000. Т. 2, № 8. С. 344-345
2. Ильинская Е.В., Захарова Г.П. Морфофункциональные особенности собственного слоя слизистой оболочки верхнечелюстных пазух при хроническом полипозном и полипозно-гнойном риносинусите//Рос. ринология. 2002. № 1. С. 11-14
3. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации//Иммунология. 2003. № 6. С. 359-365
4. К вопросу о патогенезе и морфогенезе антрохоанальных полипов//Рос. ринология. 1997. № 3. С. 22-27
5. Лазарева А.Ю. Полипозный риносинусит у лиц пожилого возраста и варианты их реабилитации//Рос. ринология. 2006. № 1. С. 122-124
6. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита//Consilium Medicum. 2002. Т. 4, № 9. С. 531-536
7. Матвеева Л.А. Местный иммунитет при болезнях легких у детей. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1986. 192 с
8. Kay A.B., Phipps S., Robinson D.S. et al. A role of eosinophils in airway remodeling in asthma//Trends Immunol. 2004. 25. 477-482
9. Pitzurra L., Bellocchio S., Nocentini A. et al. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis//Infection and Immunity. 2004. V. 72, № 12. P. 7275-7281
10. Minshal E.M., Leung D.Y., Martin R.Y. et al. Eosinophil-associated TGF-betal mRNA expression and airways fibrosis in bronchial asthma//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. V. 17. P. 326-333
11. Gosepath J., Hoffmann F., Schraefer D. et al. Aspirin tolerance in patients with chronic sinusitis//ORL. 1999. V. 61. P. 146-150
12. Liu C.-M., Shun C.-T., Hsu M.-M. Lymphocyte subsets and antigen-specific IgE antibody in nasal polyps//Ann. Allergy. 1994. V. 72. P. 19-24
13. Zuercher A.W., Coffiin S.E., Thurnheer M.C. et al. Nasal-associated lymphoid tissue a mucosal inductive site for virus-specific humoral and cellular immune responses//J. Immunol. 2002. V. 168. P. 1796-1803
Барьерный (мукозальный) иммунитет. Что это? Как укрепить?
Барьерный (мукозальный) иммунитет
Иммунитет такая штука (на этом, как правило, точные знания о нём заканчиваются), которую все хотят поднять, так как считают, что опустится эта штука сама. Где тонко, там и рвётся!
Что это:Микробиота – «общага» для живых бактерий, грибов и вирусов, обитающих в кишечном тракте, во всём их генетическом разнообразии (в 150 раз больше по сравнениию с геномом человека).
Антибиотики – противобактериальные препараты, но кто у нас различает бактерию и вирус? Например, из всех бронхитов максимум 15% имеют бактериальную природу, но при таком диагнозе антибиотики, как правило, назначают всем. Доводы: а вдруг чё там? Лишним не будет! Я не назначу, другой врач назначит, а я как дурак… В прошлый раз ведь помогло!
Что такое мукозальный иммунитет?
Мукозой называют внутреннюю оболочку полых органов, сообщающихся с внешней средой (желудок, кишечник, мочевой пузырь, влагалище и пр.). Её функция – защита от проникновения внешних «врагов» с помощью физического барьера, противомикробных (воспалительных) белков и иммунных ответов. Вся иммунная борьба в барьерных тканях (если прибавить сюда кожу) и будет называться мукозальный (барьерный) иммунитет.
Основные симптомы, которые появляются в начале заболевания (насморк, кашель, боль в горле, изжога, диарея, воспаление кожных покровов) и есть «бои на границе», в барьерных тканях.
Каковы взаимоотношения этих «трёх поросят» – микробиоты (микрофлоры), барьерного (мукозального) иммунитета и антибиотиков?
Иммунитет слизистых реализуется через единую систему, название которой – mucosa-associated lymphoid tissue – MALT, ещё есть SALT – skin…кожа (дерма). Это половина всей иммунной системы, где на площади 400 кв.м (4 сотки) расположены 50% иммунных клеток. То есть половина всех «защитников родины» находится в приграничной зоне.
Ранее считалось, что эпидермис является непроницаемым физическим барьером, но сейчас выяснилось, что в коже и слизистых существуют специальные клетки (дендритные и М-клетки), функцией которых является контролируемый трафик чужеродных агентов через биологический барьер (кожа, слизистая). Своего рода разведчики берут «языка», переводят его через «линию фронта», выведывают его «буржуинские» тайны и обучают этим хитростям новобранцев (свежие иммунные клетки, они так и называются – наивные лимфоциты).
Кроме того, клетки кожи и слизистых включают рецепторы, которые запускают контролируемую воспалительную (атомную) реакцию с выделением цитокинов (пептиды; их 3 типа – противо- и провоспалительные, и регуляторы иммунитета). Таким образом, иммунная система барьерных тканей всё время находится в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет при проникновении патогена давать быстрый иммунный ответ «обученными бойцами». Обучение-то они, конечно, прошли, но метко стрелять ещё не умеют – это называется адаптивный иммунитет.
Его представительством в тканях (подэпителиальная, подслизистая рыхлая ткань) являются изолированные лимфоидные фолликулы, в которых находятся «бойцы», в том числе В-лимфоциты, продуцирующие IgA. Эта система «местного» иммунитета связана региональными лимфоузлами, миндалинами, пейеровыми бляшками, аппендиксом и переводит иммунный ответ с местного уровня на системный (федеральный), что позволяет вводить в действие высокоспецифические антитела (высокоточное оружие) на конкретный патоген– это называется приобретенный иммунитет. Так работают прививки и вакцины на конкретное заболевание.
Как организм новорожденного распознает, что можно «всосать», а что надо «выплюнуть»? Один из путей идет через недавно открытые сигнальные рецепторы врожденного иммунитета (signal pattern recognizing receptor – SPRR). Каждый патоген имеет «отличительный знак», так называемый патоген-ассоцированный молекулярный образ (patogen-associated molecular patterns – PAMP). Обычно это бактериальный липополисахарид или ДНК, двуспиральная РНК, глюканы грибков и другие названия подобных «образов», которые запомнить невозможно. Клетки распознают «чужаков» по этим знакам и начинают «мочить их в сортире» с помощью фагоцитоза (поглощения), продукцией активных форм кислорода, усиливая экспрессию генами провоспалительных пептидов (цитокинов). Такая реакция во многом паническая, неумелая, но на первоначальном этапе приводит к задержке «противника» на границе – это называется врождённый иммунитет.
А с какого бока-припёка здесь микрофлора? Дело в том, что внутрикишечная флора имеет «договор» с нашим организмом – мы сдаём ей в аренду площади (слизистые, кожа), взамен она помогает переваривать пищу, продуцирует витамины, а главное – защищает от патогенных микроорганизмов. Микрофлора образует биопленку на поверхности слизи, которая, как пограничный контроль, проверяет паспорта – гражданин ли ты данной страны. Кроме того, поддерживает адаптивный иммунитет в «тлеющем» состоянии (а наш бронепоезд на запасном пути), сохраняя золотую середину между иммуноагрессией/супрессией через сигнальные рецепторы врожденного иммунитета.
На экспериментальных животных и у человека в клинике многократно подтверждено, что антибиотики приводят к изменению микробиоты. Например, клиндамицин в виде 7-дневного курса почти на 2 года меняет у человека видовой состав бактерий рода Bacteroides. 5-дневный курс ципрофлоксацина приводит к изменению микробиоты у человека почти на 30%. Для частичного восстановления микробиоты после курса ципрофлоксацина требуется около месяца.
Кроме того, антибиотики «мочат» всех без разбора, и часть погибшей микрофлоры замещается патогенами – например, грибками (привет, молочница). На уровне эпителия наблюдаются снижение продукции слизи и истончение «пассивного» барьера. Одновременно уменьшается секреция противомикробных пептидов, то есть «пограничная полоса» становится уже и перебежать её легче. Рецепторы SPRR, видя такой «балаган», реагируют бурным выбросом провоспалительных агентов, а золотой (защитной) середины уже нет, и данное воспаление распространяется системно по организму, и если кто-то хоть как-то похож на «врага», по нему наносится удар (аутоимунная реакция), что может провоцировать развитие язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, васкулитов, нейродермита и т.д.
- трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) Промышленное масштабирование ТФМ является весьма проблематичным, и процедура сегодня используется (и, очевидно, будет использоваться) как крайняя мера, когда невозможно уничтожить патоген другими способами – например, в случае антибиотикорезистентных штаммов. В настоящее время эффективность ТФМ (80–100%) была продемонстрирована в случае инфицирования Clostridium difficile в качестве меры борьбы с псевдомембранозным колитом.
- использование пробиотиков, добавляя, что ни один из пробиотиков не может полностью воспроизвести состав нормофлоры, а значит, не способен восстановить нормальный баланс кишечной микробиоты.
- использовать минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ) – это фрагменты патогенных микробов, а также нормофлоры, на которые реагируют рецепторы врожденного иммунитета (SPRR), стимулируя барьерный (адаптивный) иммунитет.
– главный вывод этой статьи: НЕФИГ назначать антибиотики направо и налево. Например, в Голландии назначить антибиотик, особенно ребёнку, целая история. Тем не менее одна из самых здоровых (и длинных) наций в Европе;
– умеренно-грязные руки у ребёнка – хорошо (но, приучать мыть после посещения туалета), отдавать в садик рано – хорошо (хоть и болеет, в среднем, раз в три недели первый год), прививки делать – хорошо. Всё это тренирует адаптивный и приобретенный иммунитет, и затем в подростковом возрасте значительно меньше аллергических и аутоиммунных заболеваний. Кстати, в США запретили производство антибактериального мыла.
Следите за своим здоровьем – будете знать, куда оно ушло!
Виктор Ямщиков, врач-минималист
Написано на основе статьи из Русского медицинского журнала (в блоге www.rmj.ru/blog/)
границ | Иммунитет слизистой оболочки при COVID-19: забытый, но критический аспект инфекции SARS-CoV-2
Введение
Хотя пандемия COVID-19 продолжается уже несколько месяцев, иммунитету слизистой оболочки при SARS уделяется очень мало внимания. КоВ-2 инфекция. Тем не менее, этот вирус в первую очередь поражает слизистые оболочки дыхательных путей (и, возможно, пищеварительный тракт), по крайней мере, до поздних стадий заболевания, когда вирусная РНК может обнаруживаться в кровотоке (1).Вирус также может передаваться через рот и на конъюнктивальную поверхность глаза, откуда он попадает в носовые ходы через слезный проток. Это означает, что его взаимодействия с иммунной системой, как во время индуктивной, так и в эффекторной фазы, должны сначала происходить преимущественно, если не исключительно, на слизистых оболочках дыхательных путей и полости рта. Это имеет серьезные последствия для результатов и должно определять наш подход к исследованию и пониманию адаптивного иммунитета при заболевании COVID-19, включая его диагностику, лечение и эффективную разработку вакцины.С точки зрения как развертывания иммунных клеток, так и производства иммуноглобулинов, иммунная система слизистой оболочки на сегодняшний день является крупнейшим компонентом всей иммунной системы, которая эволюционировала для обеспечения защиты в основных местах инфекционной угрозы: слизистых оболочках (2). Секреторный IgA (SIgA) вырабатывается в количествах, намного превышающих таковые всех других изотипов иммуноглобулинов вместе взятых (3). Вместе с аналогом сыворотки, который происходит из отдельного источника, костного мозга, IgA является наиболее гетерогенным изотипов иммуноглобулинов, встречающимся в трех молекулярных формах (секреторной, полимерной и мономерной), двух подклассах (IgA1 и IgA2) и многочисленные гликоформы (4), что в совокупности указывает на заметные различия в физиологической функции, частично связанные с местами, в которых они встречаются.В то время как циркулирующий IgA в основном мономерный и состоит преимущественно из подкласса IgA1, SIgA является димерным и состоит из различных пропорций IgA1 и IgA2 (Таблица 1). Подклассам IgA приписывается несколько функциональных различий, помимо того, что они преимущественно индуцируются белковыми и углеводными антигенами (таблица 1), а более длинный шарнир IgA1 дает ему большую гибкость для достижения отдельных антигенных эпитопов. Однако разные эффекторные функции подклассов IgA приписываются их различным профилям гликозилирования (5).
Таблица 1 Независимость системных и слизистых оболочек IgA.
Роль иммунных ответов слизистых оболочек
Поскольку SARS-CoV-2 в первую очередь поражает верхние дыхательные пути (ВДП), ожидается, что иммунные ответы слизистой оболочки будут индуцироваться в носоглотке, как через назальный эпителий, так и через миндалины. и аденоиды, которые вместе называются лимфоидной тканью, ассоциированной с носоглоткой (NALT), которые служат индуктивными участками для иммунной системы слизистой оболочки (6, 7).Возможно, что ответы также могут быть индуцированы через индуктивные участки слизистой в слезном протоке (8) или в полости рта (9), хотя количественный вклад таких участков в иммунные ответы слизистой оболочки у людей не определен. Бронх-ассоциированная лимфоидная ткань (BALT) обычно не присутствует у взрослых людей, но может быть обнаружена у детей и подростков и может быть индуцирована инфекциями (10). Это поднимает интересные вопросы о том, могут ли ответы, вызванные BALT, способствовать большей устойчивости молодых людей к COVID-19, или же BALT может быть вызван SARS-CoV-2 с последствиями для течения инфекции.Все ткани с такими участками индукции слизистой оболочки продуцируют IgA-продуцирующие В-клетки слизистой оболочки, которые являются домом для различных отдаленных эффекторных участков слизистой оболочки, где они дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие полимерные (p) IgA. Кроме того, системные В-клетки, продуцирующие IgG, также индуцируются в миндалинах, и они являются домом для периферических лимфоидных тканей, где они дифференцируются и секретируют IgG для кровообращения (11). В субэпителиальных пространствах слизистых оболочек и связанных с ними желез плазматические клетки слизистой оболочки продуцируют pIgA, который избирательно транспортируется в секреты посредством пути, опосредованного полимерными рецепторами иммуноглобулина, с высвобождением в виде SIgA (12).Как в носовых ходах, так и по мере того, как он спускается в трахею и бронхи, вирус встречает среду с преобладанием SIgA, которая генерируется через иммунную систему слизистой оболочки и поддерживает практически невоспалительную среду. Однако, как только он достигает конечных дыхательных путей и альвеол, он попадает в среду, в которой преобладает IgG, полученный из кровотока.
Наибольшее внимание уделялось вируснейтрализующим антителам, особенно циркулирующим антителам (13–15). Однако они могут быть эффективными для предотвращения инфекции или заболевания только в том случае, если они достигают поверхностей слизистой оболочки, где присутствует вирус, и следует отметить, что циркулирующий IgA, даже в полимерной форме, не переносится эффективно в секреты (16).В то время как плазменный IgG встречается в URT и особенно в нижних дыхательных путях (LRT), IgG является воспалительным по своему способу действия за счет индукции таких эффекторных механизмов, как активация комплемента и вовлечение фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы. как естественные клетки-киллеры (NK). Серьезная патология COVID-19 возникает в концевых дыхательных путях легких, где циркулирующий IgG является доминирующим иммуноглобулином. Возникающее в результате интенсивное воспаление включает множество молекулярных и клеточных факторов, включая клетки, рекрутируемые вирус-индуцированными химиоаттрактантами (17).Клеточное звено адаптивного иммунного ответа, включая CD4 + и цитотоксические CD8 + Т-клетки, также доставляется через кровоток и может достигать альвеол. Однако цитотоксические клетки по своей природе не могут предотвратить заражение : они уничтожают уже инфицированных клеток и тем самым ограничивают дальнейшее распространение инфекции.
Почти все усилия по разработке вакцины против COVID-19 сосредоточены на системных инъекциях, которые преимущественно индуцируют циркулирующие антитела IgG и, возможно, цитотоксические Т-клетки (18).Эти пути малоэффективны для генерирования иммунных ответов слизистых оболочек, которые могут быть вызваны только путями иммунизации слизистых оболочек, в том числе посредством NALT в URT. Иммунные ответы слизистой оболочки частично разделены, так как распределение ответов зависит от фактического пути индукции (7, 19). Например, энтеральный путь преимущественно вызывает ответы в желудочно-кишечном тракте, тогда как назальный путь преимущественно вызывает ответы в дыхательных путях и слюнных железах (7).Причины такого дифференциального распределения кроются в импринтинге Т- и В-клеток, индуцированных в соответствующих индуктивных участках, лимфоидных тканях, ассоциированных с кишечником (GALT, таких как кишечные пейеровы бляшки) или NALT, с «самонаводящимися» рецепторами, включая специфические интегрины. и хемокиновые рецепторы, специфичные для тканей-мишеней (20). На практике это означает, что интраназальная иммунизация должна быть эффективным средством генерации преимущественно иммунных ответов SIgA в URT и LRT, где SARS-CoV-2 может быть нейтрализован и устранен без воспалительных последствий.Кроме того, это означает, что анализ антител IgA в назальном секрете или слюне должен быть более информативным способом оценки эффективных иммунных ответов против SARS-CoV-2, вызванных естественной инфекцией или интраназальной иммунизацией. Анализ сывороточных IgA-антител, хотя и представляет дополнительный интерес, представляет собой замену , а не , потому что сывороточный IgA поступает из другого источника (в основном из костного мозга) и состоит в основном из мономерного IgA1. Это отличается от SIgA слизистой оболочки, которая состоит из обоих подклассов и локально синтезируется плазматическими клетками, секретирующими pIgA, расположенными в субэпителиальных пространствах (lamina propria) слизистых тканей и желез (21).
SIgA-антитела, как известно, эффективны против различных патогенов, включая вирусы, за счет таких механизмов, как нейтрализация, ингибирование адгезии и инвазии эпителиальных клеток, агглютинация и облегчение удаления в потоке слизи (22). Также описаны внутриклеточные механизмы ингибирования репликации вирусов (23). Более того, SIgA по своему механизму действия практически не обладает воспалительным и даже противовоспалительным действием. IgA не активирует комплемент классическим путем, а активация альтернативного пути IgA в значительной степени является артефактом, в то время как путь лектина зависит от концевых остатков сахара в структурах гликанов (22).Кроме того, было показано, что антитела IgA даже ингибируют активацию комплемента, опосредованную антителами IgM или IgG (24, 25). Интересно, что результаты исследования системной иммунизации людей против ВИЧ предполагают, что высокие уровни сывороточных IgA-ответов поставили под угрозу защитную функцию антител IgG с той же антигенной специфичностью и были связаны с более высоким риском ВИЧ-инфекции (26).
Примечательно, что в то время как уровни SIgA слизистых оболочек у младенцев быстро растут и достигают взрослых уровней в раннем детстве, сывороточные уровни IgA созревают намного медленнее и могут не достигать полноценного взрослого уровня до подросткового возраста (27).Учитывая очевидную разницу в восприимчивости к болезни COVID-19 между маленькими детьми и взрослыми (28), следует учитывать эти различия в созревании иммунного ответа.
Селективный дефицит IgA относительно распространен среди лиц европейского происхождения, где распространенность может достигать 1 из примерно 400 человек (29). Дефицит влияет как на слизистую, так и на отделы кровообращения, и субъекты часто проявляют повышенную восприимчивость к инфекциям URT. Влияет ли дефицит IgA на COVID-19 и каким образом, полностью неизвестно.С одной стороны, если антитела SIgA слизистой оболочки в URT оказывают защитное действие против ранних стадий инфекции SARS-CoV-2, то можно ожидать, что дефицит SIgA усилит инфекцию, облегчая спуск в LRT и приводя к запущенному заболеванию. В качестве альтернативы, отсутствие циркулирующего IgA с его способностью вмешиваться в опосредованные IgM и IgG защитные механизмы может оказаться полезным при инфекции LRT, где преобладают антитела IgG. Опять же, отсутствие противовоспалительного контроля с помощью антител IgA может способствовать нарушению регуляции воспаления.Таким образом, дефицит IgA дает возможность проверить гипотезы о роли IgA в COVID-19.
Обсуждение
Мы утверждаем, что иммунитет слизистой оболочки играет важную роль в COVID-19 на нескольких уровнях. Учитывая, что SARS-CoV-2 сначала заражается в основном через носовые ходы, возможно, через глаза с последующим дренажом в URT, а также через рот, мы могли бы предсказать, что первые иммунные ответы должны проявляться через иммунную систему слизистой оболочки, с появление антител SIgA в секретах ВДП, а также в слюне и слезной жидкости.Также может происходить сопутствующее образование сывороточных антител IgG и IgA (11). Перед продуцированием антител SIgA в кровотоке должна быть волна клеток, секретирующих антитела IgA. Обычно это происходит с пиком примерно через 6-10 дней после дискретной иммунизации слизистой оболочки, поскольку В-клетки, индуцированные в участках иммунной индукции слизистой оболочки (таких как NALT), экспрессируют рецепторы самонаведения слизистой оболочки, такие как интегрин α4β7, и мигрируют в эффекторные участки, где они окончательно дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие pIgA (11, 30).Циркулирующие клетки, секретирующие антитела IgG, также индуцируются антигенами, стимулирующими ответы в миндалинах, и они обычно экспрессируют периферические хоминговые рецепторы, такие как L-селектин. Период, в течение которого эти клетки могут быть обнаружены, ограничен, поскольку эта волна миграции B-клеток является временной после индуцирующего события, которое в случае инфекции SARS-CoV-2 может длиться до 4-5 дней (или дольше) до сначала возникают симптомы. Если это так, пиковая миграция клеток может быть через 4-5 дней после появления симптомов. Однако при продолжающейся инфекции и продолжающейся иммунной стимуляции возможно, что секретирующие антитела клетки будут продолжать циркулировать, поскольку повторяющиеся волны индуцированных В-клеток высвобождаются из индуктивных участков, как сообщалось для ВИЧ-инфекций (31).Из-за неопределенностей в кинетике развития антител IgM, IgG и IgA у инфицированных людей подробный анализ клеток, секретирующих антитела, и их экспрессии хоминг-рецепторов, а также их устойчивости в лимфоидных тканях, предоставит важную дополнительную и более полную информацию, касающуюся иммунный ответ на SARS-CoV-2. Такой анализ может пролить свет на различия в клинических исходах инфекции у детей по сравнению с симптомами у взрослых или бессимптомными. Можно ожидать, что определение этих антител и клеточных ответов иммунной системы слизистой оболочки предоставит ценную информацию, которая отличается от определения сывороточных ответов антител IgG и дополняет его.Кроме того, разумно ожидать, что эта информация даст ценную информацию о прогрессе заболевания COVID-19, ограничивается ли оно URT и проходит ли оно с минимальными симптомами, как, по-видимому, имеет место в большинстве случаев инфекций, которые протекают бессимптомно. или клинически легкая, или спускается в LRT с более серьезными последствиями, ведущими к развитому и, возможно, смертельному воспалительному заболеванию конечных дыхательных путей (32). Однако ключевым требованием для получения надежных результатов является то, что процедуры, используемые для сбора образцов, а также методы анализа должны разрабатываться с учетом характеристик иммунных ответов слизистых оболочек и отличительных особенностей секретов по сравнению с сывороткой (33).
Примечательно, что ответы антител IgA были зарегистрированы в носовых жидкостях добровольцев, инфицированных коронавирусом простуды 229E, и были связаны с сокращенными периодами выделения вируса (34). В настоящее время сообщается об ответах антител IgA в сыворотке и слюне на спайковые антигены SARS-Cov-2 (35), а антитела IgA в слюне сохраняются в течение как минимум 3 месяцев. Интересно, что хотя хорошие корреляции были обнаружены между уровнями антител IgM и IgG в сыворотке и слюне, была гораздо более слабая корреляция между антителами IgA в сыворотке и слюне, как и ожидалось, учитывая, что IgM и IgG слюны в основном происходят из кровообращения, тогда как IgA слюны в основном генерируются. локально в слюнных железах как SIgA (19).В двух недавних препринтах сообщается, что IgA-антитела против SARS-CoV-2 были повышены в носовых жидкостях, слезах и слюне инфицированных субъектов (36, 37), и что IgA-секретирующие плазмобласты, экспрессирующие хемокиновый рецептор слизистой оболочки CCR10, были повышены в периферической крови. пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (37). Эти данные подтверждают идею о том, что иммунный ответ IgA слизистой оболочки индуцируется SARS-CoV-2. С большим интересом ожидаются дальнейшие исследования, направленные на то, чтобы связать эти реакции с течением инфекции у субъектов разных возрастных групп и с разными исходами заболевания.
Наконец, мы ожидаем, что усилия по разработке вакцины, направленные на индукцию иммунных ответов слизистых оболочек и клеток памяти, особенно в URT, дадут преимущества, не наблюдаемые при обычных парентеральных путях введения вакцины. Уже доступны интраназальные вакцины против гриппа, а другие находятся в стадии разработки (30, 38). Преимущества, помимо безыгольного введения, включают образование как слизистых (SIgA), так и циркулирующих (IgG и IgA) антител, а также Т-клеточные ответы.Как обсуждалось выше, такие ответы могут привести к желаемым результатам, не полученным с помощью системных способов иммунизации.
Таким образом, исходя из пути заражения SARS-CoV-2 и независимости слизистых оболочек и системных ответов, должен быть иммунный аспект слизистой оболочки к COVID-19. Вносит ли он значительный вклад в исход инфекции SARS-CoV-2 или может ли он быть использован с хорошим эффектом для диагностических целей или для терапии и профилактики, можно определить только путем проведения соответствующих исследований.В таблице 2 перечислены некоторые потенциально важные исследования, которые необходимо провести для выяснения иммунного ответа слизистых оболочек при инфекции SARS-CoV-2.
Таблица 2 Желательные будущие исследования иммунного ответа слизистых оболочек на SARS-CoV-2.
Заявление о доступности данных
Все оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в материал статьи.
Вклад авторов
Цели данной статьи исходили от всех авторов. MR написал первый черновик, который был рассмотрен и исправлен всеми авторами для создания окончательной версии.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Ссылки
1. Бермеджо-Мартин Дж. Ф., Гонсалес-Ривера М., Альманса Р., Мишелуд Д., Домингес-Гиль М., Ресино С. и др. Виремия РНК SARS-CoV-2 связана с сепсис-подобной реакцией хозяина и критическим заболеванием при COVID-19. medRxiv (2020) 2020.08.25.20154252. doi: 10.1101 / 2020.08.25.20154252
CrossRef Полный текст | Google Scholar
2. Рассел М.В., Местецки Дж., Стробер В., Келсалл Б.Л., Ламбрехт Б.Н., Черутр Х. Иммунная система слизистой оболочки: обзор. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 3–8.
Google Scholar
3. Рассел М.В. Биологические функции IgA.В: Kaetzel CS, редактор. Иммунная защита слизистой оболочки: иммуноглобулин А . Нью-Йорк: Спрингер (2007). п. 144–72.
Google Scholar
4. Гав Дж. М., Местецки Дж. Иммуноглобулины слизистых оболочек. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. В: Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 287–324.
Google Scholar
5. Штеффен Ю., Келеман К.А., Соколова М.В., Банг Х., Клейер А., Реч Дж. И др.Подклассы IgA обладают разными эффекторными функциями, связанными с разными профилями гликозилирования. Nat Communs (2020) 11: 120. doi: 10.1038 / s41467-019-13992-8
CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Брандцаег П. Иммунобиология миндалин и аденоидов. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 1985–2016 гг.
Google Scholar
7.Бояка П.Н., МакГи Дж. Р., Черкински С., Местецки Дж. Вакцины для слизистых оболочек: обзор. В: Mestecky J, Bienenstock J, Lamm ME, Mayer L, Strober W, McGhee JR, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 3. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2005). п. 855–86.
Google Scholar
8. О’Салливан Н.Л., Монтгомери, ПК. Иммунитет слизистой оболочки глаза. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015).п. 1873–97.
Google Scholar
9. Черкински К., Кубуру Н., Квеон М. Н., Анжуэре Ф., Холмгрен Дж. Сублингвальная вакцинация. Hum Vacc (2011) 7: 110–4. doi: 10.4161 / hv.7.1.13739
CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Черниг Т., Пабст Р. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхом (BALT), отсутствует в нормальном легком взрослого человека, но при различных заболеваниях. Патобиология (2000) 68: 1–8. doi: 10.1159 / 000028109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11.Quiding-Järbrink M, Nordström I, Granström G, Kilander A, Jertborn M, Butcher EC, et al. Дифференциальная экспрессия тканеспецифических молекул адгезии на циркулирующих антителообразующих клетках человека после системной, кишечной и назальной иммунизации. Молекулярная основа для компартментализации ответов эффекторных В-клеток. J Clin Invest (1997) 99: 1281–6. doi: 10.1172 / JCI119286
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Бейкер К., Блумберг Р.С., Кетцель К.С.Транспорт иммуноглобулинов и рецепторы иммуноглобулинов. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 349–407.
Google Scholar
13. Клинглер Дж., Вайс С., Итри В., Лю X, Огунтуйо К.Ю., Стивенс С. и др. Роль антител IgM и IgA в нейтрализации SARS-CoV-2. medRxiv (2020) 2020.08.18.20177303. doi: 10.1101 / 2020.08.18.20177303
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14.Ejemel M, Li Q, Hou S, Schiller ZA, Tree JA, Wallace A, et al. Перекрестно-реактивное моноклональное антитело IgA человека блокирует взаимодействие SARS-CoV-2 spike-ACE2. Nat Communs (2020) 11: 4198. doi: 10.1038 / s41467-020-18058-8
CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Wec AZ, Wrapp D, Herbert AS, Maurer DP, Haslwanter D, Sakharkar M, et al. Широкая нейтрализация вирусов SARS человеческими моноклональными антителами. Наука (2020) 369: 731–6. DOI: 10.1126 / наука.abc7424
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. Кубагава Х., Бертоли Л. Ф., Бартон Дж. К., Купман В. Дж., Местецки Дж., Купер М. Д.. Анализ транспорта парапротеинов в слюну с использованием антиидиотипических антител. J Immunol (1987) 138: 435–9.
PubMed Аннотация | Google Scholar
17. Бланко-Мело Д., Нильссон-Пайант Б. Э., Лю В. К., Уль С., Хоагланд Д., Моллер Р. и др. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Ячейка (2020) 181 (5): 1036–45.e9. doi: 10.1016 / j.cell.2020.04.026
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Вабрет Н., Бриттон Дж., Грубер С., Хегде С., Ким Дж., Куксин М. и др. Иммунология COVID-19: современное состояние науки. Иммунитет (2020) 52: 910–41. doi: 10.1016 / j.immuni.2020.05.002
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Brandtzaeg P. Секреторный иммунитет с особым акцентом на ротовую полость. J Oral Microbiol (2013) 5: 20401.doi: 10.3402 / jom.v5i0.20401
CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Михак З., Агаче В.В., Блеск А.Д. Доставка лимфоцитов в ткани слизистой оболочки. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 805–30.
Google Scholar
21. Конли М.Э., Делакруа Д.Л. Внутрисосудистый иммуноглобулин и иммуноглобулин слизистых оболочек А: две отдельные, но связанные системы иммунной защиты? Ann Int Med (1987) 106: 892–9.doi: 10.7326 / 0003-4819-106-6-892
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Рассел М.В., Килиан М., Мантис Н.Дж., Кортези Б. Биологическая активность иммуноглобулинов слизистой оболочки. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 429–54.
Google Scholar
23. Бидгуд С. Р., Тэм Дж. К., Макьюэн В. А., Маллери Д. Л., Джеймс Л. К.. Транслокализованный IgA опосредует нейтрализацию и стимулирует врожденный иммунитет внутри инфицированных клеток. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111 (37): 13463–8. DOI: 10.1073 / pnas.1410980111
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Гриффисс Дж. М., Горофф Д. К.. IgA блокирует иммунный лизис, инициированный IgM и IgG, с помощью отдельных молекулярных механизмов. J Immunol (1983) 130: 2882–5.
PubMed Аннотация | Google Scholar
25. Рассел М.В., Рейнхольдт Дж., Килиан М. Противовоспалительная активность человеческих антител IgA и их фрагментов Fabalpha: ингибирование опосредованной IgG активации комплемента. Eur J Immunol (1989) 19: 2243–9. doi: 10.1002 / eji.18301
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Томарас Г.Д., Феррари Дж., Шен Х, Алам С.М., Ляо Х.-Х, Поллара Дж. И др. Индуцированный вакциной IgA плазмы, специфичный для области C1 оболочки ВИЧ-1, блокирует связывание и эффекторную функцию IgG. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110: 9019–24. DOI: 10.1073 / pnas.1301456110
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27.Nurkic J, Numanovic F, Arnautalic L, Tihic N, Halilovic D, Jahic M. Диагностическое значение сниженного IgA у детей. Med Arch (2014) 68: 381–3. doi: 10.5455 / medarh.2014.68.381-383
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Местецки Дж., Хаммарстрём Л. Заболевания, связанные с IgA: снижение уровня IgA — дефицит IgA. В: Kaetzel CS, редактор. Иммунная защита слизистой оболочки: иммуноглобулин А . Нью-Йорк: Спрингер (2007). п. 330–86.
Google Scholar
30.Молдовяну З., Клементс М.Л., Принц С.Дж., Мерфи Б.Р., Местецки Дж. Иммунные ответы человека на вакцины против вируса гриппа, вводимые системным путем или через слизистые оболочки. Vaccine (1995) 13: 1006–12. doi: 10.1016 / 0264-410x (95) 00016-t
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Местецки Дж., Джексон С., Молдовяну З., Несбит Л. Р., Кульхави Р., Принц С. Дж. И др. Недостаточность антиген-специфических IgA-ответов в сыворотке и наружной секреции ВИЧ-инфицированных людей 1 типа. AIDS Res Hum Retroviruses (2004) 20: 972–88. doi: 10.1089 / aid.2004.20.972
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Джексон С., Местецки Дж., Молдовяну З., Спирмен П. Приложение I: Сбор и обработка секретов слизистой оболочки человека. В: Mestecky J, Bienenstock J, Lamm ME, Mayer L, McGhee JR, Strober W., редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 3. Амстердам: Elsevier / Academic Press (2005). п. 1829–39.
Google Scholar
34.Callow KA. Влияние специфического гуморального иммунитета и некоторых неспецифических факторов на устойчивость добровольцев к респираторной коронавирусной инфекции. J Hyg (Лондон) (1985) 95: 173–89. doi: 10.1017 / s0022172400062410
CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Ишо Б., Абэ К.Т., Зуо М., Джамал А.Дж., Ратод Б., Ван Дж. Х. и др. Устойчивость реакции антител в сыворотке и слюне на спайковые антигены SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19. Sci Immunol (2020) 5: eabe5511. DOI: 10.1126 / sciimmunol.abe5511
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Cervia C, Nilsson J, Zurbuchen Y, Valaperti A, Schreiner J, Wolfensberger A, et al. Системная секреция и секреция антител слизистых оболочек, специфичных к SARS-CoV-2 при легкой и тяжелой форме COVID-19. bioRxiv (2020) 2020.05.21.108308. doi: 10.1101 / 2020.05.21.108308
CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Стерлин Д., Матиан А., Мияра М., Мор А., Анна Ф., Клаер Л. и др.IgA доминирует в раннем нейтрализующем ответе антител на SARS-CoV-2. medRxiv (2020), 2020.06.10.20126532. doi: 10.1101 / 2020.06.10.20126532
CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Рассел М.В., Местецки Дж. Вакцины для слизистых оболочек: обзор. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 1039–46.
Google Scholar
Иммунитет слизистой оболочки — обзор
Иммунный ответ
Введение ОПВ, как и естественное воздействие полиовирусов, запускает сложный процесс, который в конечном итоге приводит к гуморальному (системному) и слизистому (местному) иммунитету.Кинетика этого иммунного ответа была подробно рассмотрена Огрой и Карзоном. 235 Производство антител IgM преобладает изначально, может быть обнаружено уже через 1–3 дня после заражения и исчезает через 2–3 месяца. Уровень антител IgG увеличивается в течение этого же периода, в конечном итоге они составляют преобладающий класс устойчивых антител и могут сохраняться на всю жизнь. 187 На фиг. 49.7 показано развитие сывороточного и секреторного ответа антител на OPV по сравнению с IPV. 235 Очевиден более широкий ответ назального и дуоденального IgA, связанный с введением ОПВ. Гуморальный иммунный ответ не является полностью серотип-специфичным, 188,455 , и наблюдалась некоторая степень перекрестной защиты (гетеротипическая перекрестная реакция). Существующие ранее антитела к полиовирусу типа 2 могут изменять риск паралитического полиомиелита после контакта с полиовирусом типа 1. 456 Значение клеточного иммунитета к воздействию полиовируса еще предстоит показать, 457 , хотя цитотоксические Т-клеточные ответы могут способствовать воспаление и некроз клеток, характерные для полиовирусных инфекций ЦНС.
Была продемонстрирована виремия, обычно после приема внутрь ОПВ 2-го типа. Свободный вирус присутствует в сыворотке крови между 2 и 5 днями после вакцинации, и вирус, связанный с антителом, может быть обнаружен в течение нескольких дополнительных дней. 458,459 Связанный вирус в сыворотке выявляется обработкой кислотой, которая инактивирует антитела и высвобождает активный вирус.
Большинство младенцев (от 70% до 90%), восприимчивых к полиомиелиту, выделяют полиовирус после введения ОПВ. Исследование, проведенное зимой 1960 года в Хьюстоне, показало, что 72%, 88% и 75% младенцев в возрасте от 0 до 6 месяцев выделяли из организма гомологичные полиовирусы типов 1, 2 и 3, соответственно, после вакцинации моновалентными полиовирусными вакцинами (рис.49,8). 460 То же исследование показало, что семейные и внсемейные контакты вакцинированных детей вторично подвергаются воздействию выделяемого полиовируса и, в свою очередь, также выделяют полиовирус с фекалиями. Наибольшая доля младенцев, вакцинированных мОПВ 2 типа, выделяла гомологичный вирус в течение первой недели после вакцинации, наибольшая доля семейных контактов выделяла вирус в течение второй недели и наибольшая доля несемейных контактов выделяла вирус в течение четвертой недели (рис.49,9).
В промышленно развитых странах после полной первичной вакцинации тремя дозами ОПВ у 95% или более реципиентов происходит сероконверсия и развивается длительный иммунитет ко всем трем серотипам полиовируса. В ходе испытания, проведенного в Соединенных Штатах, после однократной дозы ОПВ у 39% вакцинированных произошла сероконверсия к полиовирусу типа 1, у 84% — к полиовирусу типа 2 и у 71% — к полиовирусу типа 3. 461 После приема двух доз ОПВ серологическая распространенность составила 92% для полиовируса типа 1, 100% для полиовируса типа 2 и 96% для полиовируса типа 3; и после трех доз ОПВ 97% имели антитела к полиовирусу 1 типа, 100% — к полиовирусу 2 и 100% — к полиовирусу 3. 461 В этом исследовании использовался состав вакцины против тОПВ типа 1, 2 и 3 соответственно 10 5,5 , 10 4,5 и 10 5,2 TCID 50 , произведенных в США и США. подтвердили более ранние исследования, проведенные между 1959 и 1962 годами, в которых ОПВ вводили младенцам и детям с исходной серонегативностью. В этих более ранних исследованиях сообщалось, что после двух доз доля реципиентов с сероконверсией составляла от 90% до 93% для типа 1, от 99% до 100% для типа 2 и от 76% до 98% для типа 3; после третьей дозы 100% преобразуются в типы 1 и 2, а от 87% до 100% сероконверсируются в тип 3. 316,334–336,462
Однако ОПВ, по-видимому, значительно менее иммуногенна в развивающихся странах. Всесторонний обзор иммуногенности ОПВ в развивающихся странах показал, что средневзвешенное значение составляет всего 73% (диапазон: от 36% до 99%), 90% (диапазон: от 77% до 100%) и 70% (диапазон: 40%). до 99%) детей, участвовавших в этих исследованиях, выявляли антитела к полиовирусу типа 1, 2 и 3, соответственно, после трех доз ОПВ (таблица 49.11). 254 Результаты контролируемых испытаний, проведенных после обзора 254 , подтвердили более низкую иммуногенность ОПВ, особенно полиовируса типа 3, в развивающихся странах. 463–465 Ряд гипотез пытается объяснить различия в эффективности ОПВ между промышленно развитыми и развивающимися странами. К ним относятся влияние сопутствующих инфекций с другими энтеровирусами или диарея, оба из которых более распространены в развивающихся странах. 463–466 Недавно были протестированы две гипотезы низкой иммуногенности, которые не могли быть подтверждены: (а) дефицит цинка в Пакистане, 467 и (б) недостаточная буферизация для противодействия кислотности желудка в Бангладеш. 468 Кроме того, другое исследование, проведенное в Пакистане, продемонстрировало, что доза ИПВ более эффективна, чем доза ОПВ, в устранении пробелов в иммуногенности у детей с хроническим недоеданием. 469 Кроме того, могут быть еще не известные неспецифические факторы; а молозиво содержит секреторный IgA, который может влиять на сероконверсию. 470–472 У детей с более высоким уровнем материнских антител уровень сероконверсии ниже. Антитела материнского происхождения выше у новорожденных в развивающихся странах по сравнению с новорожденными в промышленно развитых странах, 461 463 , и ОПВ вводится в более раннем возрасте (при рождении, 6, 10 и 14 недель), когда влияние материнских антител на вирус вакцины репликация и, следовательно, сероконверсия более отчетливы. 254 Повышение эффективности OPV может исправить некоторые из этих ограничений OPV, разработанного в настоящее время. 465 473 ; это также может быть достигнуто путем введения дополнительных доз ОПВ в рамках обычной программы или посредством массовых кампаний. 122
mOPV или bOPV может преодолеть некоторые ограничения tOPV, включая интерференцию между тремя штаммами Сэбина. Поскольку компонент tOPV 2 типа является значительно более иммуногенным, чем другие компоненты, вакцинированные обычно сначала сероконверсируют к типу 2 (поскольку тип 2 препятствует сероконверсии к типам 1 и 3).В отличие от моновалентных вакцин типоспецифический иммунный ответ может быть направлен в соответствии с программными потребностями. mOPV более иммуногенен, чем tOPV, в индукции типоспецифического иммунного ответа в промышленно развитых и развивающихся странах. Всесторонний обзор опыта применения мОПВ показал, что после однократной дозы медианные показатели сероконверсии в промышленно развитых странах составляют 95% (диапазон: от 90% до 100%) в полиовирус типа 1, 98% (диапазон: от 83% до 100%) в полиовирус. типа 2 и 94% (диапазон: от 70% до 100%) полиовируса типа 3.В развивающихся странах средние показатели сероконверсии после однократной дозы мОПВ были ниже: 81% (диапазон: от 53% до 89%) для полиовируса типа 1, 89% (диапазон: от 77% до 93%) для полиовируса типа 2 и 72% (диапазон: от 52% до 80%) полиовируса типа 3. 391 В развивающихся тропических странах были зарегистрированы значительные различия в иммуногенности ОПВ от низкой (например, Северная Индия) до отличной (например, Индонезия) иммуногенности. . 474 475
Моновалентная ОПВ стала предпочтительной вакциной для кампаний дополнительной иммунизации в период с 2005 по 2009 год в эндемичных по полиомиелиту или эпидемических районах, в том числе в странах, ранее свободных от полиомиелита, где недавно был завезен дикий полиовирус.Подавляющее большинство этих вакцин сформулировано как мОПВ1, что соответствует программной потребности в борьбе с диким полиовирусом типа 1. В течение этого периода было введено в общей сложности более 1 миллиарда доз мОПВ1. В исследовании «случай-контроль» сообщается, что эффективность мОПВ1 была примерно в три раза выше, чем эффективность компонента тОПВ 1-го типа. 474 Массовое использование мОПВ1 привело к фактической элиминации полиовируса типа 1 в наиболее трудно контролируемых районах западного Уттар-Прадеша, Индия.MOPV3 использовался выборочно в районах с завозной или эндемичной циркуляцией полиовируса типа 3. Наконец, иммуногенность типа 2 высока для tOPV, 476 , но mOPV2 может потребоваться для потенциальных применений в борьбе со вспышкой цПВВП 2 типа до и после прекращение приема ОПВ. Клинические испытания в Индии подтвердили, что иммуногенность bOPV превосходит типы 1 и 3 по сравнению с tOPV и не уступает соответствующим mOPV. Кумулятивная двухдозовая сероконверсия для полиовируса типа 1 составила 90% для mOPV1 и 86% для bOPV по сравнению с 63% для tOPV; для полиовируса типа 3 он составлял 84% для мОПВ3 и 74% для бОПВ по сравнению с 52% для тОПВ. 476 В 2010 г., спустя более десяти лет с момента последнего обнаружения дикого полиовируса типа 2, 477 бОПВ (типы 1 и 3) стали предпочтительной вакциной для искоренения оставшихся цепочек передачи полиовируса. 478 Недавнее исследование бОПВ подтвердило эти данные и, кроме того, сообщило об аналогичной иммуногенности, независимо от того, вводились ли дозы с более короткими интервалами (2 недели) по сравнению со стандартными интервалами. 479 Основным преимуществом бОПВ является то, что он усиливает индивидуальный и популяционный иммунитет одновременно к полиовирусу 1 и 3 типов без какой-либо серьезной потери иммуногенности по сравнению с мОПВ.На рис. 49.10 показаны страны, которые использовали бОПВ в период с 2009 по 2014 год. В период с 2009 по 2014 год в кампаниях ГИЛП было использовано более 5 миллиардов доз бОПВ.
Иммунитет слизистой оболочки
Иммунитет слизистой оболочки кишечника, в первую очередь опосредованный локально продуцируемым секреторным IgA после воздействия живого полиовируса, измеряется прежде всего по устойчивости к репликации и экскреции полиовируса в глотке и кишечнике после заражения mOPV или tOPV 335,336 или путем измерения напрямую IgA в образцах стула или глотки. 480,481 После заражения более низкие титры вируса выделяются в течение значительно более коротких периодов времени среди вакцинированных по сравнению с невакцинированными детьми (таблица 49.12). 482 Секреторный IgA можно измерить непосредственно в стуле, слюне и грудном молоке для оценки степени иммунитета слизистых оболочек. Эти методы трудны для выполнения, требуют утомительной стандартизации и используются редко. Иммунитет слизистой оболочки может существовать даже тогда, когда уровни сывороточных антител незначительны, 337,483 , хотя степень иммунитета слизистой оболочки, по-видимому, наиболее тесно коррелирует с титром гомологичных гуморальных антител 484 : чем ниже титр, тем более вероятно выведение заражающего вируса. быть продемонстрированным.Одно исследование показало, что иммунитет слизистой оболочки может быть штаммоспецифичным и что иммунитет слизистой оболочки, индуцированный одним вакцинным штаммом полиовируса, может не индуцировать иммунитет слизистой оболочки против другого штамма. 485 Иммунитет слизистой оболочки кишечника, индуцированный ИПВ, менее эффективен против инфекции, чем иммунитет, индуцированный ОПВ, что измеряется долей вакцинированных, выделяющих вирус, или продолжительностью экскреции. Однако клиническое значение этих различий в сокращении распространения дикого вируса среди высоко иммунизированных популяций в промышленно развитых странах неясно, поскольку ИПВ, по-видимому, снижает выделение по сравнению с отсутствием вакцины, а распространение через глотку может иметь важное значение в промышленно развитых странах, а ИПВ индуцирует глоточный иммунитет. 486 487 ИПВ и ОПВ индуцируют эквивалентный иммунитет слизистой оболочки глотки, согласно исследованиям, проведенным в промышленно развитых странах, в которых для оценки иммунитета слизистой оболочки используют провокацию вакцинным вирусом. 488 Напротив, в развивающихся странах с неадекватной гигиеной и большим потенциалом фекально-орального распространения кишечных вирусов явное повышение иммунитета слизистых оболочек (кишечника), вызванное ОПВ по сравнению с ИПВ, казалось бы, дает большое преимущество ОПВ в снижении риска заражения. циркуляция полиовирусов. Недавнее исследование в Индии показало, что ИПВ по сравнению с ОПВ может более эффективно повышать иммунитет слизистых оболочек у младенцев и детей, ранее получавших несколько доз ОПВ. 489 Секреторный IgA играет важную роль в защите от инфекций полиовируса, 235 488 490 , и все имеющиеся данные указывают на то, что иммунный ответ после вакцинации ОПВ (или усиленный у младенцев, ранее вакцинированных ОПВ с помощью ИПВ), аналогичен иммунному ответу после вакцинации ОПВ. дикий полиовирус.
Несколько исследований предоставили данные о стойкости иммунитета слизистых оболочек. Из развивающихся стран нет данных о продолжительности иммунитета слизистых оболочек к полиовирусам.В нескольких исследованиях оценивалась устойчивость к пероральному заражению вакцинными вирусами через годы после первоначального введения ОПВ. Одно исследование показало, что дети были полностью устойчивы к кишечной инфекции через 10 лет после вакцинации, за исключением случаев, когда уровень антител в сыворотке до заражения составлял 1: 8 или ниже. 484 В другом исследовании сообщалось об аналогичных результатах о взаимосвязи гуморальных антител и устойчивости к экскреции. 491 Исследование, проведенное в Индии, показало, что здоровые люди, контактировавшие с больными полиомиелитом, несмотря на многократные дозы предыдущей ОПВ, все еще могут быть инфицированы и выделять полиовирус дикого типа, хотя и с относительно низкой частотой (<1%). 481 Если контакт известен, например, при испытаниях вакцин, до 50% 10-летних детей могут выделять полиовирус после заражения бОПВ. 489 Кроме того, другое исследование, проведенное в Индии, предполагает, что иммунитет слизистой оболочки кишечника относительно недолговечен (всего около 6 месяцев). 492 Нет данных о длительной персистенции секреторного IgA к полиовирусам. Недавно исследование Райта и др. Продемонстрировало корреляцию между нейтрализующими антителами в стуле и выделением полиовируса после заражения. 492a Это дает потенциальные возможности для оценки иммунитета слизистых оболочек без использования контрольного заражения полиовирусом. Однако изучение иммунитета слизистой оболочки, вызванного другим энтеровирусом, эховирусом типа 6, может дать понимание. Исследование, оценивающее снижение титра секреторного IgA к эховирусу типа 6 в глотке и кишечнике, не показало снижения в течение 4-летнего периода наблюдения, 493 , хотя возможность повышения с помощью эховируса 6 или других энтеровирусов в последующем наблюдении период не может быть исключен.
При проглатывании полиовируса он контактирует с протеолитическими ферментами, такими как трипсин, которые могут изменять вирусные антигены. 490 Секреторные и гуморальные ответы антител после OPV включают ответы против новых антигенов, связанных с вирусом, расщепленным трипсином. Такие антигены недоступны в IPV, и, следовательно, иммунный ответ после IPV более ограничен. 494
Происхождение иммунитета слизистой оболочки: уроки холобионта гидры
РЕЗЮМЕ
Исторически сложилось так, что иммунитет слизистой оболочки — i.е., часть иммунной системы, которая защищает различные слизистые оболочки организма от вторжения потенциально патогенных микробов, была изучена на одноклеточном эпителии в желудочно-кишечном тракте и верхних дыхательных путях позвоночных. Филогенетически поверхности слизистой оболочки впервые появились около 560 миллионов лет назад у представителей типа Cnidaria. Имеются замечательные сходства и общие функции иммунитета слизистой оболочки у позвоночных и врожденного иммунитета у книдарий, таких как виды Hydra .Здесь мы предлагаем общее происхождение обеих систем и проводим обзор наблюдений, которые показывают, что предельно простой холобионт Hydra обеспечивает как новый взгляд на взаимоотношения между бактериями и клетками животных, так и новую призму для наблюдения за возникновением и эволюцией эпителиальной ткани. в основе врожденного иммунитета. Кроме того, недавние прорывы в нашем понимании иммунных ответов полипов Hydra , выращенных в определенных краткосрочных гнотобиотических условиях, открывают потенциал Hydra в качестве модели исследования на животных для изучения распространенных заболеваний слизистой оболочки.
ВВЕДЕНИЕ
Иммунная система слизистой оболочки отвечает за взаимодействие с внешним миром и модулирует иммунный ответ организма на микробы, приближающиеся к поверхностям слизистой оболочки в различных частях тела (1). При рождении иммунная система слизистой оболочки новорожденного относительно неразвита, но колонизация кишечной микробиоты ускоряет ее развитие (2). Иммунная толерантность для поддержания гомеостаза является отличительной чертой иммунной системы слизистых оболочек (3). Этот тонкий гомеостаз достигается за счет сложной перекрестной связи между эпителием и компонентами врожденной и адаптивной иммунной систем, а также микробиотой.Считается, что нарушение этого взаимодействия у генетически предрасположенных людей в значительной степени объясняет воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона и язвенный колит (4).
Микробиота — центральный компонент иммунитета слизистых оболочек. Поразительно, что триллионы бактерий, населяющих поверхности слизистых оболочек, особенно пищеварительного тракта, не вызывают патологических воспалительных реакций или ответов сывороточных антител с высоким титром (5). Исследования на стерильных мышах выявили недоразвитые лимфоидные ткани, нарушение функции Т- и В-клеток, а также низкое количество циркулирующих Т-лимфоцитов CD4 + и продукцию антител, и все это можно восстановить путем колонизации мышей микроорганизмами (6).Аналогичные результаты были описаны с использованием стерильных рыбок данио, у которых отсутствуют специфические аспекты дифференцировки и пролиферации эпителия кишечника, а также наблюдается измененная перистальтика кишечника, и все это можно обратить вспять путем введения кишечной микробиоты (7, 8). Несмотря на отсутствие адаптивного иммунитета, беспозвоночные, такие как Drosophila , разработали сложные регуляторные механизмы, позволяющие переносить комменсальные и мутуалистические бактерии в кишечнике, обеспечивая при этом эффективные иммунные ответы на устранение патогенов (9–11).Таким образом, кишечную микробиоту и иммунную систему слизистой оболочки хозяина необходимо рассматривать как экологическую единицу, состоящую из взаимодействующих и обмениваемых компонентов, в которых микробиота формирует иммунную систему, а иммунная система влияет на состав микробиоты.
В прошлом исследования взаимодействий – микробов на животных были в основном сосредоточены на обнаружении и уничтожении патогенов. Однако за последние два десятилетия симбиотические взаимодействия хозяина и микробов стали быстро развивающейся областью исследований, в значительной степени обусловленной растущим осознанием того, что несколько заболеваний человека являются результатом изменения состава микробиоты (дисбактериоза), а не инвазии одного человека. возбудителя (12, 13).Исторически симбиоз животных и микробов широко изучается у беспозвоночных, обычно с упором на бинарные ассоциации с участием одного хозяина и одного симбионта. Эти ассоциации часто мутуалистичны, коэволюционируют и удивительно специфичны, при этом хозяин способен выбирать правильных симбиотических партнеров и стабильно поддерживать их в экологических и эволюционных временных масштабах (14). В отличие от внутриклеточного симбиоза, такого как несколько ассоциаций членистоногих- Wolbachia (15) и симбиоза гороховой тли -Buchnera (16, 17), колонизация внеклеточными симбионтами требует постоянного взаимодействия с иммунной системой слизистой оболочки хозяина.Часто используемым примером внеклеточного симбиоза является партнерство между кальмаром гавайского бобтейла и светящейся бактерией Vibrio fischeri, где слизь, полученная от хозяина, обеспечивает поверхность, на которой бактерии V. fischeri собираются до колонизации крипт светового органа (18). . Изучение как внутриклеточных, так и внеклеточных симбиозов дало обширные знания о механизмах, участвующих в распознавании, отборе и передаче симбионтов (19). Однако, помимо этих хорошо изученных двудольных модельных систем, многие симбиозы имеют сложность от сотен до тысяч микробных симбионтов, например.g., кишечник человека (20), задняя кишка термитов (21) и морские губки (22). Несмотря на быстро растущие исследования консорциальных симбиозов за последние два десятилетия, остается неясным, как сложные микробные сообщества, колонизирующие поверхности слизистой оболочки, динамически структурируются и поддерживаются на протяжении всей жизни.
Происхождение и развитие поверхностей слизистой оболочки представляет собой важный эволюционный шаг, который поддерживал жизнь многоклеточных животных (23). Филогенетически поверхность слизистой оболочки впервые появилась у представителей Cnidaria (рис.1А), эуметазоа с радиально-симметричным, мешкообразным планом тела. Могут ли рано появляющиеся многоклеточные животные помочь нам понять основные концепции, которые могут быть задействованы в иммунитете слизистых оболочек? Книдарии, такие как пресноводный полип Hydra , являются диплобластными животными, состоящими из эктодермального и энтодермального эпителия (рис. 1B). Хотя оба слоя разделены внеклеточным матриксом (мезоглеей), настоящая мезодерма отсутствует. В обоих слоях эпителиомышечные клетки, тела которых образуют часть эпителия, но чьи основания расширяются, образуя мышечные волокна, являются многофункциональными, обладая как секреторной, так и фагоцитарной активностью.Книдарии не только среди самых ранних известных филетических линий, которые образуют естественные симбиотические отношения с бактериями и эукариотами, но также обладают большинством семейств генов, обнаруженных у билатерий, и сохранили многие гены, которые были потеряны у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans (24, 25) . По этой причине рано появляющиеся многоклеточные животные, такие как Hydra , позволяют нам получить представление об очень ранней эволюции биологических модулей, которые могут быть задействованы в иммунитете слизистых оболочек.
РИС. 1(A) Дендрограмма, показывающая эволюционные отношения выбранных многоклеточных животных. Таксоны расположены в порядке убывания филогенетического возникновения относительно позвоночных. Время расхождения не соответствует масштабу, а ветви деревьев предназначены только для изображения общих взаимосвязей. TLR, Toll-подобный рецептор; NLR, Nod-подобный рецептор. (B) Пресноводный полип Hydra vulgaris прикреплен к субстрату. Базальные многоклеточные животные были полезной моделью, решающей фундаментальные вопросы иммунитета и взаимодействий хозяин-микроб в последние годы.(C) Многоклеточные организмы — это метаорганизмы, состоящие из макроскопического хозяина и синергетически взаимозависимых бактерий, архей, вирусов и эукариотических видов, включая грибы и водорослевых симбионтов (изменено из ссылки 74 с разрешения издателя).
МИКРОБЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В
HYDRAВ отсутствие адаптивной иммунной системы полипы Hydra используют сложную врожденную иммунную систему для обнаружения и взаимодействия с микробами, используя их два клеточных слоя в качестве эффективных защитных барьеров (26).Проникающие микроорганизмы сначала должны преодолеть физико-химический барьер, представленный многослойным гликокаликсом, покрывающим эктодермальный эпителий (27, 28). Сложные клеточные и гуморальные пути представляют собой второе звено иммунитета Hydra (29). Клеточные механизмы включают фагоцитоз, восстановление и регенерацию тканей, а также апоптотические реакции. Помимо этих клеточных механизмов, полипы Hydra обладают широким спектром антимикробных факторов, таких как антимикробные пептиды (AMP) и ингибиторы протеазы типа kazal 2 (29–33).Гуморальные факторы также включают молекулы распознавания образов (34), которые часто основаны на лектин-углеводных взаимодействиях, предназначенных для распознавания высококонсервативных структур, присутствующих во многих различных микроорганизмах (35). Более того, было обнаружено, что факторы транскрипции стволовых клеток, такие как forkhead box O (FoxO), участвуют в контроле экспрессии AMP (36). Следовательно, гуморальные пути, по-видимому, тесно взаимосвязаны с установлением и поддержанием тканевого гомеостаза с помощью факторов транскрипции стволовых клеток у Hydra.
Бактерии являются важными членами голобионта или метаорганизма Hydra (рис. 1C). Поскольку полипы Hydra разных видов культивировались в течение более 20 лет в лаборатории при постоянной температуре и с идентичной пищей, стало неожиданностью, что особи этих видов сильно различались по микробиотам (37, 38). Состав бактериального сообщества специфичен для любого данного вида Hydra , и нарушения или сдвиги в микробиоте могут поставить под угрозу здоровье и приспособленность всего животного (39).Например, полипы Hydra , искусственно лишенные их специфической эпителиальной микробиоты, подвержены летальному исходу от мицелиальных грибов Fusarium (39). Кроме того, видоспецифический микробный состав соответствует филогенетическим взаимоотношениям между видами гидры и (37, 38). Таким образом, микробиота отражает наследственный след эволюции, паттерн, названный филосимбиозом (40). Это открытие убедительно указывает на то, что на эпителий Hydra и внутри него накладываются разные селективные давления и что клетки-хозяева активно формируют состав колонизирующей микробиоты.Но сборка связанных с хозяином микробных сообществ зависит не только от генетики хозяина, но также зависит от вклада окружающей среды, включая межмикробные взаимодействия. Путем профилирования сборки микробиоты гидры Hydra до 15 недель после вылупления мы наблюдали отдельные и воспроизводимые стадии колонизации: высокая начальная изменчивость и присутствие множества различных видов бактерий сменяются временным преобладанием видов бактерий, которые позже доминируют. взрослая микробиота.В конце процесса колонизации происходит резкое уменьшение разнообразия (41). Чтобы раскрыть основные правила процесса микробной сборки в Hydra , был применен подход репликатор-колонизатор для моделирования временной эволюции взаимодействующего бактериального сообщества в конкурентной среде (41, 42). Это позволило нам предположить, что как частотно-зависимые взаимодействия бактерий и бактерий, так и факторы хозяина, такие как компоненты врожденной иммунной системы, формируют последовательность микробной колонизации в Hydra (41).Это наблюдение также указывает на то, что бактериальное сообщество внутри животного не статично, а постоянно изменяется как часть микроэволюционного процесса, и что процесс бактериальной колонизации является сложным явлением, динамику которого нельзя объяснить простым добавлением свойств его составляющих ( 41).
Таким образом, многочисленные наблюдения в Hydra предполагают, что иммунная система могла развиваться как для управления и использования полезных микробов, так и для отражения вредных (26, 43).В результате открытия, что взаимодействия между животными и микробами не являются специализированными явлениями, а, скорее, являются фундаментально важными аспектами биологии животных и что антимикробные пептиды и другие компоненты иммунной системы являются ключевыми факторами, позволяющими правильным микробам оседать и расселяться. Если отбросить менее желательные, взгляд на роль иммунной системы радикально изменился за последнее десятилетие (43–47).
HYDRA ‘S ГЛИКОКАЛИК И СЛИВОЙ СЛОЙ: И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ БАРЬЕР, И МИКРОБНАЯ ОБИТАНИЯ ).Гликокаликс представляет собой густой лес разнообразных и постоянно обновляемых трансмембранных гликопротеинов, протеогликанов и гликолипидов (49). Помимо опосредования клеточно-клеточного распознавания и взаимодействий рецептор-лиганд, гликокаликс обеспечивает важную барьерную функцию для плазматической мембраны, что лучше всего характерно для гликокаликса кишечника (50-52). В тканях слизистой оболочки, таких как желудочно-кишечный тракт млекопитающих, гликокаликс дополнительно покрыт слизистым гелем толщиной от 10 мкм в глазу до 700 мкм в толстом кишечнике (53).Гели слизи не закреплены на мембране и представляют собой гибкую оболочку, которая может перемещаться поверх гликокаликса. В кишечном тракте слой слизи постоянно удаляется за счет движения содержимого просвета, тогда как в дыхательных путях его движением управляют реснички.Трубчатая структура тела Hydra во многих аспектах напоминает анатомию кишечника позвоночных: энтодермальный эпителий, выстилающий желудочную полость, и эктодермальный эпителий, обеспечивающий постоянный защитный барьер для окружающей среды (рис.2А). Один слой эктодермальных эпителиальных клеток, покрытых многослойным гликокаликсом, представляет собой физический барьер по отношению к окружающей среде, тогда как один слой энтодермальных эпителиальных клеток отделяет тело от содержимого желудочной полости. Хотя раньше он просто считался физическим барьером, становится все более очевидным, что эпителий Hydra является важным регулятором микробного гомеостаза (29, 30).
FIG 2(A) Схематический продольный разрез полипа Hydra , указывающий на простую эпителиальную организацию.(B) Сканирующая электронная микрофотография (SEM) апикальной поверхности эктодермального эпителия, колонизированного бактериями. (Изменено из ссылки 39 с разрешения издателя.) (C) Просвечивающая электронная микрофотография (ПЭМ) эктодермы, покрытой гликокаликсом, который можно подразделить на внутренний стратифицированный слой (и) и внешний рыхлый слой (о). pm, плазматическая мембрана. (Изменено из ссылки 39 с разрешения издателя.) (D) СЭМ псевдоподобных структур на поверхности мерцательной энтодермальной клетки.(E) ПЭМ энтодермальных эпителиальных клеток, поглощающих бактерии. (Изменено из ссылки 29 с разрешения издателя.)
Взаимодействие между бактериями и эпителием может отличаться в эктодерме и энтодерме из-за морфологических различий. В то время как эктодермальный эпителий Hydra защищен от прямого контакта с бактериями гликокаликсом (Рис. 2B и C), энтодермальный эпителий не обладает сопоставимой структурой (Рис. 2D). Тем не менее энтодерма регулярно сталкивается с различными видами микробов, которые попадают в организм жертвы полипа.Таким образом, энтодермальные эпителиальные клетки не только участвуют в переваривании и усвоении пищи, но и фагоцитируют бактерии, присутствующие в полости желудка (рис. 2E). Эндодерма Hydra , по-видимому, хорошо оснащена против бактериальных захватчиков и дополняет отсутствие физического барьера, производя огромное количество AMP, принадлежащих к семействам пептидов гидрамацина (30), перикулина (29, 31) и арминина (32). . Кроме того, клетки зимогенных желез, которые обнаруживаются вкрапленными в энтодермальный эпителий, поставляют ингибиторы сериновой протеазы типа kazal 2, обладающие бактерицидной активностью (33).Эти гуморальные и клеточные защитные механизмы, по-видимому, предотвращают бактериальную колонизацию энтодермального эпителия, выстилающего полость желудка. В поддержку этой точки зрения, несмотря на тщательное изучение с помощью различных инструментов микроскопии (сканирующая электронная микроскопия [SEM], просвечивающая электронная микроскопия [TEM] и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия [CLSM]), включая различные методы фиксации и препарирования, мы пока не нашли доказательств того, что Популяции бактерий, стабильно колонизирующие энтодермальную поверхность эпителия, выстилающую полость желудка Hydra (K.Шредер и Т.К.Г. Бош, личное наблюдение).
Гликокаликс Hydra простирается на 1,5 мкм от поверхности клетки и состоит по крайней мере из пяти морфологически различимых слоев (рис. 2С) (27, 28). Было показано, что все слои гликокаликса Hydra , а также большие секреторные пузырьки под апикальной мембраной обладают высокой реакционной способностью к окрашиванию по Шиффу с периодической кислотой (PAS), что указывает на высокое содержание углеводов (28). Хотя структура первоначально была названа гликокаликсом, характерная особенность мембраносвязанности не учитывает все ее слои.Внешний слой (o), на который приходится более 50% гликокаликса, состоит из рыхлой сетки, которую можно полностью удалить с помощью промывки гипертонической солью. Напротив, четыре внутренних слоя (-ов) имеют плотный состав и прочно прикреплены к эпителиальной поверхности (28). Поэтому мы предполагаем, что внешний слой гликокаликса Hydra имеет слизеподобные свойства, а не является частью заякоренного в мембране гликокаликса. Слизеподобный слой гликокаликса Hydra обеспечивает среду обитания для симбиотического бактериального сообщества (39).Бактерии никогда не наблюдались, достигая плотных внутренних слоев гликокаликса или даже мембраны эктодермальной клетки. Таким образом, гликокаликс Hydra имеет два функционально различных компартмента: внешний слизеподобный слой, который формирует среду обитания для микробиоты, и внутренний стратифицированный слой, который, скорее всего, связан с мембраной и действует как физико-химический барьер. Примечательно, что подобное наблюдение было сделано в толстой кишке млекопитающих. Внутренний прочно прилегающий слой со стратифицированной организацией был лишен бактерий, тогда как внешний рыхлый слой, по-видимому, был заселен симбионтами (54, 55).Таким образом, разделение слоя слизи на барьер и среду обитания для микробиоты может представлять собой закон сохранения.
Ранее мы продемонстрировали, что после воздействия на полипы Hydra фильтрата выросших слипшихся бактерий Pseudomonas aeruginosa эктодермальные клетки образуют многочисленные пузырьки на апикальной поверхности, а секреторные пузырьки под клеточной мембраной сильно увеличиваются (29). Таким образом, подобно более сложным организмам, таким как позвоночные, эпителиальные клетки Hydra отвечают на микробные стимулы перестройкой цитоскелета и повышенной секреторной активностью.Однако даже в нестимулированных полипах мы обнаруживаем некоторые PAS-реактивные везикулы постоянно на апикальной поверхности, что позволяет предположить, что гликокаликс Hydra постоянно обновляется и перестраивается. Действительно, после удаления внешнего слоя соляной промывкой полип способен полностью восстановить внешний слой менее чем за 6 часов (К. Шредер, неопубликованные данные). Таким образом, подобно кишечной слизи у млекопитающих (56), постоянное обновление гликокаликса, скорее всего, позволяет Hydra быстро адаптироваться к постоянно меняющейся среде.
ГЛУБОКОЕ ВРЕМЕННОЕ РАЗВИТИЕ СЛУЖЕБНОГО ИММУНИТЕТА
Всем многоклеточным организмам требуется эффективная иммунная система для подавления враждебных микробов, для поддержания полезной микробиоты или, по крайней мере, для устойчивости к колонизации эпителия. Запуск иммунного ответа требует дополнительных ресурсов и энергии. Между эффективностью и стоимостью многоклеточные животные развивают иммунные механизмы и стратегии для достижения динамического баланса (57). Для достижения этой цели, как обобщено выше, ранние многоклеточные животные использовали свой одноклеточный эпителий для развития эффективной врожденной иммунной системы для обнаружения и контроля микробной колонизации (рис.3А). За последние 560 миллионов лет эволюции позвоночных появились дополнительные и сложные механизмы системной защиты и защиты слизистой оболочки. К ним относятся поверхности слизистых оболочек с лимфоидными тканями, связанными со слизистой оболочкой, а также кожные ткани (58–60). Как произошел эволюционный переход между кожными поверхностями и поверхностями слизистых оболочек, остается неясным. Ранние позвоночные животные, такие как рыбы, произошли в водной среде, и поэтому их кожа ведет себя как поверхность слизистой оболочки, на которой находится обильное количество продуцирующих слизь клеток, не имеет ороговения и состоит из живых эпителиальных клеток, находящихся в прямом контакте с водной средой ( Инжир.3Б) (61). Для успешного облучения позвоночных в земной среде древним предкам современных четвероногих пришлось преодолеть проблему высыхания. Важные структурные изменения кожи, а именно потеря выработки слизи, сопровождающаяся накоплением ороговевших слоев клеток, уменьшили потерю воды (рис. 3С). Вдобавок дыхательные поверхности образовались внутри полости тела, а жабры были заменены легкими. Амфибии — первые позвоночные животные, которые успешно освоили земную среду, оставаясь при этом тесно привязанными к воде или влажным микродиаграммам для воспроизводства.Большинство земноводных испытывают быстрое высыхание в засушливой среде. С появлением рептилий внешняя поверхность слизистой оболочки кожи была полностью заменена эффективным кожным барьером, что уменьшило быструю и обширную потерю воды у рептилий. Помимо кожной ткани, слизистые оболочки кишечника позвоночных (рис. 3D) в то же время содержат большое количество бактерий, а также препятствуют проникновению микробиоты просвета слизистой оболочки кишечника и ее системному распространению.
Рис. 3.Схематическое изображение различных типов эпителия слизистой оболочки на протяжении эволюции многоклеточных животных.(A) Продольный разрез полипа Hydra , демонстрирующий простой план тела, образованный эпителиальным бислоем. Эктодерма покрыта гликокаликсом, который обеспечивает среду обитания для бактерий. (B) Кожа рыбы — это поверхность слизистой оболочки, которая образована многослойным эпителием, содержащим слизистые клетки и лишенным ороговения. (C) Эпидермис человека как пример ороговевшего многослойного эпителия наземных позвоночных. Вместо слизистого геля сплющенные остатки мертвых клеток образуют физический барьер кожи.Эта ороговевшая оболочка эффективно предотвращает потерю жизненно важных жидкостей, что демонстрирует существенную адаптацию к земной жизни. (D) Однослойный эпителий кишечника позвоночных покрыт слизью, которая образует два отдельных слоя: внутренний слой, лишенный бактерий, и внешний слой, который в значительной степени заселен симбионтами. (E) Пелагическая планктотрофная гастрея как предполагаемый предок многоклеточных животных. (F) Личинка, представляющая планктотрофные стадии жизненного цикла ранних морских беспозвоночных.
Эволюционное происхождение поверхностей слизистой оболочки остается загадкой. Информация из летописи окаменелостей, появления эпителиоподобных клеток и генетики не дает прямого знания о поверхности слизистой оболочки предков. Однако понимание может быть получено путем рассмотрения аспектов эволюционного развития. Знаменитая теория Геккеля о гастреях (62) предполагает, что все многоклеточные животные произошли от пелагического планктотрофного предка, называемого гастреями; бентосные взрослые стадии, как следствие, появились позже в жизненном цикле определенных линий (рис.3E). В 2013 году основополагающая статья Клауса Нильсена (63) предоставила сильную поддержку этой теории, предполагая, что (i) предком эвметазоанов была голопелагическая планктотрофная гастрея (рис. 3E), не имевшая взрослых форм, (ii) бентосные взрослые стадии. были добавлены вторично, и (iii) планктотрофные стадии жизненного цикла представлены личинками (рис. 3F). Это также подразумевает, что взрослые стадии книдарий были более поздними дополнениями к жизненному циклу (рис. 3А). Таким образом, в соответствии с точкой зрения Нильсена на эволюцию животных (63), мы предполагаем, что возникновение поверхностей слизистой оболочки предшествовало появлению Cnidaria, и что поверхности слизистой оболочки сначала были развиты различными личиночными типами ранних появившихся морских беспозвоночных.
ЧЕМУ МЫ МОЖЕМ УЧИТЬСЯ У
HYDRA ?Определение индивидуальных перекрестных помех между хозяином и микробом в данном холобионте (рис. 1C) — сложный, но необходимый шаг на пути к пониманию функции ассоциаций в целом. Чтобы распутать сложные взаимодействия, требуются простые модели на животных с несколькими конкретными видами бактерий. Такие модели могут функционировать как живые пробирки и могут быть ключом к анализу фундаментальных принципов, лежащих в основе всех взаимодействий хозяина и микроба.Здесь мы ввели книдарий Hydra как такую нетрадиционную модель для характеристики врожденных иммунных ответов на эпителиальных барьерах (29), гомеостазе ткани (36) и взаимодействиях хозяин-микроб (37–39). Hydra хорошо охарактеризована с точки зрения развития и поддается генетическим манипуляциям (64), полипы легко размножаются как клональные линии и могут сохраняться в течение нескольких недель в отсутствие микробов (без микробов). Поскольку, кроме того, геном (65) и эпителиальная организация удивительно похожи на таковые на слизистых оболочках позвоночных, эти животные предлагают уникальное понимание биологии эпителиальных барьеров.
Например, было удивительно обнаружить, что в Hydra существует прямая связь между пролиферацией стволовых клеток, врожденным иммунитетом и составом микробиоты. Как схематично показано на рис. 4, обнаружение микробов достигается с помощью рецепторов распознавания образов (PRR), которые обнаруживают консервативные молекулярные структуры, известные как молекулярные структуры, связанные с микробами (MAMP) (рис. 4). Эксперименты по нокдауну РНК-интерференции (RNAi) с толл-подобными рецепторами Hydra (TLR) показали резкое снижение антимикробной активности в нокдаунной ткани по сравнению с таковой в ткани дикого типа, что делает очевидным, что антимикробная активность напрямую зависит от активация каскада TLR (29).При обнаружении MAMP TLR рекрутируют адаптерный белок MyD88 (рис. 4), что приводит к активации транскрипции нижележащих генов иммунного ответа. Включение этих рецепторов приводит к быстрой индукции защитных программ, например, индукции антимикробных пептидов или уничтожению инфицированной клетки посредством апоптоза (66). Интересно, что подавление активности фактора транскрипции стволовых клеток FoxO не только влияет на гены развития и дифференцировки, но также вызывает изменения в экспрессии антимикробных пептидов, которые часто отражают иммунный статус Hydra (36).Связь между FoxO и компонентами врожденной иммунной системы указывает на то, что в Hydra пути развития, представленные фактором транскрипции стволовых клеток FoxO, тесно связаны с врожденным иммунитетом. В целом, неожиданная связь между FoxO и врожденным иммунитетом пролила, по крайней мере, некоторый свет на извечную проблему того, как пути развития связаны с компонентами врожденной иммунной системы.
FIG 4В холобионте Hydra существует прямая связь между пролиферацией стволовых клеток, врожденным иммунитетом и составом микробиоты.Врожденное иммунное распознавание в Hydra опосредуется передачей сигналов Toll-подобного рецептора (TLR). После активации рецептор привлекает первичные адапторные молекулы, такие как MyD88, для задействования нижестоящих сигнальных путей. Гомеостаз тканей и иммунитет связаны с факторами транскрипции стволовых клеток, такими как FoxO. Гены-мишени FoxO включают антимикробные пептиды (AMP). Клетки эктодермального эпителия также секретируют муцины для образования слоя слизи и гликокаликса.
Еще одно важное открытие состояло в том, что в Hydra иммунитет, не связанный с хозяином, играет важную роль в защите поверхностей слизистых оболочек, и нарушения микробного сообщества могут поставить под угрозу здоровье всего животного (39).В то время как гидра дикого типа очень редко проявляет признаки грибковой инфекции, удаление эпителиальной микробиоты приводит к летальному исходу от мицелиального гриба Fusarium . Что наиболее важно, реколонизация гнотобиотических полипов с моноассоциациями бактериальных колонизаторов не дала полной защиты. Устойчивость к грибкам достигается только за счет восстановления сложной микробиоты. Множественные члены микробиоты действуют синергетически, обеспечивая устойчивость к патогенному грибку, что указывает на то, что функциональное разнообразие внутри микробиоты, вероятно, является центральным для выведения патогенов из эпителия.Эти результаты подчеркивают важность аддитивных и синергетических взаимодействий внутри микробного сообщества для обеспечения полной устойчивости к патогенам. Растущее признание концепции критической колонизации и признание факторов микробного происхождения, влияющих на гомеостаз слизистой оболочки, может помочь в разработке более эффективных методов лечения нарушений слизистой оболочки.
Последний пример касается роли вирусов в холобионте. Вирусы — это самый многочисленный и разнообразный биологический компонент на планете, обнаруживаемый в любой среде, где существует клеточная жизнь (67–69).Но несмотря на растущее понимание того, что все типы организмов, включая бактерии, растения, грибы и животных, являются хозяевами определенных вирусов, мало что известно о вирусах, которые находятся на поверхности слизистой оболочки и на ней (70, 71). Недавно мы смогли продемонстрировать, что в Hydra не только бактериальная микробиота, но и вирусные сообщества специфичны для каждого тестируемого вида хозяина (72). Поразительно, но большая часть вирусов, связанных с Hydra , оказалась бактериофагами, что составило от 38 до 63% совпадений при секвенировании вирусов.Таким образом, классы предполагаемых хозяев бактериофагов отражают видоспецифичные бактериальные сообщества Hydra . Это наблюдение предполагает потенциальную роль фагов в регуляции бактериальной микробиоты в холобионте Hydra . Действительно, эта гипотеза, по-видимому, подтверждается недавним исследованием, в котором анализируется динамика популяции бактерий in vitro и двух симбионтов ( Curvibacter sp. И Duganella sp.), Которые синергетически защищают хозяина Hydra от грибковой инфекции (39 , 73).Наблюдаемые частотно-зависимые нелинейные скорости роста указывают на то, что взаимодействия между этими двумя бактериями в сокультуре выходят за рамки простого случая прямых парных взаимодействий. Одно из возможных объяснений сложности системы включает эффект фаговой инфекции. Наша гипотеза состоит в том, что бактериофаг, заражающий Curvibacter sp. на уровне равновесия популяции может переключить своего бактериального хозяина на Duganella sp. и, таким образом, вызвать вспышку, которая снижает скорость роста за счет увеличения смертности.
ВЫВОДЫ
У многоклеточных животных от Hydra до человека высокогликозилированный и гидратированный гликокаликс и слой слизи являются первым физическим, химическим и биологическим барьером для инфекции, а также средой обитания бактерий. Состав слизи сложен и включает множество факторов, секретируемых эпителиальными клетками для различения патогенов и комменсальных или мутуалистических микроорганизмов. Необычайный недавний прогресс в технологиях секвенирования и возможность выращивать простые, но генетически доступные модельные организмы в течение некоторого времени в условиях, свободных от микробов, раскрывают детали взаимодействия хозяина и микроба, которые подрывают предшествующие концепции и подчеркивают ценность эволюционной перспективы.Однако, несмотря на эти выводы, мы до сих пор не знаем факторов, участвующих в микробной колонизации слизистых оболочек. Мы также не смогли согласованно интегрировать накопленный изобилие информации в истинно механистическое понимание взаимодействий хозяин-микроб, в частности, как сложная микробиота взаимодействует как пространственно-временная динамическая сеть на поверхностях слизистой оболочки хозяина. Срочно необходима интеграция информации между многочисленными организмами, от ранних многоклеточных животных до позвоночных, включая людей, на нескольких уровнях организации, отображая экологические и генетические сети взаимодействия целых систем и уходя от линейных причинно-следственных связей. эффект перспективы.Нарушенные взаимодействия хозяина и микробов и связанная с ними воспалительная передача сигналов играют важную роль в этиологии нескольких хронических воспалительных заболеваний, поражающих барьерные органы, такие как кишечник. Функциональные исследования имеют решающее значение для выяснения причинных механизмов, с помощью которых микробы влияют на приспособленность хозяина, и того, как генетические вариации человека влияют на микробиоту, для определения новых методов лечения заболеваний слизистой оболочки. Как показано здесь, нетрадиционные модельные системы, такие как Hydra , могут служить информативными экспериментальными инструментами при переосмыслении парадигм в медицинских исследованиях.
БЛАГОДАРНОСТИ
T.C.G.B. с благодарностью отмечает поддержку Канадского института перспективных исследований (CIFAR).
Мы благодарим трех анонимных рецензентов за полезные комментарии к более ранним наброскам рукописи.
Мы благодарим Сёрена Франценбурга за любезное предоставление изображения Hydra на рис. 1.
- Авторские права © 2016 Schröder and Bosch.
Исследования COVID-19 также должны быть сосредоточены на иммунитете слизистых оболочек, утверждают исследователи
БУФФАЛО, Н.Ю.- Любой, кто прошел мазок из носа или слюну на COVID-19, знает, что вирус легче всего обнаружить в носу и во рту. Вот почему исследователи из Университета Буффало утверждают в своей новой статье, что следует посвятить больше исследований COVID-19 тому, как возникает иммунитет к SARS-CoV-2 на слизистых оболочках носа и рта.
Статья была опубликована 30 ноября в журнале Frontiers in Immunology .
Отметив, что иммунная система слизистых оболочек является крупнейшим компонентом иммунной системы, исследователи выразили обеспокоенность тем, что на сегодняшний день она не была в центре внимания многих исследований COVID-19.
«Мы считаем серьезным упущением игнорировать иммунный ответ слизистой оболочки на SARS-CoV-2, учитывая его первоначальные очаги инфекции», — сказал Майкл В. Рассел, доктор философии, почетный профессор кафедры микробиологии и иммунологии школы Джейкобса. доктора медицины и биомедицинских наук в UB и старшего автора статьи. «Очевидно, что ответ системного иммуноглобулина G [антитела, циркулирующего в наибольшей степени] важен — мы не отрицаем этого — но сам по себе он недостаточен.«
Рассел отметил, что, естественно, первоначальное внимание в исследованиях этого заболевания было сосредоточено на случаях тяжелого заболевания, когда вирус проникает в нижние дыхательные пути, особенно в легкие, где клеточные иммунные реакции усугубляют воспаление, а не борются с инфекцией.
Но поскольку верхние дыхательные пути, включая нос, миндалины и аденоиды, являются начальной точкой заражения вирусом SARS-CoV-2, иммунные реакции, которые там запускаются, представляют особый интерес.
Кроме того, по мнению авторов, высокая скорость бессимптомной передачи COVID-19, которую Центры по контролю и профилактике заболеваний недавно оценили более чем в 50%, является еще одной причиной, по которой иммунитет слизистой оболочки так важен.
«Что-то где-то неплохо помогает контролировать вирус»
«Учитывая, что многие инфицированные люди остаются бессимптомными, и что большое количество тех, у кого развиваются симптомы, страдают от легкой до средней степени тяжести, это говорит о том, что что-то где-то делает довольно хорошую работу по контролю над вирусом», — сказал Рассел.
«Может быть, это связано с ранними иммунными реакциями слизистых оболочек, которые успешно сдерживают и устраняют инфекцию до того, как она станет серьезной?» он спросил. «Мы не узнаем, пока эти вопросы не будут решены».
В документе рекомендуется провести исследования для определения характера реакции антител к секреторному иммуноглобулину А (SIgA) слизистой оболочки в течение инфекции, включая бессимптомную или предсимптоматическую инфекцию, а также легкие и средние случаи заболевания COVID-19.Кроме того, авторы отмечают, что иммунные ответы слизистых оболочек могут различаться в зависимости от возрастных групп и популяций.
Сосредоточение внимания на иммунитете слизистых оболочек может также позволить разработать такой тип вакцины, как назальная вакцина, которую было бы проще хранить, транспортировать и применять. В настоящее время разрабатываются несколько таких вакцин против COVID-19, но насколько далеко они продвинулись, неизвестно.
Рассел добавил, что эти вакцины могут не иметь особых температурных требований и могут быть более приемлемыми для больших групп населения, особенно для детей, поскольку им не потребуется инъекция.
Возможные преимущества вакцины для слизистых оболочек
«Потенциальное преимущество вакцины для слизистых оболочек, особенно интраназальной, состоит в том, что она должна вызывать иммунные реакции, включая антитела SIgA, в слизистых трактах, в данном случае особенно в верхних дыхательных путях, где коронавирус вступает в первый контакт», объяснил Рассел, добавив, что инъекционные вакцины обычно этого не делают.
Среди областей исследования, которые, по мнению авторов, могут быть конструктивными, — молекулярные исследования антител IgA и их связи со стадией заболевания COVID-19, а также определение характеристик клеток, секретирующих антитела IgA, и других иммунных клеток слизистой оболочки, вызванных инфекцией. или вакцинацией.
«Как иммунологи слизистых оболочек с многолетним опытом за плечами, мы обеспокоены недостаточным вниманием к этому вопросу, и мы надеемся привлечь внимание к этому вопиющему упущению», — сказал Рассел. «В конце концов, иммунная система слизистых оболочек — это, безусловно, самый крупный компонент всей иммунной системы, и она эволюционировала для защиты поверхностей слизистых оболочек, на которых возникает подавляющее большинство инфекций».
###
Соавторами с Расселом являются Пиэрей Л. Огра из UB и Зина Молдовяну и Иржи Местецки из Университета Алабамы в Бирмингеме.
Заявление об отказе от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.
Взаимодействие микробиома кишечника и иммунной системы слизистой оболочки | Военно-медицинские исследования
Цинь Дж., Ли Р., Раес Дж., Арумугам М., Бургдорф К.С., Маничан С. и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования.Природа. 2010; 464: 59–65.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Экбург П.Б., Бик Е.М., Бернштейн С.Н., Пурдом Э., Детлефсен Л., Сарджент М. и др. Разнообразие микробной флоры кишечника человека. Наука. 2005; 308: 1635–8.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Ли Ю.К., Мазманян СК. Играла ли микробиота решающую роль в эволюции адаптивной иммунной системы? Наука.2010; 330: 1768–73.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Хармсен Х., де Гоффау М. Микробиота кишечника человека. Adv Exp Med Biol. 2016; 902: 95–108.
Артикул PubMed Google Scholar
Хасегава М., Инохара Н. Регулирование микробиоты кишечника иммунной системой слизистой оболочки у мышей. Int Immunol. 2014; 26: 481–7.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Ричардс Дж. Л., Яп Ю., Маклеод К. Х., Маккей С. Р., Марино Э. Диетические метаболиты и микробиота кишечника: альтернативный подход к контролю воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Clin Transl Immunol. 2016; 5: e82.
Артикул Google Scholar
Чан Ч.В., Вонг Р.С., Ло ПТ, Вонг К.Л., Цуй С.К., Тан В.П. и др. Факторы окружающей среды, связанные с измененной микробиотой кишечника у детей с экземой: систематический обзор. Int J Mol Sci. 2016; 17: 1147.
Артикул PubMed Central Google Scholar
Кау А.Л., Ахерн П.П., Гриффин Н.В., Гудман А.Л., Гордон Дж. Питание человека, микробиом кишечника и иммунная система. Природа. 2011; 474: 327–36.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Mcdermott AJ, Huffnagle GB. Микробиом и регуляция иммунитета слизистых оболочек. Иммунология.2014; 142: 24–31.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Topping DL, Clifton PM. Короткоцепочечные жирные кислоты и функция толстой кишки человека: роль резистентных крахмальных и некрахмальных полисахаридов. Physiol Rev.2001; 81: 1031–64.
CAS PubMed Google Scholar
Kuhn KA, Pedraza I, Demoruelle MK. Иммунные реакции слизистой оболочки на микробиоту при развитии аутоиммунного заболевания.Rheum Dis Clin N Am. 2014; 40: 711–25.
Артикул Google Scholar
Romanokeeler J, Moore DJ, Wang C, Brucker RM, Fonnesbeck C. Раннее формирование сайт-специфичных микробных сообществ в кишечнике. Кишечные микробы. 2014; 5: 192–201.
Артикул Google Scholar
Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. Микробиом кишечника, связанный с ожирением, с повышенной способностью собирать энергию.Природа. 2006; 444: 1027–131.
Артикул PubMed Google Scholar
Цинь Дж., Ли Й, Цай З., Ли С., Чжу Дж., Чжан Ф. и др. Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа. Природа. 2012; 490: 55–60.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Ян Т., Сантистебан М.М., Родригес В., Ли Э., Ахмари Н., Карвахал Дж. М. и др. Дисбактериоз кишечника связан с новизной и значимостью гипертонии.Гипертония. 2015; 65: 1331–40.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Май В., Янг К.М., Уханова М., Ван Х, Сунь Й., Каселла Г. и др. Микробиота кала у недоношенных детей до некротического энтероколита. PLoS ONE. 2011; 6: e20647.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Франк Д.Н., Ст. А.А., Фельдман Р.А., Бодекер Э.С., Харпаз Н., Пейс Н.Р.Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104: 13780–5.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Аябе Т., Ашида Т., Кохго Ю., Коно Т. Роль клеток Панета и их антимикробных пептидов во врожденной защите хозяина. Trends Microbiol. 2004; 12: 394–8.
CAS Статья PubMed Google Scholar
van Es JH, Jay P, Gregorieff A, Van Gijn ME, Jonkheer S, Hatzis P и др. Передача сигналов Wnt индуцирует созревание клеток панета в кишечных криптах. Nat Cell Biol. 2005; 7: 381–6.
Артикул PubMed Google Scholar
Балс Р., Вайнер Д. Д., Москони А. Д., Мигалла Р. Л., Уилсон Дж. М.. Усиление врожденной защиты хозяина за счет экспрессии антимикробного пептида кателицидина. Заразить Immunol. 1999; 67: 6084–9.
CAS Google Scholar
Скотт М.Г., Дэвидсон диджей, Золотой MR, Bowdish D, Hancock RE. Человеческий антимикробный пептид IL-37 является многофункциональным модулятором врожденных иммунных ответов. J Immunol. 2002; 169: 3883–91.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Wilson CL, Ouellette AJ, Satchell DP, Ayabe T., Lopez-Boado YS, Stratman JL, et al. Регулирование активации кишечного альфа-дефенсина металлопротеиназой матрилизином при врожденной защите хозяина.Наука. 1999. 286: 113–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Cash HL, Whitham CV, Behrendt CL, Hooper LV. Симбиотические бактерии направляют экспрессию кишечного бактерицидного лектина. Наука. 2006; 313: 1126–30.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Ayabe T, Satchell DP, Wilson CL, Parks WC, Selsted ME, Ouellette AJ.Секреция микробицидных альфа-дефензинов клетками панетической кишки в ответ на бактерии. Nat Immunol. 2000; 1: 113–8.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Birchler T, Seibl R, Buchner K, Loeliger S, Seger R, Hossle JP, et al. Toll-подобный рецептор 2 человека опосредует индукцию антимикробного пептида бета-дефенсина 2 человека в ответ на бактериальный липопротеин. Eur J Immunol. 2001; 31: 3131–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Stelter C, Kappeli R, Konig C, Krah A, Hardt WD, Stecher B, et al. Вызванный сальмонеллой лектин слизистой оболочки regiiibeta убивает конкурирующую кишечную микробиоту. PLoS ONE. 2011; 6: E20749.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Вайшнава С., Ямамото М., Северсон К.М., Рун К.А., Ю X, Корен О. и др. Антибактериальный лектин RegIII способствует пространственному разделению микробиоты и хозяина в кишечнике.Наука. 2011; 334: 255–8.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Зеневич Л.А., Янкопулос Г.Д., Валенсуэла Д.М., Мерфи А.Дж., Стивенс С., Флавелл Р.А. Врожденный и адаптивный интерлейкин-22 защищает мышей от воспалительных заболеваний кишечника. Иммунитет. 2008; 29: 947–57.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Sonnenberg GF, Monticelli LA, Elloso MM, Fouser LA, Artis D. Клетки-индукторы лимфоидной ткани CD4 (+) способствуют врожденному иммунитету в кишечнике. Иммунитет. 2011; 34: 122–34.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Mukherjee S, Zheng H, Derebe MG, Callenberg KM, Partch CL, Rollins D, et al. Антибактериальная мембранная атака порообразующим лектином c-типа кишечника. Природа. 2014; 505: 103–7.
Артикул PubMed Google Scholar
Ван ХК, Чжоу Ц., Драгу Дж., Кляйн-младший. Большинство CD8 + кишечных интраэпителиальных лимфоцитов мышей являются частично, но не полностью активированными Т-клетками. J Immunol. 2002; 169: 4717–22.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Моретто М., Вайс Л.М., Хан И.А. Индукция быстрого и сильного антиген-специфического ответа внутриэпителиальных лимфоцитов во время пероральной инфекции Encephalitozoon cuniculi. J Immunol. 2004; 172: 4402–9.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Boismenu R, Havran WL. Модуляция роста эпителиальных клеток интраэпителиальными гамма-дельта-Т-клетками. Наука. 1994; 266: 1253–5.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Симпсон С.Дж., Холландер Г.А., Мизогучи Э., Аллен Д., Бхан А.К., Ван Б. и др. Экспрессия провоспалительных цитокинов TCR альфа бета + и TCR гамма дельта + Т-клетками в экспериментальной модели колита.Eur J Immunol. 1997. 27: 17–25.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Rescigno M, Urbano M, Valzasina B, Francolini M, Rotta G, Bonasio R, et al. Дендритные клетки экспрессируют белки с плотными контактами и проникают в монослои эпителия кишечника, чтобы взять образцы бактерий. Nat Immunol. 2001; 2: 361–7.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Colombo BM, Scalvenzi T, Benlamara S, Pollet N.Микробиота и иммунитет слизистых оболочек земноводных. Фронт Иммунол. 2015; 6: 111.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Чу Х., Хосрави А., Кусумавардхани И.П., Квон А.Х., Васконселос А.С., Кунха Л.Д. и др. Взаимодействие генов и микробиоты вносит свой вклад в патогенез воспалительного заболевания кишечника. Наука. 2016; 352: 1116–20.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Sierro F, Dubois B, Coste A, Kaiserlian D, Kraehenbuhl JP, Sirard JC. Стимуляция эпителиальных клеток кишечника флагеллином запускает CCL20-опосредованную миграцию дендритных клеток. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 13722–7.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Gewirtz AT, Navas TA, Lyons S, Godowski PJ, Madara JL. Передний край: бактериальный флагеллин активирует базолатерально экспрессируемый TLR5, вызывая экспрессию эпителиальных провоспалительных генов.J Immunol. 2001; 167: 1882–5.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Акира С., Такеда К., Кайшо Т. Толл-подобные рецепторы: критические белки, связывающие врожденный и приобретенный иммунитет. Nat Immunol. 2001; 2: 675–80.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR, et al. Врожденный иммунный ответ на бактериальный флагеллин опосредуется Toll-подобным рецептором 5.Природа. 2001; 410: 1099–103.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Луи Дж. Б., Девараджан П., Теплики С. А., Чен З. Перекрестная дифференцировка от линии CD8 до t-клеток cd4 в кишечном микроокружении с несущественной ролью микробиоты. Cell Rep. 2015; 10: 574–85.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Munoz M, Heimesaat MM, Danker K, Struck D, Lohmann U, Plickert R, et al. Интерлейкин (IL) -23 опосредует индуцированную токсоплазмой gondii иммунопатологию в кишечнике через матриксную металлопротеиназу-2 и IL-22, но независимо от IL-17. J Exp Med. 2009. 206: 3047–59.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Аване М., Андрес П.Г., Ли ДиДжей, Райнекер Х. Киназа, индуцирующая NF-каппа B, является обычным медиатором индуцированной IL-17, TNF-альфа и IL-1-бета активации промоторов хемокинов в эпителиальных клетках кишечника.J Immunol. 1999; 162: 5337–44.
CAS PubMed Google Scholar
Ребольди A, Cyster JG. Пятна Пейера: организация ответов B-клеток на границе кишечника. Immunol Rev.2016; 271: 230–45.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Bemark M, Boysen P, Lycke NY. Индукция продукции IgA в кишечнике через Т-клеточно-зависимые и независимые от Т-клеток пути.Ann N Y Acad Sci. 2012; 1247: 97–116.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Bergqvist P, Stensson A, Lycke NY, Bemark M. Независимая от Т-клеток рекомбинация переключателя класса IgA ограничена galt и происходит до того, как проявится формирование зародышевого центра. J Immunol. 2010. 184: 3545–53.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Караси П., Раседо С.М., Жако С., Романин Д.Е., Серраделл М.А., Урдачи М.С.Влияние полученной кефиром Lactobacillus kefiri на иммунный ответ слизистых оболочек и микробиоту кишечника. J Immunol Res. 2015; 2015: 1–12.
Артикул Google Scholar
Gicheva N, Macauley MS, Arlian BM, Paulson JC, Kawasaki N. Siglec-F представляет собой новый маркер М-клеток кишечника. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479: 1–4.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Berg D, Clemente JC, Colombel JF. Можно ли постоянно лечить воспалительное заболевание кишечника с помощью краткосрочных вмешательств на микробиом? Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2015; 9: 781–95.
CAS PubMed Google Scholar
Бандейра А., Мота-Сантос Т., Итохара С., Дегерманн С., Хойссер С., Тонегава С. и др. Локализация гамма / дельта Т-клеток в кишечном эпителии не зависит от нормальной микробной колонизации.J Exp Med. 1990; 172: 239–44.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Crabbe PA, Bazin H, Eyssen H, Heremans JF. Нормальная микробная флора как главный стимул для пролиферации плазматических клеток, синтезирующих Iga в кишечнике. кишечный тракт без микробов. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1968; 34: 362–75.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Ostman S, Rask C, Wold AE, Hultkrantz S, Telemo E. Нарушение функции регуляторных Т-клеток у мышей без микробов. Eur J Immunol. 2006; 36: 2336–46.
Артикул PubMed Google Scholar
Hooper LV, Stappenbeck TS, Hong CV, Gordon JI. Ангиогенины: новый класс микробицидных белков, участвующих в врожденном иммунитете. Nat Immunol. 2003. 4: 269–73.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробная экология: микробы кишечника человека, связанные с ожирением. Природа. 2006; 444: 1022–3.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж. Э., Вулф Б. Э. и др. Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа. 2014; 505: 559–63.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Райт EK, Kamm MA, Teo SM, Inouye M, Wagner J, Kirkwood CD. Последние достижения в характеристике микробиома желудочно-кишечного тракта при болезни Крона. Воспаление кишечника. 2015; 21: 1219–28.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Sk M, Round JL, Kasper DL. Фактор микробного симбиоза предотвращает воспалительные заболевания кишечника. Природа. 2008; 453: 620–5.
Артикул Google Scholar
Round JL, Мазманян СК. Индуцибельное развитие регулирующих Т-клеток Foxp3 + комменсальной бактерией кишечной микробиоты. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 12204–9.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Round JL, Lee SM, Li J, Tran G, Jabri B, Chatila TA, et al. Путь Toll-подобного рецептора 2 устанавливает колонизацию комменсалом человеческой микробиоты. Наука.2011; 332: 974–7.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Atarashi K, Tanoue T., Shima T., Imaoka A, Kuwahara T., Momose Y, et al. Индукция регуляторных Т-клеток толстой кишки местными видами клостридий. Наука. 2011; 331: 337–41.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Atarashi K, Tanoue T., Oshima K, Suda W., Nagano Y, Nishikawa H, et al.Индукция Treg рационально подобранной смесью штаммов клостридий из микробиоты человека. Природа. 2013; 500: 232–6.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, Droit L, Liu CY, Keller BC, et al. Специфические изменения кишечного вирома при воспалительном заболевании кишечника. Клетка. 2015; 160: 447–60.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Иванов И.И., Атараши К., Манель Н., Броди Э.Л., Шима Т., Караоз У и др. Индукция кишечных клеток Th27 сегментированными нитчатыми бактериями. Клетка. 2009. 139: 485–98.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Степанкова Р., Паури Ф., Кофронова О., Козакова Х., Худкович Т., Хрнцир Т. и др. Сегментированные нитчатые бактерии в определенном бактериальном коктейле вызывают воспаление кишечника у мышей SCID, восстановленных Т-клетками CD45RB с высоким содержанием CD4 + .Воспаление кишечника. 2007. 13: 1202–11.
Артикул PubMed Google Scholar
Иванов И.И. WHJ, Дарси Дж., Хаттори К., Шима Т., Умесаки Ю. и др. Сегментированные нитчатые бактерии, проживающие в кишечнике, вызывают аутоиммунный артрит через Т-хелперы 17. Иммунитет. 2010. 32: 815–27.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Ли Ю.К., Менезес Дж.С., Умесаки Ю., Мазманян С.К.Реакция провоспалительных Т-клеток на кишечную микробиоту способствует экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 4615–22.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Spehlmann ME, Begun AZ, Burghardt J, Lepage P, Raedler A, Schreiber S. Эпидемиология воспалительного заболевания кишечника в немецкой когорте близнецов: результаты общенационального исследования. Воспаление кишечника. 2008; 14: 968–76.
Артикул PubMed Google Scholar
Seksik P, Rigottier-Gois L, Gramet G, Sutren M, Pochart P, Marteau P, et al. Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки. Кишечник. 2003. 52: 237–42.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Gophna U, Sommerfeld K, Gophna S, Doolittle WF, Veldhuyzen VZS. Различия между тканевой микрофлорой кишечника пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.J Clin Microbiol. 2006; 44: 4136–41.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Ван З.К., Ян Ю.С., Чен Ю., Юань Дж., Сун Джи, Пэн Л.Х. Патогенез кишечной микробиоты и трансплантация фекальной микробиоты при воспалительном заболевании кишечника. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014; 20: 14805–20.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Ламас Б., Ричард М.Л., Ледук В., Фам Х.П., Мишель М.Л., Да К.Г. и др. CARD9 воздействует на колит, изменяя метаболизм триптофана в кишечной микробиоте до лигандов арилуглеводородных рецепторов. Nat Med. 2016; 22: 598–605.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Longman RS, Diehl GE, Victorio DA, Huh JR, Galan C, Miraldi ER, et al. CX (3) CR1 (+) мононуклеарные фагоциты поддерживают производство IL-22 врожденными лимфоидными клетками, связанными с колитом.J Exp Med. 2014; 211: 1571–83.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Cheng X, Zhang X, Su J, Zhang Y, Zhou W, Zhou J, et al. Mir-19b подавляет SOCS3 в кишечнике, чтобы уменьшить воспаление кишечника при болезни Крона. Научный доклад 2015; 5: 10397.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K, Gertz EM, Schaffer AA, Noyan F, et al.Воспалительное заболевание кишечника и мутации, влияющие на рецептор интерлейкина-10. N Engl J Med. 2009; 361: 2033–45.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Шах Н., Каммермайер Дж., Элавад М., Глокер Е.О. Дефекты рецепторов интерлейкина-10 и интерлейкина-10 при воспалительном заболевании кишечника. Curr Allergy Asthma Rep. 2012; 12: 373–9.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Худа-Фауджан Н., Абдуламир А.С., Фатима А.Б., Анас О.М., Шухайми М., Язид А.М. и др. Влияние уровня кишечных короткоцепочечных жирных кислот у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника по сравнению со здоровыми субъектами. Open Biochem J. 2010; 4: 53–8.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, Kranich J, Sierro F, Yu D, et al. Регулирование воспалительных реакций кишечной микробиотой и рецептором хемоаттрактанта GPR43.Природа. 2009; 461: 1282–6.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly YM, et al. Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз Treg-клеток толстой кишки. Наука. 2013; 341: 569–73.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Macfarlane GT, Blackett KL, Nakayama T, Steed H, Macfarlane S.Микробиота кишечника при воспалительном заболевании кишечника. Curr Pharm Design. 2009; 15: 1528–36.
CAS Статья Google Scholar
Palm NW, de Zoete MR, Cullen TW, Barry NA, Stefanowski J, Hao L, et al. Покрытие иммуноглобулина А выявляет колитогенные бактерии при воспалительном заболевании кишечника. Клетка. 2014; 158: 1000–10.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, et al. Антитела против циклического цитруллинированного пептида и ревматоидного фактора IgA предсказывают развитие ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит. 2003. 48: 2741–9.
Артикул PubMed Google Scholar
Arbuckle MR, Mcclain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, et al. Выработка аутоантител до клинического проявления системной красной волчанки.N Engl J Med. 2003; 349: 1526–33.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Mikuls TR, Thiele GM, Deane KD, Payne JB, O’dell JR, Yu F, et al. Porphyromonas gingivalis и связанные с заболеванием аутоантитела у лиц с повышенным риском ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит. 2012; 64: 3522–30.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Hevia A, Milani C, Lopez P, Cuervo A, Arboleya S, Duranti S и др. Дисбактериоз кишечника, связанный с системной красной волчанкой. MBio. 2014; 5: E01548–14.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Рамирес А.С., Росас А., Эрнандес-Бериайн Дж. А., Оренго Дж. К., Сааведра П., де ла Фе С. и др. Связь между ревматоидным артритом и микоплазмой пневмонии: исследование случай – контроль. Ревматология (Оксфорд).2005; 44: 912–4.
CAS Статья Google Scholar
Рашид Т., Эбрингер А. Ревматоидный артрит связан с протейом — доказательства. Clin Rheumatol. 2007; 26: 1036–43.
Артикул PubMed Google Scholar
Syrbe U, Scheer R, Wu P, Sieper J. Дифференциальная реактивность синовиальных клеток Th2 по отношению к антигенам Escherichia coli у пациентов с анкилозирующим спондилитом и ревматоидным артритом.Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1573–6.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Zhang X, Zhang D, Jia H, Feng Q, Wang D, Liang D, et al. Микробиомы полости рта и кишечника нарушаются при ревматоидном артрите и частично нормализуются после лечения. Nat Med. 2015; 21: 895–905.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Лю X, Zou Q, Zeng B, Fang Y, Wei H.Анализ структуры фекального сообщества лактобацилл у больных ранним ревматоидным артритом. Curr Microbiol. 2013; 67: 170–6.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, Segata N, Ubeda C, Bielski C, et al. Расширение кишечной prevotella copri коррелирует с повышенной восприимчивостью к артриту. Элиф. 2013; 2: E01202.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Костелло М., Чичча Ф., Уиллнер Д., Уоррингтон Н., Робинсон П.С., Гардинер Б. и др. Дисбактериоз кишечника при анкилозирующем спондилите. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 686–91.
Артикул PubMed Google Scholar
% PDF-1.4 % 35 0 объект > эндобдж 70 0 объект > поток application / pdf
2003-05-15T17: 31: 26ZXPP2021-04-15T14: 40: 06-07: 002021-04-15T14: 40: 06-07: 00uuid: 3f33443c-1dd2-11b2-0a00-c108277d8900uuid: 3f33443e-1dd2-11b2- 0a00-d30000000000 конечный поток эндобдж 31 0 объект > эндобдж 32 0 объект > эндобдж 36 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 1 0 obj > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 5 0 obj > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 10 0 obj > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 15 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 18 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [9 9 594 792] / Type / Page >> эндобдж 71 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 72 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 97 0 объект [100 0 R 101 0 R] эндобдж 98 0 объект > поток q 354.9945831 0 0 77.5988159 124.0027008 630.4011841 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 12 0 0 12 291,3 3005 563,99994 тм (2003; 111; 1595) Tj / T1_1 1 Тс -4.36101 0 Тд (Педиатрия \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 2,58401 1 тд (Ллойд Майер) Tj / T1_2 1 Тс -1,445 1,00001 тд (Иммунитет слизистой оболочки) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 12 0 0 12 467,832 481,99994 тм () Tj 0 0 1 рг -27.722 0 Тд (http://pediatrics.aappublications.org/content/111/Supplement_3/1595)Tj 0 г 6,6265 1 тд (находится в Интернете по адресу:) Tj -9.01349 1.00001 Td (Онлайн-версия этой статьи вместе с обновленной информацией и s \ услуги, is) Tj ET 93 193 417 52 пере 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 103 198.99991 Тм (Американской академией педиатрии. Все права защищены. Печатать ISSN: \ 1073-0397. ) Tj 0 1 ТД (Американская академия педиатрии, 345 Парк-авеню, Итаска, Иллинойс, 6 \ 0143. Copyright \ 251 2003) Tj 0 1.00001 TD (издается непрерывно с 1948 года. Педиатрия принадлежит, издайте \ ed, и товарный знак) Tj 0 1 ТД (Педиатрия — официальный журнал Американской академии педиатрии \ . Ежемесячное издание, it) Tj ET q 389 0 0 57,5 107 81,5 см -1 TL / Im1 Do Q BT / T1_0 1 Тс 8 0 0 8 338.26398 34 тм (гостем 15 апреля 2021 г.) Tj 0 0 1 рг -12.60901 0 Тд (www.aappublications.org/news)Tj 0 г -7.55398 0 Тд (Скачано с) Tj ET конечный поток эндобдж 99 0 объект > / Filter / FlateDecode / Height 388 / Length 137508 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1775 >> stream H ֻ JA @ xE, | 7m ץ $ ku3LИсследования COVID-19 также должны быть сосредоточены на иммунитете слизистых оболочек, утверждают исследователи UB — UB Now: Новости и мнения для преподавателей и сотрудников UB
Все, кто прошел мазок из носа или тест слюны на COVID -19 знает, что вирус легче всего обнаружить в носу и во рту.Вот почему, как утверждают исследователи UB в своей новой статье, следует посвятить больше исследований COVID-19 тому, как возникает иммунитет к SARS-CoV-2 на слизистых оболочках носа и рта.
Статья была опубликована 30 ноября в Frontiers in Immunology.
Отметив, что иммунная система слизистых оболочек является крупнейшим компонентом иммунной системы, исследователи выразили обеспокоенность тем, что до настоящего времени она не была в центре внимания многих исследований COVID-19.
«Мы считаем серьезным упущением игнорировать иммунный ответ слизистых оболочек на SARS-CoV-2, учитывая его первоначальные очаги инфекции», — говорит Майкл У.Рассел, почетный профессор кафедры микробиологии и иммунологии Школы медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB и старший автор статьи. «Очевидно, что реакция системного иммуноглобулина G [антитела, циркулирующих в наибольшей степени] важна — мы не отрицаем этого — но сама по себе она недостаточна».
Рассел отмечает, что первоначальное внимание в исследованиях этого заболевания, естественно, было сосредоточено на случаях тяжелого заболевания, когда вирус попадает в нижние дыхательные пути, особенно в легкие, где клеточный иммунный ответ усиливает воспаление, а не борется с инфекцией.
Но поскольку верхние дыхательные пути, включая нос, миндалины и аденоиды, являются начальной точкой заражения вирусом SARS-CoV-2, иммунные реакции, которые там запускаются, представляют особый интерес.
Кроме того, по мнению авторов, высокая скорость бессимптомной передачи COVID-19, которую Центры по контролю и профилактике заболеваний недавно оценили более чем в 50%, является еще одной причиной, по которой иммунитет слизистой оболочки так важен.
«Учитывая, что многие инфицированные люди остаются бессимптомными, и что большое количество тех, у кого появляются симптомы, страдают от легкой до умеренной степени тяжести, это говорит о том, что что-то где-то неплохо справляется с контролем над вирусом», — отмечает Рассел.
«Может быть, это связано с ранними иммунными реакциями слизистых оболочек, которые успешно сдерживают и устраняют инфекцию до того, как она станет серьезной? Мы не узнаем, пока эти вопросы не будут решены ».
В документе рекомендуется провести исследования для определения характера реакции антител к секреторному иммуноглобулину A (SIgA) слизистой оболочки в течение инфекции, включая бессимптомную или предсимптоматическую инфекцию, а также легкие и средние случаи заболевания COVID-19.