Как действует никотин на организм: ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

В современном обществе курение является распространенной привычкой среди различных групп населения, в том числе среди женщин, подростков и даже детей. Согласно статистическим данным, людей, регулярно употребляющих табак, в мире насчитывается около миллиарда. Никотиновая зависимость представляет серьезную опасность для организма человека. В то же время осознание вреда табака является действенной мотивацией, помогающей преодолеть тягу.

Состав сигаретного дыма

Всю правду о вреде курения убедительно демонстрирует тот факт, что в состав табачного дыма входит 3000 различных химических соединений. В 20 сигаретах (средняя суточная норма курильщика) содержится 130 мг никотина.
Кроме этого, в него входят сотни ядов, в том числе:
• цианид;
• мышьяк;
• синильная кислота;
• угарный газ и др.

В табачном дыме содержится 60 сильнейших канцерогенов: бензопирен, хризен, дибензпирен и другие, а также нитрозамины, оказывающие разрушающее действие на головной мозг.

Помимо них, в его составе присутствуют радиоактивные вещества:
• полоний;
• свинец;
• висмут и др.

За один год через дыхательные пути курильщика проходит 81 кг табачного дегтя, часть которого оседает в легких.

Влияние никотина на организм человека

Вред курения для организма человека заключается в его способности стимулировать развитие тяжелых системных заболеваний. Многие из них имеют смертельный исход. Коротко и красноречиво о вреде, который причиняет организму курение, свидетельствуют данные медицинской статистики.

Ежегодно в мире от табака умирает примерно 5 миллионов человек. Ежедневно только в России никотин уносит около 1 тысячи жизней. Примерно 90% смертей от рака легких вызваны употреблением табака. Доказано, что жизнь человека с никотиновой зависимостью на 9 лет короче, чем у его некурящего сверстника.

Рак легких у людей, употребляющих табак, встречается в 10 раз чаще. Регулярное заглатывание слюны с продуктами распада никотина способствует развитию рака полости рта, пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В легких человека с никотиновой зависимостью оседают и накапливаются смолы, способствующие развитию заболеваний дыхательной системы, в том числе смертельных.

Колоссальный вред курение наносит сердцу и сосудам. После одной сигареты повышается артериальное давление, увеличивается риск тромбообразования и закупорки артерий. Пульс человека, употребляющего табак, на 15 000 сердечных сокращений в сутки чаще, чем у некурящего. Таким образом, нагрузка на сердце у него примерно на 20% выше нормы. Сужение сосудов вызывает кислородное голодание тканей — гипоксию.

Повышение в крови курильщика катехоламинов способствует увеличению концентрации липидов и развитию атеросклероза, гипертонии и жирового перерождения сердца. Различные нарушения половой сферы, вызванные сужением сосудов малого таза, у курящих людей встречаются в 3 раза чаще, чем у некурящих. Ежегодно в России проводится 20 000 ампутаций нижних конечностей вследствие облитерирующего эндартериита. Болезнь развивается в результате нарушения трофики тканей из-за недостаточного кровоснабжения, вызванного употреблением табака.

Данные последних исследований доказывают связь между никотиновой зависимостью и слепотой. Вред курения для зрительного аппарата обусловлен дистрофией сетчатки и сосудистой оболочки глаза из-за недостаточности кровоснабжения, а также губительным действием ядов на зрительный нерв.

Наряду с этим никотин оказывает негативное влияние на слуховой аппарат. Выделяющиеся токсические вещества разрушительным образом действуют на иннервацию внутренних структур уха. Вследствие гибели чувствительных рецепторов возникают проблемы со сном, притупляется обоняние и вкусовые ощущения.

Никотиновая зависимость истощает нервную систему и тормозит мозговую деятельность. Реакции курящего человека замедляются, снижается интеллект.

Употребление табака способствует снижению моторной функции желудка и кишечника, негативно влияет на состояние и функциональную активность печени. Смертность от болезней органов пищеварения — язвы желудка и двенадцатиперстной кишки — у курящих людей в 3,5 раза выше, чем у некурящих.

Никотин негативно влияет на внешность, вызывая ухудшение состояния кожи, потемнение зубов и неприятный запах. Доказано, что употребление табака способствует ускоренному биологическому старению — функциональные показатели организма не соответствуют возрасту.

Большой вред курение наносит организму беременной женщины и плода. Хроническая гипоксия вызывает задержки в его развитии и создает угрозу выкидыша. Дети курящих во время беременности матерей часто рождаются раньше срока. Они нередко имеют признаки гипотрофии и незрелости, часто болеют и отстают в развитии от сверстников.

Кроме того, что курение вредит здоровью, оно является причиной множества пожаров, часто ведущих к инвалидности или смертельному исходу.

Болезни от курения

Курение наносит вред не только здоровью курильщика, но также его семье и сотрудникам. Постоянно находящиеся рядом люди регулярно вдыхают дым. Его избыток в помещении может вызывать головокружения, тошноту и рвоту, кашель, раздражение слизистых глаз и горла, приступы аллергии. У некурящих табачный дым способствует развитию тех же заболеваний, что и у курильщиков.

Разрушающее влияние курения на организм любого человека заключается в его способности вызывать:
• различные виды рака;
• инфаркт миокарда;
• инсульт;
• тромбоэмболию легких;
• атеросклероз;
• слепоту;
• глухоту;
• облитерирующий эндартериит;
• импотенцию и фригидность;
• бесплодие;
• эмфизему легких;
• пневмонию;
• хронический бронхит;
• разрушение зубной эмали;
• болезни ЖКТ;
• врожденные уродства;
• отставание в развитии;
• раннюю смертность.

Вред курения для организма пассивных курильщиков подтверждается медицинской статистикой: ежегодно в мире их умирает примерно 600 тысяч человек, 300 тысяч из которых — дети. Эти и другие научные данные стали фундаментом для принятия закона о запрете курения в общественных местах.

Федеральным законом от 23.02.2013 № 15-ФЗ «Об охране здоровья граждан от воздействия табачного дыма и последствий потребления табака», ст.12, установлены места, где запрещено курить, а также требования к знаку о запрете курения.
Запрещается курение табака:
1. на территориях и в помещениях, предназначенных для оказания образовательных услуг, услуг учреждениями культуры и учреждениями органов по делам молодежи, услуг в области физической культуры и спорта;
2. на территориях и в помещениях, предназначенных для оказания медицинских, реабилитационных и санаторно-курортных услуг;

3. в поездах дальнего следования, на судах, находящихся в дальнем плавании, при оказании услуг по перевозкам пассажиров;
4. на воздушных судах, на всех видах общественного транспорта (транспорта общего пользования) городского и пригородного сообщения (в том числе на судах при перевозках пассажиров по внутригородским и пригородным маршрутам), в местах на открытом воздухе на расстоянии менее чем пятнадцать метров от входов в помещения железнодорожных вокзалов, автовокзалов, аэропортов, морских портов, речных портов, станций метрополитенов, а также на станциях метрополитенов, в помещениях железнодорожных вокзалов, автовокзалов, аэропортов, морских портов, речных портов, предназначенных для оказания услуг по перевозкам пассажиров;
5. в помещениях, предназначенных для предоставления жилищных услуг, гостиничных услуг, услуг по временному размещению и (или) обеспечению временного проживания;
6. в помещениях, предназначенных для предоставления бытовых услуг, услуг торговли, общественного питания, помещениях рынков, в нестационарных торговых объектах;
7. в помещениях социальных служб;
8. в помещениях, занятых органами государственной власти, органами местного самоуправления;
9. на рабочих местах и в рабочих зонах, организованных в помещениях;
10. в лифтах и помещениях общего пользования многоквартирных домов;
11. на детских площадках и в границах территорий, занятых пляжами;
12. на пассажирских платформах, используемых исключительно для посадки в поезда, высадки из поездов пассажиров при их перевозках в пригородном сообщении;
13. на автозаправочных станциях.

Как избавиться от курения

Избавиться от курения просто. Для этого необходимо лишь понять, что сигареты не способны привнести в жизнь ничего положительного. Наличие сильного желания изменить собственную жизнь, улучшить внешность, здоровье – отличная причина для начала борьбы с имеющейся вредной привычкой. Довольно часто этой мотивации вполне достаточно тому, у кого желание избавиться от курения действительно сильно. Поэтому отвечая на вопрос, как избавиться от курения навсегда, в первую очередь нужно формировать собственную мотивацию. Ведь она должна действовать не только в первые дни отказа от курения, но и в дальнейшем, гарантируя здоровую, долгую, насыщенную всевозможными яркими моментами жизнь. Все это будет лучшим вознаграждением за пережитый отказ от никотина.

Влияние никотина на организм

Что это такое?

История табака в мире насчитывает уже три тысячи лет, а в России табак впервые появился только при Иване Грозном. Борьба же с этим «сладким» зельем на международном уровне активно началась только в прошлом веке, и пока нет очевидных доказательств, что пресловутый «здоровый образ жизни» одерживает победу. Огромная армия курильщиков обеспечивает гарантированные прибыли табачным компаниям мира, поскольку, несмотря на все меры, принимаемые организациями здравоохранения в подавляющем большинстве стран, табак пока остается самым доступным и распространенным наркотиком.

Впервые из табака никотин был выделен только в 1809 г. Вокленом, а позднее (в 1828) Поссельт и Рейманн впервые дали описание чистого алкалоида никотина, который представляет собой маслянистую прозрачную жидкость острого, жгучего вкуса щелочной реакции. Никотин кипит при температуре 140-145 ⁰С, растворяется в воде, эфире и алкоголе и является весьма сильным ядом.

Сила действия никотина не одинакова для всех животных. Было доказано, что степень выносливости животных к никотину обратно пропорциональна развитию их нервной системы, т.е. животные с более развитой нервной системой хуже переносят никотин. Соответственно, все млекопитающие, к которым также относится и человек, очень чувствительны к никотину. В этом отношении исключение составляют бараны и козы, особенно последние, которые могут поедать значительные количества табачных листьев без вреда для себя.

Что при этом происходит?

К никотину организм привыкает, что известно из жизни: то количество никотина, которое потребляет средний курильщик, несомненно, у непривычного вызвало бы отравление. Сигара весом 6 г содержит 0,3 г никотина. Если такую сигару проглотит взрослый человек, то он может погибнуть; 20 сигар или 100 папирос в день могут при выкуривании также повлечь за собой смерть. Интересен факт, что пиявка, поставленная много курящему, в скором времени в судорогах отваливается и погибает от высосанной человеческой крови, содержащей никотин.

Парадокс в том, что при курении от никотина не умирают, поскольку доза, получаемая курильщиком слишком для этого мала. Многочисленные смертельные болезни вызывают другие более вредные вещества: их в дыме около четырех тысяч. Никотин заставляет человека курить. Некоторые эксперты в области зависимости считают табак наиболее сильным вызывающим зависимость наркотиком, который находится в одной группе с героином и кокаином. Никотин действует через рецепторы в местах соединения нервных клеток в мозгу и мышечной ткани. Эти рецепторы мгновенно распознают его, как только он поступает в организм. В результате искажается работа нервного импульса, который управляет состоянием сосудов, мышечной ткани, желез внешней и внутренней секреции. Когда рецепторы сигнализируют о присутствии никотина, кровяное давление возрастает, а периферическое кровообращение замедляется. Волны в мозгу изменяются и дается толчок целому ряду эндокринных и метаболических эффектов.

Психическое и физическое состояние курильщика, а также ситуация, в которой происходит курение, могут вызывать ощущения как расслабленности, так и бодрости. В стрессовых ситуациях сигарета действует успокаивающе, а в ситуации расслабленности как стимулятор. Как только организм привыкнет к определенному уровню никотина в крови, он будет стремиться поддерживать его, и человек вновь потянется к сигарете.

По своему действию никотин — стимулятор дыхания. Еще никотин обладает свойством вызывать так называемый синдром отмены. При длительном употреблении, как это происходит у курильщика, никотин перестает стимулировать дыхание, а с прекращением приема вызывает его угнетение. С этим связан дискомфорт, который испытывает человек при отказе от курения. Это состояние развивается в течение первых суток и может продолжаться одну-две недели.

К сожалению, курение вредит не только человеку, который пристрастился к табаку, но и тем, кто его окружает. Пассивные курильщики, по многочисленным исследованиям, всего лишь в 1,5 раза меньше страдают от последствий курения других людей, чем сами курильщики.

Диагноз

Курящих людей можно разделить на три группы: 1. никотиновая зависимость отсутствует, курение обусловлено психологической зависимостью; 2. существует никотиновая зависимость; 3. сочетание обоих типов зависимости — психологической и физической (никотиновой). Для быстрого определения зависимости можно задать человеку три вопроса, на которые он должен отвечать «да» или «нет»: — Выкуриваете ли Вы более 20 сигарет в день? — Курите ли Вы в течение первого получаса после пробуждения? — Испытывали ли Вы сильную тягу к курению или наблюдали симптомы отмены во время попытки бросить курить?

Если на все вопросы был дан положительный ответ, то это говорит о высокой степени зависимости от никотина. При желании можно рассчитать индекс курящего человека, предложенного Европейским респираторным обществом. Количество сигарет, выкуриваемых им за сутки, умножают на 12. Если индекс превышает 200, значит, степень зависимости от никотина высокая.

Кроме того, в настоящее время разработаны различные методы диагностики никотиновой зависимости. К объективным тестам относят определение маркеров табачного дыма: уровня окиси углерода (СО) в выдыхаемом воздухе, концентрации тиоционата, никотина, котинина или других метаболитов в крови, моче или слюне.

Лечение

Как и любая зависимость, привычка к курению лечится крайне тяжело. Заставить пациента бросить курить нельзя. Только путем убеждения можно сформировать у него личную мотивацию к отказу от курения.

В случаях сформировавшейся никотиновой зависимости и возникновения абстинентного синдрома нужно рекомендовать индивидуальную дифференцированную и, следовательно, эффективную терапию.

Источники

• Chen HJ., Huang WH., Chan HL., Hwang LC. Improvement in Cardiometabolic Risk Factors During Smoking Cessation Treatment in Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study. // Diabetes Metab Syndr Obes — 2021 — Vol14 — NNULL — p.1695-1702; PMID:33889004
• Hamouda AK., Bautista MR., Akinola LS., Alkhlaif Y., Jackson A., Carper M., Toma WB., Garai S., Chen YC., Thakur GA., Fowler CD., Damaj MI. Potentiation of (α4)2(β2)3, but not (α4)3(β2)2, nicotinic acetylcholine receptors reduces nicotine self-administration and withdrawal symptoms. // Neuropharmacology — 2021 — Vol190 — NNULL — p.108568; PMID:33878302
• Boiko OO., Rodionova VV. THE EFFECT OF SMOKING ON NUTRITIONAL STATUS, SEVERITY OF THE DISEASE AND THE DEVELOPMENT OF SYSTEMIC EFFECTS IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE. // Wiad Lek — 2021 — Vol74 — N1 — p.52-56; PMID:33851587
• Schwartz A., Bellissimo N. Nicotine and energy balance: A review examining the effect of nicotine on hormonal appetite regulation and energy expenditure. // Appetite — 2021 — Vol164 — NNULL — p.105260; PMID:33848592
• Elgayar SAM., Hussein OA., Mubarak HA., Ismaiel AM., Gomaa AMS. Nicotine impact on rat substantia nigra compacta. // Anat Cell Biol — 2021 — Vol54 — N1 — p.112-123; PMID:33782217
• Raeeszadeh M., Mortazavi P., Atashin-Sadafi R. The Antioxidant, Anti-Inflammatory, Pathological, and Behavioural Effects of Medicago sativa L. (Alfalfa) Extract on Brain Injury Caused by Nicotine in Male Rats. // Evid Based Complement Alternat Med — 2021 — Vol2021 — NNULL — p.6694629; PMID:33747114
• Gümüşsoy S., Öztürk R., Kavlak O., Hortu İ., Yeniel AÖ. Investigating Pelvic Floor Muscle Strength in Women of Reproductive Age and Factors Affecting It. // Clin Nurs Res — 2021 — Vol — NNULL — p.10547738211000350; PMID:33719590
• Hendawy AK., El-Toukhey NES., AbdEl-Rahman SS., Ahmed HH. Ameliorating effect of melatonin against nicotine induced lung and heart toxicity in rats. // Environ Sci Pollut Res Int — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33674975
• Bengtsson J., Olsson E., Igelström H., Persson J., Bodén R. Ambulatory Heart Rate Variability in Schizophrenia or Depression: Impact of Anticholinergic Burden and Other Factors. // J Clin Psychopharmacol — 2021 — Vol41 — N2 — p.121-128; PMID:33605645
• Chen B., Saban D., Rauscher S., Herten A., Rauschenbach L., Santos A., Li Y., Schmidt B., Zhu Y., Jabbarli R., Wrede KH., Kleinschnitz C., Sure U., Dammann P. Modifiable Cardiovascular Risk Factors in Patients With Sporadic Cerebral Cavernous Malformations: Obesity Matters. // Stroke — 2021 — Vol52 — N4 — p.1259-1264; PMID:33588600

Влияние никотина на центральную нервную систему

От никотина страдает интеллект человека, многим без сигареты становятся не под силу умственные задачи, снижается память, ослабевает логическое мышление. Действуя на ЦНС как наркотик, никотин делает человека полностью зависимым от вредной привычки.

Нервная система человека — сложная структура, обеспечивающая правильное функционирование всего организма. Основной её функцией является получение и обработка информации, поступающей из внешнего мира и изнутри организма, передача информации о состоянии организма в мозг, координация произвольных движений тела, регулировка его непроизвольных функций — дыхания, пищеварения, сердцебиения, поддержания температуры тела и прочих. Учитывая все это, можно себе представить, как сильно влияет никотин и курение на нервную систему человека.

Анатомически нервная система человека разделяется на центральную и периферическую нервные системы — ЦНС и ПНС. Центральная нервная система — это тандем головного и спинного мозга. Нервные центры, содержащиеся в больших полушариях головного мозга, составляют интеллектуальную основу человека, обеспечивают его личность, сознание, понимание. ПНС обеспечивает обоюдную связь ЦНС со всеми органами и системами организма.

Непроизвольные функции организма контролируются вегетативной (автономной) нервной системой, её структуры находятся и в ЦНС, и в ПНС.

---

Никотин и нервная система

Никотин — нейротоксический яд, нарушающий гармоничное протекание электрохимических процессов нервной системы и вызывающий отмирание нейронов. При возникновении табачной зависимости происходит привыкание организма именно к никотину.

Изначально, никотин оказывает на нервную систему возбуждающее действие, однако скоро этот эффект сменяется угнетением за счёт сужения сосудов. В процессе курения никотин становится для мозга своеобразным стимулятором, ускоряя проведение нервных импульсов, но затем мозговые процессы сильно тормозятся, срабатывает потребность мозга в отдыхе. По мере привыкания мозг сам начинает требовать «дозу», не желая работать самостоятельно, без допинга. При невозможности покурить у человека наблюдается беспокойство, сильная раздражительность, отсутствие внимательности и сосредоточенности.

Курящие люди чаще подвержены переутомлению нервной системы и неврастении. Формируется порочный круг: курильщик, который много работает, начинает курить больше и чаще, чтобы подстегнуть организм, и получает ещё большее переутомление. Такие люди могут наблюдать у себя расстройство памяти, нарушение сна, головную боль, частую смену настроения, снижение работоспособности. Неврит, радикулит, полиневрит — эти заболевания ПНС также нередки у «злостных» курильщиков.

Курение пагубно сказывается и на вегетативной нервной системе, ухудшая работу внутренних органов — расстраивается деятельность сердечно-сосудистой системы, нарушается функционирование органов пищеварения.

Органы чувств также получают свою «порцию» никотинового влияния. При длительном чрезмерном курении возможны такие нарушения, как снижение остроты зрения, нарушение слуха, вкуса, обоняния.

Однако, по последним исследованиям проводимых в США, доказано, что никотин стимулирует когнитивные способности. Также не стоит путать вред курения, и влияние, оказываемое чистым никотином.

От воздействия никотина страдает интеллектуальная деятельность человека, многим без сигареты становятся не под силу умственные задачи, снижается память, ослабевает логическое мышление. Действуя на ЦНС как наркотик, никотин делает человека слабовольным, полностью зависимым от вредной привычки.

---

Как защитить нервную систему от воздействия никотина

Необходимо много двигаться, мышечная активность оказывает благоприятное воздействие как на работу головного мозга, так и на проводимость в нервных волокнах, кроме того, улучшенное кровообращение скажется положительно и на нервной системе.

Интеллектуальная деятельность задействует все компоненты нервной системы, поэтому разгадывайте кроссворды, больше читайте, составляйте рукописные тексты.

Правильно питайтесь, чтобы организм получал все необходимые минералы и микроэлементы. И, конечно же, откажитесь от курения. Помните, что правильное функционирование организма, и, соответственно, качественная и полноценная жизнь невозможны при нарушении работы нервной системы.

Влияние никотина на сердце и сосуды

Курение фигурирует в первом ряду основных факторов риска, предопределяющих развитие атеросклероза и гипертонии. Массовыми клиническими обследованиями установлено, что при наличии трех факторов риска (гиперхолестеринемия, гипертония и курение) инфаркт миокарда возникает в восемь раз чаще, чем при их отсутствии.

В зарубежной печати имелись сообщения о существовании особой «сигаретной» формы инфаркта миокарда с нетипичным течением у курильщиков при отсутствии иных известных факторов риска (ожирения, гипертонии и т. д.). Степень же поражения стенок артерий атеросклерозом у курящих в два-три раза выше, чем у некурящих. Врачи-статистики многих стран мира единодушны (с незначительными отклонениями в цифрах) в том, что каждая выкуренная сигарета сокращает жизнь человека на 5-10 минут.

Никотин, как и алкоголь, является сосудистым ядом, раздражает рецепторы сосудов синокаротидной зоны и дыхательный центр. Под влиянием никотина усиливается наклонность к сосудистым спазмам, ускоряющим образование атеросклеротических бляшек в сосудах.

Возбуждая сосудистый центр мозга, раздражая нервную систему и усиливая выделение надпочечниками катехоламинов (адреналин, норадреналин), никотин вызывает повышение артериального давления и учащение приступов стенокардии.

Учеными установлено, что небольшой подъем артериального давления после выкуривания сигареты наблюдается не только у гипертоников, но и у здоровых людей. А хроническое отравление никотином приводит к развитию так называемой никотиновой гипертонии.

В настоящее время хорошо известно, что вредоносным действием на организм обладает не только никотин, но также угарный газ и около 30 других ядовитых компонентов табака (бензпирен, бензидин, синильная кислота и др.). Особенно пагубно действуют никотин, угарный газ и ядовитые вещества табака на венечные сосуды сердца, вызывая их спазм, а изменяющееся под их влиянием равновесие в системе свертывания крови создает благоприятную почву для инфаркта миокарда.

Отравляющее действие никотина на нервную систему сказывается в многообразных функциональных расстройствах (ослабление памяти и умственной работоспособности, головокружение, головные боли и т. д.) и воспалительных заболеваниях периферических нервов (невриты, радикулиты).

ВРЕД КУРЕНИЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

Министерство здравоохранения Астраханской области

ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»

 

                                                         

ВРЕД КУРЕНИЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

 

В современном обществе курение является распространённой привычкой среди различных групп населения, в том числе среди женщин, подростков и даже детей. Курение табака – это зависимость, охватывающая большое количество людей и являющаяся бытовой наркоманией.

В основе этой зависимости лежит биохимический процесс, возникающий  головном мозге человека и при многократном повторении формирующий крепкую причинно-следственную связь «сигарета-удовольствие» как на физиологическом, так и на психологическом уровне.

Особенно остро ощущается потребность в курении после принятия пищи, спиртных напитков, при отрицательных эмоциях и во время напряжённой работы. При этом сигарета является отвлекающим фактором: переключение сознания на неё помогает отодвинуть неприятные мысли, прервать тяжёлую работу. Никотин – является ядовитым веществом для организма человека. Его смертельная доза для человека  – 0,08 мг. К тому же в тот момент, когда курильщик затягивается, температура на кончике сигареты достигает 600^оС. При этом активизируются и поступают в организм крайне вредные вещества: окись углерода (угарный газ), синильная кислота, аммиак, мышьяк, радиоактивные полоний, свинец, висмут и другие химические соединения, способные вызвать поражения внутренних органов и систем.

Уже через 10 секунд после вдыхания сигаретного дыма никотин попадает в головной мозг и связывается  и никотиновыми рецепторами, расположенными на нейронах. В результате этого происходит высвобождение нейромедиатора, ответственного за приятные ощущения и являющегося важной частью «системы вознаграждения» мозга. Но уже через 10-30 мнут после курения уровни никотина в организме курильщика снижаются, вызывая нервозность, беспокойство, агрессию, нарушение концентрации внимания, непреодолимую тягу к сигарете, повышенный аппетит, набор веса и другие «симптомы отмены» никотина, которые продолжаться до 3 месяцев и являются частой причиной «срывов» при попытке бросить курить.

В нашей стране курит почти треть всего населения в возрасте от 15 лет и старше. По данным Всесоюзной лаборатории по проблемам табакокурения известно, что из 100% систематически курящих лиц лишь 5-7% имеют привычку к курению, а у 93-95% фиксируется табачная зависимость — это хроническое заболевание, которое имеет законное гражданство в «Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти».

 

Пагубное действие курения на организм человека

 

 

В настоящее время принято считать, что уровень  здоровья современного человека на 50-55% зависит от образа жизни, включающего и, так называемые, вредные привычки, среди которых ведущее место занимает табакокурение. Ежегодно в мире от табака умирает 5 миллионов человек. Ежедневно  только в России никотин уносит около 1 тысячи жизней. Доказано, что жизнь человека с никотиновой зависимостью на 9 лет короче, чем у некурящего человека. Однако курильщик не в одночасье становится больным человеком. Переход от здоровья к болезни  не является внезапным. Во время выкуривания сигареты в человеческом организме резко повышается давление, учащается число сердечных сокращений, сосуды сужаются. Чтобы протолкнуть кровь через суженные сосуды, сердце вынуждено работать с большим напряжением, что постепенно  способствует развитию ишемической болезни  сердца. От курения страдает мозг, железы внутренней секреции и другие внутренние органы. В минуты мнимого наслаждения от сигареты организм испытывает  настоящий стресс, который непоправимо сказывается в целом на здоровье человека.

 

Курение может вызвать:

             —  заболевания дыхательных путей;

             — онкологические заболевания;

             — сердечно-сосудистые заболевания;

             — заболевания желудочно-кишечного тракта;

             — бесплодие, импотенция и др.

 

Влияние на сердце

 

Под влиянием никотина сердце курящего человека за сутки способно сделать на несколько тысяч сокращений больше, чем у некурящего. Никотин способен сузить кровеносные сосуды и повышает риск развития атеросклероза.

Особенно опасно курение для женщин и детей. Например, у женщин, выкуривающих в день пачку сигарет, шансы на развитие БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА  в  6 раз больше, чем у  тех, кто никогда не курил. А у курящих мужчин они повышаются в 3 раза.

Курение обусловливает более 80% всех летальных исходов от ИБС у мужчин в возрасте 35-44 года и 27% — в возрасте 45-64 года. Исследование факторов риска  показало, что у курящих резко возрастает риск появления стенокардии (в 2 раза), инфаркта миокарда (в 2 раза), ИБС (в 2,2 раза), внезапной смерти (в 4,9 раза).

Риск смерти в молодом возрасте у курильщиков гораздо выше, чем у некурящих людей. Мужчины в возрасте до 45 лет, выкуривающие более 25 сигарет в день, в 10-15 раз чаще умирают от острых сердечных приступов, чем некурящие мужчины того же возраста. Средний возраст людей, внезапно умерших от сердечных приступов у некурящих равен 67 годам,  у курящих — 48 годам. Почти на 20 лет сокращает свою жизнь, человек из-за сигарет. Лица, вдыхающие табачный дым, также имеют большой риск, наряду с курившими без вдыхания табачного дыма.

Нет необходимости лишний раз напоминать, что если вредные привычки уже успели появиться, для сохранения работоспособности сердца стоит как можно быстрее с ними расстаться навсегда.

Отказ от курения, как правило , сопровождается различными «симптомами отмены» никотина. Для людей решивших отказаться от курения надо вооружиться простыми советами, чтобы справиться с «симптомами отмены»:

• При повышенном аппетите ешьте маленькими порциями, перекусывайте овощами и фруктами вместо печенья и чипсов, пейте как можно больше воды.
• При возникновении тяги к курению отвлекитесь на другое занятие: съешьте яблоко, пройдитесь по коридору или выйдите на свежий воздух, позвоните близкому человеку.
• Для укрепления мотивации заручитесь поддержкой друзей и семьи.
• Для поддержания эмоционального баланса занимайтесь физическими упражнениями, йогой (при отсутствии противопоказаний от врача).
• При расстройстве сна замените кофе на соки и травяной чай.
• Избегайте привычных ситуаций и мест, в которых Вы привыкли курить.
•  

Советы друзьям и родственникам:

 

1. Напоминайте курильщику о вреде курения для его здоровья и для здоровья близких ему людей.
2. Никогда не создавайте комфортных условий для курения.
3. Не дарите курильщику приятных «курительных» аксессуаров (дорогих сигарет, зажигалок, пепельниц).
4. Всячески содействуйте желанию курильщика отказаться от курения.

 

Чтобы сохранить своё здоровье и здоровье близких людей, борьба с курением должна быть активной и начинать её необходимо как можно раньше.

 

Вред курения для женского организма

 

Женщина создана для красоты, но вопреки моде, около половины прекрасной половины человечества детородного возраста не прочь выкурить пару сигареток в день, а то и больше. В первую очередь, никотин деградирующее действует на репродуктивную систему. Не зря большинство выкидышей, осложнений во время беременности и родов, случается именно у курящих девушек, а бесплодие – «профессиональное» заболевание каждой второй курильщицы.

Большой вред курение наносит организму  беременной женщины и плода. После выкуренной беременной женщиной сигареты, наступает спазм кровеносных сосудов плаценты, и плод находится в состоянии лёгкого кислородного голодания несколько минут! При регулярном курении во время беременности  плод находится в состоянии хронической кислородной недостаточности практически постоянно. Следствие этого – задержка внутриутробного развития плода. Это приводит к рождению слабых детей с низким весом, повышается заболеваемость и смертность в первые годы жизни.

 

 

Оказаться в плену у табака может каждый, поэтому лучший способ избавиться от этого – не начинать  курить, а если всё же это произошло, как можно быстрее бросить вредную привычку, иначе потом будет поздно.

Живите полной жизнью. Помните, что Ваше здоровье только в Ваших руках!

 

 

 

 

Материал подготовлен 

отделом подготовки и тиражирования

медицинских информационных материалов «ЦМП»

 — 2018г.

 

В чистом виде

Никотин – главная причина, по которой люди когда-то стали курить табак, и основной фактор, вызывающий зависимость от него. В низких концентрациях он улучшает работу мозга, но по физиологическим характеристикам представляет собой нейротоксин. Польза и вред чистого никотина вне контекста сигарет пока изучена недостаточно. Однако у него явно есть бонусы, которые не дают многим людям перестать его употреблять. Рассказываем, как никотин объединяет людей и шмелей, действительно ли он подавляет аппетит и тревожность, и что с ним происходит в организме курильщика.

Этой статьей

N + 1 продолжает проект «Когда рассеется дым». Он посвящен курильщикам, никотину, этическим, биохимическим и антропологическим аспектам практик курения, а также фундаментальной науке, которая связана с этим явлением, — токсикологии, вопросам открытости данных и многому другому. Проект подготовлен при поддержке компании «Филип Моррис Интернэшнл» в России. Мнение авторов статей может не совпадать с позицией компании.

Зачем никотин табаку?

С точки зрения растений никотин такой же естественный пестицид, как и тысячи других алкалоидов, которые появились в результате эволюционной гонки между травянистыми растениями и насекомыми — любителями полакомиться листьями. В 2004 году исследователи напрямую показали, что если в растениях табака выключить синтез никотина, то они становятся гораздо привлекательнее для кузнечиков и таких огородных вредителей как помидорная совка. В полевом эксперименте безникотиновые ГМ-растения теряли в результате атак насекомых в три раза больше зелени, чем их «дикие» родственники.

Но никотин может двояко влиять и на насекомых. В 2017 году сотрудники Лондонского университетского колледжа показали, что высокая концентрация никотина в растворе глюкозы, которым угощали шмелей, отпугивает их. Вместе с тем небольшая доза алкалоида в угощении, напротив, привела к тому, что шмели предпочли такой раствор обычной сладкой воде. Ученые предположили, что в природе никотин действует на шмелей как психоактивное вещество и заставляет выбирать определенный вид растений, синтезирующих его в небольших количествах. Таким образом растения могут «привязывать» к себе опылителей. Причем никотин, скорее всего, не единственный алкалоид, обладающий подобным эффектом.

Здесь нужно уточнить, что, хотя в максимальной концентрации никотин содержится в листьях табака, небольшое его количество можно найти и в других растениях семейства пасленовых (родственниках табака) и не только — к примеру, он содержится в помидорах и баклажанах. Однако в табаке его на порядки больше, чем в овощных культурах: в современных сортах содержание никотина может достигать нескольких процентов от сухой массы листьев.

Кроме того, никотин и пестициды на его основе способны накапливаться в почве, и могут появляться в тех растениях, где этих веществ в норме быть не должно. Например, исследователи продемонстрировали, что мята накапливает в себе никотин, если в почву, где она растет, просто накидать окурков.

По причине эффективного отпугивания насекомых никотин и его производные долго использовали в качестве инсектицидов. Сначала для защиты культурных растений применяли настойку табака, но во второй половине XX века химики синтезировали аналоги никотина из класса неоникотиноидов, которые обладали повышенной токсичностью для насекомых, и при этом были безопасны для млекопитающих. Правда, самые популярные препараты из этого класса оказались замешаны в массовом вымирании пчел, из-за чего в ряде стран, в частности в Евросоюзе, их запретили к применению.

Как он действует на нас

С точки зрения физиологии никотин работает одинаково в организме что насекомых, что людей — имитирует действие нейромедиатора ацетилхолина, активируя соответствующие рецепторы на нейронах (они так и называются — никотиновые рецепторы ацетилхолина, или nAChrs). Эти белки, представляющие собой ионные каналы, встречаются в разных органах и могут содержать разные субъединицы. Но для потребителя наиболее важны рецепторы, расположенные в мозге — в том числе потому, что никотин сильнее с ними связывается.

Первая функция нейромедиатора, который имитирует никотин, — передача сигнала между нервами и мышцами, который запускает их сокращение. Воспроизведение этой сущности ацетилхолина в организме насекомых сделало никотин эффективным нейротоксином, вызывающим паралич у гусениц. Однако то количество алкалоида, которое единовременно потребляет человек, выкурив сигарету (1-2 мг, при этом повышение концентрации никотина в плазме крови составляет только 0.03 мг/л) оказывается недостаточно, чтобы вызвать такой эффект.

И все-таки никотином можно отравиться. Летальная доза для взрослого человека по разным данным составляет в диапазоне от 40 мг чистого вещества до 6.5-13 мг/кг, для детей в разы меньше. Симптомы легкого отравления включают в себя нарушения сердечного ритма, тошноту, рвоту и затруднение дыхания. В тяжелых случаях возможны судороги и полная остановка дыхания. Интоксикация связана также с тем, что ацетилхолин контролирует работу вегетативной нервной системы, которая регулирует работу внутренних органов. Однако это происходит также с участием второго, мускаринового типа рецепторов ацетилхолина (которые в экспериментах на животных научились активировать алкалоидом не табака, а мухомора), поэтому никотин оказывается для людей не настолько ядовитым, насколько мог бы быть.

Третья функция ацетилхолина в организме человека — регуляция работы центральной нервной системы. Воспроизведение связанных с этим эффектов в конечном счете является целью многих потребителей никотина. Один из них — так называемое нормализующее действие на работу мозга. Разные субтипы рецепторов нейромедиатора расположены как на возбуждающих, так и на ингибирующих нейронах в разных отделах мозга. За счет этого их активация может приводить как к подавлению слишком возбужденных нервных цепочек, так и к активации слишком подавленных. Поэтому, в зависимости от состояния человека, на курильщика никотин может подействовать и как стимулятор, и как успокоительное.

Благодаря способности регулировать силу передачи сигнала между нейронами (синаптическую пластичность), ацетилхолин также участвует в процессах обучения, памяти и внимания. Если для закрепления памяти важны мускариновые рецепторы гиппокампа, то для переключения внимания нужны в основном никотиновые nAChrs, за счет которых регулируется активность префронтальной коры. Тем не менее, продолжительное употребление сигарет здоровыми людьми парадоксальным образом приводит к ухудшению внимания, которое нормализуется только после отказа от курения. Противоположный эффект наблюдается у людей, страдающих шизофренией — судя по всему, никотин действительно помогает им концентрироваться.

Никотиновые рецепторы ацетилхолина с разным субьединичным составом в мембране нейрона

National Institute on Drug Abuse

Против голода и боли

К сожалению (или к счастью), среди нейронов, которые активирует ацетилхолин, есть и дофаминергические, то есть те, которые работают в системе вознаграждения мозга. Их избыточная активация никотином ведет к развитию зависимости. О механизме формирования никотиновой зависимости и о том, почему так трудно бросить курить, мы подробно рассказывали в другом материале в рамках проекта — «Затяжное счастье». Полиморфизмы в генах, кодирующих субъединицы рецепторов ацетилхолина, также влияют на то, почему одни люди могут пристраститься к никотину сильнее, чем другие.

Помимо стимуляции центров удовольствия никотин предлагает потребителю пару бонусов, подкрепляющих зависимость. Первый — нередко именно он мешает отказаться от курения женщинам — это подавление аппетита. Этот эффект согласуется со статистическими исследованиями, которые утверждают, что курильщики в среднем имеют меньший индекс массы тела, чем некурящие.

В основе подавления аппетита, по всей видимости, лежит активация никотином nAChrs определенного подтипа (содержащих субъединицу β4) на пропиомеланокортиновых нейронах в центре контроля голода в гипоталамусе. Эти нейроны, в свою очередь, выделяют вещества, ослабляющие желание поесть. Выключение гена субъединицы nAChr β4 у мышей приводило к выключению эффекта подавления аппетита никотином.

С появлением статьи в Science, описывающей этот механизм, никотин стали обсуждать в медиа в качестве средства от ожирения. Согласно исследованиям на мышиных моделях ожирения, никотин к тому же увеличивает чувствительность тканей к инсулину и улучшает метаболизм глюкозы (впрочем, для людей на этот счет существуют и обратные данные). Кроме того, вещество может снижать уровень воспаления в кишечнике, которым нередко сопровождается ожирение. Но всерьез этот вариант медицина пока не рассматривает: употребление никотина до сих пор ассоциируется с курением табака, вред которого во много раз перевешивает возможную пользу, в то время как наличие лишнего веса в глазах общественности постепенно становится вариантом нормы.

Возможно читатели помнят, как доктор Хаус прописал своему пациенту сигареты как раз для устранения проблем с кишечником. Однако редакция N + 1 не рекомендует начинать курить что-либо во имя любой, пусть даже благой цели. Влияние на организм даже чистого никотина до конца не изучено, а бросить очень сложно.

Никотин также связывают с эндогенной опиоидной системой — это бонус номер два. Считается, что его хроническое употребление увеличивает выделение эндорфинов и энкефалинов в спинном мозге, что наделяет никотин свойствами обезболивающего. Связь с опиоидной системой, по-видимому, участвует и в формировании зависимости от никотина. Это подтверждается тем фактом, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон снимает никотиновую «ломку».

Посвященный обезболивающему действию никотина метаанализ заключил, что никотин действительно оказывает соответствующий эффект, причем наиболее значимым он оказался для мужчин. Хотя участники исследований оценивали выраженность анальгезии не очень высоко, предполагается, что для потребителей, страдающих от хронических болей, даже незначительный эффект может быть дополнительной причиной не отказываться от потребления никотина.

Против шизофрении и Альцгеймера

Способность «нормализовать» работу мозга делает потребление никотина привлекательным для людей с расстройствами психики. Значительная часть потребителей признается, что сигареты помогают им контролировать тревожность и симптомы депрессии. Среди людей с теми или иными психиатрическими диагнозами процент курильщиков значительно выше, чем в среднем по популяции. По оценкам двадцатилетней давности, эта категория людей потребляла до 44 процентов всех продаваемых сигарет.

В частности, табачная зависимость характерна для людей, страдающих шизофренией — около 90 процентов обладателей этого диагноза курят. Существуют также данные, утверждающие, что курение провоцирует развитие шизофрении. Механизм, позволяющий объяснить эту связь, включает в себя активацию префронтальной коры никотином за счет включения соответствующих рецепторов (про это мы уже упоминали в разделе про связь никотина и внимания). У шизофреников активность префронтальной коры зачастую понижена, и курение, по всей видимости, помогает ее восстановить.

Механизм был доказан в ходе эксперимента на мышиной модели ацетилхолин-зависимой шизофрении, обусловленной полиморфизмом в гене CHRNA5, кодирующем одну из субъединиц никотинового рецептора ацетилхолина. У животных с этим вариантом гена на четверть оказалась снижена активность основных возбуждающих (пирамидальных) нейронов в префронтальной коре головного мозга. При этом они демонстрировали те же симптомы, что и люди с шизофренией — нарушение социализации и обработки сигналов от органов чувств. После того, как исследователи в течение двух недель вводили в кровь мышам чистый никотин в концентрации, аналогичной той, что достигается в крови курильщиков, активность пирамидальных нейронов у них восстановилась до нормы.

Исследование тридцатилетней давности указало на возможную связь между курением и вероятностью развития болезни Альцгеймера. Голландские ученые обнаружили, что среди людей с рано поставленным диагнозом курильщиков оказалось меньше, чем в здоровой выборке того же возраста (40 процентов против 60). В настоящее время курение табака, напротив, считается фактором риска развития деменции. Одна из возможных причин — влияние курения на сосуды. Тем не менее, чистый никотин рассматривается как средство улучшения когнитивных способностей больных.

Небольшое клиническое исследование, включающее 70 некурящих пациентов с когнитивными нарушениями средней степени выраженности, показало, что использование никотинового пластыря в течение шести месяцев значимо улучшает скорость психомоторных реакций, показатели памяти и внимания. Авторы исследования заключили, что никотин заслуживает внимания в качестве терапии подобных состояний. В настоящее время Национальный институт старения США проводит клиническое исследование MIND (Memory Improvement Through Nicotine Dosing — Улучшение памяти путем дозированного введения никотина) включающее уже 300 участников с такими же симптомами. Его результаты должны быть опубликованы в следующем году.

3D-модель никотинового рецептора ацетилхолина

PDB: 2bg9

Жизнь после рецептора

Чтобы доказать свое право на существование в качестве терапии, никотину предстоит пройти еще много испытаний. Отчасти это обусловлено его индивидуальным действием на конкретного человека. Сила и продолжительность эффекта зависит в том числе от скорости распада вещества, которое подвержено многим факторам, начиная от вариантов генов ферментов, которые его разрушают, и заканчивая диетическими предпочтениями.

После попадания в кровяное русло, никотин довольно быстро распадается в печени с образованием нескольких метаболитов, основным из которых является котинин. До 80 процентов никотина превращается в это вещество с участием фермента цитохрома P450 CYP2A6. Котинин сам по себе фармакологически активен, он также связывается с рецепторами ацетилхолина, хотя с гораздо меньшей силой, и опосредует некоторые антипсихотические эффекты, при этом не вызывая зависимости. В 90-е годы котинин даже планировали использовать в качестве антидепрессанта, но препарат на его основе так и не вышел на рынок.

Ферментативное окисление никотина в котинин

Valentina Echeverria Moran / Front Pharmacol. 2012

Котинин, как и другие метаболиты никотина, встречается в растениях рода Nicotiana в чистом виде, что недавно подтвердили ученые из PMI. Исследователи проанализировали содержание алкалоидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрией, в 58 видах и двух подвидах Nicotiana, в том числе Nicotiana rustica — традиционном индейском табаке, который те использовали в ритуальных целях. Кроме того, впервые был проведен масштабный анализ экспрессии генов синтеза алкалоидов для этих растений. Тем не менее, помимо никотина, мажорными алкалоидами табака и его родственников были признаны относительно токсичные норникотин, анабазин и анатабин, а котинин был обнаружен лишь у трех видов Nicotiana.

В отличие от никотина, котинин примерно в 10 раз более стабилен, и детектируется в биологических жидкостях в течение нескольких дней после приема никотина. Специальные тесты могут легко обнаружить его в слюне или моче в довольно низких концентрациях. С их помощью можно определить не только интенсивность употребления табака, но даже пассивное курение. Такие анализы используют, например, в эпидемиологии, чтобы оценить масштаб воздействия табачного дыма на детей.

Скорость распада никотина и превращения его в котинин зависит от варианта гена CYP2A6, но даже у одного и того же человека на этот процесс могут влиять физические упражнения или плотный обед, которые изменяют скорость кровотока в печени. Например, после еды скорость выведения никотина увеличивается на 40 процентов. Ментол, который используют в качестве ароматизатора как в самих сигаретах, так и во многих пищевых продуктах, ингибирует фермент CYP2A6 и тем самым замедляет распад никотина, усиливая его эффекты. Употребление некоторых продуктов, например, грейпфрутового сока, также замедляет метаболизм алкалоидов табака.

Этот процесс также замедлен у пожилых людей и у новорожденных. Зато выведение никотина у женщин выше, чем у мужчин, а использование оральных контрацептивов ускоряет его еще на 30 процентов. У беременных женщин никотин распадается в организме еще быстрее.

Никотин против курения

Хорошо известно, что курение существенно повышает риск развития многих болезней, в частности рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако его пагубное действие, по-видимому, обусловлено продуктами горения табака, а не никотином. В связи с этим усилия регуляторных органов в сфере здравоохранения направлены на замену сигарет другими никотин-содержащими продуктами, помогающими снизить вред для зависимых потребителей. Но что на сегодняшний день известно о безопасности самого никотина?

Согласно крупному исследованию, заместительная никотиновая терапия (к примеру, использование пластырей) оказалась не связана с развитием рака легких, в отличие от курения. Исследования in vitro дают основания предполагать, что чистый никотин может вносить вклад в развитие раковых опухолей за счет некоторых опосредованных эффектов, таких как ускорение деления клеток и рост сосудов. Впрочем, эксперименты на грызунах, которым вводили никотин разными способами, пока не дали однозначного ответа на вопрос о канцерогенности вещества. К примеру, введение высоких доз никотина мышам привело к развитию опухолей у большинства животных из опытной группы, но пожизненное подкожное введение низких концентраций никотина хомякам не дало такого эффекта.

Недавнее исследование показало, что никотин может провоцировать метастазирование у раковых больных за счет перепрограммирования клеток иммунитета (в статье речь шла о иммунных клетках мозга). Авторы статьи пришли к выводу, что, если у человека уже есть рак, для него может быть опасна даже заместительная никотиновая терапия.

По поводу риска развития сердечно-сосудистых заболеваний тоже пока не все однозначнo. Согласно ряду исследований, заместительная никотиновая терапия (пластыри вместо сигарет) не повышала риск инфарктов даже у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Прошлогодняя статья все же связала употребление электронных сигарет с развитием проблем с сердцем. Правда, результаты были подвергнуты сомнению, а сама статья была отозвана после обнаружения нарушений в формировании выборок — к примеру, у некоторых участников исследования инфаркт случился до того, как они начали курить электронные сигареты (подробнее об этом можно прочитать в материале про разоблачение громких исследований «Ученые (не) доказали»). Однако надо учитывать, что дым электронных сигарет, помимо никотина, содержит в себе множество вредных веществ, и их использование стоит рассматривать только с целью отказа от курения табака.

Учитывая имеющиеся данные, можно заключить, что никотин далеко не так вреден, как курение табака. Однако его безопасность и терапевтический потенциал нуждаются в более надежных доказательствах.

Дарья Спасская

Вред курения на организм человека

Нервная система

Нервная система управляет всеми процессами, происходящими в нашем организме. Она отвечает за связь организма с внешней и внутренней средой. И в первую очередь, от отравления табачными ядами страдает именно нервная система. Одним из первых признаков отравления табаком нервной системы, является головокружение. Обычно головокружения сопровождаются приступами, а иногда и чередой приступов большой интенсивности. Вначале появляется чувство пустоты, человек не может сосредоточиться, появляется ощущение потери сознания. Кажется, что все предметы движутся, а если человек закрывает глаза, появляется чувство кружения собственного тела. У курящих людей со временем развиваются симптомы, характерные для невротического состояния: быстрая утомляемость, раздражительность, ослабление памяти, нервозность, головные боли.

Органы дыхания

Органы дыхания – принимают на себя самый первый удар от табачных ядов. Плотные частицы сажи и тот «букет», который входит в состав продуктов табачного дыма, раздражают слизистую оболочку гортани, трахеи, бронхов, мельчайших бронхиол и легочных пузырьков — альвеол. В результате воздействия развивается хроническое воспаление дыхательных путей. Курильщики часто страдают бронхитом, их постоянно мучает кашель, особенно усиливающийся к утру.

Кашель сопровождается обильным отхаркиванием грязно-серой мокроты. Постоянное раздражение голосовых связок, которое часто встречается у курильщиков, делает его голос грубым, хриплым, неприятным. Что в свою очередь может стать преградой для профессиональной деятельности, например (певца, педагога).

За один год через легкие курильщика проходит около 800 г табачного дегтя. Поэтому, легкие курильщика становятся более темными, чем легкие не курившего человека. Постоянный мучительный кашель влечет за собой понижение эластичности легочной ткани, вызывает растяжение альвеол и развитие эмфиземы легких. Ученые доказали что у курящих людей функции легких становятся менее полноценными во всех отношениях. Значительно снижается сопротивляемость легких к инфекционным заболеваниям.

Врачи установили прямую связь между курением и туберкулезом. У курящих людей туберкулез встречается вдвое чаще, чем у не курящих. Курение одна из первых причин заболевания раком легкого. Статистика вещь упрямая, а она говорит, что у курящих людей вероятность заболеть раком легкого в 10 раз выше, чем у не курящих. Исследования, проведенные в США и Европе, показали, что риск заболевания раком легкого возрастает прямо пропорционально количеству выкуренных сигарет. Возможность заболеть особенно увеличивается у тех, кто привык использовать недокуренные сигареты и делает более глубокие затяжки дымом.

Сердечно — сосудистая система

Сложен и многообразен вред курения табака на сердечнососудистую систему. Во время курения учащается сердцебиение, и это происходит уже после первой затяжки. У вполне здорового человека сердце сокращается 70 раз в минуту, а во время курения 80-90 раз. За одно сокращение сердце перегоняет 60-70 миллилитров крови, при 70 сокращениях в минуту сердце перекачает 4-6 литров крови, за 1 час эта цифра будет равна 300 литрам, а за 24 часа свыше 7000 литров. Теперь представьте, что сердце сокращается не 70 раз, а 85 раз в минуту, то есть на 21% чаще.

Путем несложных подсчетов можно определить что за 24 часа сердце должно перекачать не 7000, а 8470 литров крови это почти на 1500 литров больше чем в нормальных условиях.

Вот какую дополнительную нагрузку выполняет наше сердце!

Если человек здоров, эта нагрузка на сердце не очень велика, а если у человека больное сердце, то эта нагрузка переноситься с трудом. Как показали эксперименты, при курении надпочечники выделяют гормональные вещества, которые способны вызвать повышение кровяного давления. Это в свою очередь дополнительно увеличивает нагрузку на сердце.

Сердце затрачивает больше энергии для того чтобы перегнать кровь через значительно уменьшившийся просвет сосудов. При уменьшении диаметра сосудов ухудшается кровоснабжение органов, температура кожных покровов уменьшается. При вдыхании окиси углерода у курящих в крови увеличивается содержание карбоксигемоглобина, что ухудшает снабжение кислородом сердечной мышцы.

Плохое кровоснабжение сердца приводит постепенно к его жировому перерождению. Таким образом, курение может вызвать развитие атеросклероза, а атеросклероз в свою очередь может привести к учащению случаев заболеваемости ишемической болезнью сердца, которую нередко называют сейчас «болезнью века». К ишемической болезни относят все болезни сердца и расстройства его деятельности, связанные с резким уменьшением (общим или локализованным) поступления крови в сосуды, питающие сердце.

В развитии гипертонии и атеросклероза курению отведена одна из первых ролей. Данные ВОЗ говорят о том, что смертность от ишемической болезни сердца наступает чаще у курящих и уменьшается у тех, кто бросил курить. Приступы внезапной смерти у курящих встречаются в четыре раза чаще, чем у некурящих.

Вред курения на органы пищеварения

Попадая в полость рта, дым от сигарет раздражает язык, десна, зев, он отрицательно действует на зубную эмаль и она начинает трескаться. Очень часто изо рта курильщика неприятно пахнет. Дым от сигарет раздражает слюнные железы, вследствие чего происходит обильное слюноотделение. Ученые установили, что курение это прямой путь к раку губ и языка.

По результатам исследования Всемирной организации здравоохранения, рак органов полости рта и пищевода в четыре раза чаще встречается у курящих, чем у некурящих. Отравляющую роль табачного дыма связывают с механическим, термическим и химическим воздействиям. Разными путями отравляющие вещества от табачного дыма попадают в органы пищеварения. Яды проникают в систему пищеварения через центральную нервную систему, со слюной, а также через кровеносную систему.

Статистика говорит о прямой связи между курением и язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Смертность от этих заболеваний в 3-4 раза выше у курящих, чем у некурящих. Табачный дым раздражает слизистую оболочку желудка и вызывает усиленное выделение желудочного сока с повышенной кислотностью. Постоянное раздражение желудка может вызвать развитие хронического гастрита. Никотин тормозит сокращение (перистальтику) желудка и кишечника. Врачи, изучая это явление, выяснили, что выкуренная сигарета замедляет сокращения желудка, а иногда прекращает совсем. Таким образом, курение угнетает моторное действие функций кишечника.

Это объясняет плохой аппетит и плохое пищеварение у курильщиков. Неоценимый вред курение наносит и печени. У курящих людей часто наблюдается увеличение печени, которое проходит, если человек бросает курить. Вред курение также оказывает и на поджелудочную железу. У курильщиков риск заболевания раком вдвое выше, чем у не курящих. Если некурящий человек постоянно находится в накуренном помещении, у него возникает опасность получить хронические желудочно-кишечные заболевания.

Эндокринная система

Многочисленные исследования ученых показали, что курение пагубно действует на железы внутренней секреции. Особенно страдают от табака половые железы. Токсичные вещества из дыма сигарет отравляют половые железы, с чем связанно возникновение полового бессилия у мужчин. Наблюдая за женщинами работающими на фабриках по переработке табака учение выявили вредное влияние вредных веществ на их организм. У наблюдаемых женщин возникали нарушение менструального цикла, учащался токсикоз при беременности, чаще наблюдались выкидыши.

Органы чувств

У курильщика язык постоянно покрыт вязкой густой слизью, которая затрудняет контакт пищи с языком, и теми нервными окончаниями, которые воспринимают вкусовые ощущения. Многие курильщики, например, не любят сладкого….

Этот факт можно объяснить: табак тормозит деятельность нервных окончаний, расположенных в полости рта. Не один раз проводился такой опыт: курящему и некурящему человеку давали попробовать слегка подслащенную и слегка подсаленную воду. Некурящий человек без труда отличал вкус воды, в то время как курящий не мог понять разницы. Нередко из-за снижения вкусовых качеств у курильщика ухудшается аппетит.

Вред курения на обоняние. Курящие люди перестают воспринимать оттенки запахов. Постоянное курение вызывает хроническое воспаление слизистой оболочки носовых ходов, что приводит к хроническому насморку. Влияние табачных ядов оказывает неблагоприятные изменения в зрительном нерве. Глаза курящего человека всегда красные, слезятся, края век припухают. Это приводит к изменению зрительного восприятия, а может привести и к полной слепоте. Нередко у курильщиков нарушается нормальное цветоощущение.

Вред курения на органы слуха

У многих курильщиков наблюдается снижение остроты слуха. От постоянного воздействия токсичных веществ начинается хроническое воспаление носоглотки, переходящее на ходы соединяющие носоглотку с барабанной полостью. Одновременно происходит утолщение барабанной перепонки и снижение подвижности слуховых косточек. Все это вместе взятое ухудшает слух.

Вот неполная картина, того какой вред наносит курение нашему организму. Известно, что доза 0,1 г никотина смертельна для человека. Она содержится в 20 сигаретах. Ученые подсчитали, что при курении в среднем 20 сигарет в день курильщик в течение 30 лет выкурит более 200 000 сигарет, в которых заключено 160 кг табака.

Это количество табака содержит примерно 800 г никотина — 8000 смертельных доз этого яда. Человек, вводящий ежедневно в свой организм одну смертельную дозу никотина, не погибает только потому, что эта доза поступает не сразу, а постепенно. Выбор остается за вами курить и ежедневно принимать смертельную дозу никотина или избавиться от этой пагубной привычки.

Пассивное курение

Окружающие, которые вдыхают дым курильщика так же подвержены всем тем же болезням, что и сам мученик, так как большая часть дыма с его вредными веществами не вдыхается курильщиком, а рассеивается в окружающем воздухе, и некурящие люди вдыхая этот воздух получают свою дозу яда, который способствует развитию различных заболеваний и у них.

Если Вам не безразличны Ваши близкие — бросайте курить как можно скорее!

 

Как ваше тело становится зависимым от никотина

Что такое никотин?

Никотин — это табачный наркотик, вызывающий зависимость. Никотиновая зависимость, или зависимость, является наиболее распространенной формой химической зависимости в стране. Исследования показали, что никотин вызывает такую ​​же зависимость, как героин, кокаин и алкоголь. [8]

Каждый курильщик пристрастился к разным комбинациям «стимуляторов», содержащихся в сигаретах, что делает их личный опыт курения и никотиновой зависимости уникальным.Стимулятор — это свойство сигареты, вызывающее привыкание, которое заставляет вас тянуть еще больше. [9]

Физические эффекты никотина

Когда вы впервые начинаете курить, вы можете испытывать тошноту, головокружение, головную боль или расстройство желудка, но со временем, по мере того, как курение становится все более привычным, вы вырабатываете толерантность к этим эффектам, пока они не станут незаметными. Толерантность означает, что требуется больше никотина, чтобы получить тот же эффект, который мы получали от меньшего количества сигарет. [10]

Регулярное курение заставляет наш организм адаптироваться к определенному уровню никотина; не осознавая этого, мы регулируем количество выкуриваемых сигарет, чтобы поддерживать привычный для нашего организма уровень никотина.Толерантность нашего организма к неприятным эффектам никотина позволяет нам сосредоточиться на приятных эффектах, которые дает никотин. Большинство не осознает, что приятные эффекты от курения — это реакция организма на никотин, который нарушает естественный баланс организма. [9]

Психологические эффекты

После того, как привычка курить сформировалась, мы чувствуем, что нам нужно курить, чтобы чувствовать себя «нормально», как будто наши повседневные задачи не могут быть выполнены, пока мы не выкурим.Мы начинаем связывать свой распорядок с курением со многими повседневными и социальными действиями, создавая триггеры, затрудняя выполнение этих действий без курения. Например, сигарета ассоциируется с чашкой кофе или разговором по телефону. Обычно мы не осознаем психологические последствия курения. Триггеры, чувство расслабления, снятия стресса, сосредоточения и т. Д. Становятся автоматическими. Это определяется как психологическая зависимость. [9]

Вывод никотина

Если вы не курите в течение определенного периода времени и никотин не поступает в организм, вы можете испытывать неприятные физические и психологические побочные эффекты, такие как сильная тяга к никотину, беспокойство, депрессия, увеличение веса, головные боли, проблемы с концентрацией внимания, сонливость. или проблемы со сном, и чувство напряжения, беспокойства или разочарования.Эти симптомы называются эффектами отмены. [11]

Есть ли у вас эти побочные эффекты или в какой степени, зависит от того, как долго, сколько и как часто вы курите, и варьируется от человека к человеку. Симптомы никотиновой абстиненции могут проявиться через 2 часа или 2–3 дня после последней сигареты. [11]

Эти побочные эффекты являются признаком физической зависимости от никотина. Чтобы облегчить эти симптомы отмены, это помогает постепенно уменьшить количество никотина, которое вы поглощаете в процессе отказа от курения, с помощью фармакологических средств.Это продукты, отпускаемые по рецепту или без рецепта, которые содержат небольшое количество никотина для уменьшения симптомов отмены, которые могут возникнуть в процессе отказа от курения. (ссылка на раздел безрецептурных препаратов). [11]

Психологическая и физическая зависимость, а также абстиненция являются определяющими характеристиками наркомании. Чаще всего общество рассматривает курение как необязательное занятие, хотя на самом деле большинство курильщиков продолжают курить, потому что они зависят от никотина и курят не по собственному желанию, а по привычке и потребности в наркотике.Каждый человек, который курит, проявляет признаки физической и психологической зависимости от никотина. [11, 12]

Как организм становится зависимым от никотина?

Каждый раз, когда мы зажигаем, никотин и другие химические вещества из сигаретного дыма поглощаются организмом. Никотин попадает в кровоток и достигает мозга быстрее, чем лекарства, попадающие в организм через наши вены. Никотин влияет на многие части тела; он меняет то, как организм использует пищу (метаболизм), заставляет наше сердце биться быстрее, наш пульс учащается, это увеличивает наше кровяное давление, и наши вены начинают сужаться, что затрудняет кровоток по всему телу.[10]

Никотин действует, стимулируя нашу нервную систему к высвобождению определенных химических посредников (гормонов и нейромедиаторов), которые влияют на различные части нашего мозга и тела. Один гормон, на который влияет никотин, — это адреналин, также известный как адреналин. Когда никотин вдыхается, вы чувствуете шум, вызывающий выброс адреналина, который стимулирует тело и вызывает повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также затрудняет дыхание. Никотин также активирует определенную часть вашего мозга, которая заставляет вас чувствовать себя счастливым, стимулируя выброс гормона дофамина.Считается, что высвобождение дофамина при вдыхании никотина является источником приятных ощущений, которые вы испытываете при курении, которые могут включать расслабление, шум и снятие напряжения.

После вдыхания никотин быстро распределяется по мозгу в течение 10 секунд. Приятные ощущения, которые вы испытываете от курения, возникают очень быстро, но после того, как вы выкурили несколько раз, никотин начинает ослаблять вашу способность испытывать удовольствие, заставляя вас нуждаться в большем количестве никотина для поддержания хороших ощущений.Это цикл привычки курить; Для того, чтобы продолжать получать удовольствие от курения, вы должны продолжать курить больше сигарет и чаще. [13-16]

Разум имеет значение: реакция организма на никотин, табак и вейпинг

Привет! Mind Matters — это серия, в которой исследуется, как различные наркотики влияют на ваш мозг, тело и жизнь. В этом выпуске мы поговорим о никотине, табаке и вейпинге.

Просмотреть Руководство для учителя Mind Matters.

1 из каждых 5 смертей в США вызван курением табака или пассивным курением.

Что такое никотин?

Табак — это листовое растение, выращиваемое во всем мире. Многие люди употребляют табак, потому что он содержит сильнодействующий наркотик, называемый никотином.

Никотин вызывает сильное привыкание.

Узнайте больше на нашей странице с фактами о наркотиках: сколько подростков употребляют табак, никотин и вейпинг-продукты?

Как люди употребляют табак и никотин?

Люди могут курить, нюхать, жевать или вдыхать пары табака и никотиновые продукты.

Некоторые продукты, которые вы курите или вдыхаете:

• сигареты
• сигары
• устройства для вейпинга
• кальянов

Бездымная продукция:

• табак жевательный
• нюхательный табак (молотый табак, который можно понюхать или положить между щекой и деснами)
• дип (влажный жевательный табак)
• снюс (пакетик с влажным табаком)

Просто находиться рядом с курящими людьми может быть опасно.
Вдыхание чужого дыма может привести к раку легких и сердечным заболеваниям.

Как действует никотин?

Никотин всасывается в кровоток и попадает в надпочечники чуть выше почек. Железы выделяют адреналин, который на повышает кровяное давление, дыхание, частоту сердечных сокращений на и . Adrenaline также дарит массу приятных ощущений одновременно.

Подробнее: Какие вопросы подростки задают о никотине, табаке и электронных сигаретах?

Какие еще последствия для здоровья?

Несмотря на то, что никотин вызывает привыкание, большинство последствий для здоровья оказывают другие табачные химические вещества.Употребление табака вредит каждому органу вашего тела. Курение табачных изделий может вызвать рак легких, рта, желудка, почек и мочевого пузыря. Это также может вызвать проблемы с легкими, такие как кашель, и привести к сердечным заболеваниям, проблемам с глазами и желтым зубам.

Бездымные табачные изделия тоже опасны. Они могут вызывать рак полости рта, а также болезни сердца и десен.

Подробнее: смотрите наши последние новости о никотине, табаке и вейпинге.

Как вы стали зависимыми от никотина?

Со временем никотин, содержащийся в табаке, может изменить работу вашего мозга.Если вы перестанете его использовать, ваше тело может запутаться, и вы начнете чувствовать себя очень плохо. Это затрудняет отказ от этих продуктов, даже если вы знаете, что это вредно для вас. Это называется зависимостью.

Бросить курить непросто, но есть лекарства, которые могут помочь.

Что такое устройства для вейпинга?

Возможно, вы слышали, как люди говорят о вейп-ручках, электронных сигаретах или электронных сигаретах. Это названия устройств с батарейным питанием, которые люди используют для вдыхания никотина, ароматизаторов или других химикатов. Они могут выглядеть как сигареты, трубки, ручки или карты памяти USB.

Как работают устройства для вейпинга?

Затяжка вейп-ручки или электронной сигареты нагревает устройство, что превращает жидкость в устройстве в пар. Затем человек вдыхает пар, и аромат или никотин попадает в его тело.

Могут ли электронные сигареты помочь вам бросить курить?

Табак и парение никотином угрожают прогрессу
В 2019 году 0,8% 8-хклассников заявили, что они курили сигареты ежедневно, но 1.9% сказали, что они употребляли никотин ежедневно.

Некоторые люди думают, что вейпинг помогает бросить курить. Но на самом деле недостаточно науки, чтобы доказать это . Фактически, некоторые исследования показывают, что некурящие дети и подростки, употребляющие никотин, могут продолжать употреблять другие табачные изделия, такие как сигареты.

Что делать, если кому-то из моих знакомых нужна помощь?

Если вы считаете, что у друга или члена семьи есть проблемы с табаком или наркотиками, сразу же поговорите со взрослым, которому вы доверяете, например, с родителем, тренером или учителем.Помните, что лечение доступно, и люди могут поправиться.

Наркомания, заболевания, вызванные курением, и терапия

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010, 27 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2946180

NIHMSID: NIHMS235120

Департамент медицины и биофармацевтических наук, Отдел клинической фармакологии и экспериментальной терапии, Сан-Франциско Больничный медицинский центр Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния 94143-1220; удэ.fscu.HGFSdeM@ztiwoneBN См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Никотин поддерживает табачную зависимость, главную причину инвалидности и преждевременной смерти. Никотин связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, облегчая высвобождение нейромедиаторов и тем самым опосредуя комплексные действия никотина у потребителей табака. Высвобождение дофамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты особенно важно в развитии никотиновой зависимости, а фактор высвобождения кортикотропина, по-видимому, способствует отмене никотина.Никотиновая зависимость передается по наследству. Генетические исследования указывают на роль подтипов никотиновых рецепторов, а также генов, участвующих в нейропластичности и обучении, в развитии зависимости. Никотин в основном метаболизируется CYP2A6, и вариабельность скорости метаболизма способствует уязвимости к табачной зависимости, реакции на лечение для прекращения курения и риску рака легких. Табачная зависимость гораздо чаще встречается у лиц с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, которые составляют значительную часть нынешних курильщиков.Фармакотерапевтические подходы к табачной зависимости включают замену никотина, бупропион и варениклин, последний является частичным агонистом селективных рецепторов никотина.

Ключевые слова: никотин, зависимость, курение, фармакогенетика, варениклин, бупропион

ВВЕДЕНИЕ

Использование никотина поддерживает табачную зависимость, которая, в свою очередь, вызывает разрушительные проблемы со здоровьем, включая болезни сердца, болезни легких и рак, а также повышенную восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям.Курение вредит почти каждому органу тела (1). Отказ от курения в любом возрасте приводит к значительному снижению связанных с этим рисков, и подавляющее большинство курильщиков в США проявляют интерес к отказу от курения (2). Однако, несмотря на эти факты, примерно 80% курильщиков, которые пытаются бросить курить по собственному желанию, рецидивируют в течение первого месяца воздержания, и только примерно 3% продолжают воздерживаться в течение шести месяцев. Это иллюстрирует мощную силу табачной зависимости и хронический характер расстройства.

Хотя большая часть токсичности курения связана с другими компонентами сигаретного дыма, привыкание к табаку вызывает прежде всего фармакологические эффекты никотина. Понимание того, как никотин вызывает зависимость и влияет на курение, обеспечивает необходимую основу для оптимального вмешательства в отказ от курения. В этой статье рассматривается нейробиология никотиновой зависимости и абстиненции, а также ее значение для терапии никотиновой зависимости.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейрофармакология

Никотин — это третичный амин, состоящий из пиридина и пирролидинового кольца.(S) -никотин, содержащийся в табаке, стереоселективно связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами (nAChR). (R) -никотин, обнаруженный в небольших количествах в сигаретном дыме из-за рацемизации в процессе пиролиза, является слабым агонистом nAChR.

Когда человек вдыхает дым от сигареты, никотин выделяется из табака и переносится частицами дыма в легкие, где он быстро всасывается в легочные венозные сосуды. Затем он попадает в артериальное кровообращение и быстро перемещается в мозг.Никотин легко диффундирует в ткани мозга, где он связывается с nAChR, которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. Когда холинергический агонист связывается с внешней стороной канала, канал открывается, позволяя проникать катионам, включая натрий и кальций. Эти катионы дополнительно активируют зависимые от напряжения кальциевые каналы, обеспечивая дальнейшее поступление кальция.

Комплекс nAChR состоит из пяти субъединиц и обнаруживается как в периферической, так и в центральной нервной системе (3). В головном мозге млекопитающих насчитывается до девяти субъединиц α (от α ₂ до α ₁₀ ) и трех субъединиц β (от β ₂ до β ₄ ).Наиболее распространенными подтипами рецепторов в мозге человека являются α ₄ β ₂ , α ₃ β ₄ и α ₇ (гомомерный). Подтип рецептора α ₄ β ₂ * (звездочка указывает на возможное присутствие других субъединиц в рецепторе) преобладает в мозге человека и считается основным рецептором, опосредующим никотиновую зависимость. У мышей отключение гена субъединицы β ₂ устраняет поведенческие эффекты никотина, так что никотин больше не выделяет дофамин в головном мозге и не поддерживает самостоятельное введение (4).Повторная вставка гена субъединицы β ₂ в вентральную тегментальную область мыши с нокаутом β ₂ восстанавливает поведенческие реакции на никотин (5). Субъединица α ₄ , по-видимому, является важным детерминантом чувствительности к никотину. У мышей точечная мутация одного нуклеотида в порообразующей области приводит к рецептору, который является сверхчувствительным к действию никотина (6). Эта мутация делает мышей более чувствительными к никотин-индуцированному поведению за вознаграждение, а также к влиянию на толерантность и сенсибилизацию.Считается, что α ₃ β ₄ nAChR опосредует сердечно-сосудистые эффекты никотина (7). Считается, что гомомерный nAChR α ₇ участвует в быстрой синаптической передаче и может играть роль в обучении (8) и сенсорном гейтинге (9). Рецептор α ₄ β ₂ * может включать субъединицы α ₅ , α ₆ и / или β ₃ , которые могут модулировать чувствительность и функцию рецептора. Например, мыши с нокаутом α5 менее чувствительны к никотин-индуцированным припадкам и гиполокомоции (10).

Исследования изображений головного мозга демонстрируют, что никотин резко увеличивает активность в префронтальной коре, таламусе и зрительной системе, что согласуется с активацией кортикобазальных ганглиев-таламических цепей головного мозга (11). Стимуляция центральных nAChR никотином приводит к высвобождению различных нейромедиаторов в головном мозге, в первую очередь дофамина. Никотин вызывает выброс дофамина в мезолимбической области, полосатом теле и лобной коре. Особое значение имеют дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области среднего мозга и высвобождение дофамина в оболочке прилежащего ядра, поскольку этот путь, по-видимому, имеет решающее значение для поощрения, вызванного лекарством (12, 13).Другие нейротрансмиттеры, включая норадреналин, ацетилхолин, серотонин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и эндорфины, также высвобождаются, опосредуя различное поведение никотина.

Большая часть никотин-опосредованного высвобождения нейромедиаторов происходит посредством модуляции пресинаптических nAChR, хотя также происходит прямое высвобождение нейротрансмиттеров (14). Высвобождению дофамина способствует никотин-опосредованное увеличение высвобождения глутамата и, при длительном лечении, ингибирование высвобождения ГАМК (15).В дополнение к прямой и косвенной стимуляции высвобождения нейротрансмиттеров, хроническое курение (но не введение никотина) снижает активность моноаминоксидазы A и B в головном мозге (MAOA и MAOB), что, как ожидается, приведет к увеличению уровней моноаминергических нейромедиаторов, таких как дофамин и норадреналин в синапсах , таким образом усиливая действие никотина и способствуя развитию зависимости (16). Ингибирование МАО облегчает самовведение никотина у крыс, подтверждая идею о том, что ингибирование МАО взаимодействует с никотином, усиливая табачную зависимость (17).

Высвобождение дофамина сигнализирует о приятном переживании и имеет решающее значение для усиливающих эффектов никотина и других наркотиков (13). Химическое или анатомическое повреждение дофаминовых нейронов в головном мозге предотвращает самовведение никотина у крыс. Когда внутричерепная самостимуляция используется в качестве модели поощрения мозга у крыс, никотин резко снижает порог самостимуляции (18). Таким образом, за счет воздействия на высвобождение дофамина острое введение никотина увеличивает функцию вознаграждения мозга.Аналогичным образом, синдром отмены никотина связан со значительным повышением порога вознаграждения внутричерепной самостимуляции, что согласуется с недостаточным высвобождением дофамина и снижением вознаграждения (19). Снижение функции вознаграждения мозга, возникающее во время отмены никотина, является важным компонентом никотиновой зависимости и ключевым препятствием на пути к воздержанию.

При многократном воздействии никотина развивается толерантность (нейроадаптация) к некоторым, но не всем эффектам никотина (20). Одновременно с этой нейроадаптацией происходит увеличение количества сайтов связывания nAChR в головном мозге.Это увеличение, как полагают, представляет собой активацию в ответ на никотин-опосредованную десенсибилизацию рецепторов. Эта десенсибилизация может играть роль в толерантности к никотину и зависимости. Было высказано предположение, что симптомы тяги и отмены начинаются у хронических курильщиков, когда ранее десенсибилизированные α ₄ β ₂ * nAChR становятся незанятыми и восстанавливаются до ответного состояния в периоды воздержания, например, во время ночного сна (21). Таким образом, связывание никотина и снижение чувствительности этих рецепторов во время курения может облегчить тягу и отмену.Идея о том, что десенсибилизация nAChR происходит у обычного курильщика, подтверждается исследованием изображений мозга, показывающим, что курение сигарет в количествах, используемых типичными ежедневными курильщиками, поддерживает почти полное насыщение — и, следовательно, десенсибилизацию — nAChR мозга (22). Предполагается, что курильщики поддерживают α ₄ β ₂ * nAChR в десенсибилизированном состоянии, чтобы избежать абстиненции. Другая теория заключается в том, что условные сигналы курения поддерживают курение в периоды насыщения и десенсибилизации nAChR мозга (23, 24).На самом деле, эти две теории могут дополнять друг друга: курильщики могут продолжать курить в течение дня, чтобы поддерживать уровень никотина в плазме, который предотвращает возникновение абстинентного синдрома, а также могут продолжать получать некоторые положительные эффекты от условных подкреплений, связанных с курением, таких как вкус и ощущение дыма (23). Обусловленность как компонент зависимости более подробно обсуждается ниже.

Никотиновая абстиненция связана с негативным эмоциональным состоянием, включая тревогу и ощущение повышенного стресса, которые могут представлять собой мощные стимулы для возврата к употреблению табака.Есть свидетельства того, что активация системы рецепторов экстрагипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1 способствует негативному влиянию во время отмены никотина. Во время ускоренной отмены никотина у крыс, которая связана с тревожным поведением, CRF высвобождается в центральном ядре миндалины (25). Активация CRF вызывает тревожное поведение, а фармакологическая блокада рецепторов CRF1 подавляет анксиогенные эффекты отмены никотина. Также было показано, что блокирование никотинового рецептора CRF1 предотвращает увеличение самовведения никотина, которое происходит во время воздержания от принудительного введения никотина у крыс.

Отказ от других наркотиков, таких как алкоголь, кокаин, опиаты и каннабиноиды, также связан с активацией экстрагипоталамической системы CRF, что позволяет предположить, что это общий механизм аффективных проявлений отмены наркотиков. Таким образом, как гипоактивность дофаминергической системы, так и активация системы CRF, по-видимому, опосредуют симптомы отмены никотина, которые часто провоцируют возврат к курению.

Психоактивные эффекты никотина и отмены никотина

У людей никотин из табака вызывает стимуляцию и удовольствие, а также снижает стресс и тревогу.Курильщики начинают использовать никотин, чтобы регулировать уровень своего возбуждения и контролировать настроение в повседневной жизни. Курение может улучшить концентрацию, время реакции и выполнение определенных задач. Когда человек бросает курить, появляются симптомы отмены никотина. К ним относятся раздражительность, подавленное настроение, беспокойство, беспокойство, проблемы в отношениях с друзьями и семьей, трудности с концентрацией внимания, повышенный голод и прием пищи, бессонница и тяга к табаку (26). Никотиновая абстиненция у нелеченных курильщиков вызывает расстройства настроения, сопоставимые по интенсивности с теми, которые наблюдаются у амбулаторных психиатрических больных (27).Гедоническая дисрегуляция, ощущение того, что в жизни мало удовольствия и что деятельность, которая когда-то приносила удовлетворение, больше не приносит удовольствия, наблюдается при отказе от никотина и других злоупотребляющих наркотиками (28). Предполагается, что относительный дефицит высвобождения дофамина после длительного воздействия никотина является причиной многих расстройств настроения и ангедонии, а также тяги к табаку, которая может сохраняться у курильщиков в течение длительного времени после того, как они бросили курить.

Таким образом, фармакологические основы никотиновой зависимости можно рассматривать как комбинацию положительных подкреплений, таких как улучшение настроения или функционирования, а также предотвращение негативных последствий предшествующего употребления наркотиков, то есть облегчения симптомов отмены — в ситуациях, когда никотин недоступен.В дополнение к этим прямым фармакологическим механизмам, в развитии табачной зависимости важную роль играет обусловливание.

Обусловленное поведение и никотиновая зависимость

Любое поведение, связанное с употреблением наркотиков, приобретается в результате воспитания. Поведение, связанное с употреблением наркотиков, становится более вероятным или подкрепляется последствиями фармакологического действия препарата, как обсуждалось выше для никотина. В то же время пользователь начинает связывать определенные настроения, ситуации или факторы окружающей среды с положительными эффектами препарата.Сенсорные сигналы респираторного тракта, связанные с курением табака, представляют собой тип условного подкрепления, который, как было показано, играет важную роль в регулировании курения и тяги к курению, а также в положительных эффектах курения (29, 30).

Связь между такими сигналами и ожидаемыми эффектами лекарства и возникающим в результате побуждением к употреблению наркотика является разновидностью обусловливания. Исследования на животных показывают, что воздействие никотина усиливает поведенческий контроль условных стимулов, что может способствовать компульсивности курения (31).Более того, экспериментальные исследования на никотинзависимых крысах показывают, что обусловленные никотиновой абстиненцией условные стимулы усиливают величину никотиновой отмены, включая повышение порога вознаграждения мозга (32). Таким образом, сигналы, связанные с отменой никотина, могут снижать функцию вознаграждения мозга.

Курение сигарет частично поддерживается за счет такого кондиционирования. Люди обычно курят сигареты в определенных ситуациях, например, после еды, за чашкой кофе или алкогольного напитка или в компании курящих друзей.Связь между курением и другими повторяющимися событиями приводит к тому, что окружающие ситуации становятся мощным сигналом для побуждения к курению. Точно так же аспекты процесса приема наркотиков, такие как манипуляции с курительными материалами, или вкус, запах или ощущение дыма в горле, становятся связанными с приятными эффектами курения. Даже неприятное настроение может стать условным сигналом к ​​курению. Например, курильщик может узнать, что отсутствие сигареты вызывает раздражительность (общий симптом синдрома никотиновой абстиненции), а курение сигареты приносит облегчение.После неоднократных опытов такого рода курильщик может начать рассматривать раздражительность от любого источника, такого как стресс или разочарование, как сигнал к курению. Исследования функциональной визуализации показывают, что воздействие сигналов, связанных с наркотиками, активирует корковые области мозга, включая островок. Курильщики, получившие повреждение островка (например, из-за травмы головного мозга), с большей вероятностью бросят курить вскоре после травмы, с большей вероятностью будут воздерживаться и с меньшей вероятностью будут испытывать сознательное побуждение к курению по сравнению с курильщиками с травмой головного мозга. это не влияет на островок (33).

Хотя обусловленность становится важным элементом наркозависимости, обусловленность развивается только из-за сочетания фармакологического действия препарата с поведением. Было высказано предположение, что кондиционирование служит для поддержания использования никотина в периоды десенсибилизации α ₄ β ₂ * nAChR, при которых происходит потеря или уменьшение биологической реакции на никотин (23). Следовательно, кондиционированные подкрепляющие вещества могут быть основной мотивацией к курению в периоды, когда десенсибилизация предотвращает подкрепляющие эффекты никотина, получаемого от курения.Эта взаимосвязь возобновляется на циклической основе: после периода воздержания, когда α ₄ β ₂ * nAChR снова становятся чувствительными, вознаграждающие эффекты курения восстанавливаются и снова сочетаются с сенсорными стимулами табака. курение, и связь этих двух факторов (стимула и вознаграждения) снова усиливается. Кондиционирование — главный фактор, который вызывает рецидив употребления наркотиков после периода прекращения. Его следует рассматривать как компонент консультирования и поведенческой терапии при наркозависимости.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА

Никотин — слабое основание (p K _a = 8,0). Всасывание через слизистые оболочки зависит от pH. Жевательный табак, нюхательный табак и никотиновая жевательная резинка забуферены щелочным pH для облегчения всасывания через слизистую оболочку щеки. Курение — это очень эффективная форма приема лекарств, поскольку лекарство быстро попадает в кровоток через легкие и попадает в мозг за секунды. Вдыхаемые препараты не проходят через кишечник и печень при первом прохождении.Чем быстрее скорость всасывания и поступления лекарства в мозг, тем сильнее прилив и тем больше усиливающее действие. Курение производит высокие концентрации лекарства в головном мозге, сравнимые с теми, которые наблюдаются после внутривенного введения. Ряд веществ, вызывающих злоупотребление, включая марихуану, кокаин, опиаты, фенциклидин и органические растворители, злоупотребляют ингаляционным путем, потому что доступ к мозгу очень быстрый. Процесс курения также позволяет точно титровать дозу, поэтому курильщик может получить желаемый эффект.

Никотин быстро и широко метаболизируется в печени, в первую очередь печеночным ферментом CYP2A6 (и в меньшей степени CYP2B6 и CYP2E1) до котинина (34). Метаболит котинин широко используется в качестве количественного маркера воздействия никотина и полезен в качестве диагностического теста при употреблении табака и в качестве меры соблюдения режима лечения для прекращения курения. Котинин впоследствии метаболизируется до транс-3′-гидроксикотинина (3HC) исключительно или почти исключительно под действием CYP2A6.Отношение 3HC к котинину можно использовать в качестве фенотипического маркера активности CYP2A6 и скорости метаболизма никотина (35). Период полураспада никотина составляет в среднем ~ 2 часа, в то время как период полураспада котинина составляет в среднем ~ 16 часов. Уровни котинина у курильщиков довольно стабильны в течение дня; Поскольку уровни 3HC ограничены образованием, соотношение 3HC и котинина также довольно стабильно. Это соотношение можно измерить в крови, слюне или моче людей, употребляющих табак, на основе потребления никотина из табака.Никотин и котинин также метаболизируются путем глюкуронизации, в первую очередь, как считается, через UGT 1A4, 1A9 и 2B10 (34). Хотя глюкуронизация обычно является второстепенным путем метаболизма никотина, у людей с низкой активностью CYP2A6 глюкуронизация может быть основным фактором, определяющим клиренс никотина.

Значительный генетический полиморфизм активности CYP2A6 и UGT связан с широкой индивидуальной изменчивостью и расовыми различиями в скорости метаболизма никотина (36, 37). Азиаты и афроамериканцы усваивают никотин в среднем медленнее, чем жители европеоидной расы или выходцы из Латинской Америки (38, 39).Половые гормоны также существенно влияют на активность CYP2A6. Скорость метаболизма никотина у женщин выше, чем у мужчин (40). Среди женщин метаболизм никотина быстрее у женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, и даже быстрее во время беременности по сравнению с другими женщинами.

От сигареты к сигарете наблюдаются значительные колебания уровня от пика до минимума. Однако, в соответствии с периодом полураспада, равным двум часам, никотин накапливается в организме за шесть-девять часов регулярного курения.Таким образом, курение приводит не к прерывистому и кратковременному воздействию никотина, а к воздействию, которое длится 24 часа в сутки. Артерио-венозные различия в концентрации никотина во время курения сигарет значительны: артериальные уровни превышают венозные до десяти раз (41). Сохранение никотина в мозге в течение дня и ночи приводит к изменениям в структуре и функции никотиновых рецепторов и во внутриклеточных процессах нейроадаптации, как упоминалось ранее.

МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА КАК ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАБАКА И РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Поскольку курильщики регулируют потребление никотина для поддержания определенного уровня никотина в организме в течение дня, ожидается, что люди, которые усваивают никотин быстрее, будут выкуривать больше сигарет. курят в день по сравнению с более медленными метаболизаторами. Похоже, что это так. Генетически слабые метаболизаторы (например, люди с вариантными генами CYP2A6, связанными со значительным снижением активности ферментов) выкуривают в среднем меньше сигарет в день и, как правило, имеют более высокий уровень окиси углерода, чем нормальные метаболизаторы (37).Кроме того, генетически медленные метаболизаторы, по-видимому, менее зависимы, основываясь на наблюдении, что доля медленных метаболизаторов в популяции курильщиков уменьшается с увеличением возраста группы курильщиков, предполагая, что медленные метаболизаторы с большей вероятностью бросят курить. В популяции азиатских курильщиков и белых курильщиков клиренс никотина, оцененный с помощью внутривенной инфузии никотина, меченного дейтерием, положительно коррелировал с количеством выкуриваемых сигарет в день и потреблением никотина на сигарету, что подтверждает идею о том, что клиренс влияет на курение (39). ).

Генетическая изменчивость CYP2A6 может влиять на риск рака, вызванного курением, не только воздействуя на курение, но и по механизму. Считается, что специфический для табака нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) способствует развитию рака легких и, возможно, рака поджелудочной железы. Этот нитрозамин частично активируется в канцероген с помощью CYP2A6 (42). Следовательно, от курильщика с медленным метаболизмом можно ожидать, что он будет поглощать меньше дыма на сигарету и биоактивировать меньше принимаемых NNK по сравнению с нормальным метаболизатором.Несколько исследований подтверждают эту гипотезу, показывая, что медленные метаболизаторы имеют более низкий риск рака легких по сравнению с нормальными метаболизаторами, хотя некоторые исследования не подтверждают эту связь (43). Генетическая изменчивость активности CYP2A6 также может объяснять некоторые расовые различия в риске рака легких, такие как более низкий риск у азиатов, которые имеют более низкую активность CYP2A6 и более медленный клиренс никотина в среднем по сравнению с белыми (37, 39). Однако этот механизм, по-видимому, не работает для курильщиков афроамериканского происхождения, которые также с большей вероятностью являются медленными метаболизаторами CYP2A6, но имеют более высокий риск рака по сравнению с белыми (38, 44).

ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ К НИКОТИНАМ

Исследования с близнецами указывают на высокую степень наследственности (~ 50%) распространенности курения сигарет и способности бросить курить (зависимость), а также количества выкуриваемых сигарет в день (45). Исследования с близнецами даже демонстрируют наследственность по природе конкретных симптомов, возникающих, когда курильщик бросил курить (46).

В ходе многочисленных исследований предпринимались попытки идентифицировать гены, лежащие в основе никотиновой зависимости, как обобщено в недавнем обзоре (45).Изучение генетики никотиновой зависимости и курения проблематично, потому что сложное поведение, такое как курение, определяется множеством генов, а также факторами окружающей среды, и потому что существует множество различных фенотипов зависимости, которые могут быть изучены, которые могут иметь разные генетические основы. Исследования семейных связей и исследования ассоциации генов-кандидатов предложили ряд локусов или конкретных генов, которые связаны с курением, хотя фенотипы курения значительно различаются от исследования к исследованию.Гены-кандидаты, кодирующие подтипы никотиновых рецепторов, дофаминовые рецепторы или переносчики, рецепторы ГАМК и другие, были идентифицированы в различных исследованиях как связанные с различными аспектами курения (47). Однако последующие исследования не воспроизвели многие из этих более ранних результатов.

Недавние полногеномные исследования ассоциации указывают на несколько генов, которые являются многообещающими сигналами для генетических детерминант никотиновой зависимости. Берут, Сакконе и его коллеги изучали фенотип, который, как считается, отражает уязвимость к зависимости от никотина (48, 49).Все испытуемые должны были выкурить 100 сигарет за всю жизнь, и группы сравнения включали тех, кто стал зависимым от никотина, по сравнению с теми, кто не стал зависимым. Сигналы генотипа из полногеномных исследований ассоциации были использованы для руководства второй фазой исследования ассоциации генов-кандидатов, что привело к нескольким сильным генетическим ассоциациям. Наиболее заметными были генный комплекс никотиновых рецепторов α-5, α-3 и β-4, нейрексин 1, VPS13A (вакуолярный сортирующий белок), KCNJ6 (калиевый канал) и ген рецептора GABA A4.Интересно, что некоторые из этих генов, такие как ген нейрексина 1, являются генами, связанными с клеточной коммуникацией. Другие общегеномные исследования ассоциации выявили ряд генов, влияющих на клеточную адгезию и молекулы внеклеточного матрикса, которые являются общими для различных зависимостей, что согласуется с идеей о том, что нейронная пластичность и обучение являются ключевыми детерминантами индивидуальных различий в уязвимости к никотину, а также других факторов. наркозависимость (50, 51).

ЗАВИСИМОСТЬ НИКОТИНА И ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ КОМОРБИДНОСТЬ

Табачная зависимость гораздо более распространена среди людей с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.Эти люди потребляют 44% всех сигарет, продаваемых в США, несмотря на то, что они составляют всего 22% населения (52). Более 40% курильщиков сообщили о наличии психического расстройства в прошлом месяце, а 60% испытали психическое расстройство в течение своей жизни (52). Распространенность курения выше среди пациентов с диагнозом шизофрения, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожного расстройства, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, посттравматического стрессового расстройства, злоупотребления алкоголем и запрещенными наркотиками, чем среди населения в целом.Пациенты с более тяжелыми психическими симптомами чаще курят (53). Курильщики с большой депрессией в анамнезе имеют повышенный риск депрессии после отказа от курения (54).

Считается, что в основе коморбидной никотиновой зависимости и психических расстройств лежат несколько механизмов. По-видимому, существует общая генетическая предрасположенность к табачной зависимости со злоупотреблением алкоголем и большой депрессией (55, 56). Никотин также может лечить некоторые психические симптомы.Например, серотонин и норадреналин, выделяемые никотином в головном мозге, аналогичны нейрохимическим эффектам некоторых антидепрессантов. Никотин, действующий на α7 nAChR, может улучшить сенсорное гейтинг, что является аномальным для шизофреников (57). Можно ожидать, что улучшенное сенсорное управление, вторичное по отношению к потреблению никотина, повысит способность отсортировывать посторонние раздражители и, следовательно, улучшит внимание. Как упоминалось ранее, курение сигарет подавляет MAOA и MAOB (16). Ингибиторы МАО используются для лечения депрессии, что позволяет предположить, что курение сигарет может принести пользу пациентам с депрессией таким же образом.Есть данные, что чрезмерная холинергическая активность способствует депрессии (58). Как описано ранее, регулярное воздействие никотина может привести к десенсибилизации nAChR. Предполагается, что снижение чувствительности этих рецепторов приводит к стабилизации настроения и облегчению депрессии. Наконец, никотин, благодаря своему стимулирующему действию, может уменьшить неприятные седативные побочные эффекты психиатрических препаратов и седативный эффект от алкоголя, что является еще одним мотивом для употребления табака.

Отрицательные последствия употребления табака для здоровья людей с психическими заболеваниями и наркоманией весьма значительны.Люди с хроническими психическими заболеваниями умирают в среднем на 25 лет раньше, чем люди без этих расстройств, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых заболеваний и диабета (59). Значительное число преждевременных смертей, несомненно, вызвано курением. Среди хронических алкоголиков половина преждевременных смертей связана с курением сигарет (60). Лечение для прекращения курения затруднено у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями; но с учетом высокой распространенности курения среди этой группы населения и огромного бремени болезней, вызванных курением, разработка эффективных методов лечения для этой группы населения является важным приоритетом общественного здравоохранения.

ФАРМАКОДИНАМИКА НИКОТИНА: ВКЛАДЫ В ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С КУРЕНИЕМ

Поскольку никотин лежит в основе зависимости и поддерживает курение, логично рассматривать поддержание никотина в качестве потенциальной альтернативы курению для курильщиков, которые не могут бросить курить. Было показано, что назначение никотиновой заместительной терапии у курильщиков снижает уровень курения, а среди тех, кто сокращает курение, способствует прекращению курения (61). Однако доступные в настоящее время системы доставки никотина доставляют никотин в кровоток намного медленнее, чем при курении сигарет, поэтому для большинства курильщиков никотиновые лекарства не являются удовлетворительной заменой курению.Была предложена разработка приемлемой для потребителя системы доставки вдыхаемого никотина с кинетикой абсорбции, аналогичной кинетике сигареты, которая могла бы стать важным шагом вперед в достижении снижения вреда за счет поддержания уровня никотина.

Важным вопросом в продвижении поддержки никотина является безопасность никотина как такового. Без сомнения, никотиновые препараты намного безопаснее, чем курение сигарет, поскольку последнее доставляет курильщику не только столько или больше никотина, но и тысячи токсичных продуктов сгорания.Однако есть некоторые опасения, связанные с безопасностью длительного воздействия никотина, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, репродуктивные расстройства и замедленное заживление ран.

Никотин — это симпатомиметический препарат, который высвобождает катехоламины, увеличивает частоту сердечных сокращений и сократительную способность сердца, сужает кожные и коронарные кровеносные сосуды и временно повышает кровяное давление (62). Никотин также снижает чувствительность к инсулину и может усугубить или ускорить развитие диабета, а никотин может способствовать эндотелиальной дисфункции (63, 64).Эти различные эффекты никотина на сердечно-сосудистую систему теоретически могут способствовать атерогенезу и ускорять острые ишемические события у людей с ишемической болезнью сердца. Это вызывает особую озабоченность у курильщиков, принимающих никотиновые препараты, пока они все еще курят. Однако повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за никотиновых препаратов не является проблемой. Кривая доза-ответ для сердечно-сосудистых эффектов, таких как ускорение сердечного ритма или высвобождение катехоламинов, плоская, так что добавление никотиновых препаратов к курению не дает дальнейшего эффекта (65).Клинические испытания никотиновых пластырей у курильщиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями не показали повышенного риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (66). Кроме того, опыт шведских мужчин, долгое время употреблявших нюхательный табак, который доставляет никотин без продуктов сгорания, свидетельствует о незначительном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний или его отсутствии (67).

Никотин не является прямым канцерогеном, но есть опасения, что он может быть промотором опухоли. В исследованиях на животных никотин может ингибировать апоптоз, что приводит к нарушению уничтожения раковых клеток (68).Никотин также способствует ангиогенезу у животных, эффект, который может привести к большей инвазии опухоли и метастазированию (69). Не установлено, является ли никотин промотором рака у людей, но один отчет, который предполагает, что курильщики, переходящие на бездымный табак, могут иметь повышенный риск рака легких по сравнению с курильщиками, которые полностью бросили курить, вызывает обеспокоенность по поводу этой возможности (70). Воздействие нитрозаминов из бездымного табака также может объяснить или способствовать такому увеличению риска рака легких.Утверждению о том, что никотин способствует развитию рака, противоречат данные из Скандинавии, где среди мужчин очень распространено употребление нюхательного табака (снюса) с низким содержанием нитрозамина. Эпидемиологические исследования показывают, что употребление снюса связано с повышенным риском только рака поджелудочной железы, что было бы маловероятно для населения в целом, если бы никотин оказывал общее стимулирующее действие на опухоль (71).

Предполагаемые неблагоприятные репродуктивные эффекты никотина включают, в первую очередь, нейротератогенные эффекты плода (72). В общем, никотин нежелательно употреблять во время беременности, но если альтернативой является курение сигарет, то никотиновые препараты, несомненно, менее опасны.Употребление снюса беременными женщинами в Скандинавии связано с повышенным риском преэклампсии (73). Это контрастирует с уменьшением риска преэклампсии у курильщиков. Несоответствие между употреблением снюса и курением может быть связано с наличием в сигаретном дыме окиси углерода, который, как ожидается, будет иметь сосудорасширяющее действие, которое может противодействовать сосудосуживающему действию никотина. Никотин является сильнодействующим кожным сосудосуживающим средством и может ухудшить заживление ран. Однако клинические испытания с использованием никотинзамещающих препаратов для помощи в прекращении курения у хирургических пациентов показывают, что общий результат намного лучше у людей, использующих никотиновую терапию, которые бросили курить, по сравнению с продолжением курения (74).

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЛЯ ПОМОЩИ ОТКЛЮЧЕНИЮ КУРЕНИЯ

Полный обзор фармакологии препаратов, используемых для лечения табачной зависимости, выходит за рамки данной статьи. Основное внимание здесь уделяется механизмам действия и перспективам будущих методов лечения.

В настоящее время одобрено три класса лекарств для прекращения курения: никотинзамещающие препараты (пластырь, жевательная резинка, спрей, ингалятор и пастилки), бупропион и совсем недавно варениклин. Клинические испытания, хотя и не одобренные регулирующими органами для прекращения курения, также продемонстрировали эффективность нортриптилина и клонидина, которые считаются препаратами второго ряда (75).Все вышеупомянутые препараты показали свою эффективность в контролируемых клинических испытаниях с соотношением шансов от двух до четырех по сравнению с лечением плацебо. Показатели полного отказа от курения колеблются от 5 до 35%, в зависимости от препарата и интенсивности сопутствующего консультирования.

Никотиновая заместительная терапия

Никотиновые препараты воздействуют на nAChR, имитируя или заменяя эффекты никотина из табака. Считается, что препараты для замены никотина способствуют отказу от курения несколькими способами.Основное действие — облегчение абстинентного синдрома, когда человек прекращает употребление табака (76). Улучшение этих симптомов наблюдается при относительно низком уровне никотина в крови. Второй механизм положительного воздействия — это положительное подкрепление, особенно для эффекта возбуждения и снятия стресса. Степень положительного подкрепления связана со скоростью всасывания и максимальным уровнем никотина, достигнутым в артериальной крови. Положительное подкрепление наиболее актуально для составов с быстрой доставкой, таких как никотиновый назальный спрей и, в меньшей степени, никотиновая жевательная резинка, ингалятор и пастилки.Использование этих продуктов позволяет курильщикам дозировать никотин, когда у них возникает желание выкурить сигареты. Никотиновые пластыри, с другой стороны, доставляют никотин постепенно и вырабатывают устойчивый уровень никотина в течение дня, таким образом, не обеспечивая значительного положительного подкрепления.

Третий возможный механизм пользы связан со способностью никотиновых препаратов снижать чувствительность никотиновых рецепторов. Эта десенсибилизация приводит к снижению эффекта никотина от сигарет; е.g., когда человек бросает курить во время курса заместительной никотиновой терапии, сигарета приносит меньше удовольствия, и человек с меньшей вероятностью возобновит курение.

Бупропион

Бупропион продавался как антидепрессант до того, как он поступил на рынок для прекращения курения. Случайное наблюдение спонтанного отказа от курения среди ветеранов, получавших бупропион от депрессии, привело к исследованию бупропиона в качестве лекарства для прекращения курения. Бупропион увеличивает уровень дофамина и норэпинефрина в мозге, моделируя действие никотина на эти нейромедиаторы (77).Бупропион также обладает некоторой активностью по блокированию никотиновых рецепторов, что может способствовать снижению подкрепления от сигареты в случае промаха (78).

Варениклин

Варениклин был синтезирован с целью разработки специфического антагониста α ₄ β ₂ нАХР (79). Варениклин является аналогом цитизина, растительного алкалоида, который, как сообщается, дает некоторые преимущества при отказе от курения, но, как считается, в целом имеет низкую биодоступность при пероральном приеме.В исследованиях связывания рецепторов in vitro было показано, что варениклин имеет высокое сродство к α ₄ β ₂ nAChR и относительно небольшое влияние на другие подтипы nAChR или рецепторы нейротрансмиттеров. Варениклин является частичным агонистом рецептора α ₄ β ₂ in vivo, как показали исследования высвобождения дофамина, измеренные с помощью микродиализа в прилежащем ядре крыс в сознании (79). Никотин, полный агонист, вызывает значительное высвобождение дофамина. Варениклин вызывает меньшую реакцию, чем никотин (~ 50%), но в то же время блокирует эффекты любого никотина, добавленного в систему.Клинические испытания показали, что варениклин превосходит бупропион в способствовании прекращению курения, а длительное введение варениклина снижает вероятность рецидивов у курильщиков, которые воздерживались от курения через 12 недель после начальной терапии (80, 81).

Лекарства в разработке

Римонабант — антагонист каннабиноидных (CB-1) рецепторов, разработанный для лечения ожирения и метаболического синдрома. Клинические исследования также показали, что римонабант эффективен при отказе от курения (82).Считается, что каннабиноидные рецепторы способствуют усилению действия никотина. Римонабант не был одобрен FDA США из-за опасений по поводу неблагоприятных психоневрологических эффектов.

Никотиновые вакцины в настоящее время проходят клинические испытания (83). Острая иммунизация проводится с целью выработки антител к никотину. Антитело связывает никотин и замедляет его поступление в мозг, тем самым уменьшая усиливающий эффект курения сигарет. Никотиновая вакцина — логичный подход к предотвращению рецидива.

Другие потенциальные будущие лекарства для прекращения курения включают ингибиторы моноаминоксидазы (MAOA и MAOB), которые ингибируют метаболизм дофамина и, следовательно, повышают уровень дофамина в головном мозге, а также антагонисты и частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, которые модулируют активность рецепторов, участвующих в лекарственном препарате. — ищущее поведение (84). Ингибиторы активности CYP2A6 также были предложены в качестве средств для прекращения курения, которые работают за счет повышения уровня никотина в результате употребления табака и, таким образом, уменьшения позывов к курению.Метоксален и транилципромин подавляют активность CYP2A6 и замедляют метаболизм никотина, но оба обладают значительной токсичностью, что затрудняет рутинное клиническое использование. Наконец, новые селективные агонисты и антагонисты никотиновых холинергических рецепторов, помимо варениклина, находятся в стадии разработки.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТ НИКОТИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Несмотря на то, что ряд лекарств эффективны для ускорения отказа от курения, как обсуждалось выше, показатели успеха все еще относительно низки, и большинству курильщиков требуется несколько попыток бросить курить, прежде чем они бросят курить навсегда.Табачная зависимость отличается по своим проявлениям от человека к человеку. Существуют индивидуальные различия в характере подкрепления (то есть в том, какую пользу люди говорят, что они получают от курения), в симптомах абстиненции и в условных аспектах курения. Поэтому существует большой интерес к индивидуализации фармакотерапии для прекращения курения. Цель будет заключаться в выборе лекарств и дозировок с учетом индивидуальных особенностей курильщиков. В настоящее время областью большой исследовательской деятельности в этом отношении является фармакогенетика лечения никотиновой зависимости.Был проведен ряд фармакогенетических исследований, в которых основное внимание уделялось генам-кандидатам, связанным с никотиновым вознаграждением и путями метаболизма никотина (47). Например, сообщалось, что варианты в генах дофаминового рецептора D2, переносчика дофамина, дофамин-β-гидроксилазы и катехол-O-метилтрансферазы влияют на реакцию на трансдермальный никотин и / или бупропион. В клинических испытаниях бупропиона было обнаружено, что вариация гена опиатного рецептора mu 1 влияет на реакцию на трансдермальный никотин, а варианты гена CYP2B6 предсказывают ответ на плацебо (85, 86).На сегодняшний день воспроизведены лишь некоторые из этих результатов, и доля общей дисперсии реакции отказа от курения, объясняемой единичными генами-кандидатами, кажется небольшой. Текущие исследования сосредоточены на изучении нескольких генов и рассмотрении взаимодействия генов как предикторов результата лечения.

Учитывая тенденцию курильщиков регулировать потребление никотина, логично рассматривать гены метаболизма никотина, а именно CYP2A6, как потенциальные предикторы реакции на лечение для прекращения курения.К сожалению, распространенность вариантов гена CYP2A6 слишком мала, по крайней мере, у европейцев, чтобы можно было обнаружить значимые генетические ассоциации в большинстве исследований. Альтернативой генотипированию CYP2A6 является использование фенотипа для оценки скорости метаболизма никотина. Как упоминалось ранее, соотношение 3HC и котинина является фенотипическим маркером скорости метаболизма никотина (35), и это соотношение метаболитов изучалось как предиктор ответа на фармакотерапию. В одном исследовании по сравнению трансдермального никотина и никотинового назального спрея было показано, что соотношение метаболитов никотина является сильным предиктором прекращения курения как в конце лечения, так и через шесть месяцев у людей, получавших трансдермальный никотин, но не никотиновый назальный спрей ( 87).У курильщиков, получавших трансдермальный никотин, медленные метаболизаторы имели лучшую реакцию прекращения курения и более высокую концентрацию никотина в плазме при использовании пластыря по сравнению с более быстрыми метаболизаторами, что позволяет предположить, что более высокие уровни никотина могут быть ответственны за лучший результат прекращения курения. Напротив, курильщики, получавшие никотиновый назальный спрей, не показали различий в концентрации никотина в плазме как функции скорости метаболизма никотина, что согласуется с идеей о том, что никотин из спрея титруется курильщиком до желаемого эффекта.

В другом недавнем исследовании изучалась связь между соотношением метаболитов никотина и ответом на лечение бупропионом (88). Более быстрый метаболизм никотина был связан с более низким уровнем успеха в прекращении курения в группе, получавшей плацебо, но среди курильщиков, получавших бупропион, скорость метаболизма никотина не оказывала различного влияния. Этот вывод согласуется с идеей, что быстрые метаболизаторы никотина, как правило, более зависимы и им труднее бросить курить по сравнению с медленными метаболизаторами.Механизм такой взаимосвязи не доказан, но может быть связан с более быстрым периодом полувыведения в быстрых метаболизаторах. Ожидается, что более быстрое выведение приведет к более серьезным симптомам отмены и, следовательно, к большему принуждению к следующей сигарете. Вдобавок более быстрое выведение никотина из мозга у быстрых метаболизаторов, как ожидается, будет связано с более быстрой потерей толерантности между сигаретами и, следовательно, с большим эффектом от никотина в следующей сигарете, что также усилит зависимость.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы потенциально проверить идею адаптации типа или дозы фармакотерапии с использованием фенотипов или генотипов скорости метаболизма никотина.

БЛАГОДАРНОСТИ

Усилия доктора Беновица были частично поддержаны грантами Службы общественного здравоохранения США DA02277 и DA20830. Автор благодарит Марка Олмстеда за отличную редакционную помощь.

Footnotes

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Д-р Беновиц работал платным консультантом в нескольких фармацевтических компаниях, продающих лекарства для прекращения курения.Он также был платным свидетелем-экспертом против табачных компаний по вопросам, связанным с никотиновой зависимостью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Последствия курения для здоровья: доклад главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия: GPO; 2004. Деп. США. Здоровье Hum. Серв. Служба общественного здравоохранения.

2. Цент. Дис. Контроль Пред. 2002. Курение сигарет среди взрослых — США. MMWR. 2000. С. 637–660.

3. Готти С., Золи М., Клементи Ф. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мозга: нативные подтипы и их значение.Trends Pharmacol. Sci. 2006. 27: 482–491. [PubMed] [Google Scholar] 4. Пиччиотто М.Р., Золи М., Римондини Р., Лена С., Марубио М. и др. Рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета2, участвуют в усиливающих свойствах никотина. Природа. 1998. 391: 173–177. [PubMed] [Google Scholar] 5. Maskos U, Molles BE, Pons S, Besson M, Guiard BP и др. Усиление никотина и познание восстанавливаются за счет направленной экспрессии никотиновых рецепторов. Природа. 2005. 436: 103–107. [PubMed] [Google Scholar] 6. Таппер А.Р., МакКинни С.Л., Нашми Р., Шварц Дж., Дешпанде П. и др.Никотиновая активация рецепторов альфа4 *: достаточна для поощрения, толерантности и сенсибилизации. Наука. 2004. 306: 1029–1032. [PubMed] [Google Scholar] 7. Абергер К., Читраванши В.К., Сапру Н.Н. Сердечно-сосудистые реакции на микроинъекции никотина в хвостовой вентролатеральный мозг крысы. Brain Res. 2001; 892: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 8. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, Gordon J. AR-R17779 и никотиновый агонист альфа7 улучшают обучение и память у крыс. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 675–680.[PubMed] [Google Scholar] 9. Хаджос М., Херст Р.С., Хоффманн В.Е., Краузе М., Валл TM и др. Селективный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 PNU-282987 [N — [(3R) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил] -4-хлорбензамид гидрохлорид] усиливает ГАМКергическую синаптическую активность в срезах мозга и восстанавливает дефицит слухового прохода у крыс под наркозом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213–1222. [PubMed] [Google Scholar] 10. Салас Р., Орр-Уртрегер А., Броид Р.С., Боде А., Пейлор Р., Де Биази М. Никотиновая субъединица рецептора ацетилхолина альфа 5 опосредует краткосрочные эффекты никотина in vivo.Мол. Pharmacol. 2003. 63: 1059–1066. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дани Дж. А., Де Биази М. Клеточные механизмы никотиновой зависимости. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001; 70: 439–446. [PubMed] [Google Scholar] 13. Нестлер Э. Есть ли общий молекулярный путь к зависимости? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445–1449. [PubMed] [Google Scholar] 14. Воннакотт С. Пресинаптические никотиновые рецепторы ACh. Trends Neurosci. 1997. 20: 92–98. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мансвелдер HD, Макги Д.С. Клеточные и синаптические механизмы никотиновой зависимости.J. Neurobiol. 2002. 53: 606–617. [PubMed] [Google Scholar] 16. Льюис А., Миллер Дж. Х., Ли РА. Моноаминоксидаза и табачная зависимость. Нейротоксикология. 2007. 28: 182–195. [PubMed] [Google Scholar] 17. Вилледжье А.С., Лотфипур С., Маккуон СК, Беллуцци Д.Д., Лесли FM. Транилципромин улучшает самовведение никотина. Нейрофармакология. 2007. 52: 1415–1425. [PubMed] [Google Scholar] 18. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. Бупропион усиливает функцию вознаграждения мозга и меняет аффективные и соматические аспекты отмены никотина у крыс.Психофармакология. 2003. 168: 347–358. [PubMed] [Google Scholar] 19. Член парламента Эппинга-Джордана, Уоткинс С.С., Куб Г.Ф., Марку А. Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998. 393: 76–79. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ван Х, Сунь Х. Десенсибилизированные никотиновые рецепторы в головном мозге. Brain Res. Brain Res. Ред. 2005; 48: 420–437. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дани Дж. А., Хайнеманн С. Молекулярные и клеточные аспекты злоупотребления никотином. Нейрон. 1996; 16: 905–908. [PubMed] [Google Scholar] 22. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Olmstead RE, Farahi J и др.Курение сигарет насыщает мозг альфа-4-бета-2-никотиновыми рецепторами ацетилхолина. Arch. Генеральная психиатрия. 2006; 63: 907–915. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бальфур DJ. Нейробиология табачной зависимости: доклиническая перспектива роли проекций дофамина в прилежащее ядро ​​[исправлено] Nicotine Tob. Res. 2004; 6: 899–912. [PubMed] [Google Scholar] 24. Донни Е.К., Чаудри Н., Каггиула А.Р., Эванс-Мартин Ф.Ф., Бут С. и др. Оперантная реакция на зрительное подкрепление у крыс усиливается неконтролируемым никотином: последствия для самостоятельного введения никотина и подкрепления.Психофармакология. 2003. 169: 68–76. [PubMed] [Google Scholar] 25. Джордж O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, et al. Активация системы CRF-CRF1 опосредует вызванное отменой увеличение самовведения никотина у никотинзависимых крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2007; 104: 17198–17203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Хьюз Дж. Р., Хацуками Д. Признаки и симптомы отмены табака. Arch. Генеральная психиатрия. 1986; 43: 289–294. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хьюз-младший. Клиническое значение отмены табака.Никотин Тоб. Res. 2006. 8: 153–156. [PubMed] [Google Scholar] 28. Koob GF, LeMoal M. Злоупотребление наркотиками: гедоническая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997. 278: 52–58. [PubMed] [Google Scholar] 29. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Левин Э. Д.. Роль дозы никотина и сенсорных сигналов в регулировании курения. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993; 44: 891–900. [PubMed] [Google Scholar] 30. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Вестман Э. К., Джонсон М. Разделение никотиновых и нонникотиновых компонентов курения сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. 67: 71–81.[PubMed] [Google Scholar] 31. Олауссон П., Йенч Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Повторяющееся воздействие никотина усиливает реакцию с условным подкреплением. Психофармакология. 2004. 173: 98–104. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кенни П.Дж., Маркоу А. Условная никотиновая абстиненция значительно снижает активность систем вознаграждения мозга. J. Neurosci. 2005; 25: 6208–6212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Накви Н.Х., Рудрауф Д., Дамасио Х., Бехара А. Повреждение островка нарушает пристрастие к курению сигарет.Наука. 2007; 315: 531–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Хукканен Дж., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 35. Демпси Д., Тутка П., Джейкоб П., 3-й, Аллен Ф., Шедель К. и др. Соотношение метаболитов никотина как показатель метаболической активности цитохрома P450 2A6. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. 76: 64–72. [PubMed] [Google Scholar] 36. Беновиц Н.Л., Свон Г.Е., Джейкоб П., 3-й, Лессов-Шлаггар С.Н., Тиндейл РФ.Генотип CYP2A6 и кинетика метаболизма и распределения никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 80: 457–467. [PubMed] [Google Scholar] 37. Малаянди В., Селлерс Э.М., Тиндейл РФ. Последствия генетической изменчивости CYP2A6 для курения и никотиновой зависимости. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 77: 145–158. [PubMed] [Google Scholar] 38. Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Метаболизм и потребление никотина у черных и белых курильщиков. ДЖАМА. 1998. 280: 152–156. [PubMed] [Google Scholar] 39.Беновиц Н.Л., Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Джейкоб П., 3-й. Замедление метаболизма и снижение потребления никотина в результате курения сигарет американцами китайского происхождения. J. Natl. Cancer Inst. 2002. 94: 108–115. [PubMed] [Google Scholar] 40. Беновиц Н.Л., Лессов-Шлаггар С.Н., Свон Г.Е., Джейкоб П., третий женский пол и использование оральных контрацептивов ускоряют метаболизм никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хеннингфилд Дж. Э., Стэплтон Дж. М., Беновиц Н. Л., Грейсон РФ, Лондон ED. После курения сигарет уровень никотина в артериальной крови выше, чем в венозной.Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1993; 33: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каматаки Т., Фудзита К., Накаяма К., Ямазаки Ю., Миямото М., Ариёши Н. Роль человеческого цитохрома P450 (CYP) в метаболической активации производных нитрозамина: применение генетически модифицированной сальмонеллы , экспрессирующей человеческий CYP. Drug Metab. Ред. 2002; 34: 667–676. [PubMed] [Google Scholar] 43. Fujieda M, Yamazaki H, Saito T., Kiyotani K, Gyamfi MA и др. Оценка генетических полиморфизмов CYP2A6 как детерминант курения и риска рака легких, связанного с курением, у курящих мужчин-японцев.Канцерогенез. 2004. 25: 2451–2458. [PubMed] [Google Scholar] 44. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, Pike MC, Kolonel LN и др. Этнические и расовые различия в риске рака легких, связанного с курением. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лессов-Шлаггар CN, Пергадия М.Л., Хроян Т.В., Swan GE. Генетика никотиновой зависимости и фармакотерапия. Biochem. Pharmacol. 2008. 75: 178–195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Пергадия М.Л., Хит А.С., Мартин Н.Г., Мэдден, Пенсильвания.Генетический анализ никотиновой отмены DSM-IV у взрослых близнецов. Psychol. Med. 2006; 36: 963–972. [PubMed] [Google Scholar] 47. Хо МК, Тиндейл РФ. Обзор фармакогеномики курения сигарет. Фармакогеномика J. 2007; 7: 81–98. [PubMed] [Google Scholar] 48. Берут Л.Дж., Мэдден П.А., Бреслау Н., Джонсон Е.О., Хацуками Д. и др. Новые гены, выявленные в ходе широкомасштабного исследования ассоциации генома для выявления никотиновой зависимости. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 24–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49.Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, Chase GA, Konvicka K, et al. Гены холинергических никотиновых рецепторов участвовали в исследовании ассоциации никотиновой зависимости, нацеленном на 348 генов-кандидатов с 3713 SNP. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 36–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т., Джонсон С., Вальтер Д., Роуз Дж. Молекулярная генетика никотиновой зависимости и воздержания: полногеномная ассоциация с использованием 520 000 SNP. BMC Genet. 2007; 8: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Кауэр Я.А., Маленка ЖК. Синаптическая пластичность и зависимость. Nat. Rev. Neurosci. 2007. 8: 844–858. [PubMed] [Google Scholar] 52. Лассер К., Бойд Дж. У., Вулхандлер С., Химмельштейн Д. Ю., Маккормик Д., Бор DH. Курение и психические заболевания: исследование распространенности среди населения. ДЖАМА. 2000. 284: 2606–2610. [PubMed] [Google Scholar] 53. Кальман Д., Мориссетт С.Б., Джордж Т.П. Сопутствующие заболевания курения у пациентов с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Являюсь. J. Addict. 2005. 14: 106–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54.Кови Л.С., Глассман А.Х., Стетнер Ф. Большая депрессия после отказа от курения. Являюсь. J. Психиатрия. 1997. 154: 263–265. [PubMed] [Google Scholar] 55. Кендлер К.С., Нил М.С., Маклин С.Дж., Хит А.С., Ивз Л.Дж., Кесслер Р.К. Курение и большая депрессия. Причинно-следственный анализ. Arch. Генеральная психиатрия. 1993; 50: 36–43. [PubMed] [Google Scholar] 56. Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V и др. Семейная передача зависимости от психоактивных веществ: алкоголь, марихуана, кокаин и привычное курение: отчет Совместного исследования генетики алкоголизма.Arch. Генеральная психиатрия. 1998; 55: 982–988. [PubMed] [Google Scholar] 57. Мартин Л.Ф., Фридман Р. Шизофрения и никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа7. Int. Rev. Neurobiol. 2007. 78: 225–246. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шайтл Р.Д., Сильвер А.А., Лукас Р.Дж., Ньюман МБ, Шихан Д.В., Санберг ПР. Никотиновые рецепторы ацетилхолина как мишени для антидепрессантов. Мол. Психиатрия. 2002; 7: 525–535. [PubMed] [Google Scholar] 59. Колтон CW, Мандершайд RW. Соответствие повышенных показателей смертности, потенциальных потерянных лет жизни и причин смерти среди клиентов общественного психического здоровья в восьми штатах.Пред. Хронический дис. 2006; 3: A42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Hurt RD, Offord KP, Croghan IT, Gomez-Dahl L, Kottke TE и др. Смертность после лечения наркозависимости в стационаре. Роль употребления табака в когорте сообщества. ДЖАМА. 1996; 275: 1097–1103. [PubMed] [Google Scholar] 61. Batra A, Klingler K, Landfeldt B, Friederich HM, Westin A, Danielsson T. Лечение снижения курения с помощью 4-мг никотиновой жевательной резинки: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Clin. Pharmacol. Ther.2005. 78: 689–696. [PubMed] [Google Scholar] 62. Benowitz NL. Курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология и значение для лечения. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 46: 91–111. [PubMed] [Google Scholar] 63. Элиассон Б. Курение сигарет и диабет. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 405–413. [PubMed] [Google Scholar] 64. Пураник Р., Челермайер Д.С. Курение и функция эндотелия. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 443–458. [PubMed] [Google Scholar] 65. Беновиц Н. Л., Гурли С. Г.. Сердечно-сосудистая токсичность никотина: последствия для заместительной никотиновой терапии.Варенье. Coll. Кардиол. 1997; 29: 1422–1431. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джозеф А.М., Норман С.М., Ферри Л.Х., Прочазка А.В., Вестман Э.С. и др. Безопасность трансдермального никотина как средства прекращения курения у пациентов с сердечными заболеваниями. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1792–1798. [PubMed] [Google Scholar] 67. Веннберг П., Элиассон М., Халлманс Г., Йоханссон Л., Боман К., Янссон Дж. Х. Риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди потребителей нюхательного табака, курящих или не курящих в анамнезе. Дж.Междунар. Med. 2007. 262: 360–367. [PubMed] [Google Scholar] 68. Зейдлер Р., Альберманн К., Ланг С. Никотин и апоптоз. Апоптоз. 2007; 12: 1927–1943. [PubMed] [Google Scholar] 69. Кук Дж. П., Биттерман Х. Никотин и ангиогенез: новая парадигма болезней, связанных с табаком. Аня. Med. 2004; 36: 33–40. [PubMed] [Google Scholar] 70. Хенли С.Дж., Коннелл С.Дж., Рихтер П., Хустен С., Печачек Т. и др. Смертность от болезней, связанных с курением, среди мужчин, перешедших с сигарет на плевание табака. Тоб. Контроль. 2007; 16: 22–28.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Ло Дж., Е В., Зендехдел К., Адами Дж., Адами Х.О. и др. Пероральное употребление шведского влажного нюхательного табака (снюса) и риск рака ротовой полости, легких и поджелудочной железы у мужчин-строителей: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2007; 369: 2015–2020. [PubMed] [Google Scholar] 72. Коэн G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов. Proc. Natl. Акад. Sci.СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005; 102: 3817–3821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Англия Л. Дж., Левин Р. Дж., Миллс Дж. Л., Клебанофф М. А., Ю. К. Ф., Кнаттингиус С. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003; 189: 939–943. [PubMed] [Google Scholar] 74. Мёллер А.М., Виллебро Н., Педерсен Т., Тоннесен Х. Влияние предоперационного курения на послеоперационные осложнения: рандомизированное клиническое испытание. Ланцет. 2002; 359: 114–117. [PubMed] [Google Scholar] 75. Руководство по клинической практике лечения употребления табака и зависимости: 2008 г.Отчет службы общественного здравоохранения США. Являюсь. J. Prev. Med. 2008. 35: 158–176. Обновлять. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Henningfield JE. Никотиновые препараты для отказа от курения. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1196–1197. [PubMed] [Google Scholar] 77. Патерсон Н. Е., Бальфур Д. Д., Марку А. Хронический бупропион ослаблял ангедонический компонент отмены никотина у крыс посредством ингибирования обратного захвата дофамина в оболочке прилежащего ядра. Евро. J. Neurosci. 2007. 25: 3099–3108. [PubMed] [Google Scholar] 78.Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Бупропион — антагонист никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321–327. [PubMed] [Google Scholar] 79. Коу Дж. У., Брукс П. Р., Ветелино М. Г., Вирц М. С., Арнольд Е. П. и др. Варениклин: частичный агонист никотиновых рецепторов альфа4бета2 для отказа от курения. J. Med. Chem. 2005. 48: 3474–3477. [PubMed] [Google Scholar] 80. Гонзалес Д., Реннард С.И., Нидес М., Онкен С., Азулай С. и др. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2, против бупропиона с замедленным высвобождением и плацебо для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2006; 296: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 81. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR. Влияние поддерживающей терапии варениклином на отказ от курения: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2006; 296: 64–71. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кэхилл К., Ашер М. Антагонисты рецепторов каннабиноидов типа 1 (римонабант) для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Rev.2007 Mar; CD005353. [PubMed] [Google Scholar] 83. Хацуками Д.К., Реннард С., Джоренби Д., Фиоре М., Купмайнерс Дж. И др.Безопасность и иммуногенность никотиновой конъюгированной вакцины для курильщиков. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 78: 456–467. [PubMed] [Google Scholar] 84. Siu EC, Tyndale RF. Неникотиновые препараты для отказа от курения. Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007; 47: 541–564. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лерман Ч., Кауфманн В., Руксталис М., Паттерсон Ф., Перкинс К. и др. Индивидуализация никотиновой заместительной терапии для лечения табачной зависимости: рандомизированное исследование. Аня. Междунар. Med. 2004. 140: 426–433.[PubMed] [Google Scholar] 86. Ли А.М., Джепсон С., Хоффманн Э., Эпштейн Л., Ястреб Л.В. и др. Генотип CYP2B6 влияет на показатели воздержания в испытании по отказу от курения бупропиона. Биол. Психиатрия. 2007; 62: 635–641. [PubMed] [Google Scholar] 87. Лерман С., Тиндейл Р., Паттерсон Ф., Вилейто Е.П., Шилдс П.Г. и др. Соотношение метаболитов никотина определяет эффективность трансдермального никотина для прекращения курения. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 600–608. [PubMed] [Google Scholar] 88. Паттерсон Ф., Шнолль Р.А., Вилейто Е.П., Пинто А., Эпштейн Л.Х. и др.На пути к индивидуальной терапии для прекращения курения: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бупропиона. Clin. Pharmacol. Ther. 2008. 84: 320–325. [PubMed] [Google Scholar]

Зависимость, болезнь, вызванная курением, и терапия

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010, 27 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2946180

NIHMSID: NIHMS235120

Департамент медицины и биофармацевтических наук, Отдел клинической фармакологии и экспериментальной терапии, Сан-Франциско Больничный медицинский центр Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния 94143-1220; удэ.fscu.HGFSdeM@ztiwoneBN См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Никотин поддерживает табачную зависимость, главную причину инвалидности и преждевременной смерти. Никотин связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, облегчая высвобождение нейромедиаторов и тем самым опосредуя комплексные действия никотина у потребителей табака. Высвобождение дофамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты особенно важно в развитии никотиновой зависимости, а фактор высвобождения кортикотропина, по-видимому, способствует отмене никотина.Никотиновая зависимость передается по наследству. Генетические исследования указывают на роль подтипов никотиновых рецепторов, а также генов, участвующих в нейропластичности и обучении, в развитии зависимости. Никотин в основном метаболизируется CYP2A6, и вариабельность скорости метаболизма способствует уязвимости к табачной зависимости, реакции на лечение для прекращения курения и риску рака легких. Табачная зависимость гораздо чаще встречается у лиц с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, которые составляют значительную часть нынешних курильщиков.Фармакотерапевтические подходы к табачной зависимости включают замену никотина, бупропион и варениклин, последний является частичным агонистом селективных рецепторов никотина.

Ключевые слова: никотин, зависимость, курение, фармакогенетика, варениклин, бупропион

ВВЕДЕНИЕ

Использование никотина поддерживает табачную зависимость, которая, в свою очередь, вызывает разрушительные проблемы со здоровьем, включая болезни сердца, болезни легких и рак, а также повышенную восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям.Курение вредит почти каждому органу тела (1). Отказ от курения в любом возрасте приводит к значительному снижению связанных с этим рисков, и подавляющее большинство курильщиков в США проявляют интерес к отказу от курения (2). Однако, несмотря на эти факты, примерно 80% курильщиков, которые пытаются бросить курить по собственному желанию, рецидивируют в течение первого месяца воздержания, и только примерно 3% продолжают воздерживаться в течение шести месяцев. Это иллюстрирует мощную силу табачной зависимости и хронический характер расстройства.

Хотя большая часть токсичности курения связана с другими компонентами сигаретного дыма, привыкание к табаку вызывает прежде всего фармакологические эффекты никотина. Понимание того, как никотин вызывает зависимость и влияет на курение, обеспечивает необходимую основу для оптимального вмешательства в отказ от курения. В этой статье рассматривается нейробиология никотиновой зависимости и абстиненции, а также ее значение для терапии никотиновой зависимости.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейрофармакология

Никотин — это третичный амин, состоящий из пиридина и пирролидинового кольца.(S) -никотин, содержащийся в табаке, стереоселективно связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами (nAChR). (R) -никотин, обнаруженный в небольших количествах в сигаретном дыме из-за рацемизации в процессе пиролиза, является слабым агонистом nAChR.

Когда человек вдыхает дым от сигареты, никотин выделяется из табака и переносится частицами дыма в легкие, где он быстро всасывается в легочные венозные сосуды. Затем он попадает в артериальное кровообращение и быстро перемещается в мозг.Никотин легко диффундирует в ткани мозга, где он связывается с nAChR, которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. Когда холинергический агонист связывается с внешней стороной канала, канал открывается, позволяя проникать катионам, включая натрий и кальций. Эти катионы дополнительно активируют зависимые от напряжения кальциевые каналы, обеспечивая дальнейшее поступление кальция.

Комплекс nAChR состоит из пяти субъединиц и обнаруживается как в периферической, так и в центральной нервной системе (3). В головном мозге млекопитающих насчитывается до девяти субъединиц α (от α ₂ до α ₁₀ ) и трех субъединиц β (от β ₂ до β ₄ ).Наиболее распространенными подтипами рецепторов в мозге человека являются α ₄ β ₂ , α ₃ β ₄ и α ₇ (гомомерный). Подтип рецептора α ₄ β ₂ * (звездочка указывает на возможное присутствие других субъединиц в рецепторе) преобладает в мозге человека и считается основным рецептором, опосредующим никотиновую зависимость. У мышей отключение гена субъединицы β ₂ устраняет поведенческие эффекты никотина, так что никотин больше не выделяет дофамин в головном мозге и не поддерживает самостоятельное введение (4).Повторная вставка гена субъединицы β ₂ в вентральную тегментальную область мыши с нокаутом β ₂ восстанавливает поведенческие реакции на никотин (5). Субъединица α ₄ , по-видимому, является важным детерминантом чувствительности к никотину. У мышей точечная мутация одного нуклеотида в порообразующей области приводит к рецептору, который является сверхчувствительным к действию никотина (6). Эта мутация делает мышей более чувствительными к никотин-индуцированному поведению за вознаграждение, а также к влиянию на толерантность и сенсибилизацию.Считается, что α ₃ β ₄ nAChR опосредует сердечно-сосудистые эффекты никотина (7). Считается, что гомомерный nAChR α ₇ участвует в быстрой синаптической передаче и может играть роль в обучении (8) и сенсорном гейтинге (9). Рецептор α ₄ β ₂ * может включать субъединицы α ₅ , α ₆ и / или β ₃ , которые могут модулировать чувствительность и функцию рецептора. Например, мыши с нокаутом α5 менее чувствительны к никотин-индуцированным припадкам и гиполокомоции (10).

Исследования изображений головного мозга демонстрируют, что никотин резко увеличивает активность в префронтальной коре, таламусе и зрительной системе, что согласуется с активацией кортикобазальных ганглиев-таламических цепей головного мозга (11). Стимуляция центральных nAChR никотином приводит к высвобождению различных нейромедиаторов в головном мозге, в первую очередь дофамина. Никотин вызывает выброс дофамина в мезолимбической области, полосатом теле и лобной коре. Особое значение имеют дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области среднего мозга и высвобождение дофамина в оболочке прилежащего ядра, поскольку этот путь, по-видимому, имеет решающее значение для поощрения, вызванного лекарством (12, 13).Другие нейротрансмиттеры, включая норадреналин, ацетилхолин, серотонин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и эндорфины, также высвобождаются, опосредуя различное поведение никотина.

Большая часть никотин-опосредованного высвобождения нейромедиаторов происходит посредством модуляции пресинаптических nAChR, хотя также происходит прямое высвобождение нейротрансмиттеров (14). Высвобождению дофамина способствует никотин-опосредованное увеличение высвобождения глутамата и, при длительном лечении, ингибирование высвобождения ГАМК (15).В дополнение к прямой и косвенной стимуляции высвобождения нейротрансмиттеров, хроническое курение (но не введение никотина) снижает активность моноаминоксидазы A и B в головном мозге (MAOA и MAOB), что, как ожидается, приведет к увеличению уровней моноаминергических нейромедиаторов, таких как дофамин и норадреналин в синапсах , таким образом усиливая действие никотина и способствуя развитию зависимости (16). Ингибирование МАО облегчает самовведение никотина у крыс, подтверждая идею о том, что ингибирование МАО взаимодействует с никотином, усиливая табачную зависимость (17).

Высвобождение дофамина сигнализирует о приятном переживании и имеет решающее значение для усиливающих эффектов никотина и других наркотиков (13). Химическое или анатомическое повреждение дофаминовых нейронов в головном мозге предотвращает самовведение никотина у крыс. Когда внутричерепная самостимуляция используется в качестве модели поощрения мозга у крыс, никотин резко снижает порог самостимуляции (18). Таким образом, за счет воздействия на высвобождение дофамина острое введение никотина увеличивает функцию вознаграждения мозга.Аналогичным образом, синдром отмены никотина связан со значительным повышением порога вознаграждения внутричерепной самостимуляции, что согласуется с недостаточным высвобождением дофамина и снижением вознаграждения (19). Снижение функции вознаграждения мозга, возникающее во время отмены никотина, является важным компонентом никотиновой зависимости и ключевым препятствием на пути к воздержанию.

При многократном воздействии никотина развивается толерантность (нейроадаптация) к некоторым, но не всем эффектам никотина (20). Одновременно с этой нейроадаптацией происходит увеличение количества сайтов связывания nAChR в головном мозге.Это увеличение, как полагают, представляет собой активацию в ответ на никотин-опосредованную десенсибилизацию рецепторов. Эта десенсибилизация может играть роль в толерантности к никотину и зависимости. Было высказано предположение, что симптомы тяги и отмены начинаются у хронических курильщиков, когда ранее десенсибилизированные α ₄ β ₂ * nAChR становятся незанятыми и восстанавливаются до ответного состояния в периоды воздержания, например, во время ночного сна (21). Таким образом, связывание никотина и снижение чувствительности этих рецепторов во время курения может облегчить тягу и отмену.Идея о том, что десенсибилизация nAChR происходит у обычного курильщика, подтверждается исследованием изображений мозга, показывающим, что курение сигарет в количествах, используемых типичными ежедневными курильщиками, поддерживает почти полное насыщение — и, следовательно, десенсибилизацию — nAChR мозга (22). Предполагается, что курильщики поддерживают α ₄ β ₂ * nAChR в десенсибилизированном состоянии, чтобы избежать абстиненции. Другая теория заключается в том, что условные сигналы курения поддерживают курение в периоды насыщения и десенсибилизации nAChR мозга (23, 24).На самом деле, эти две теории могут дополнять друг друга: курильщики могут продолжать курить в течение дня, чтобы поддерживать уровень никотина в плазме, который предотвращает возникновение абстинентного синдрома, а также могут продолжать получать некоторые положительные эффекты от условных подкреплений, связанных с курением, таких как вкус и ощущение дыма (23). Обусловленность как компонент зависимости более подробно обсуждается ниже.

Никотиновая абстиненция связана с негативным эмоциональным состоянием, включая тревогу и ощущение повышенного стресса, которые могут представлять собой мощные стимулы для возврата к употреблению табака.Есть свидетельства того, что активация системы рецепторов экстрагипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1 способствует негативному влиянию во время отмены никотина. Во время ускоренной отмены никотина у крыс, которая связана с тревожным поведением, CRF высвобождается в центральном ядре миндалины (25). Активация CRF вызывает тревожное поведение, а фармакологическая блокада рецепторов CRF1 подавляет анксиогенные эффекты отмены никотина. Также было показано, что блокирование никотинового рецептора CRF1 предотвращает увеличение самовведения никотина, которое происходит во время воздержания от принудительного введения никотина у крыс.

Отказ от других наркотиков, таких как алкоголь, кокаин, опиаты и каннабиноиды, также связан с активацией экстрагипоталамической системы CRF, что позволяет предположить, что это общий механизм аффективных проявлений отмены наркотиков. Таким образом, как гипоактивность дофаминергической системы, так и активация системы CRF, по-видимому, опосредуют симптомы отмены никотина, которые часто провоцируют возврат к курению.

Психоактивные эффекты никотина и отмены никотина

У людей никотин из табака вызывает стимуляцию и удовольствие, а также снижает стресс и тревогу.Курильщики начинают использовать никотин, чтобы регулировать уровень своего возбуждения и контролировать настроение в повседневной жизни. Курение может улучшить концентрацию, время реакции и выполнение определенных задач. Когда человек бросает курить, появляются симптомы отмены никотина. К ним относятся раздражительность, подавленное настроение, беспокойство, беспокойство, проблемы в отношениях с друзьями и семьей, трудности с концентрацией внимания, повышенный голод и прием пищи, бессонница и тяга к табаку (26). Никотиновая абстиненция у нелеченных курильщиков вызывает расстройства настроения, сопоставимые по интенсивности с теми, которые наблюдаются у амбулаторных психиатрических больных (27).Гедоническая дисрегуляция, ощущение того, что в жизни мало удовольствия и что деятельность, которая когда-то приносила удовлетворение, больше не приносит удовольствия, наблюдается при отказе от никотина и других злоупотребляющих наркотиками (28). Предполагается, что относительный дефицит высвобождения дофамина после длительного воздействия никотина является причиной многих расстройств настроения и ангедонии, а также тяги к табаку, которая может сохраняться у курильщиков в течение длительного времени после того, как они бросили курить.

Таким образом, фармакологические основы никотиновой зависимости можно рассматривать как комбинацию положительных подкреплений, таких как улучшение настроения или функционирования, а также предотвращение негативных последствий предшествующего употребления наркотиков, то есть облегчения симптомов отмены — в ситуациях, когда никотин недоступен.В дополнение к этим прямым фармакологическим механизмам, в развитии табачной зависимости важную роль играет обусловливание.

Обусловленное поведение и никотиновая зависимость

Любое поведение, связанное с употреблением наркотиков, приобретается в результате воспитания. Поведение, связанное с употреблением наркотиков, становится более вероятным или подкрепляется последствиями фармакологического действия препарата, как обсуждалось выше для никотина. В то же время пользователь начинает связывать определенные настроения, ситуации или факторы окружающей среды с положительными эффектами препарата.Сенсорные сигналы респираторного тракта, связанные с курением табака, представляют собой тип условного подкрепления, который, как было показано, играет важную роль в регулировании курения и тяги к курению, а также в положительных эффектах курения (29, 30).

Связь между такими сигналами и ожидаемыми эффектами лекарства и возникающим в результате побуждением к употреблению наркотика является разновидностью обусловливания. Исследования на животных показывают, что воздействие никотина усиливает поведенческий контроль условных стимулов, что может способствовать компульсивности курения (31).Более того, экспериментальные исследования на никотинзависимых крысах показывают, что обусловленные никотиновой абстиненцией условные стимулы усиливают величину никотиновой отмены, включая повышение порога вознаграждения мозга (32). Таким образом, сигналы, связанные с отменой никотина, могут снижать функцию вознаграждения мозга.

Курение сигарет частично поддерживается за счет такого кондиционирования. Люди обычно курят сигареты в определенных ситуациях, например, после еды, за чашкой кофе или алкогольного напитка или в компании курящих друзей.Связь между курением и другими повторяющимися событиями приводит к тому, что окружающие ситуации становятся мощным сигналом для побуждения к курению. Точно так же аспекты процесса приема наркотиков, такие как манипуляции с курительными материалами, или вкус, запах или ощущение дыма в горле, становятся связанными с приятными эффектами курения. Даже неприятное настроение может стать условным сигналом к ​​курению. Например, курильщик может узнать, что отсутствие сигареты вызывает раздражительность (общий симптом синдрома никотиновой абстиненции), а курение сигареты приносит облегчение.После неоднократных опытов такого рода курильщик может начать рассматривать раздражительность от любого источника, такого как стресс или разочарование, как сигнал к курению. Исследования функциональной визуализации показывают, что воздействие сигналов, связанных с наркотиками, активирует корковые области мозга, включая островок. Курильщики, получившие повреждение островка (например, из-за травмы головного мозга), с большей вероятностью бросят курить вскоре после травмы, с большей вероятностью будут воздерживаться и с меньшей вероятностью будут испытывать сознательное побуждение к курению по сравнению с курильщиками с травмой головного мозга. это не влияет на островок (33).

Хотя обусловленность становится важным элементом наркозависимости, обусловленность развивается только из-за сочетания фармакологического действия препарата с поведением. Было высказано предположение, что кондиционирование служит для поддержания использования никотина в периоды десенсибилизации α ₄ β ₂ * nAChR, при которых происходит потеря или уменьшение биологической реакции на никотин (23). Следовательно, кондиционированные подкрепляющие вещества могут быть основной мотивацией к курению в периоды, когда десенсибилизация предотвращает подкрепляющие эффекты никотина, получаемого от курения.Эта взаимосвязь возобновляется на циклической основе: после периода воздержания, когда α ₄ β ₂ * nAChR снова становятся чувствительными, вознаграждающие эффекты курения восстанавливаются и снова сочетаются с сенсорными стимулами табака. курение, и связь этих двух факторов (стимула и вознаграждения) снова усиливается. Кондиционирование — главный фактор, который вызывает рецидив употребления наркотиков после периода прекращения. Его следует рассматривать как компонент консультирования и поведенческой терапии при наркозависимости.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА

Никотин — слабое основание (p K _a = 8,0). Всасывание через слизистые оболочки зависит от pH. Жевательный табак, нюхательный табак и никотиновая жевательная резинка забуферены щелочным pH для облегчения всасывания через слизистую оболочку щеки. Курение — это очень эффективная форма приема лекарств, поскольку лекарство быстро попадает в кровоток через легкие и попадает в мозг за секунды. Вдыхаемые препараты не проходят через кишечник и печень при первом прохождении.Чем быстрее скорость всасывания и поступления лекарства в мозг, тем сильнее прилив и тем больше усиливающее действие. Курение производит высокие концентрации лекарства в головном мозге, сравнимые с теми, которые наблюдаются после внутривенного введения. Ряд веществ, вызывающих злоупотребление, включая марихуану, кокаин, опиаты, фенциклидин и органические растворители, злоупотребляют ингаляционным путем, потому что доступ к мозгу очень быстрый. Процесс курения также позволяет точно титровать дозу, поэтому курильщик может получить желаемый эффект.

Никотин быстро и широко метаболизируется в печени, в первую очередь печеночным ферментом CYP2A6 (и в меньшей степени CYP2B6 и CYP2E1) до котинина (34). Метаболит котинин широко используется в качестве количественного маркера воздействия никотина и полезен в качестве диагностического теста при употреблении табака и в качестве меры соблюдения режима лечения для прекращения курения. Котинин впоследствии метаболизируется до транс-3′-гидроксикотинина (3HC) исключительно или почти исключительно под действием CYP2A6.Отношение 3HC к котинину можно использовать в качестве фенотипического маркера активности CYP2A6 и скорости метаболизма никотина (35). Период полураспада никотина составляет в среднем ~ 2 часа, в то время как период полураспада котинина составляет в среднем ~ 16 часов. Уровни котинина у курильщиков довольно стабильны в течение дня; Поскольку уровни 3HC ограничены образованием, соотношение 3HC и котинина также довольно стабильно. Это соотношение можно измерить в крови, слюне или моче людей, употребляющих табак, на основе потребления никотина из табака.Никотин и котинин также метаболизируются путем глюкуронизации, в первую очередь, как считается, через UGT 1A4, 1A9 и 2B10 (34). Хотя глюкуронизация обычно является второстепенным путем метаболизма никотина, у людей с низкой активностью CYP2A6 глюкуронизация может быть основным фактором, определяющим клиренс никотина.

Значительный генетический полиморфизм активности CYP2A6 и UGT связан с широкой индивидуальной изменчивостью и расовыми различиями в скорости метаболизма никотина (36, 37). Азиаты и афроамериканцы усваивают никотин в среднем медленнее, чем жители европеоидной расы или выходцы из Латинской Америки (38, 39).Половые гормоны также существенно влияют на активность CYP2A6. Скорость метаболизма никотина у женщин выше, чем у мужчин (40). Среди женщин метаболизм никотина быстрее у женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, и даже быстрее во время беременности по сравнению с другими женщинами.

От сигареты к сигарете наблюдаются значительные колебания уровня от пика до минимума. Однако, в соответствии с периодом полураспада, равным двум часам, никотин накапливается в организме за шесть-девять часов регулярного курения.Таким образом, курение приводит не к прерывистому и кратковременному воздействию никотина, а к воздействию, которое длится 24 часа в сутки. Артерио-венозные различия в концентрации никотина во время курения сигарет значительны: артериальные уровни превышают венозные до десяти раз (41). Сохранение никотина в мозге в течение дня и ночи приводит к изменениям в структуре и функции никотиновых рецепторов и во внутриклеточных процессах нейроадаптации, как упоминалось ранее.

МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА КАК ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАБАКА И РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Поскольку курильщики регулируют потребление никотина для поддержания определенного уровня никотина в организме в течение дня, ожидается, что люди, которые усваивают никотин быстрее, будут выкуривать больше сигарет. курят в день по сравнению с более медленными метаболизаторами. Похоже, что это так. Генетически слабые метаболизаторы (например, люди с вариантными генами CYP2A6, связанными со значительным снижением активности ферментов) выкуривают в среднем меньше сигарет в день и, как правило, имеют более высокий уровень окиси углерода, чем нормальные метаболизаторы (37).Кроме того, генетически медленные метаболизаторы, по-видимому, менее зависимы, основываясь на наблюдении, что доля медленных метаболизаторов в популяции курильщиков уменьшается с увеличением возраста группы курильщиков, предполагая, что медленные метаболизаторы с большей вероятностью бросят курить. В популяции азиатских курильщиков и белых курильщиков клиренс никотина, оцененный с помощью внутривенной инфузии никотина, меченного дейтерием, положительно коррелировал с количеством выкуриваемых сигарет в день и потреблением никотина на сигарету, что подтверждает идею о том, что клиренс влияет на курение (39). ).

Генетическая изменчивость CYP2A6 может влиять на риск рака, вызванного курением, не только воздействуя на курение, но и по механизму. Считается, что специфический для табака нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) способствует развитию рака легких и, возможно, рака поджелудочной железы. Этот нитрозамин частично активируется в канцероген с помощью CYP2A6 (42). Следовательно, от курильщика с медленным метаболизмом можно ожидать, что он будет поглощать меньше дыма на сигарету и биоактивировать меньше принимаемых NNK по сравнению с нормальным метаболизатором.Несколько исследований подтверждают эту гипотезу, показывая, что медленные метаболизаторы имеют более низкий риск рака легких по сравнению с нормальными метаболизаторами, хотя некоторые исследования не подтверждают эту связь (43). Генетическая изменчивость активности CYP2A6 также может объяснять некоторые расовые различия в риске рака легких, такие как более низкий риск у азиатов, которые имеют более низкую активность CYP2A6 и более медленный клиренс никотина в среднем по сравнению с белыми (37, 39). Однако этот механизм, по-видимому, не работает для курильщиков афроамериканского происхождения, которые также с большей вероятностью являются медленными метаболизаторами CYP2A6, но имеют более высокий риск рака по сравнению с белыми (38, 44).

ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ К НИКОТИНАМ

Исследования с близнецами указывают на высокую степень наследственности (~ 50%) распространенности курения сигарет и способности бросить курить (зависимость), а также количества выкуриваемых сигарет в день (45). Исследования с близнецами даже демонстрируют наследственность по природе конкретных симптомов, возникающих, когда курильщик бросил курить (46).

В ходе многочисленных исследований предпринимались попытки идентифицировать гены, лежащие в основе никотиновой зависимости, как обобщено в недавнем обзоре (45).Изучение генетики никотиновой зависимости и курения проблематично, потому что сложное поведение, такое как курение, определяется множеством генов, а также факторами окружающей среды, и потому что существует множество различных фенотипов зависимости, которые могут быть изучены, которые могут иметь разные генетические основы. Исследования семейных связей и исследования ассоциации генов-кандидатов предложили ряд локусов или конкретных генов, которые связаны с курением, хотя фенотипы курения значительно различаются от исследования к исследованию.Гены-кандидаты, кодирующие подтипы никотиновых рецепторов, дофаминовые рецепторы или переносчики, рецепторы ГАМК и другие, были идентифицированы в различных исследованиях как связанные с различными аспектами курения (47). Однако последующие исследования не воспроизвели многие из этих более ранних результатов.

Недавние полногеномные исследования ассоциации указывают на несколько генов, которые являются многообещающими сигналами для генетических детерминант никотиновой зависимости. Берут, Сакконе и его коллеги изучали фенотип, который, как считается, отражает уязвимость к зависимости от никотина (48, 49).Все испытуемые должны были выкурить 100 сигарет за всю жизнь, и группы сравнения включали тех, кто стал зависимым от никотина, по сравнению с теми, кто не стал зависимым. Сигналы генотипа из полногеномных исследований ассоциации были использованы для руководства второй фазой исследования ассоциации генов-кандидатов, что привело к нескольким сильным генетическим ассоциациям. Наиболее заметными были генный комплекс никотиновых рецепторов α-5, α-3 и β-4, нейрексин 1, VPS13A (вакуолярный сортирующий белок), KCNJ6 (калиевый канал) и ген рецептора GABA A4.Интересно, что некоторые из этих генов, такие как ген нейрексина 1, являются генами, связанными с клеточной коммуникацией. Другие общегеномные исследования ассоциации выявили ряд генов, влияющих на клеточную адгезию и молекулы внеклеточного матрикса, которые являются общими для различных зависимостей, что согласуется с идеей о том, что нейронная пластичность и обучение являются ключевыми детерминантами индивидуальных различий в уязвимости к никотину, а также других факторов. наркозависимость (50, 51).

ЗАВИСИМОСТЬ НИКОТИНА И ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ КОМОРБИДНОСТЬ

Табачная зависимость гораздо более распространена среди людей с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.Эти люди потребляют 44% всех сигарет, продаваемых в США, несмотря на то, что они составляют всего 22% населения (52). Более 40% курильщиков сообщили о наличии психического расстройства в прошлом месяце, а 60% испытали психическое расстройство в течение своей жизни (52). Распространенность курения выше среди пациентов с диагнозом шизофрения, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожного расстройства, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, посттравматического стрессового расстройства, злоупотребления алкоголем и запрещенными наркотиками, чем среди населения в целом.Пациенты с более тяжелыми психическими симптомами чаще курят (53). Курильщики с большой депрессией в анамнезе имеют повышенный риск депрессии после отказа от курения (54).

Считается, что в основе коморбидной никотиновой зависимости и психических расстройств лежат несколько механизмов. По-видимому, существует общая генетическая предрасположенность к табачной зависимости со злоупотреблением алкоголем и большой депрессией (55, 56). Никотин также может лечить некоторые психические симптомы.Например, серотонин и норадреналин, выделяемые никотином в головном мозге, аналогичны нейрохимическим эффектам некоторых антидепрессантов. Никотин, действующий на α7 nAChR, может улучшить сенсорное гейтинг, что является аномальным для шизофреников (57). Можно ожидать, что улучшенное сенсорное управление, вторичное по отношению к потреблению никотина, повысит способность отсортировывать посторонние раздражители и, следовательно, улучшит внимание. Как упоминалось ранее, курение сигарет подавляет MAOA и MAOB (16). Ингибиторы МАО используются для лечения депрессии, что позволяет предположить, что курение сигарет может принести пользу пациентам с депрессией таким же образом.Есть данные, что чрезмерная холинергическая активность способствует депрессии (58). Как описано ранее, регулярное воздействие никотина может привести к десенсибилизации nAChR. Предполагается, что снижение чувствительности этих рецепторов приводит к стабилизации настроения и облегчению депрессии. Наконец, никотин, благодаря своему стимулирующему действию, может уменьшить неприятные седативные побочные эффекты психиатрических препаратов и седативный эффект от алкоголя, что является еще одним мотивом для употребления табака.

Отрицательные последствия употребления табака для здоровья людей с психическими заболеваниями и наркоманией весьма значительны.Люди с хроническими психическими заболеваниями умирают в среднем на 25 лет раньше, чем люди без этих расстройств, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых заболеваний и диабета (59). Значительное число преждевременных смертей, несомненно, вызвано курением. Среди хронических алкоголиков половина преждевременных смертей связана с курением сигарет (60). Лечение для прекращения курения затруднено у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями; но с учетом высокой распространенности курения среди этой группы населения и огромного бремени болезней, вызванных курением, разработка эффективных методов лечения для этой группы населения является важным приоритетом общественного здравоохранения.

ФАРМАКОДИНАМИКА НИКОТИНА: ВКЛАДЫ В ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С КУРЕНИЕМ

Поскольку никотин лежит в основе зависимости и поддерживает курение, логично рассматривать поддержание никотина в качестве потенциальной альтернативы курению для курильщиков, которые не могут бросить курить. Было показано, что назначение никотиновой заместительной терапии у курильщиков снижает уровень курения, а среди тех, кто сокращает курение, способствует прекращению курения (61). Однако доступные в настоящее время системы доставки никотина доставляют никотин в кровоток намного медленнее, чем при курении сигарет, поэтому для большинства курильщиков никотиновые лекарства не являются удовлетворительной заменой курению.Была предложена разработка приемлемой для потребителя системы доставки вдыхаемого никотина с кинетикой абсорбции, аналогичной кинетике сигареты, которая могла бы стать важным шагом вперед в достижении снижения вреда за счет поддержания уровня никотина.

Важным вопросом в продвижении поддержки никотина является безопасность никотина как такового. Без сомнения, никотиновые препараты намного безопаснее, чем курение сигарет, поскольку последнее доставляет курильщику не только столько или больше никотина, но и тысячи токсичных продуктов сгорания.Однако есть некоторые опасения, связанные с безопасностью длительного воздействия никотина, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, репродуктивные расстройства и замедленное заживление ран.

Никотин — это симпатомиметический препарат, который высвобождает катехоламины, увеличивает частоту сердечных сокращений и сократительную способность сердца, сужает кожные и коронарные кровеносные сосуды и временно повышает кровяное давление (62). Никотин также снижает чувствительность к инсулину и может усугубить или ускорить развитие диабета, а никотин может способствовать эндотелиальной дисфункции (63, 64).Эти различные эффекты никотина на сердечно-сосудистую систему теоретически могут способствовать атерогенезу и ускорять острые ишемические события у людей с ишемической болезнью сердца. Это вызывает особую озабоченность у курильщиков, принимающих никотиновые препараты, пока они все еще курят. Однако повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за никотиновых препаратов не является проблемой. Кривая доза-ответ для сердечно-сосудистых эффектов, таких как ускорение сердечного ритма или высвобождение катехоламинов, плоская, так что добавление никотиновых препаратов к курению не дает дальнейшего эффекта (65).Клинические испытания никотиновых пластырей у курильщиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями не показали повышенного риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (66). Кроме того, опыт шведских мужчин, долгое время употреблявших нюхательный табак, который доставляет никотин без продуктов сгорания, свидетельствует о незначительном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний или его отсутствии (67).

Никотин не является прямым канцерогеном, но есть опасения, что он может быть промотором опухоли. В исследованиях на животных никотин может ингибировать апоптоз, что приводит к нарушению уничтожения раковых клеток (68).Никотин также способствует ангиогенезу у животных, эффект, который может привести к большей инвазии опухоли и метастазированию (69). Не установлено, является ли никотин промотором рака у людей, но один отчет, который предполагает, что курильщики, переходящие на бездымный табак, могут иметь повышенный риск рака легких по сравнению с курильщиками, которые полностью бросили курить, вызывает обеспокоенность по поводу этой возможности (70). Воздействие нитрозаминов из бездымного табака также может объяснить или способствовать такому увеличению риска рака легких.Утверждению о том, что никотин способствует развитию рака, противоречат данные из Скандинавии, где среди мужчин очень распространено употребление нюхательного табака (снюса) с низким содержанием нитрозамина. Эпидемиологические исследования показывают, что употребление снюса связано с повышенным риском только рака поджелудочной железы, что было бы маловероятно для населения в целом, если бы никотин оказывал общее стимулирующее действие на опухоль (71).

Предполагаемые неблагоприятные репродуктивные эффекты никотина включают, в первую очередь, нейротератогенные эффекты плода (72). В общем, никотин нежелательно употреблять во время беременности, но если альтернативой является курение сигарет, то никотиновые препараты, несомненно, менее опасны.Употребление снюса беременными женщинами в Скандинавии связано с повышенным риском преэклампсии (73). Это контрастирует с уменьшением риска преэклампсии у курильщиков. Несоответствие между употреблением снюса и курением может быть связано с наличием в сигаретном дыме окиси углерода, который, как ожидается, будет иметь сосудорасширяющее действие, которое может противодействовать сосудосуживающему действию никотина. Никотин является сильнодействующим кожным сосудосуживающим средством и может ухудшить заживление ран. Однако клинические испытания с использованием никотинзамещающих препаратов для помощи в прекращении курения у хирургических пациентов показывают, что общий результат намного лучше у людей, использующих никотиновую терапию, которые бросили курить, по сравнению с продолжением курения (74).

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЛЯ ПОМОЩИ ОТКЛЮЧЕНИЮ КУРЕНИЯ

Полный обзор фармакологии препаратов, используемых для лечения табачной зависимости, выходит за рамки данной статьи. Основное внимание здесь уделяется механизмам действия и перспективам будущих методов лечения.

В настоящее время одобрено три класса лекарств для прекращения курения: никотинзамещающие препараты (пластырь, жевательная резинка, спрей, ингалятор и пастилки), бупропион и совсем недавно варениклин. Клинические испытания, хотя и не одобренные регулирующими органами для прекращения курения, также продемонстрировали эффективность нортриптилина и клонидина, которые считаются препаратами второго ряда (75).Все вышеупомянутые препараты показали свою эффективность в контролируемых клинических испытаниях с соотношением шансов от двух до четырех по сравнению с лечением плацебо. Показатели полного отказа от курения колеблются от 5 до 35%, в зависимости от препарата и интенсивности сопутствующего консультирования.

Никотиновая заместительная терапия

Никотиновые препараты воздействуют на nAChR, имитируя или заменяя эффекты никотина из табака. Считается, что препараты для замены никотина способствуют отказу от курения несколькими способами.Основное действие — облегчение абстинентного синдрома, когда человек прекращает употребление табака (76). Улучшение этих симптомов наблюдается при относительно низком уровне никотина в крови. Второй механизм положительного воздействия — это положительное подкрепление, особенно для эффекта возбуждения и снятия стресса. Степень положительного подкрепления связана со скоростью всасывания и максимальным уровнем никотина, достигнутым в артериальной крови. Положительное подкрепление наиболее актуально для составов с быстрой доставкой, таких как никотиновый назальный спрей и, в меньшей степени, никотиновая жевательная резинка, ингалятор и пастилки.Использование этих продуктов позволяет курильщикам дозировать никотин, когда у них возникает желание выкурить сигареты. Никотиновые пластыри, с другой стороны, доставляют никотин постепенно и вырабатывают устойчивый уровень никотина в течение дня, таким образом, не обеспечивая значительного положительного подкрепления.

Третий возможный механизм пользы связан со способностью никотиновых препаратов снижать чувствительность никотиновых рецепторов. Эта десенсибилизация приводит к снижению эффекта никотина от сигарет; е.g., когда человек бросает курить во время курса заместительной никотиновой терапии, сигарета приносит меньше удовольствия, и человек с меньшей вероятностью возобновит курение.

Бупропион

Бупропион продавался как антидепрессант до того, как он поступил на рынок для прекращения курения. Случайное наблюдение спонтанного отказа от курения среди ветеранов, получавших бупропион от депрессии, привело к исследованию бупропиона в качестве лекарства для прекращения курения. Бупропион увеличивает уровень дофамина и норэпинефрина в мозге, моделируя действие никотина на эти нейромедиаторы (77).Бупропион также обладает некоторой активностью по блокированию никотиновых рецепторов, что может способствовать снижению подкрепления от сигареты в случае промаха (78).

Варениклин

Варениклин был синтезирован с целью разработки специфического антагониста α ₄ β ₂ нАХР (79). Варениклин является аналогом цитизина, растительного алкалоида, который, как сообщается, дает некоторые преимущества при отказе от курения, но, как считается, в целом имеет низкую биодоступность при пероральном приеме.В исследованиях связывания рецепторов in vitro было показано, что варениклин имеет высокое сродство к α ₄ β ₂ nAChR и относительно небольшое влияние на другие подтипы nAChR или рецепторы нейротрансмиттеров. Варениклин является частичным агонистом рецептора α ₄ β ₂ in vivo, как показали исследования высвобождения дофамина, измеренные с помощью микродиализа в прилежащем ядре крыс в сознании (79). Никотин, полный агонист, вызывает значительное высвобождение дофамина. Варениклин вызывает меньшую реакцию, чем никотин (~ 50%), но в то же время блокирует эффекты любого никотина, добавленного в систему.Клинические испытания показали, что варениклин превосходит бупропион в способствовании прекращению курения, а длительное введение варениклина снижает вероятность рецидивов у курильщиков, которые воздерживались от курения через 12 недель после начальной терапии (80, 81).

Лекарства в разработке

Римонабант — антагонист каннабиноидных (CB-1) рецепторов, разработанный для лечения ожирения и метаболического синдрома. Клинические исследования также показали, что римонабант эффективен при отказе от курения (82).Считается, что каннабиноидные рецепторы способствуют усилению действия никотина. Римонабант не был одобрен FDA США из-за опасений по поводу неблагоприятных психоневрологических эффектов.

Никотиновые вакцины в настоящее время проходят клинические испытания (83). Острая иммунизация проводится с целью выработки антител к никотину. Антитело связывает никотин и замедляет его поступление в мозг, тем самым уменьшая усиливающий эффект курения сигарет. Никотиновая вакцина — логичный подход к предотвращению рецидива.

Другие потенциальные будущие лекарства для прекращения курения включают ингибиторы моноаминоксидазы (MAOA и MAOB), которые ингибируют метаболизм дофамина и, следовательно, повышают уровень дофамина в головном мозге, а также антагонисты и частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, которые модулируют активность рецепторов, участвующих в лекарственном препарате. — ищущее поведение (84). Ингибиторы активности CYP2A6 также были предложены в качестве средств для прекращения курения, которые работают за счет повышения уровня никотина в результате употребления табака и, таким образом, уменьшения позывов к курению.Метоксален и транилципромин подавляют активность CYP2A6 и замедляют метаболизм никотина, но оба обладают значительной токсичностью, что затрудняет рутинное клиническое использование. Наконец, новые селективные агонисты и антагонисты никотиновых холинергических рецепторов, помимо варениклина, находятся в стадии разработки.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТ НИКОТИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Несмотря на то, что ряд лекарств эффективны для ускорения отказа от курения, как обсуждалось выше, показатели успеха все еще относительно низки, и большинству курильщиков требуется несколько попыток бросить курить, прежде чем они бросят курить навсегда.Табачная зависимость отличается по своим проявлениям от человека к человеку. Существуют индивидуальные различия в характере подкрепления (то есть в том, какую пользу люди говорят, что они получают от курения), в симптомах абстиненции и в условных аспектах курения. Поэтому существует большой интерес к индивидуализации фармакотерапии для прекращения курения. Цель будет заключаться в выборе лекарств и дозировок с учетом индивидуальных особенностей курильщиков. В настоящее время областью большой исследовательской деятельности в этом отношении является фармакогенетика лечения никотиновой зависимости.Был проведен ряд фармакогенетических исследований, в которых основное внимание уделялось генам-кандидатам, связанным с никотиновым вознаграждением и путями метаболизма никотина (47). Например, сообщалось, что варианты в генах дофаминового рецептора D2, переносчика дофамина, дофамин-β-гидроксилазы и катехол-O-метилтрансферазы влияют на реакцию на трансдермальный никотин и / или бупропион. В клинических испытаниях бупропиона было обнаружено, что вариация гена опиатного рецептора mu 1 влияет на реакцию на трансдермальный никотин, а варианты гена CYP2B6 предсказывают ответ на плацебо (85, 86).На сегодняшний день воспроизведены лишь некоторые из этих результатов, и доля общей дисперсии реакции отказа от курения, объясняемой единичными генами-кандидатами, кажется небольшой. Текущие исследования сосредоточены на изучении нескольких генов и рассмотрении взаимодействия генов как предикторов результата лечения.

Учитывая тенденцию курильщиков регулировать потребление никотина, логично рассматривать гены метаболизма никотина, а именно CYP2A6, как потенциальные предикторы реакции на лечение для прекращения курения.К сожалению, распространенность вариантов гена CYP2A6 слишком мала, по крайней мере, у европейцев, чтобы можно было обнаружить значимые генетические ассоциации в большинстве исследований. Альтернативой генотипированию CYP2A6 является использование фенотипа для оценки скорости метаболизма никотина. Как упоминалось ранее, соотношение 3HC и котинина является фенотипическим маркером скорости метаболизма никотина (35), и это соотношение метаболитов изучалось как предиктор ответа на фармакотерапию. В одном исследовании по сравнению трансдермального никотина и никотинового назального спрея было показано, что соотношение метаболитов никотина является сильным предиктором прекращения курения как в конце лечения, так и через шесть месяцев у людей, получавших трансдермальный никотин, но не никотиновый назальный спрей ( 87).У курильщиков, получавших трансдермальный никотин, медленные метаболизаторы имели лучшую реакцию прекращения курения и более высокую концентрацию никотина в плазме при использовании пластыря по сравнению с более быстрыми метаболизаторами, что позволяет предположить, что более высокие уровни никотина могут быть ответственны за лучший результат прекращения курения. Напротив, курильщики, получавшие никотиновый назальный спрей, не показали различий в концентрации никотина в плазме как функции скорости метаболизма никотина, что согласуется с идеей о том, что никотин из спрея титруется курильщиком до желаемого эффекта.

В другом недавнем исследовании изучалась связь между соотношением метаболитов никотина и ответом на лечение бупропионом (88). Более быстрый метаболизм никотина был связан с более низким уровнем успеха в прекращении курения в группе, получавшей плацебо, но среди курильщиков, получавших бупропион, скорость метаболизма никотина не оказывала различного влияния. Этот вывод согласуется с идеей, что быстрые метаболизаторы никотина, как правило, более зависимы и им труднее бросить курить по сравнению с медленными метаболизаторами.Механизм такой взаимосвязи не доказан, но может быть связан с более быстрым периодом полувыведения в быстрых метаболизаторах. Ожидается, что более быстрое выведение приведет к более серьезным симптомам отмены и, следовательно, к большему принуждению к следующей сигарете. Вдобавок более быстрое выведение никотина из мозга у быстрых метаболизаторов, как ожидается, будет связано с более быстрой потерей толерантности между сигаретами и, следовательно, с большим эффектом от никотина в следующей сигарете, что также усилит зависимость.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы потенциально проверить идею адаптации типа или дозы фармакотерапии с использованием фенотипов или генотипов скорости метаболизма никотина.

БЛАГОДАРНОСТИ

Усилия доктора Беновица были частично поддержаны грантами Службы общественного здравоохранения США DA02277 и DA20830. Автор благодарит Марка Олмстеда за отличную редакционную помощь.

Footnotes

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Д-р Беновиц работал платным консультантом в нескольких фармацевтических компаниях, продающих лекарства для прекращения курения.Он также был платным свидетелем-экспертом против табачных компаний по вопросам, связанным с никотиновой зависимостью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Последствия курения для здоровья: доклад главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия: GPO; 2004. Деп. США. Здоровье Hum. Серв. Служба общественного здравоохранения.

2. Цент. Дис. Контроль Пред. 2002. Курение сигарет среди взрослых — США. MMWR. 2000. С. 637–660.

3. Готти С., Золи М., Клементи Ф. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мозга: нативные подтипы и их значение.Trends Pharmacol. Sci. 2006. 27: 482–491. [PubMed] [Google Scholar] 4. Пиччиотто М.Р., Золи М., Римондини Р., Лена С., Марубио М. и др. Рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета2, участвуют в усиливающих свойствах никотина. Природа. 1998. 391: 173–177. [PubMed] [Google Scholar] 5. Maskos U, Molles BE, Pons S, Besson M, Guiard BP и др. Усиление никотина и познание восстанавливаются за счет направленной экспрессии никотиновых рецепторов. Природа. 2005. 436: 103–107. [PubMed] [Google Scholar] 6. Таппер А.Р., МакКинни С.Л., Нашми Р., Шварц Дж., Дешпанде П. и др.Никотиновая активация рецепторов альфа4 *: достаточна для поощрения, толерантности и сенсибилизации. Наука. 2004. 306: 1029–1032. [PubMed] [Google Scholar] 7. Абергер К., Читраванши В.К., Сапру Н.Н. Сердечно-сосудистые реакции на микроинъекции никотина в хвостовой вентролатеральный мозг крысы. Brain Res. 2001; 892: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 8. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, Gordon J. AR-R17779 и никотиновый агонист альфа7 улучшают обучение и память у крыс. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 675–680.[PubMed] [Google Scholar] 9. Хаджос М., Херст Р.С., Хоффманн В.Е., Краузе М., Валл TM и др. Селективный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 PNU-282987 [N — [(3R) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил] -4-хлорбензамид гидрохлорид] усиливает ГАМКергическую синаптическую активность в срезах мозга и восстанавливает дефицит слухового прохода у крыс под наркозом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213–1222. [PubMed] [Google Scholar] 10. Салас Р., Орр-Уртрегер А., Броид Р.С., Боде А., Пейлор Р., Де Биази М. Никотиновая субъединица рецептора ацетилхолина альфа 5 опосредует краткосрочные эффекты никотина in vivo.Мол. Pharmacol. 2003. 63: 1059–1066. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дани Дж. А., Де Биази М. Клеточные механизмы никотиновой зависимости. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001; 70: 439–446. [PubMed] [Google Scholar] 13. Нестлер Э. Есть ли общий молекулярный путь к зависимости? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445–1449. [PubMed] [Google Scholar] 14. Воннакотт С. Пресинаптические никотиновые рецепторы ACh. Trends Neurosci. 1997. 20: 92–98. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мансвелдер HD, Макги Д.С. Клеточные и синаптические механизмы никотиновой зависимости.J. Neurobiol. 2002. 53: 606–617. [PubMed] [Google Scholar] 16. Льюис А., Миллер Дж. Х., Ли РА. Моноаминоксидаза и табачная зависимость. Нейротоксикология. 2007. 28: 182–195. [PubMed] [Google Scholar] 17. Вилледжье А.С., Лотфипур С., Маккуон СК, Беллуцци Д.Д., Лесли FM. Транилципромин улучшает самовведение никотина. Нейрофармакология. 2007. 52: 1415–1425. [PubMed] [Google Scholar] 18. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. Бупропион усиливает функцию вознаграждения мозга и меняет аффективные и соматические аспекты отмены никотина у крыс.Психофармакология. 2003. 168: 347–358. [PubMed] [Google Scholar] 19. Член парламента Эппинга-Джордана, Уоткинс С.С., Куб Г.Ф., Марку А. Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998. 393: 76–79. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ван Х, Сунь Х. Десенсибилизированные никотиновые рецепторы в головном мозге. Brain Res. Brain Res. Ред. 2005; 48: 420–437. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дани Дж. А., Хайнеманн С. Молекулярные и клеточные аспекты злоупотребления никотином. Нейрон. 1996; 16: 905–908. [PubMed] [Google Scholar] 22. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Olmstead RE, Farahi J и др.Курение сигарет насыщает мозг альфа-4-бета-2-никотиновыми рецепторами ацетилхолина. Arch. Генеральная психиатрия. 2006; 63: 907–915. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бальфур DJ. Нейробиология табачной зависимости: доклиническая перспектива роли проекций дофамина в прилежащее ядро ​​[исправлено] Nicotine Tob. Res. 2004; 6: 899–912. [PubMed] [Google Scholar] 24. Донни Е.К., Чаудри Н., Каггиула А.Р., Эванс-Мартин Ф.Ф., Бут С. и др. Оперантная реакция на зрительное подкрепление у крыс усиливается неконтролируемым никотином: последствия для самостоятельного введения никотина и подкрепления.Психофармакология. 2003. 169: 68–76. [PubMed] [Google Scholar] 25. Джордж O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, et al. Активация системы CRF-CRF1 опосредует вызванное отменой увеличение самовведения никотина у никотинзависимых крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2007; 104: 17198–17203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Хьюз Дж. Р., Хацуками Д. Признаки и симптомы отмены табака. Arch. Генеральная психиатрия. 1986; 43: 289–294. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хьюз-младший. Клиническое значение отмены табака.Никотин Тоб. Res. 2006. 8: 153–156. [PubMed] [Google Scholar] 28. Koob GF, LeMoal M. Злоупотребление наркотиками: гедоническая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997. 278: 52–58. [PubMed] [Google Scholar] 29. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Левин Э. Д.. Роль дозы никотина и сенсорных сигналов в регулировании курения. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993; 44: 891–900. [PubMed] [Google Scholar] 30. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Вестман Э. К., Джонсон М. Разделение никотиновых и нонникотиновых компонентов курения сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. 67: 71–81.[PubMed] [Google Scholar] 31. Олауссон П., Йенч Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Повторяющееся воздействие никотина усиливает реакцию с условным подкреплением. Психофармакология. 2004. 173: 98–104. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кенни П.Дж., Маркоу А. Условная никотиновая абстиненция значительно снижает активность систем вознаграждения мозга. J. Neurosci. 2005; 25: 6208–6212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Накви Н.Х., Рудрауф Д., Дамасио Х., Бехара А. Повреждение островка нарушает пристрастие к курению сигарет.Наука. 2007; 315: 531–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Хукканен Дж., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 35. Демпси Д., Тутка П., Джейкоб П., 3-й, Аллен Ф., Шедель К. и др. Соотношение метаболитов никотина как показатель метаболической активности цитохрома P450 2A6. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. 76: 64–72. [PubMed] [Google Scholar] 36. Беновиц Н.Л., Свон Г.Е., Джейкоб П., 3-й, Лессов-Шлаггар С.Н., Тиндейл РФ.Генотип CYP2A6 и кинетика метаболизма и распределения никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 80: 457–467. [PubMed] [Google Scholar] 37. Малаянди В., Селлерс Э.М., Тиндейл РФ. Последствия генетической изменчивости CYP2A6 для курения и никотиновой зависимости. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 77: 145–158. [PubMed] [Google Scholar] 38. Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Метаболизм и потребление никотина у черных и белых курильщиков. ДЖАМА. 1998. 280: 152–156. [PubMed] [Google Scholar] 39.Беновиц Н.Л., Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Джейкоб П., 3-й. Замедление метаболизма и снижение потребления никотина в результате курения сигарет американцами китайского происхождения. J. Natl. Cancer Inst. 2002. 94: 108–115. [PubMed] [Google Scholar] 40. Беновиц Н.Л., Лессов-Шлаггар С.Н., Свон Г.Е., Джейкоб П., третий женский пол и использование оральных контрацептивов ускоряют метаболизм никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хеннингфилд Дж. Э., Стэплтон Дж. М., Беновиц Н. Л., Грейсон РФ, Лондон ED. После курения сигарет уровень никотина в артериальной крови выше, чем в венозной.Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1993; 33: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каматаки Т., Фудзита К., Накаяма К., Ямазаки Ю., Миямото М., Ариёши Н. Роль человеческого цитохрома P450 (CYP) в метаболической активации производных нитрозамина: применение генетически модифицированной сальмонеллы , экспрессирующей человеческий CYP. Drug Metab. Ред. 2002; 34: 667–676. [PubMed] [Google Scholar] 43. Fujieda M, Yamazaki H, Saito T., Kiyotani K, Gyamfi MA и др. Оценка генетических полиморфизмов CYP2A6 как детерминант курения и риска рака легких, связанного с курением, у курящих мужчин-японцев.Канцерогенез. 2004. 25: 2451–2458. [PubMed] [Google Scholar] 44. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, Pike MC, Kolonel LN и др. Этнические и расовые различия в риске рака легких, связанного с курением. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лессов-Шлаггар CN, Пергадия М.Л., Хроян Т.В., Swan GE. Генетика никотиновой зависимости и фармакотерапия. Biochem. Pharmacol. 2008. 75: 178–195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Пергадия М.Л., Хит А.С., Мартин Н.Г., Мэдден, Пенсильвания.Генетический анализ никотиновой отмены DSM-IV у взрослых близнецов. Psychol. Med. 2006; 36: 963–972. [PubMed] [Google Scholar] 47. Хо МК, Тиндейл РФ. Обзор фармакогеномики курения сигарет. Фармакогеномика J. 2007; 7: 81–98. [PubMed] [Google Scholar] 48. Берут Л.Дж., Мэдден П.А., Бреслау Н., Джонсон Е.О., Хацуками Д. и др. Новые гены, выявленные в ходе широкомасштабного исследования ассоциации генома для выявления никотиновой зависимости. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 24–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49.Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, Chase GA, Konvicka K, et al. Гены холинергических никотиновых рецепторов участвовали в исследовании ассоциации никотиновой зависимости, нацеленном на 348 генов-кандидатов с 3713 SNP. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 36–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т., Джонсон С., Вальтер Д., Роуз Дж. Молекулярная генетика никотиновой зависимости и воздержания: полногеномная ассоциация с использованием 520 000 SNP. BMC Genet. 2007; 8: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Кауэр Я.А., Маленка ЖК. Синаптическая пластичность и зависимость. Nat. Rev. Neurosci. 2007. 8: 844–858. [PubMed] [Google Scholar] 52. Лассер К., Бойд Дж. У., Вулхандлер С., Химмельштейн Д. Ю., Маккормик Д., Бор DH. Курение и психические заболевания: исследование распространенности среди населения. ДЖАМА. 2000. 284: 2606–2610. [PubMed] [Google Scholar] 53. Кальман Д., Мориссетт С.Б., Джордж Т.П. Сопутствующие заболевания курения у пациентов с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Являюсь. J. Addict. 2005. 14: 106–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54.Кови Л.С., Глассман А.Х., Стетнер Ф. Большая депрессия после отказа от курения. Являюсь. J. Психиатрия. 1997. 154: 263–265. [PubMed] [Google Scholar] 55. Кендлер К.С., Нил М.С., Маклин С.Дж., Хит А.С., Ивз Л.Дж., Кесслер Р.К. Курение и большая депрессия. Причинно-следственный анализ. Arch. Генеральная психиатрия. 1993; 50: 36–43. [PubMed] [Google Scholar] 56. Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V и др. Семейная передача зависимости от психоактивных веществ: алкоголь, марихуана, кокаин и привычное курение: отчет Совместного исследования генетики алкоголизма.Arch. Генеральная психиатрия. 1998; 55: 982–988. [PubMed] [Google Scholar] 57. Мартин Л.Ф., Фридман Р. Шизофрения и никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа7. Int. Rev. Neurobiol. 2007. 78: 225–246. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шайтл Р.Д., Сильвер А.А., Лукас Р.Дж., Ньюман МБ, Шихан Д.В., Санберг ПР. Никотиновые рецепторы ацетилхолина как мишени для антидепрессантов. Мол. Психиатрия. 2002; 7: 525–535. [PubMed] [Google Scholar] 59. Колтон CW, Мандершайд RW. Соответствие повышенных показателей смертности, потенциальных потерянных лет жизни и причин смерти среди клиентов общественного психического здоровья в восьми штатах.Пред. Хронический дис. 2006; 3: A42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Hurt RD, Offord KP, Croghan IT, Gomez-Dahl L, Kottke TE и др. Смертность после лечения наркозависимости в стационаре. Роль употребления табака в когорте сообщества. ДЖАМА. 1996; 275: 1097–1103. [PubMed] [Google Scholar] 61. Batra A, Klingler K, Landfeldt B, Friederich HM, Westin A, Danielsson T. Лечение снижения курения с помощью 4-мг никотиновой жевательной резинки: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Clin. Pharmacol. Ther.2005. 78: 689–696. [PubMed] [Google Scholar] 62. Benowitz NL. Курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология и значение для лечения. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 46: 91–111. [PubMed] [Google Scholar] 63. Элиассон Б. Курение сигарет и диабет. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 405–413. [PubMed] [Google Scholar] 64. Пураник Р., Челермайер Д.С. Курение и функция эндотелия. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 443–458. [PubMed] [Google Scholar] 65. Беновиц Н. Л., Гурли С. Г.. Сердечно-сосудистая токсичность никотина: последствия для заместительной никотиновой терапии.Варенье. Coll. Кардиол. 1997; 29: 1422–1431. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джозеф А.М., Норман С.М., Ферри Л.Х., Прочазка А.В., Вестман Э.С. и др. Безопасность трансдермального никотина как средства прекращения курения у пациентов с сердечными заболеваниями. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1792–1798. [PubMed] [Google Scholar] 67. Веннберг П., Элиассон М., Халлманс Г., Йоханссон Л., Боман К., Янссон Дж. Х. Риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди потребителей нюхательного табака, курящих или не курящих в анамнезе. Дж.Междунар. Med. 2007. 262: 360–367. [PubMed] [Google Scholar] 68. Зейдлер Р., Альберманн К., Ланг С. Никотин и апоптоз. Апоптоз. 2007; 12: 1927–1943. [PubMed] [Google Scholar] 69. Кук Дж. П., Биттерман Х. Никотин и ангиогенез: новая парадигма болезней, связанных с табаком. Аня. Med. 2004; 36: 33–40. [PubMed] [Google Scholar] 70. Хенли С.Дж., Коннелл С.Дж., Рихтер П., Хустен С., Печачек Т. и др. Смертность от болезней, связанных с курением, среди мужчин, перешедших с сигарет на плевание табака. Тоб. Контроль. 2007; 16: 22–28.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Ло Дж., Е В., Зендехдел К., Адами Дж., Адами Х.О. и др. Пероральное употребление шведского влажного нюхательного табака (снюса) и риск рака ротовой полости, легких и поджелудочной железы у мужчин-строителей: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2007; 369: 2015–2020. [PubMed] [Google Scholar] 72. Коэн G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов. Proc. Natl. Акад. Sci.СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005; 102: 3817–3821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Англия Л. Дж., Левин Р. Дж., Миллс Дж. Л., Клебанофф М. А., Ю. К. Ф., Кнаттингиус С. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003; 189: 939–943. [PubMed] [Google Scholar] 74. Мёллер А.М., Виллебро Н., Педерсен Т., Тоннесен Х. Влияние предоперационного курения на послеоперационные осложнения: рандомизированное клиническое испытание. Ланцет. 2002; 359: 114–117. [PubMed] [Google Scholar] 75. Руководство по клинической практике лечения употребления табака и зависимости: 2008 г.Отчет службы общественного здравоохранения США. Являюсь. J. Prev. Med. 2008. 35: 158–176. Обновлять. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Henningfield JE. Никотиновые препараты для отказа от курения. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1196–1197. [PubMed] [Google Scholar] 77. Патерсон Н. Е., Бальфур Д. Д., Марку А. Хронический бупропион ослаблял ангедонический компонент отмены никотина у крыс посредством ингибирования обратного захвата дофамина в оболочке прилежащего ядра. Евро. J. Neurosci. 2007. 25: 3099–3108. [PubMed] [Google Scholar] 78.Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Бупропион — антагонист никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321–327. [PubMed] [Google Scholar] 79. Коу Дж. У., Брукс П. Р., Ветелино М. Г., Вирц М. С., Арнольд Е. П. и др. Варениклин: частичный агонист никотиновых рецепторов альфа4бета2 для отказа от курения. J. Med. Chem. 2005. 48: 3474–3477. [PubMed] [Google Scholar] 80. Гонзалес Д., Реннард С.И., Нидес М., Онкен С., Азулай С. и др. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2, против бупропиона с замедленным высвобождением и плацебо для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2006; 296: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 81. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR. Влияние поддерживающей терапии варениклином на отказ от курения: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2006; 296: 64–71. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кэхилл К., Ашер М. Антагонисты рецепторов каннабиноидов типа 1 (римонабант) для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Rev.2007 Mar; CD005353. [PubMed] [Google Scholar] 83. Хацуками Д.К., Реннард С., Джоренби Д., Фиоре М., Купмайнерс Дж. И др.Безопасность и иммуногенность никотиновой конъюгированной вакцины для курильщиков. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 78: 456–467. [PubMed] [Google Scholar] 84. Siu EC, Tyndale RF. Неникотиновые препараты для отказа от курения. Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007; 47: 541–564. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лерман Ч., Кауфманн В., Руксталис М., Паттерсон Ф., Перкинс К. и др. Индивидуализация никотиновой заместительной терапии для лечения табачной зависимости: рандомизированное исследование. Аня. Междунар. Med. 2004. 140: 426–433.[PubMed] [Google Scholar] 86. Ли А.М., Джепсон С., Хоффманн Э., Эпштейн Л., Ястреб Л.В. и др. Генотип CYP2B6 влияет на показатели воздержания в испытании по отказу от курения бупропиона. Биол. Психиатрия. 2007; 62: 635–641. [PubMed] [Google Scholar] 87. Лерман С., Тиндейл Р., Паттерсон Ф., Вилейто Е.П., Шилдс П.Г. и др. Соотношение метаболитов никотина определяет эффективность трансдермального никотина для прекращения курения. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 600–608. [PubMed] [Google Scholar] 88. Паттерсон Ф., Шнолль Р.А., Вилейто Е.П., Пинто А., Эпштейн Л.Х. и др.На пути к индивидуальной терапии для прекращения курения: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бупропиона. Clin. Pharmacol. Ther. 2008. 84: 320–325. [PubMed] [Google Scholar]

Зависимость, болезнь, вызванная курением, и терапия

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010, 27 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2946180

NIHMSID: NIHMS235120

Департамент медицины и биофармацевтических наук, Отдел клинической фармакологии и экспериментальной терапии, Сан-Франциско Больничный медицинский центр Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния 94143-1220; удэ.fscu.HGFSdeM@ztiwoneBN См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Никотин поддерживает табачную зависимость, главную причину инвалидности и преждевременной смерти. Никотин связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, облегчая высвобождение нейромедиаторов и тем самым опосредуя комплексные действия никотина у потребителей табака. Высвобождение дофамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты особенно важно в развитии никотиновой зависимости, а фактор высвобождения кортикотропина, по-видимому, способствует отмене никотина.Никотиновая зависимость передается по наследству. Генетические исследования указывают на роль подтипов никотиновых рецепторов, а также генов, участвующих в нейропластичности и обучении, в развитии зависимости. Никотин в основном метаболизируется CYP2A6, и вариабельность скорости метаболизма способствует уязвимости к табачной зависимости, реакции на лечение для прекращения курения и риску рака легких. Табачная зависимость гораздо чаще встречается у лиц с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, которые составляют значительную часть нынешних курильщиков.Фармакотерапевтические подходы к табачной зависимости включают замену никотина, бупропион и варениклин, последний является частичным агонистом селективных рецепторов никотина.

Ключевые слова: никотин, зависимость, курение, фармакогенетика, варениклин, бупропион

ВВЕДЕНИЕ

Использование никотина поддерживает табачную зависимость, которая, в свою очередь, вызывает разрушительные проблемы со здоровьем, включая болезни сердца, болезни легких и рак, а также повышенную восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям.Курение вредит почти каждому органу тела (1). Отказ от курения в любом возрасте приводит к значительному снижению связанных с этим рисков, и подавляющее большинство курильщиков в США проявляют интерес к отказу от курения (2). Однако, несмотря на эти факты, примерно 80% курильщиков, которые пытаются бросить курить по собственному желанию, рецидивируют в течение первого месяца воздержания, и только примерно 3% продолжают воздерживаться в течение шести месяцев. Это иллюстрирует мощную силу табачной зависимости и хронический характер расстройства.

Хотя большая часть токсичности курения связана с другими компонентами сигаретного дыма, привыкание к табаку вызывает прежде всего фармакологические эффекты никотина. Понимание того, как никотин вызывает зависимость и влияет на курение, обеспечивает необходимую основу для оптимального вмешательства в отказ от курения. В этой статье рассматривается нейробиология никотиновой зависимости и абстиненции, а также ее значение для терапии никотиновой зависимости.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейрофармакология

Никотин — это третичный амин, состоящий из пиридина и пирролидинового кольца.(S) -никотин, содержащийся в табаке, стереоселективно связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами (nAChR). (R) -никотин, обнаруженный в небольших количествах в сигаретном дыме из-за рацемизации в процессе пиролиза, является слабым агонистом nAChR.

Когда человек вдыхает дым от сигареты, никотин выделяется из табака и переносится частицами дыма в легкие, где он быстро всасывается в легочные венозные сосуды. Затем он попадает в артериальное кровообращение и быстро перемещается в мозг.Никотин легко диффундирует в ткани мозга, где он связывается с nAChR, которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. Когда холинергический агонист связывается с внешней стороной канала, канал открывается, позволяя проникать катионам, включая натрий и кальций. Эти катионы дополнительно активируют зависимые от напряжения кальциевые каналы, обеспечивая дальнейшее поступление кальция.

Комплекс nAChR состоит из пяти субъединиц и обнаруживается как в периферической, так и в центральной нервной системе (3). В головном мозге млекопитающих насчитывается до девяти субъединиц α (от α ₂ до α ₁₀ ) и трех субъединиц β (от β ₂ до β ₄ ).Наиболее распространенными подтипами рецепторов в мозге человека являются α ₄ β ₂ , α ₃ β ₄ и α ₇ (гомомерный). Подтип рецептора α ₄ β ₂ * (звездочка указывает на возможное присутствие других субъединиц в рецепторе) преобладает в мозге человека и считается основным рецептором, опосредующим никотиновую зависимость. У мышей отключение гена субъединицы β ₂ устраняет поведенческие эффекты никотина, так что никотин больше не выделяет дофамин в головном мозге и не поддерживает самостоятельное введение (4).Повторная вставка гена субъединицы β ₂ в вентральную тегментальную область мыши с нокаутом β ₂ восстанавливает поведенческие реакции на никотин (5). Субъединица α ₄ , по-видимому, является важным детерминантом чувствительности к никотину. У мышей точечная мутация одного нуклеотида в порообразующей области приводит к рецептору, который является сверхчувствительным к действию никотина (6). Эта мутация делает мышей более чувствительными к никотин-индуцированному поведению за вознаграждение, а также к влиянию на толерантность и сенсибилизацию.Считается, что α ₃ β ₄ nAChR опосредует сердечно-сосудистые эффекты никотина (7). Считается, что гомомерный nAChR α ₇ участвует в быстрой синаптической передаче и может играть роль в обучении (8) и сенсорном гейтинге (9). Рецептор α ₄ β ₂ * может включать субъединицы α ₅ , α ₆ и / или β ₃ , которые могут модулировать чувствительность и функцию рецептора. Например, мыши с нокаутом α5 менее чувствительны к никотин-индуцированным припадкам и гиполокомоции (10).

Исследования изображений головного мозга демонстрируют, что никотин резко увеличивает активность в префронтальной коре, таламусе и зрительной системе, что согласуется с активацией кортикобазальных ганглиев-таламических цепей головного мозга (11). Стимуляция центральных nAChR никотином приводит к высвобождению различных нейромедиаторов в головном мозге, в первую очередь дофамина. Никотин вызывает выброс дофамина в мезолимбической области, полосатом теле и лобной коре. Особое значение имеют дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области среднего мозга и высвобождение дофамина в оболочке прилежащего ядра, поскольку этот путь, по-видимому, имеет решающее значение для поощрения, вызванного лекарством (12, 13).Другие нейротрансмиттеры, включая норадреналин, ацетилхолин, серотонин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и эндорфины, также высвобождаются, опосредуя различное поведение никотина.

Большая часть никотин-опосредованного высвобождения нейромедиаторов происходит посредством модуляции пресинаптических nAChR, хотя также происходит прямое высвобождение нейротрансмиттеров (14). Высвобождению дофамина способствует никотин-опосредованное увеличение высвобождения глутамата и, при длительном лечении, ингибирование высвобождения ГАМК (15).В дополнение к прямой и косвенной стимуляции высвобождения нейротрансмиттеров, хроническое курение (но не введение никотина) снижает активность моноаминоксидазы A и B в головном мозге (MAOA и MAOB), что, как ожидается, приведет к увеличению уровней моноаминергических нейромедиаторов, таких как дофамин и норадреналин в синапсах , таким образом усиливая действие никотина и способствуя развитию зависимости (16). Ингибирование МАО облегчает самовведение никотина у крыс, подтверждая идею о том, что ингибирование МАО взаимодействует с никотином, усиливая табачную зависимость (17).

Высвобождение дофамина сигнализирует о приятном переживании и имеет решающее значение для усиливающих эффектов никотина и других наркотиков (13). Химическое или анатомическое повреждение дофаминовых нейронов в головном мозге предотвращает самовведение никотина у крыс. Когда внутричерепная самостимуляция используется в качестве модели поощрения мозга у крыс, никотин резко снижает порог самостимуляции (18). Таким образом, за счет воздействия на высвобождение дофамина острое введение никотина увеличивает функцию вознаграждения мозга.Аналогичным образом, синдром отмены никотина связан со значительным повышением порога вознаграждения внутричерепной самостимуляции, что согласуется с недостаточным высвобождением дофамина и снижением вознаграждения (19). Снижение функции вознаграждения мозга, возникающее во время отмены никотина, является важным компонентом никотиновой зависимости и ключевым препятствием на пути к воздержанию.

При многократном воздействии никотина развивается толерантность (нейроадаптация) к некоторым, но не всем эффектам никотина (20). Одновременно с этой нейроадаптацией происходит увеличение количества сайтов связывания nAChR в головном мозге.Это увеличение, как полагают, представляет собой активацию в ответ на никотин-опосредованную десенсибилизацию рецепторов. Эта десенсибилизация может играть роль в толерантности к никотину и зависимости. Было высказано предположение, что симптомы тяги и отмены начинаются у хронических курильщиков, когда ранее десенсибилизированные α ₄ β ₂ * nAChR становятся незанятыми и восстанавливаются до ответного состояния в периоды воздержания, например, во время ночного сна (21). Таким образом, связывание никотина и снижение чувствительности этих рецепторов во время курения может облегчить тягу и отмену.Идея о том, что десенсибилизация nAChR происходит у обычного курильщика, подтверждается исследованием изображений мозга, показывающим, что курение сигарет в количествах, используемых типичными ежедневными курильщиками, поддерживает почти полное насыщение — и, следовательно, десенсибилизацию — nAChR мозга (22). Предполагается, что курильщики поддерживают α ₄ β ₂ * nAChR в десенсибилизированном состоянии, чтобы избежать абстиненции. Другая теория заключается в том, что условные сигналы курения поддерживают курение в периоды насыщения и десенсибилизации nAChR мозга (23, 24).На самом деле, эти две теории могут дополнять друг друга: курильщики могут продолжать курить в течение дня, чтобы поддерживать уровень никотина в плазме, который предотвращает возникновение абстинентного синдрома, а также могут продолжать получать некоторые положительные эффекты от условных подкреплений, связанных с курением, таких как вкус и ощущение дыма (23). Обусловленность как компонент зависимости более подробно обсуждается ниже.

Никотиновая абстиненция связана с негативным эмоциональным состоянием, включая тревогу и ощущение повышенного стресса, которые могут представлять собой мощные стимулы для возврата к употреблению табака.Есть свидетельства того, что активация системы рецепторов экстрагипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1 способствует негативному влиянию во время отмены никотина. Во время ускоренной отмены никотина у крыс, которая связана с тревожным поведением, CRF высвобождается в центральном ядре миндалины (25). Активация CRF вызывает тревожное поведение, а фармакологическая блокада рецепторов CRF1 подавляет анксиогенные эффекты отмены никотина. Также было показано, что блокирование никотинового рецептора CRF1 предотвращает увеличение самовведения никотина, которое происходит во время воздержания от принудительного введения никотина у крыс.

Отказ от других наркотиков, таких как алкоголь, кокаин, опиаты и каннабиноиды, также связан с активацией экстрагипоталамической системы CRF, что позволяет предположить, что это общий механизм аффективных проявлений отмены наркотиков. Таким образом, как гипоактивность дофаминергической системы, так и активация системы CRF, по-видимому, опосредуют симптомы отмены никотина, которые часто провоцируют возврат к курению.

Психоактивные эффекты никотина и отмены никотина

У людей никотин из табака вызывает стимуляцию и удовольствие, а также снижает стресс и тревогу.Курильщики начинают использовать никотин, чтобы регулировать уровень своего возбуждения и контролировать настроение в повседневной жизни. Курение может улучшить концентрацию, время реакции и выполнение определенных задач. Когда человек бросает курить, появляются симптомы отмены никотина. К ним относятся раздражительность, подавленное настроение, беспокойство, беспокойство, проблемы в отношениях с друзьями и семьей, трудности с концентрацией внимания, повышенный голод и прием пищи, бессонница и тяга к табаку (26). Никотиновая абстиненция у нелеченных курильщиков вызывает расстройства настроения, сопоставимые по интенсивности с теми, которые наблюдаются у амбулаторных психиатрических больных (27).Гедоническая дисрегуляция, ощущение того, что в жизни мало удовольствия и что деятельность, которая когда-то приносила удовлетворение, больше не приносит удовольствия, наблюдается при отказе от никотина и других злоупотребляющих наркотиками (28). Предполагается, что относительный дефицит высвобождения дофамина после длительного воздействия никотина является причиной многих расстройств настроения и ангедонии, а также тяги к табаку, которая может сохраняться у курильщиков в течение длительного времени после того, как они бросили курить.

Таким образом, фармакологические основы никотиновой зависимости можно рассматривать как комбинацию положительных подкреплений, таких как улучшение настроения или функционирования, а также предотвращение негативных последствий предшествующего употребления наркотиков, то есть облегчения симптомов отмены — в ситуациях, когда никотин недоступен.В дополнение к этим прямым фармакологическим механизмам, в развитии табачной зависимости важную роль играет обусловливание.

Обусловленное поведение и никотиновая зависимость

Любое поведение, связанное с употреблением наркотиков, приобретается в результате воспитания. Поведение, связанное с употреблением наркотиков, становится более вероятным или подкрепляется последствиями фармакологического действия препарата, как обсуждалось выше для никотина. В то же время пользователь начинает связывать определенные настроения, ситуации или факторы окружающей среды с положительными эффектами препарата.Сенсорные сигналы респираторного тракта, связанные с курением табака, представляют собой тип условного подкрепления, который, как было показано, играет важную роль в регулировании курения и тяги к курению, а также в положительных эффектах курения (29, 30).

Связь между такими сигналами и ожидаемыми эффектами лекарства и возникающим в результате побуждением к употреблению наркотика является разновидностью обусловливания. Исследования на животных показывают, что воздействие никотина усиливает поведенческий контроль условных стимулов, что может способствовать компульсивности курения (31).Более того, экспериментальные исследования на никотинзависимых крысах показывают, что обусловленные никотиновой абстиненцией условные стимулы усиливают величину никотиновой отмены, включая повышение порога вознаграждения мозга (32). Таким образом, сигналы, связанные с отменой никотина, могут снижать функцию вознаграждения мозга.

Курение сигарет частично поддерживается за счет такого кондиционирования. Люди обычно курят сигареты в определенных ситуациях, например, после еды, за чашкой кофе или алкогольного напитка или в компании курящих друзей.Связь между курением и другими повторяющимися событиями приводит к тому, что окружающие ситуации становятся мощным сигналом для побуждения к курению. Точно так же аспекты процесса приема наркотиков, такие как манипуляции с курительными материалами, или вкус, запах или ощущение дыма в горле, становятся связанными с приятными эффектами курения. Даже неприятное настроение может стать условным сигналом к ​​курению. Например, курильщик может узнать, что отсутствие сигареты вызывает раздражительность (общий симптом синдрома никотиновой абстиненции), а курение сигареты приносит облегчение.После неоднократных опытов такого рода курильщик может начать рассматривать раздражительность от любого источника, такого как стресс или разочарование, как сигнал к курению. Исследования функциональной визуализации показывают, что воздействие сигналов, связанных с наркотиками, активирует корковые области мозга, включая островок. Курильщики, получившие повреждение островка (например, из-за травмы головного мозга), с большей вероятностью бросят курить вскоре после травмы, с большей вероятностью будут воздерживаться и с меньшей вероятностью будут испытывать сознательное побуждение к курению по сравнению с курильщиками с травмой головного мозга. это не влияет на островок (33).

Хотя обусловленность становится важным элементом наркозависимости, обусловленность развивается только из-за сочетания фармакологического действия препарата с поведением. Было высказано предположение, что кондиционирование служит для поддержания использования никотина в периоды десенсибилизации α ₄ β ₂ * nAChR, при которых происходит потеря или уменьшение биологической реакции на никотин (23). Следовательно, кондиционированные подкрепляющие вещества могут быть основной мотивацией к курению в периоды, когда десенсибилизация предотвращает подкрепляющие эффекты никотина, получаемого от курения.Эта взаимосвязь возобновляется на циклической основе: после периода воздержания, когда α ₄ β ₂ * nAChR снова становятся чувствительными, вознаграждающие эффекты курения восстанавливаются и снова сочетаются с сенсорными стимулами табака. курение, и связь этих двух факторов (стимула и вознаграждения) снова усиливается. Кондиционирование — главный фактор, который вызывает рецидив употребления наркотиков после периода прекращения. Его следует рассматривать как компонент консультирования и поведенческой терапии при наркозависимости.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА

Никотин — слабое основание (p K _a = 8,0). Всасывание через слизистые оболочки зависит от pH. Жевательный табак, нюхательный табак и никотиновая жевательная резинка забуферены щелочным pH для облегчения всасывания через слизистую оболочку щеки. Курение — это очень эффективная форма приема лекарств, поскольку лекарство быстро попадает в кровоток через легкие и попадает в мозг за секунды. Вдыхаемые препараты не проходят через кишечник и печень при первом прохождении.Чем быстрее скорость всасывания и поступления лекарства в мозг, тем сильнее прилив и тем больше усиливающее действие. Курение производит высокие концентрации лекарства в головном мозге, сравнимые с теми, которые наблюдаются после внутривенного введения. Ряд веществ, вызывающих злоупотребление, включая марихуану, кокаин, опиаты, фенциклидин и органические растворители, злоупотребляют ингаляционным путем, потому что доступ к мозгу очень быстрый. Процесс курения также позволяет точно титровать дозу, поэтому курильщик может получить желаемый эффект.

Никотин быстро и широко метаболизируется в печени, в первую очередь печеночным ферментом CYP2A6 (и в меньшей степени CYP2B6 и CYP2E1) до котинина (34). Метаболит котинин широко используется в качестве количественного маркера воздействия никотина и полезен в качестве диагностического теста при употреблении табака и в качестве меры соблюдения режима лечения для прекращения курения. Котинин впоследствии метаболизируется до транс-3′-гидроксикотинина (3HC) исключительно или почти исключительно под действием CYP2A6.Отношение 3HC к котинину можно использовать в качестве фенотипического маркера активности CYP2A6 и скорости метаболизма никотина (35). Период полураспада никотина составляет в среднем ~ 2 часа, в то время как период полураспада котинина составляет в среднем ~ 16 часов. Уровни котинина у курильщиков довольно стабильны в течение дня; Поскольку уровни 3HC ограничены образованием, соотношение 3HC и котинина также довольно стабильно. Это соотношение можно измерить в крови, слюне или моче людей, употребляющих табак, на основе потребления никотина из табака.Никотин и котинин также метаболизируются путем глюкуронизации, в первую очередь, как считается, через UGT 1A4, 1A9 и 2B10 (34). Хотя глюкуронизация обычно является второстепенным путем метаболизма никотина, у людей с низкой активностью CYP2A6 глюкуронизация может быть основным фактором, определяющим клиренс никотина.

Значительный генетический полиморфизм активности CYP2A6 и UGT связан с широкой индивидуальной изменчивостью и расовыми различиями в скорости метаболизма никотина (36, 37). Азиаты и афроамериканцы усваивают никотин в среднем медленнее, чем жители европеоидной расы или выходцы из Латинской Америки (38, 39).Половые гормоны также существенно влияют на активность CYP2A6. Скорость метаболизма никотина у женщин выше, чем у мужчин (40). Среди женщин метаболизм никотина быстрее у женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, и даже быстрее во время беременности по сравнению с другими женщинами.

От сигареты к сигарете наблюдаются значительные колебания уровня от пика до минимума. Однако, в соответствии с периодом полураспада, равным двум часам, никотин накапливается в организме за шесть-девять часов регулярного курения.Таким образом, курение приводит не к прерывистому и кратковременному воздействию никотина, а к воздействию, которое длится 24 часа в сутки. Артерио-венозные различия в концентрации никотина во время курения сигарет значительны: артериальные уровни превышают венозные до десяти раз (41). Сохранение никотина в мозге в течение дня и ночи приводит к изменениям в структуре и функции никотиновых рецепторов и во внутриклеточных процессах нейроадаптации, как упоминалось ранее.

МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА КАК ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАБАКА И РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Поскольку курильщики регулируют потребление никотина для поддержания определенного уровня никотина в организме в течение дня, ожидается, что люди, которые усваивают никотин быстрее, будут выкуривать больше сигарет. курят в день по сравнению с более медленными метаболизаторами. Похоже, что это так. Генетически слабые метаболизаторы (например, люди с вариантными генами CYP2A6, связанными со значительным снижением активности ферментов) выкуривают в среднем меньше сигарет в день и, как правило, имеют более высокий уровень окиси углерода, чем нормальные метаболизаторы (37).Кроме того, генетически медленные метаболизаторы, по-видимому, менее зависимы, основываясь на наблюдении, что доля медленных метаболизаторов в популяции курильщиков уменьшается с увеличением возраста группы курильщиков, предполагая, что медленные метаболизаторы с большей вероятностью бросят курить. В популяции азиатских курильщиков и белых курильщиков клиренс никотина, оцененный с помощью внутривенной инфузии никотина, меченного дейтерием, положительно коррелировал с количеством выкуриваемых сигарет в день и потреблением никотина на сигарету, что подтверждает идею о том, что клиренс влияет на курение (39). ).

Генетическая изменчивость CYP2A6 может влиять на риск рака, вызванного курением, не только воздействуя на курение, но и по механизму. Считается, что специфический для табака нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) способствует развитию рака легких и, возможно, рака поджелудочной железы. Этот нитрозамин частично активируется в канцероген с помощью CYP2A6 (42). Следовательно, от курильщика с медленным метаболизмом можно ожидать, что он будет поглощать меньше дыма на сигарету и биоактивировать меньше принимаемых NNK по сравнению с нормальным метаболизатором.Несколько исследований подтверждают эту гипотезу, показывая, что медленные метаболизаторы имеют более низкий риск рака легких по сравнению с нормальными метаболизаторами, хотя некоторые исследования не подтверждают эту связь (43). Генетическая изменчивость активности CYP2A6 также может объяснять некоторые расовые различия в риске рака легких, такие как более низкий риск у азиатов, которые имеют более низкую активность CYP2A6 и более медленный клиренс никотина в среднем по сравнению с белыми (37, 39). Однако этот механизм, по-видимому, не работает для курильщиков афроамериканского происхождения, которые также с большей вероятностью являются медленными метаболизаторами CYP2A6, но имеют более высокий риск рака по сравнению с белыми (38, 44).

ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ К НИКОТИНАМ

Исследования с близнецами указывают на высокую степень наследственности (~ 50%) распространенности курения сигарет и способности бросить курить (зависимость), а также количества выкуриваемых сигарет в день (45). Исследования с близнецами даже демонстрируют наследственность по природе конкретных симптомов, возникающих, когда курильщик бросил курить (46).

В ходе многочисленных исследований предпринимались попытки идентифицировать гены, лежащие в основе никотиновой зависимости, как обобщено в недавнем обзоре (45).Изучение генетики никотиновой зависимости и курения проблематично, потому что сложное поведение, такое как курение, определяется множеством генов, а также факторами окружающей среды, и потому что существует множество различных фенотипов зависимости, которые могут быть изучены, которые могут иметь разные генетические основы. Исследования семейных связей и исследования ассоциации генов-кандидатов предложили ряд локусов или конкретных генов, которые связаны с курением, хотя фенотипы курения значительно различаются от исследования к исследованию.Гены-кандидаты, кодирующие подтипы никотиновых рецепторов, дофаминовые рецепторы или переносчики, рецепторы ГАМК и другие, были идентифицированы в различных исследованиях как связанные с различными аспектами курения (47). Однако последующие исследования не воспроизвели многие из этих более ранних результатов.

Недавние полногеномные исследования ассоциации указывают на несколько генов, которые являются многообещающими сигналами для генетических детерминант никотиновой зависимости. Берут, Сакконе и его коллеги изучали фенотип, который, как считается, отражает уязвимость к зависимости от никотина (48, 49).Все испытуемые должны были выкурить 100 сигарет за всю жизнь, и группы сравнения включали тех, кто стал зависимым от никотина, по сравнению с теми, кто не стал зависимым. Сигналы генотипа из полногеномных исследований ассоциации были использованы для руководства второй фазой исследования ассоциации генов-кандидатов, что привело к нескольким сильным генетическим ассоциациям. Наиболее заметными были генный комплекс никотиновых рецепторов α-5, α-3 и β-4, нейрексин 1, VPS13A (вакуолярный сортирующий белок), KCNJ6 (калиевый канал) и ген рецептора GABA A4.Интересно, что некоторые из этих генов, такие как ген нейрексина 1, являются генами, связанными с клеточной коммуникацией. Другие общегеномные исследования ассоциации выявили ряд генов, влияющих на клеточную адгезию и молекулы внеклеточного матрикса, которые являются общими для различных зависимостей, что согласуется с идеей о том, что нейронная пластичность и обучение являются ключевыми детерминантами индивидуальных различий в уязвимости к никотину, а также других факторов. наркозависимость (50, 51).

ЗАВИСИМОСТЬ НИКОТИНА И ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ КОМОРБИДНОСТЬ

Табачная зависимость гораздо более распространена среди людей с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.Эти люди потребляют 44% всех сигарет, продаваемых в США, несмотря на то, что они составляют всего 22% населения (52). Более 40% курильщиков сообщили о наличии психического расстройства в прошлом месяце, а 60% испытали психическое расстройство в течение своей жизни (52). Распространенность курения выше среди пациентов с диагнозом шизофрения, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожного расстройства, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, посттравматического стрессового расстройства, злоупотребления алкоголем и запрещенными наркотиками, чем среди населения в целом.Пациенты с более тяжелыми психическими симптомами чаще курят (53). Курильщики с большой депрессией в анамнезе имеют повышенный риск депрессии после отказа от курения (54).

Считается, что в основе коморбидной никотиновой зависимости и психических расстройств лежат несколько механизмов. По-видимому, существует общая генетическая предрасположенность к табачной зависимости со злоупотреблением алкоголем и большой депрессией (55, 56). Никотин также может лечить некоторые психические симптомы.Например, серотонин и норадреналин, выделяемые никотином в головном мозге, аналогичны нейрохимическим эффектам некоторых антидепрессантов. Никотин, действующий на α7 nAChR, может улучшить сенсорное гейтинг, что является аномальным для шизофреников (57). Можно ожидать, что улучшенное сенсорное управление, вторичное по отношению к потреблению никотина, повысит способность отсортировывать посторонние раздражители и, следовательно, улучшит внимание. Как упоминалось ранее, курение сигарет подавляет MAOA и MAOB (16). Ингибиторы МАО используются для лечения депрессии, что позволяет предположить, что курение сигарет может принести пользу пациентам с депрессией таким же образом.Есть данные, что чрезмерная холинергическая активность способствует депрессии (58). Как описано ранее, регулярное воздействие никотина может привести к десенсибилизации nAChR. Предполагается, что снижение чувствительности этих рецепторов приводит к стабилизации настроения и облегчению депрессии. Наконец, никотин, благодаря своему стимулирующему действию, может уменьшить неприятные седативные побочные эффекты психиатрических препаратов и седативный эффект от алкоголя, что является еще одним мотивом для употребления табака.

Отрицательные последствия употребления табака для здоровья людей с психическими заболеваниями и наркоманией весьма значительны.Люди с хроническими психическими заболеваниями умирают в среднем на 25 лет раньше, чем люди без этих расстройств, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых заболеваний и диабета (59). Значительное число преждевременных смертей, несомненно, вызвано курением. Среди хронических алкоголиков половина преждевременных смертей связана с курением сигарет (60). Лечение для прекращения курения затруднено у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями; но с учетом высокой распространенности курения среди этой группы населения и огромного бремени болезней, вызванных курением, разработка эффективных методов лечения для этой группы населения является важным приоритетом общественного здравоохранения.

ФАРМАКОДИНАМИКА НИКОТИНА: ВКЛАДЫ В ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С КУРЕНИЕМ

Поскольку никотин лежит в основе зависимости и поддерживает курение, логично рассматривать поддержание никотина в качестве потенциальной альтернативы курению для курильщиков, которые не могут бросить курить. Было показано, что назначение никотиновой заместительной терапии у курильщиков снижает уровень курения, а среди тех, кто сокращает курение, способствует прекращению курения (61). Однако доступные в настоящее время системы доставки никотина доставляют никотин в кровоток намного медленнее, чем при курении сигарет, поэтому для большинства курильщиков никотиновые лекарства не являются удовлетворительной заменой курению.Была предложена разработка приемлемой для потребителя системы доставки вдыхаемого никотина с кинетикой абсорбции, аналогичной кинетике сигареты, которая могла бы стать важным шагом вперед в достижении снижения вреда за счет поддержания уровня никотина.

Важным вопросом в продвижении поддержки никотина является безопасность никотина как такового. Без сомнения, никотиновые препараты намного безопаснее, чем курение сигарет, поскольку последнее доставляет курильщику не только столько или больше никотина, но и тысячи токсичных продуктов сгорания.Однако есть некоторые опасения, связанные с безопасностью длительного воздействия никотина, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, репродуктивные расстройства и замедленное заживление ран.

Никотин — это симпатомиметический препарат, который высвобождает катехоламины, увеличивает частоту сердечных сокращений и сократительную способность сердца, сужает кожные и коронарные кровеносные сосуды и временно повышает кровяное давление (62). Никотин также снижает чувствительность к инсулину и может усугубить или ускорить развитие диабета, а никотин может способствовать эндотелиальной дисфункции (63, 64).Эти различные эффекты никотина на сердечно-сосудистую систему теоретически могут способствовать атерогенезу и ускорять острые ишемические события у людей с ишемической болезнью сердца. Это вызывает особую озабоченность у курильщиков, принимающих никотиновые препараты, пока они все еще курят. Однако повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за никотиновых препаратов не является проблемой. Кривая доза-ответ для сердечно-сосудистых эффектов, таких как ускорение сердечного ритма или высвобождение катехоламинов, плоская, так что добавление никотиновых препаратов к курению не дает дальнейшего эффекта (65).Клинические испытания никотиновых пластырей у курильщиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями не показали повышенного риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (66). Кроме того, опыт шведских мужчин, долгое время употреблявших нюхательный табак, который доставляет никотин без продуктов сгорания, свидетельствует о незначительном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний или его отсутствии (67).

Никотин не является прямым канцерогеном, но есть опасения, что он может быть промотором опухоли. В исследованиях на животных никотин может ингибировать апоптоз, что приводит к нарушению уничтожения раковых клеток (68).Никотин также способствует ангиогенезу у животных, эффект, который может привести к большей инвазии опухоли и метастазированию (69). Не установлено, является ли никотин промотором рака у людей, но один отчет, который предполагает, что курильщики, переходящие на бездымный табак, могут иметь повышенный риск рака легких по сравнению с курильщиками, которые полностью бросили курить, вызывает обеспокоенность по поводу этой возможности (70). Воздействие нитрозаминов из бездымного табака также может объяснить или способствовать такому увеличению риска рака легких.Утверждению о том, что никотин способствует развитию рака, противоречат данные из Скандинавии, где среди мужчин очень распространено употребление нюхательного табака (снюса) с низким содержанием нитрозамина. Эпидемиологические исследования показывают, что употребление снюса связано с повышенным риском только рака поджелудочной железы, что было бы маловероятно для населения в целом, если бы никотин оказывал общее стимулирующее действие на опухоль (71).

Предполагаемые неблагоприятные репродуктивные эффекты никотина включают, в первую очередь, нейротератогенные эффекты плода (72). В общем, никотин нежелательно употреблять во время беременности, но если альтернативой является курение сигарет, то никотиновые препараты, несомненно, менее опасны.Употребление снюса беременными женщинами в Скандинавии связано с повышенным риском преэклампсии (73). Это контрастирует с уменьшением риска преэклампсии у курильщиков. Несоответствие между употреблением снюса и курением может быть связано с наличием в сигаретном дыме окиси углерода, который, как ожидается, будет иметь сосудорасширяющее действие, которое может противодействовать сосудосуживающему действию никотина. Никотин является сильнодействующим кожным сосудосуживающим средством и может ухудшить заживление ран. Однако клинические испытания с использованием никотинзамещающих препаратов для помощи в прекращении курения у хирургических пациентов показывают, что общий результат намного лучше у людей, использующих никотиновую терапию, которые бросили курить, по сравнению с продолжением курения (74).

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЛЯ ПОМОЩИ ОТКЛЮЧЕНИЮ КУРЕНИЯ

Полный обзор фармакологии препаратов, используемых для лечения табачной зависимости, выходит за рамки данной статьи. Основное внимание здесь уделяется механизмам действия и перспективам будущих методов лечения.

В настоящее время одобрено три класса лекарств для прекращения курения: никотинзамещающие препараты (пластырь, жевательная резинка, спрей, ингалятор и пастилки), бупропион и совсем недавно варениклин. Клинические испытания, хотя и не одобренные регулирующими органами для прекращения курения, также продемонстрировали эффективность нортриптилина и клонидина, которые считаются препаратами второго ряда (75).Все вышеупомянутые препараты показали свою эффективность в контролируемых клинических испытаниях с соотношением шансов от двух до четырех по сравнению с лечением плацебо. Показатели полного отказа от курения колеблются от 5 до 35%, в зависимости от препарата и интенсивности сопутствующего консультирования.

Никотиновая заместительная терапия

Никотиновые препараты воздействуют на nAChR, имитируя или заменяя эффекты никотина из табака. Считается, что препараты для замены никотина способствуют отказу от курения несколькими способами.Основное действие — облегчение абстинентного синдрома, когда человек прекращает употребление табака (76). Улучшение этих симптомов наблюдается при относительно низком уровне никотина в крови. Второй механизм положительного воздействия — это положительное подкрепление, особенно для эффекта возбуждения и снятия стресса. Степень положительного подкрепления связана со скоростью всасывания и максимальным уровнем никотина, достигнутым в артериальной крови. Положительное подкрепление наиболее актуально для составов с быстрой доставкой, таких как никотиновый назальный спрей и, в меньшей степени, никотиновая жевательная резинка, ингалятор и пастилки.Использование этих продуктов позволяет курильщикам дозировать никотин, когда у них возникает желание выкурить сигареты. Никотиновые пластыри, с другой стороны, доставляют никотин постепенно и вырабатывают устойчивый уровень никотина в течение дня, таким образом, не обеспечивая значительного положительного подкрепления.

Третий возможный механизм пользы связан со способностью никотиновых препаратов снижать чувствительность никотиновых рецепторов. Эта десенсибилизация приводит к снижению эффекта никотина от сигарет; е.g., когда человек бросает курить во время курса заместительной никотиновой терапии, сигарета приносит меньше удовольствия, и человек с меньшей вероятностью возобновит курение.

Бупропион

Бупропион продавался как антидепрессант до того, как он поступил на рынок для прекращения курения. Случайное наблюдение спонтанного отказа от курения среди ветеранов, получавших бупропион от депрессии, привело к исследованию бупропиона в качестве лекарства для прекращения курения. Бупропион увеличивает уровень дофамина и норэпинефрина в мозге, моделируя действие никотина на эти нейромедиаторы (77).Бупропион также обладает некоторой активностью по блокированию никотиновых рецепторов, что может способствовать снижению подкрепления от сигареты в случае промаха (78).

Варениклин

Варениклин был синтезирован с целью разработки специфического антагониста α ₄ β ₂ нАХР (79). Варениклин является аналогом цитизина, растительного алкалоида, который, как сообщается, дает некоторые преимущества при отказе от курения, но, как считается, в целом имеет низкую биодоступность при пероральном приеме.В исследованиях связывания рецепторов in vitro было показано, что варениклин имеет высокое сродство к α ₄ β ₂ nAChR и относительно небольшое влияние на другие подтипы nAChR или рецепторы нейротрансмиттеров. Варениклин является частичным агонистом рецептора α ₄ β ₂ in vivo, как показали исследования высвобождения дофамина, измеренные с помощью микродиализа в прилежащем ядре крыс в сознании (79). Никотин, полный агонист, вызывает значительное высвобождение дофамина. Варениклин вызывает меньшую реакцию, чем никотин (~ 50%), но в то же время блокирует эффекты любого никотина, добавленного в систему.Клинические испытания показали, что варениклин превосходит бупропион в способствовании прекращению курения, а длительное введение варениклина снижает вероятность рецидивов у курильщиков, которые воздерживались от курения через 12 недель после начальной терапии (80, 81).

Лекарства в разработке

Римонабант — антагонист каннабиноидных (CB-1) рецепторов, разработанный для лечения ожирения и метаболического синдрома. Клинические исследования также показали, что римонабант эффективен при отказе от курения (82).Считается, что каннабиноидные рецепторы способствуют усилению действия никотина. Римонабант не был одобрен FDA США из-за опасений по поводу неблагоприятных психоневрологических эффектов.

Никотиновые вакцины в настоящее время проходят клинические испытания (83). Острая иммунизация проводится с целью выработки антител к никотину. Антитело связывает никотин и замедляет его поступление в мозг, тем самым уменьшая усиливающий эффект курения сигарет. Никотиновая вакцина — логичный подход к предотвращению рецидива.

Другие потенциальные будущие лекарства для прекращения курения включают ингибиторы моноаминоксидазы (MAOA и MAOB), которые ингибируют метаболизм дофамина и, следовательно, повышают уровень дофамина в головном мозге, а также антагонисты и частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, которые модулируют активность рецепторов, участвующих в лекарственном препарате. — ищущее поведение (84). Ингибиторы активности CYP2A6 также были предложены в качестве средств для прекращения курения, которые работают за счет повышения уровня никотина в результате употребления табака и, таким образом, уменьшения позывов к курению.Метоксален и транилципромин подавляют активность CYP2A6 и замедляют метаболизм никотина, но оба обладают значительной токсичностью, что затрудняет рутинное клиническое использование. Наконец, новые селективные агонисты и антагонисты никотиновых холинергических рецепторов, помимо варениклина, находятся в стадии разработки.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТ НИКОТИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Несмотря на то, что ряд лекарств эффективны для ускорения отказа от курения, как обсуждалось выше, показатели успеха все еще относительно низки, и большинству курильщиков требуется несколько попыток бросить курить, прежде чем они бросят курить навсегда.Табачная зависимость отличается по своим проявлениям от человека к человеку. Существуют индивидуальные различия в характере подкрепления (то есть в том, какую пользу люди говорят, что они получают от курения), в симптомах абстиненции и в условных аспектах курения. Поэтому существует большой интерес к индивидуализации фармакотерапии для прекращения курения. Цель будет заключаться в выборе лекарств и дозировок с учетом индивидуальных особенностей курильщиков. В настоящее время областью большой исследовательской деятельности в этом отношении является фармакогенетика лечения никотиновой зависимости.Был проведен ряд фармакогенетических исследований, в которых основное внимание уделялось генам-кандидатам, связанным с никотиновым вознаграждением и путями метаболизма никотина (47). Например, сообщалось, что варианты в генах дофаминового рецептора D2, переносчика дофамина, дофамин-β-гидроксилазы и катехол-O-метилтрансферазы влияют на реакцию на трансдермальный никотин и / или бупропион. В клинических испытаниях бупропиона было обнаружено, что вариация гена опиатного рецептора mu 1 влияет на реакцию на трансдермальный никотин, а варианты гена CYP2B6 предсказывают ответ на плацебо (85, 86).На сегодняшний день воспроизведены лишь некоторые из этих результатов, и доля общей дисперсии реакции отказа от курения, объясняемой единичными генами-кандидатами, кажется небольшой. Текущие исследования сосредоточены на изучении нескольких генов и рассмотрении взаимодействия генов как предикторов результата лечения.

Учитывая тенденцию курильщиков регулировать потребление никотина, логично рассматривать гены метаболизма никотина, а именно CYP2A6, как потенциальные предикторы реакции на лечение для прекращения курения.К сожалению, распространенность вариантов гена CYP2A6 слишком мала, по крайней мере, у европейцев, чтобы можно было обнаружить значимые генетические ассоциации в большинстве исследований. Альтернативой генотипированию CYP2A6 является использование фенотипа для оценки скорости метаболизма никотина. Как упоминалось ранее, соотношение 3HC и котинина является фенотипическим маркером скорости метаболизма никотина (35), и это соотношение метаболитов изучалось как предиктор ответа на фармакотерапию. В одном исследовании по сравнению трансдермального никотина и никотинового назального спрея было показано, что соотношение метаболитов никотина является сильным предиктором прекращения курения как в конце лечения, так и через шесть месяцев у людей, получавших трансдермальный никотин, но не никотиновый назальный спрей ( 87).У курильщиков, получавших трансдермальный никотин, медленные метаболизаторы имели лучшую реакцию прекращения курения и более высокую концентрацию никотина в плазме при использовании пластыря по сравнению с более быстрыми метаболизаторами, что позволяет предположить, что более высокие уровни никотина могут быть ответственны за лучший результат прекращения курения. Напротив, курильщики, получавшие никотиновый назальный спрей, не показали различий в концентрации никотина в плазме как функции скорости метаболизма никотина, что согласуется с идеей о том, что никотин из спрея титруется курильщиком до желаемого эффекта.

В другом недавнем исследовании изучалась связь между соотношением метаболитов никотина и ответом на лечение бупропионом (88). Более быстрый метаболизм никотина был связан с более низким уровнем успеха в прекращении курения в группе, получавшей плацебо, но среди курильщиков, получавших бупропион, скорость метаболизма никотина не оказывала различного влияния. Этот вывод согласуется с идеей, что быстрые метаболизаторы никотина, как правило, более зависимы и им труднее бросить курить по сравнению с медленными метаболизаторами.Механизм такой взаимосвязи не доказан, но может быть связан с более быстрым периодом полувыведения в быстрых метаболизаторах. Ожидается, что более быстрое выведение приведет к более серьезным симптомам отмены и, следовательно, к большему принуждению к следующей сигарете. Вдобавок более быстрое выведение никотина из мозга у быстрых метаболизаторов, как ожидается, будет связано с более быстрой потерей толерантности между сигаретами и, следовательно, с большим эффектом от никотина в следующей сигарете, что также усилит зависимость.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы потенциально проверить идею адаптации типа или дозы фармакотерапии с использованием фенотипов или генотипов скорости метаболизма никотина.

БЛАГОДАРНОСТИ

Усилия доктора Беновица были частично поддержаны грантами Службы общественного здравоохранения США DA02277 и DA20830. Автор благодарит Марка Олмстеда за отличную редакционную помощь.

Footnotes

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Д-р Беновиц работал платным консультантом в нескольких фармацевтических компаниях, продающих лекарства для прекращения курения.Он также был платным свидетелем-экспертом против табачных компаний по вопросам, связанным с никотиновой зависимостью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Последствия курения для здоровья: доклад главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия: GPO; 2004. Деп. США. Здоровье Hum. Серв. Служба общественного здравоохранения.

2. Цент. Дис. Контроль Пред. 2002. Курение сигарет среди взрослых — США. MMWR. 2000. С. 637–660.

3. Готти С., Золи М., Клементи Ф. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мозга: нативные подтипы и их значение.Trends Pharmacol. Sci. 2006. 27: 482–491. [PubMed] [Google Scholar] 4. Пиччиотто М.Р., Золи М., Римондини Р., Лена С., Марубио М. и др. Рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета2, участвуют в усиливающих свойствах никотина. Природа. 1998. 391: 173–177. [PubMed] [Google Scholar] 5. Maskos U, Molles BE, Pons S, Besson M, Guiard BP и др. Усиление никотина и познание восстанавливаются за счет направленной экспрессии никотиновых рецепторов. Природа. 2005. 436: 103–107. [PubMed] [Google Scholar] 6. Таппер А.Р., МакКинни С.Л., Нашми Р., Шварц Дж., Дешпанде П. и др.Никотиновая активация рецепторов альфа4 *: достаточна для поощрения, толерантности и сенсибилизации. Наука. 2004. 306: 1029–1032. [PubMed] [Google Scholar] 7. Абергер К., Читраванши В.К., Сапру Н.Н. Сердечно-сосудистые реакции на микроинъекции никотина в хвостовой вентролатеральный мозг крысы. Brain Res. 2001; 892: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 8. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, Gordon J. AR-R17779 и никотиновый агонист альфа7 улучшают обучение и память у крыс. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 675–680.[PubMed] [Google Scholar] 9. Хаджос М., Херст Р.С., Хоффманн В.Е., Краузе М., Валл TM и др. Селективный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 PNU-282987 [N — [(3R) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил] -4-хлорбензамид гидрохлорид] усиливает ГАМКергическую синаптическую активность в срезах мозга и восстанавливает дефицит слухового прохода у крыс под наркозом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213–1222. [PubMed] [Google Scholar] 10. Салас Р., Орр-Уртрегер А., Броид Р.С., Боде А., Пейлор Р., Де Биази М. Никотиновая субъединица рецептора ацетилхолина альфа 5 опосредует краткосрочные эффекты никотина in vivo.Мол. Pharmacol. 2003. 63: 1059–1066. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дани Дж. А., Де Биази М. Клеточные механизмы никотиновой зависимости. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001; 70: 439–446. [PubMed] [Google Scholar] 13. Нестлер Э. Есть ли общий молекулярный путь к зависимости? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445–1449. [PubMed] [Google Scholar] 14. Воннакотт С. Пресинаптические никотиновые рецепторы ACh. Trends Neurosci. 1997. 20: 92–98. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мансвелдер HD, Макги Д.С. Клеточные и синаптические механизмы никотиновой зависимости.J. Neurobiol. 2002. 53: 606–617. [PubMed] [Google Scholar] 16. Льюис А., Миллер Дж. Х., Ли РА. Моноаминоксидаза и табачная зависимость. Нейротоксикология. 2007. 28: 182–195. [PubMed] [Google Scholar] 17. Вилледжье А.С., Лотфипур С., Маккуон СК, Беллуцци Д.Д., Лесли FM. Транилципромин улучшает самовведение никотина. Нейрофармакология. 2007. 52: 1415–1425. [PubMed] [Google Scholar] 18. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. Бупропион усиливает функцию вознаграждения мозга и меняет аффективные и соматические аспекты отмены никотина у крыс.Психофармакология. 2003. 168: 347–358. [PubMed] [Google Scholar] 19. Член парламента Эппинга-Джордана, Уоткинс С.С., Куб Г.Ф., Марку А. Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998. 393: 76–79. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ван Х, Сунь Х. Десенсибилизированные никотиновые рецепторы в головном мозге. Brain Res. Brain Res. Ред. 2005; 48: 420–437. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дани Дж. А., Хайнеманн С. Молекулярные и клеточные аспекты злоупотребления никотином. Нейрон. 1996; 16: 905–908. [PubMed] [Google Scholar] 22. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Olmstead RE, Farahi J и др.Курение сигарет насыщает мозг альфа-4-бета-2-никотиновыми рецепторами ацетилхолина. Arch. Генеральная психиатрия. 2006; 63: 907–915. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бальфур DJ. Нейробиология табачной зависимости: доклиническая перспектива роли проекций дофамина в прилежащее ядро ​​[исправлено] Nicotine Tob. Res. 2004; 6: 899–912. [PubMed] [Google Scholar] 24. Донни Е.К., Чаудри Н., Каггиула А.Р., Эванс-Мартин Ф.Ф., Бут С. и др. Оперантная реакция на зрительное подкрепление у крыс усиливается неконтролируемым никотином: последствия для самостоятельного введения никотина и подкрепления.Психофармакология. 2003. 169: 68–76. [PubMed] [Google Scholar] 25. Джордж O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, et al. Активация системы CRF-CRF1 опосредует вызванное отменой увеличение самовведения никотина у никотинзависимых крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2007; 104: 17198–17203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Хьюз Дж. Р., Хацуками Д. Признаки и симптомы отмены табака. Arch. Генеральная психиатрия. 1986; 43: 289–294. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хьюз-младший. Клиническое значение отмены табака.Никотин Тоб. Res. 2006. 8: 153–156. [PubMed] [Google Scholar] 28. Koob GF, LeMoal M. Злоупотребление наркотиками: гедоническая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997. 278: 52–58. [PubMed] [Google Scholar] 29. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Левин Э. Д.. Роль дозы никотина и сенсорных сигналов в регулировании курения. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993; 44: 891–900. [PubMed] [Google Scholar] 30. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Вестман Э. К., Джонсон М. Разделение никотиновых и нонникотиновых компонентов курения сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. 67: 71–81.[PubMed] [Google Scholar] 31. Олауссон П., Йенч Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Повторяющееся воздействие никотина усиливает реакцию с условным подкреплением. Психофармакология. 2004. 173: 98–104. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кенни П.Дж., Маркоу А. Условная никотиновая абстиненция значительно снижает активность систем вознаграждения мозга. J. Neurosci. 2005; 25: 6208–6212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Накви Н.Х., Рудрауф Д., Дамасио Х., Бехара А. Повреждение островка нарушает пристрастие к курению сигарет.Наука. 2007; 315: 531–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Хукканен Дж., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 35. Демпси Д., Тутка П., Джейкоб П., 3-й, Аллен Ф., Шедель К. и др. Соотношение метаболитов никотина как показатель метаболической активности цитохрома P450 2A6. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. 76: 64–72. [PubMed] [Google Scholar] 36. Беновиц Н.Л., Свон Г.Е., Джейкоб П., 3-й, Лессов-Шлаггар С.Н., Тиндейл РФ.Генотип CYP2A6 и кинетика метаболизма и распределения никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 80: 457–467. [PubMed] [Google Scholar] 37. Малаянди В., Селлерс Э.М., Тиндейл РФ. Последствия генетической изменчивости CYP2A6 для курения и никотиновой зависимости. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 77: 145–158. [PubMed] [Google Scholar] 38. Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Метаболизм и потребление никотина у черных и белых курильщиков. ДЖАМА. 1998. 280: 152–156. [PubMed] [Google Scholar] 39.Беновиц Н.Л., Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Джейкоб П., 3-й. Замедление метаболизма и снижение потребления никотина в результате курения сигарет американцами китайского происхождения. J. Natl. Cancer Inst. 2002. 94: 108–115. [PubMed] [Google Scholar] 40. Беновиц Н.Л., Лессов-Шлаггар С.Н., Свон Г.Е., Джейкоб П., третий женский пол и использование оральных контрацептивов ускоряют метаболизм никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хеннингфилд Дж. Э., Стэплтон Дж. М., Беновиц Н. Л., Грейсон РФ, Лондон ED. После курения сигарет уровень никотина в артериальной крови выше, чем в венозной.Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1993; 33: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каматаки Т., Фудзита К., Накаяма К., Ямазаки Ю., Миямото М., Ариёши Н. Роль человеческого цитохрома P450 (CYP) в метаболической активации производных нитрозамина: применение генетически модифицированной сальмонеллы , экспрессирующей человеческий CYP. Drug Metab. Ред. 2002; 34: 667–676. [PubMed] [Google Scholar] 43. Fujieda M, Yamazaki H, Saito T., Kiyotani K, Gyamfi MA и др. Оценка генетических полиморфизмов CYP2A6 как детерминант курения и риска рака легких, связанного с курением, у курящих мужчин-японцев.Канцерогенез. 2004. 25: 2451–2458. [PubMed] [Google Scholar] 44. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, Pike MC, Kolonel LN и др. Этнические и расовые различия в риске рака легких, связанного с курением. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лессов-Шлаггар CN, Пергадия М.Л., Хроян Т.В., Swan GE. Генетика никотиновой зависимости и фармакотерапия. Biochem. Pharmacol. 2008. 75: 178–195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Пергадия М.Л., Хит А.С., Мартин Н.Г., Мэдден, Пенсильвания.Генетический анализ никотиновой отмены DSM-IV у взрослых близнецов. Psychol. Med. 2006; 36: 963–972. [PubMed] [Google Scholar] 47. Хо МК, Тиндейл РФ. Обзор фармакогеномики курения сигарет. Фармакогеномика J. 2007; 7: 81–98. [PubMed] [Google Scholar] 48. Берут Л.Дж., Мэдден П.А., Бреслау Н., Джонсон Е.О., Хацуками Д. и др. Новые гены, выявленные в ходе широкомасштабного исследования ассоциации генома для выявления никотиновой зависимости. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 24–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49.Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, Chase GA, Konvicka K, et al. Гены холинергических никотиновых рецепторов участвовали в исследовании ассоциации никотиновой зависимости, нацеленном на 348 генов-кандидатов с 3713 SNP. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 36–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т., Джонсон С., Вальтер Д., Роуз Дж. Молекулярная генетика никотиновой зависимости и воздержания: полногеномная ассоциация с использованием 520 000 SNP. BMC Genet. 2007; 8: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Кауэр Я.А., Маленка ЖК. Синаптическая пластичность и зависимость. Nat. Rev. Neurosci. 2007. 8: 844–858. [PubMed] [Google Scholar] 52. Лассер К., Бойд Дж. У., Вулхандлер С., Химмельштейн Д. Ю., Маккормик Д., Бор DH. Курение и психические заболевания: исследование распространенности среди населения. ДЖАМА. 2000. 284: 2606–2610. [PubMed] [Google Scholar] 53. Кальман Д., Мориссетт С.Б., Джордж Т.П. Сопутствующие заболевания курения у пациентов с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Являюсь. J. Addict. 2005. 14: 106–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54.Кови Л.С., Глассман А.Х., Стетнер Ф. Большая депрессия после отказа от курения. Являюсь. J. Психиатрия. 1997. 154: 263–265. [PubMed] [Google Scholar] 55. Кендлер К.С., Нил М.С., Маклин С.Дж., Хит А.С., Ивз Л.Дж., Кесслер Р.К. Курение и большая депрессия. Причинно-следственный анализ. Arch. Генеральная психиатрия. 1993; 50: 36–43. [PubMed] [Google Scholar] 56. Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V и др. Семейная передача зависимости от психоактивных веществ: алкоголь, марихуана, кокаин и привычное курение: отчет Совместного исследования генетики алкоголизма.Arch. Генеральная психиатрия. 1998; 55: 982–988. [PubMed] [Google Scholar] 57. Мартин Л.Ф., Фридман Р. Шизофрения и никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа7. Int. Rev. Neurobiol. 2007. 78: 225–246. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шайтл Р.Д., Сильвер А.А., Лукас Р.Дж., Ньюман МБ, Шихан Д.В., Санберг ПР. Никотиновые рецепторы ацетилхолина как мишени для антидепрессантов. Мол. Психиатрия. 2002; 7: 525–535. [PubMed] [Google Scholar] 59. Колтон CW, Мандершайд RW. Соответствие повышенных показателей смертности, потенциальных потерянных лет жизни и причин смерти среди клиентов общественного психического здоровья в восьми штатах.Пред. Хронический дис. 2006; 3: A42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Hurt RD, Offord KP, Croghan IT, Gomez-Dahl L, Kottke TE и др. Смертность после лечения наркозависимости в стационаре. Роль употребления табака в когорте сообщества. ДЖАМА. 1996; 275: 1097–1103. [PubMed] [Google Scholar] 61. Batra A, Klingler K, Landfeldt B, Friederich HM, Westin A, Danielsson T. Лечение снижения курения с помощью 4-мг никотиновой жевательной резинки: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Clin. Pharmacol. Ther.2005. 78: 689–696. [PubMed] [Google Scholar] 62. Benowitz NL. Курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология и значение для лечения. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 46: 91–111. [PubMed] [Google Scholar] 63. Элиассон Б. Курение сигарет и диабет. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 405–413. [PubMed] [Google Scholar] 64. Пураник Р., Челермайер Д.С. Курение и функция эндотелия. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 443–458. [PubMed] [Google Scholar] 65. Беновиц Н. Л., Гурли С. Г.. Сердечно-сосудистая токсичность никотина: последствия для заместительной никотиновой терапии.Варенье. Coll. Кардиол. 1997; 29: 1422–1431. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джозеф А.М., Норман С.М., Ферри Л.Х., Прочазка А.В., Вестман Э.С. и др. Безопасность трансдермального никотина как средства прекращения курения у пациентов с сердечными заболеваниями. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1792–1798. [PubMed] [Google Scholar] 67. Веннберг П., Элиассон М., Халлманс Г., Йоханссон Л., Боман К., Янссон Дж. Х. Риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди потребителей нюхательного табака, курящих или не курящих в анамнезе. Дж.Междунар. Med. 2007. 262: 360–367. [PubMed] [Google Scholar] 68. Зейдлер Р., Альберманн К., Ланг С. Никотин и апоптоз. Апоптоз. 2007; 12: 1927–1943. [PubMed] [Google Scholar] 69. Кук Дж. П., Биттерман Х. Никотин и ангиогенез: новая парадигма болезней, связанных с табаком. Аня. Med. 2004; 36: 33–40. [PubMed] [Google Scholar] 70. Хенли С.Дж., Коннелл С.Дж., Рихтер П., Хустен С., Печачек Т. и др. Смертность от болезней, связанных с курением, среди мужчин, перешедших с сигарет на плевание табака. Тоб. Контроль. 2007; 16: 22–28.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Ло Дж., Е В., Зендехдел К., Адами Дж., Адами Х.О. и др. Пероральное употребление шведского влажного нюхательного табака (снюса) и риск рака ротовой полости, легких и поджелудочной железы у мужчин-строителей: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2007; 369: 2015–2020. [PubMed] [Google Scholar] 72. Коэн G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов. Proc. Natl. Акад. Sci.СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005; 102: 3817–3821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Англия Л. Дж., Левин Р. Дж., Миллс Дж. Л., Клебанофф М. А., Ю. К. Ф., Кнаттингиус С. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003; 189: 939–943. [PubMed] [Google Scholar] 74. Мёллер А.М., Виллебро Н., Педерсен Т., Тоннесен Х. Влияние предоперационного курения на послеоперационные осложнения: рандомизированное клиническое испытание. Ланцет. 2002; 359: 114–117. [PubMed] [Google Scholar] 75. Руководство по клинической практике лечения употребления табака и зависимости: 2008 г.Отчет службы общественного здравоохранения США. Являюсь. J. Prev. Med. 2008. 35: 158–176. Обновлять. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Henningfield JE. Никотиновые препараты для отказа от курения. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1196–1197. [PubMed] [Google Scholar] 77. Патерсон Н. Е., Бальфур Д. Д., Марку А. Хронический бупропион ослаблял ангедонический компонент отмены никотина у крыс посредством ингибирования обратного захвата дофамина в оболочке прилежащего ядра. Евро. J. Neurosci. 2007. 25: 3099–3108. [PubMed] [Google Scholar] 78.Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Бупропион — антагонист никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321–327. [PubMed] [Google Scholar] 79. Коу Дж. У., Брукс П. Р., Ветелино М. Г., Вирц М. С., Арнольд Е. П. и др. Варениклин: частичный агонист никотиновых рецепторов альфа4бета2 для отказа от курения. J. Med. Chem. 2005. 48: 3474–3477. [PubMed] [Google Scholar] 80. Гонзалес Д., Реннард С.И., Нидес М., Онкен С., Азулай С. и др. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2, против бупропиона с замедленным высвобождением и плацебо для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2006; 296: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 81. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR. Влияние поддерживающей терапии варениклином на отказ от курения: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2006; 296: 64–71. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кэхилл К., Ашер М. Антагонисты рецепторов каннабиноидов типа 1 (римонабант) для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Rev.2007 Mar; CD005353. [PubMed] [Google Scholar] 83. Хацуками Д.К., Реннард С., Джоренби Д., Фиоре М., Купмайнерс Дж. И др.Безопасность и иммуногенность никотиновой конъюгированной вакцины для курильщиков. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 78: 456–467. [PubMed] [Google Scholar] 84. Siu EC, Tyndale RF. Неникотиновые препараты для отказа от курения. Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007; 47: 541–564. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лерман Ч., Кауфманн В., Руксталис М., Паттерсон Ф., Перкинс К. и др. Индивидуализация никотиновой заместительной терапии для лечения табачной зависимости: рандомизированное исследование. Аня. Междунар. Med. 2004. 140: 426–433.[PubMed] [Google Scholar] 86. Ли А.М., Джепсон С., Хоффманн Э., Эпштейн Л., Ястреб Л.В. и др. Генотип CYP2B6 влияет на показатели воздержания в испытании по отказу от курения бупропиона. Биол. Психиатрия. 2007; 62: 635–641. [PubMed] [Google Scholar] 87. Лерман С., Тиндейл Р., Паттерсон Ф., Вилейто Е.П., Шилдс П.Г. и др. Соотношение метаболитов никотина определяет эффективность трансдермального никотина для прекращения курения. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 600–608. [PubMed] [Google Scholar] 88. Паттерсон Ф., Шнолль Р.А., Вилейто Е.П., Пинто А., Эпштейн Л.Х. и др.На пути к индивидуальной терапии для прекращения курения: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бупропиона. Clin. Pharmacol. Ther. 2008. 84: 320–325. [PubMed] [Google Scholar]

Зависимость, болезнь, вызванная курением, и терапия

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010, 27 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2946180

NIHMSID: NIHMS235120

Департамент медицины и биофармацевтических наук, Отдел клинической фармакологии и экспериментальной терапии, Сан-Франциско Больничный медицинский центр Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния 94143-1220; удэ.fscu.HGFSdeM@ztiwoneBN См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Никотин поддерживает табачную зависимость, главную причину инвалидности и преждевременной смерти. Никотин связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, облегчая высвобождение нейромедиаторов и тем самым опосредуя комплексные действия никотина у потребителей табака. Высвобождение дофамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты особенно важно в развитии никотиновой зависимости, а фактор высвобождения кортикотропина, по-видимому, способствует отмене никотина.Никотиновая зависимость передается по наследству. Генетические исследования указывают на роль подтипов никотиновых рецепторов, а также генов, участвующих в нейропластичности и обучении, в развитии зависимости. Никотин в основном метаболизируется CYP2A6, и вариабельность скорости метаболизма способствует уязвимости к табачной зависимости, реакции на лечение для прекращения курения и риску рака легких. Табачная зависимость гораздо чаще встречается у лиц с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, которые составляют значительную часть нынешних курильщиков.Фармакотерапевтические подходы к табачной зависимости включают замену никотина, бупропион и варениклин, последний является частичным агонистом селективных рецепторов никотина.

Ключевые слова: никотин, зависимость, курение, фармакогенетика, варениклин, бупропион

ВВЕДЕНИЕ

Использование никотина поддерживает табачную зависимость, которая, в свою очередь, вызывает разрушительные проблемы со здоровьем, включая болезни сердца, болезни легких и рак, а также повышенную восприимчивость к различным инфекционным заболеваниям.Курение вредит почти каждому органу тела (1). Отказ от курения в любом возрасте приводит к значительному снижению связанных с этим рисков, и подавляющее большинство курильщиков в США проявляют интерес к отказу от курения (2). Однако, несмотря на эти факты, примерно 80% курильщиков, которые пытаются бросить курить по собственному желанию, рецидивируют в течение первого месяца воздержания, и только примерно 3% продолжают воздерживаться в течение шести месяцев. Это иллюстрирует мощную силу табачной зависимости и хронический характер расстройства.

Хотя большая часть токсичности курения связана с другими компонентами сигаретного дыма, привыкание к табаку вызывает прежде всего фармакологические эффекты никотина. Понимание того, как никотин вызывает зависимость и влияет на курение, обеспечивает необходимую основу для оптимального вмешательства в отказ от курения. В этой статье рассматривается нейробиология никотиновой зависимости и абстиненции, а также ее значение для терапии никотиновой зависимости.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейрофармакология

Никотин — это третичный амин, состоящий из пиридина и пирролидинового кольца.(S) -никотин, содержащийся в табаке, стереоселективно связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами (nAChR). (R) -никотин, обнаруженный в небольших количествах в сигаретном дыме из-за рацемизации в процессе пиролиза, является слабым агонистом nAChR.

Когда человек вдыхает дым от сигареты, никотин выделяется из табака и переносится частицами дыма в легкие, где он быстро всасывается в легочные венозные сосуды. Затем он попадает в артериальное кровообращение и быстро перемещается в мозг.Никотин легко диффундирует в ткани мозга, где он связывается с nAChR, которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. Когда холинергический агонист связывается с внешней стороной канала, канал открывается, позволяя проникать катионам, включая натрий и кальций. Эти катионы дополнительно активируют зависимые от напряжения кальциевые каналы, обеспечивая дальнейшее поступление кальция.

Комплекс nAChR состоит из пяти субъединиц и обнаруживается как в периферической, так и в центральной нервной системе (3). В головном мозге млекопитающих насчитывается до девяти субъединиц α (от α ₂ до α ₁₀ ) и трех субъединиц β (от β ₂ до β ₄ ).Наиболее распространенными подтипами рецепторов в мозге человека являются α ₄ β ₂ , α ₃ β ₄ и α ₇ (гомомерный). Подтип рецептора α ₄ β ₂ * (звездочка указывает на возможное присутствие других субъединиц в рецепторе) преобладает в мозге человека и считается основным рецептором, опосредующим никотиновую зависимость. У мышей отключение гена субъединицы β ₂ устраняет поведенческие эффекты никотина, так что никотин больше не выделяет дофамин в головном мозге и не поддерживает самостоятельное введение (4).Повторная вставка гена субъединицы β ₂ в вентральную тегментальную область мыши с нокаутом β ₂ восстанавливает поведенческие реакции на никотин (5). Субъединица α ₄ , по-видимому, является важным детерминантом чувствительности к никотину. У мышей точечная мутация одного нуклеотида в порообразующей области приводит к рецептору, который является сверхчувствительным к действию никотина (6). Эта мутация делает мышей более чувствительными к никотин-индуцированному поведению за вознаграждение, а также к влиянию на толерантность и сенсибилизацию.Считается, что α ₃ β ₄ nAChR опосредует сердечно-сосудистые эффекты никотина (7). Считается, что гомомерный nAChR α ₇ участвует в быстрой синаптической передаче и может играть роль в обучении (8) и сенсорном гейтинге (9). Рецептор α ₄ β ₂ * может включать субъединицы α ₅ , α ₆ и / или β ₃ , которые могут модулировать чувствительность и функцию рецептора. Например, мыши с нокаутом α5 менее чувствительны к никотин-индуцированным припадкам и гиполокомоции (10).

Исследования изображений головного мозга демонстрируют, что никотин резко увеличивает активность в префронтальной коре, таламусе и зрительной системе, что согласуется с активацией кортикобазальных ганглиев-таламических цепей головного мозга (11). Стимуляция центральных nAChR никотином приводит к высвобождению различных нейромедиаторов в головном мозге, в первую очередь дофамина. Никотин вызывает выброс дофамина в мезолимбической области, полосатом теле и лобной коре. Особое значение имеют дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области среднего мозга и высвобождение дофамина в оболочке прилежащего ядра, поскольку этот путь, по-видимому, имеет решающее значение для поощрения, вызванного лекарством (12, 13).Другие нейротрансмиттеры, включая норадреналин, ацетилхолин, серотонин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и эндорфины, также высвобождаются, опосредуя различное поведение никотина.

Большая часть никотин-опосредованного высвобождения нейромедиаторов происходит посредством модуляции пресинаптических nAChR, хотя также происходит прямое высвобождение нейротрансмиттеров (14). Высвобождению дофамина способствует никотин-опосредованное увеличение высвобождения глутамата и, при длительном лечении, ингибирование высвобождения ГАМК (15).В дополнение к прямой и косвенной стимуляции высвобождения нейротрансмиттеров, хроническое курение (но не введение никотина) снижает активность моноаминоксидазы A и B в головном мозге (MAOA и MAOB), что, как ожидается, приведет к увеличению уровней моноаминергических нейромедиаторов, таких как дофамин и норадреналин в синапсах , таким образом усиливая действие никотина и способствуя развитию зависимости (16). Ингибирование МАО облегчает самовведение никотина у крыс, подтверждая идею о том, что ингибирование МАО взаимодействует с никотином, усиливая табачную зависимость (17).

Высвобождение дофамина сигнализирует о приятном переживании и имеет решающее значение для усиливающих эффектов никотина и других наркотиков (13). Химическое или анатомическое повреждение дофаминовых нейронов в головном мозге предотвращает самовведение никотина у крыс. Когда внутричерепная самостимуляция используется в качестве модели поощрения мозга у крыс, никотин резко снижает порог самостимуляции (18). Таким образом, за счет воздействия на высвобождение дофамина острое введение никотина увеличивает функцию вознаграждения мозга.Аналогичным образом, синдром отмены никотина связан со значительным повышением порога вознаграждения внутричерепной самостимуляции, что согласуется с недостаточным высвобождением дофамина и снижением вознаграждения (19). Снижение функции вознаграждения мозга, возникающее во время отмены никотина, является важным компонентом никотиновой зависимости и ключевым препятствием на пути к воздержанию.

При многократном воздействии никотина развивается толерантность (нейроадаптация) к некоторым, но не всем эффектам никотина (20). Одновременно с этой нейроадаптацией происходит увеличение количества сайтов связывания nAChR в головном мозге.Это увеличение, как полагают, представляет собой активацию в ответ на никотин-опосредованную десенсибилизацию рецепторов. Эта десенсибилизация может играть роль в толерантности к никотину и зависимости. Было высказано предположение, что симптомы тяги и отмены начинаются у хронических курильщиков, когда ранее десенсибилизированные α ₄ β ₂ * nAChR становятся незанятыми и восстанавливаются до ответного состояния в периоды воздержания, например, во время ночного сна (21). Таким образом, связывание никотина и снижение чувствительности этих рецепторов во время курения может облегчить тягу и отмену.Идея о том, что десенсибилизация nAChR происходит у обычного курильщика, подтверждается исследованием изображений мозга, показывающим, что курение сигарет в количествах, используемых типичными ежедневными курильщиками, поддерживает почти полное насыщение — и, следовательно, десенсибилизацию — nAChR мозга (22). Предполагается, что курильщики поддерживают α ₄ β ₂ * nAChR в десенсибилизированном состоянии, чтобы избежать абстиненции. Другая теория заключается в том, что условные сигналы курения поддерживают курение в периоды насыщения и десенсибилизации nAChR мозга (23, 24).На самом деле, эти две теории могут дополнять друг друга: курильщики могут продолжать курить в течение дня, чтобы поддерживать уровень никотина в плазме, который предотвращает возникновение абстинентного синдрома, а также могут продолжать получать некоторые положительные эффекты от условных подкреплений, связанных с курением, таких как вкус и ощущение дыма (23). Обусловленность как компонент зависимости более подробно обсуждается ниже.

Никотиновая абстиненция связана с негативным эмоциональным состоянием, включая тревогу и ощущение повышенного стресса, которые могут представлять собой мощные стимулы для возврата к употреблению табака.Есть свидетельства того, что активация системы рецепторов экстрагипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) -CRF1 способствует негативному влиянию во время отмены никотина. Во время ускоренной отмены никотина у крыс, которая связана с тревожным поведением, CRF высвобождается в центральном ядре миндалины (25). Активация CRF вызывает тревожное поведение, а фармакологическая блокада рецепторов CRF1 подавляет анксиогенные эффекты отмены никотина. Также было показано, что блокирование никотинового рецептора CRF1 предотвращает увеличение самовведения никотина, которое происходит во время воздержания от принудительного введения никотина у крыс.

Отказ от других наркотиков, таких как алкоголь, кокаин, опиаты и каннабиноиды, также связан с активацией экстрагипоталамической системы CRF, что позволяет предположить, что это общий механизм аффективных проявлений отмены наркотиков. Таким образом, как гипоактивность дофаминергической системы, так и активация системы CRF, по-видимому, опосредуют симптомы отмены никотина, которые часто провоцируют возврат к курению.

Психоактивные эффекты никотина и отмены никотина

У людей никотин из табака вызывает стимуляцию и удовольствие, а также снижает стресс и тревогу.Курильщики начинают использовать никотин, чтобы регулировать уровень своего возбуждения и контролировать настроение в повседневной жизни. Курение может улучшить концентрацию, время реакции и выполнение определенных задач. Когда человек бросает курить, появляются симптомы отмены никотина. К ним относятся раздражительность, подавленное настроение, беспокойство, беспокойство, проблемы в отношениях с друзьями и семьей, трудности с концентрацией внимания, повышенный голод и прием пищи, бессонница и тяга к табаку (26). Никотиновая абстиненция у нелеченных курильщиков вызывает расстройства настроения, сопоставимые по интенсивности с теми, которые наблюдаются у амбулаторных психиатрических больных (27).Гедоническая дисрегуляция, ощущение того, что в жизни мало удовольствия и что деятельность, которая когда-то приносила удовлетворение, больше не приносит удовольствия, наблюдается при отказе от никотина и других злоупотребляющих наркотиками (28). Предполагается, что относительный дефицит высвобождения дофамина после длительного воздействия никотина является причиной многих расстройств настроения и ангедонии, а также тяги к табаку, которая может сохраняться у курильщиков в течение длительного времени после того, как они бросили курить.

Таким образом, фармакологические основы никотиновой зависимости можно рассматривать как комбинацию положительных подкреплений, таких как улучшение настроения или функционирования, а также предотвращение негативных последствий предшествующего употребления наркотиков, то есть облегчения симптомов отмены — в ситуациях, когда никотин недоступен.В дополнение к этим прямым фармакологическим механизмам, в развитии табачной зависимости важную роль играет обусловливание.

Обусловленное поведение и никотиновая зависимость

Любое поведение, связанное с употреблением наркотиков, приобретается в результате воспитания. Поведение, связанное с употреблением наркотиков, становится более вероятным или подкрепляется последствиями фармакологического действия препарата, как обсуждалось выше для никотина. В то же время пользователь начинает связывать определенные настроения, ситуации или факторы окружающей среды с положительными эффектами препарата.Сенсорные сигналы респираторного тракта, связанные с курением табака, представляют собой тип условного подкрепления, который, как было показано, играет важную роль в регулировании курения и тяги к курению, а также в положительных эффектах курения (29, 30).

Связь между такими сигналами и ожидаемыми эффектами лекарства и возникающим в результате побуждением к употреблению наркотика является разновидностью обусловливания. Исследования на животных показывают, что воздействие никотина усиливает поведенческий контроль условных стимулов, что может способствовать компульсивности курения (31).Более того, экспериментальные исследования на никотинзависимых крысах показывают, что обусловленные никотиновой абстиненцией условные стимулы усиливают величину никотиновой отмены, включая повышение порога вознаграждения мозга (32). Таким образом, сигналы, связанные с отменой никотина, могут снижать функцию вознаграждения мозга.

Курение сигарет частично поддерживается за счет такого кондиционирования. Люди обычно курят сигареты в определенных ситуациях, например, после еды, за чашкой кофе или алкогольного напитка или в компании курящих друзей.Связь между курением и другими повторяющимися событиями приводит к тому, что окружающие ситуации становятся мощным сигналом для побуждения к курению. Точно так же аспекты процесса приема наркотиков, такие как манипуляции с курительными материалами, или вкус, запах или ощущение дыма в горле, становятся связанными с приятными эффектами курения. Даже неприятное настроение может стать условным сигналом к ​​курению. Например, курильщик может узнать, что отсутствие сигареты вызывает раздражительность (общий симптом синдрома никотиновой абстиненции), а курение сигареты приносит облегчение.После неоднократных опытов такого рода курильщик может начать рассматривать раздражительность от любого источника, такого как стресс или разочарование, как сигнал к курению. Исследования функциональной визуализации показывают, что воздействие сигналов, связанных с наркотиками, активирует корковые области мозга, включая островок. Курильщики, получившие повреждение островка (например, из-за травмы головного мозга), с большей вероятностью бросят курить вскоре после травмы, с большей вероятностью будут воздерживаться и с меньшей вероятностью будут испытывать сознательное побуждение к курению по сравнению с курильщиками с травмой головного мозга. это не влияет на островок (33).

Хотя обусловленность становится важным элементом наркозависимости, обусловленность развивается только из-за сочетания фармакологического действия препарата с поведением. Было высказано предположение, что кондиционирование служит для поддержания использования никотина в периоды десенсибилизации α ₄ β ₂ * nAChR, при которых происходит потеря или уменьшение биологической реакции на никотин (23). Следовательно, кондиционированные подкрепляющие вещества могут быть основной мотивацией к курению в периоды, когда десенсибилизация предотвращает подкрепляющие эффекты никотина, получаемого от курения.Эта взаимосвязь возобновляется на циклической основе: после периода воздержания, когда α ₄ β ₂ * nAChR снова становятся чувствительными, вознаграждающие эффекты курения восстанавливаются и снова сочетаются с сенсорными стимулами табака. курение, и связь этих двух факторов (стимула и вознаграждения) снова усиливается. Кондиционирование — главный фактор, который вызывает рецидив употребления наркотиков после периода прекращения. Его следует рассматривать как компонент консультирования и поведенческой терапии при наркозависимости.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА

Никотин — слабое основание (p K _a = 8,0). Всасывание через слизистые оболочки зависит от pH. Жевательный табак, нюхательный табак и никотиновая жевательная резинка забуферены щелочным pH для облегчения всасывания через слизистую оболочку щеки. Курение — это очень эффективная форма приема лекарств, поскольку лекарство быстро попадает в кровоток через легкие и попадает в мозг за секунды. Вдыхаемые препараты не проходят через кишечник и печень при первом прохождении.Чем быстрее скорость всасывания и поступления лекарства в мозг, тем сильнее прилив и тем больше усиливающее действие. Курение производит высокие концентрации лекарства в головном мозге, сравнимые с теми, которые наблюдаются после внутривенного введения. Ряд веществ, вызывающих злоупотребление, включая марихуану, кокаин, опиаты, фенциклидин и органические растворители, злоупотребляют ингаляционным путем, потому что доступ к мозгу очень быстрый. Процесс курения также позволяет точно титровать дозу, поэтому курильщик может получить желаемый эффект.

Никотин быстро и широко метаболизируется в печени, в первую очередь печеночным ферментом CYP2A6 (и в меньшей степени CYP2B6 и CYP2E1) до котинина (34). Метаболит котинин широко используется в качестве количественного маркера воздействия никотина и полезен в качестве диагностического теста при употреблении табака и в качестве меры соблюдения режима лечения для прекращения курения. Котинин впоследствии метаболизируется до транс-3′-гидроксикотинина (3HC) исключительно или почти исключительно под действием CYP2A6.Отношение 3HC к котинину можно использовать в качестве фенотипического маркера активности CYP2A6 и скорости метаболизма никотина (35). Период полураспада никотина составляет в среднем ~ 2 часа, в то время как период полураспада котинина составляет в среднем ~ 16 часов. Уровни котинина у курильщиков довольно стабильны в течение дня; Поскольку уровни 3HC ограничены образованием, соотношение 3HC и котинина также довольно стабильно. Это соотношение можно измерить в крови, слюне или моче людей, употребляющих табак, на основе потребления никотина из табака.Никотин и котинин также метаболизируются путем глюкуронизации, в первую очередь, как считается, через UGT 1A4, 1A9 и 2B10 (34). Хотя глюкуронизация обычно является второстепенным путем метаболизма никотина, у людей с низкой активностью CYP2A6 глюкуронизация может быть основным фактором, определяющим клиренс никотина.

Значительный генетический полиморфизм активности CYP2A6 и UGT связан с широкой индивидуальной изменчивостью и расовыми различиями в скорости метаболизма никотина (36, 37). Азиаты и афроамериканцы усваивают никотин в среднем медленнее, чем жители европеоидной расы или выходцы из Латинской Америки (38, 39).Половые гормоны также существенно влияют на активность CYP2A6. Скорость метаболизма никотина у женщин выше, чем у мужчин (40). Среди женщин метаболизм никотина быстрее у женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы, и даже быстрее во время беременности по сравнению с другими женщинами.

От сигареты к сигарете наблюдаются значительные колебания уровня от пика до минимума. Однако, в соответствии с периодом полураспада, равным двум часам, никотин накапливается в организме за шесть-девять часов регулярного курения.Таким образом, курение приводит не к прерывистому и кратковременному воздействию никотина, а к воздействию, которое длится 24 часа в сутки. Артерио-венозные различия в концентрации никотина во время курения сигарет значительны: артериальные уровни превышают венозные до десяти раз (41). Сохранение никотина в мозге в течение дня и ночи приводит к изменениям в структуре и функции никотиновых рецепторов и во внутриклеточных процессах нейроадаптации, как упоминалось ранее.

МЕТАБОЛИЗМ НИКОТИНА КАК ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАБАКА И РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Поскольку курильщики регулируют потребление никотина для поддержания определенного уровня никотина в организме в течение дня, ожидается, что люди, которые усваивают никотин быстрее, будут выкуривать больше сигарет. курят в день по сравнению с более медленными метаболизаторами. Похоже, что это так. Генетически слабые метаболизаторы (например, люди с вариантными генами CYP2A6, связанными со значительным снижением активности ферментов) выкуривают в среднем меньше сигарет в день и, как правило, имеют более высокий уровень окиси углерода, чем нормальные метаболизаторы (37).Кроме того, генетически медленные метаболизаторы, по-видимому, менее зависимы, основываясь на наблюдении, что доля медленных метаболизаторов в популяции курильщиков уменьшается с увеличением возраста группы курильщиков, предполагая, что медленные метаболизаторы с большей вероятностью бросят курить. В популяции азиатских курильщиков и белых курильщиков клиренс никотина, оцененный с помощью внутривенной инфузии никотина, меченного дейтерием, положительно коррелировал с количеством выкуриваемых сигарет в день и потреблением никотина на сигарету, что подтверждает идею о том, что клиренс влияет на курение (39). ).

Генетическая изменчивость CYP2A6 может влиять на риск рака, вызванного курением, не только воздействуя на курение, но и по механизму. Считается, что специфический для табака нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) способствует развитию рака легких и, возможно, рака поджелудочной железы. Этот нитрозамин частично активируется в канцероген с помощью CYP2A6 (42). Следовательно, от курильщика с медленным метаболизмом можно ожидать, что он будет поглощать меньше дыма на сигарету и биоактивировать меньше принимаемых NNK по сравнению с нормальным метаболизатором.Несколько исследований подтверждают эту гипотезу, показывая, что медленные метаболизаторы имеют более низкий риск рака легких по сравнению с нормальными метаболизаторами, хотя некоторые исследования не подтверждают эту связь (43). Генетическая изменчивость активности CYP2A6 также может объяснять некоторые расовые различия в риске рака легких, такие как более низкий риск у азиатов, которые имеют более низкую активность CYP2A6 и более медленный клиренс никотина в среднем по сравнению с белыми (37, 39). Однако этот механизм, по-видимому, не работает для курильщиков афроамериканского происхождения, которые также с большей вероятностью являются медленными метаболизаторами CYP2A6, но имеют более высокий риск рака по сравнению с белыми (38, 44).

ГЕНЕТИКА ЗАВИСИМОСТИ К НИКОТИНАМ

Исследования с близнецами указывают на высокую степень наследственности (~ 50%) распространенности курения сигарет и способности бросить курить (зависимость), а также количества выкуриваемых сигарет в день (45). Исследования с близнецами даже демонстрируют наследственность по природе конкретных симптомов, возникающих, когда курильщик бросил курить (46).

В ходе многочисленных исследований предпринимались попытки идентифицировать гены, лежащие в основе никотиновой зависимости, как обобщено в недавнем обзоре (45).Изучение генетики никотиновой зависимости и курения проблематично, потому что сложное поведение, такое как курение, определяется множеством генов, а также факторами окружающей среды, и потому что существует множество различных фенотипов зависимости, которые могут быть изучены, которые могут иметь разные генетические основы. Исследования семейных связей и исследования ассоциации генов-кандидатов предложили ряд локусов или конкретных генов, которые связаны с курением, хотя фенотипы курения значительно различаются от исследования к исследованию.Гены-кандидаты, кодирующие подтипы никотиновых рецепторов, дофаминовые рецепторы или переносчики, рецепторы ГАМК и другие, были идентифицированы в различных исследованиях как связанные с различными аспектами курения (47). Однако последующие исследования не воспроизвели многие из этих более ранних результатов.

Недавние полногеномные исследования ассоциации указывают на несколько генов, которые являются многообещающими сигналами для генетических детерминант никотиновой зависимости. Берут, Сакконе и его коллеги изучали фенотип, который, как считается, отражает уязвимость к зависимости от никотина (48, 49).Все испытуемые должны были выкурить 100 сигарет за всю жизнь, и группы сравнения включали тех, кто стал зависимым от никотина, по сравнению с теми, кто не стал зависимым. Сигналы генотипа из полногеномных исследований ассоциации были использованы для руководства второй фазой исследования ассоциации генов-кандидатов, что привело к нескольким сильным генетическим ассоциациям. Наиболее заметными были генный комплекс никотиновых рецепторов α-5, α-3 и β-4, нейрексин 1, VPS13A (вакуолярный сортирующий белок), KCNJ6 (калиевый канал) и ген рецептора GABA A4.Интересно, что некоторые из этих генов, такие как ген нейрексина 1, являются генами, связанными с клеточной коммуникацией. Другие общегеномные исследования ассоциации выявили ряд генов, влияющих на клеточную адгезию и молекулы внеклеточного матрикса, которые являются общими для различных зависимостей, что согласуется с идеей о том, что нейронная пластичность и обучение являются ключевыми детерминантами индивидуальных различий в уязвимости к никотину, а также других факторов. наркозависимость (50, 51).

ЗАВИСИМОСТЬ НИКОТИНА И ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ КОМОРБИДНОСТЬ

Табачная зависимость гораздо более распространена среди людей с психическими заболеваниями и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.Эти люди потребляют 44% всех сигарет, продаваемых в США, несмотря на то, что они составляют всего 22% населения (52). Более 40% курильщиков сообщили о наличии психического расстройства в прошлом месяце, а 60% испытали психическое расстройство в течение своей жизни (52). Распространенность курения выше среди пациентов с диагнозом шизофрения, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожного расстройства, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, посттравматического стрессового расстройства, злоупотребления алкоголем и запрещенными наркотиками, чем среди населения в целом.Пациенты с более тяжелыми психическими симптомами чаще курят (53). Курильщики с большой депрессией в анамнезе имеют повышенный риск депрессии после отказа от курения (54).

Считается, что в основе коморбидной никотиновой зависимости и психических расстройств лежат несколько механизмов. По-видимому, существует общая генетическая предрасположенность к табачной зависимости со злоупотреблением алкоголем и большой депрессией (55, 56). Никотин также может лечить некоторые психические симптомы.Например, серотонин и норадреналин, выделяемые никотином в головном мозге, аналогичны нейрохимическим эффектам некоторых антидепрессантов. Никотин, действующий на α7 nAChR, может улучшить сенсорное гейтинг, что является аномальным для шизофреников (57). Можно ожидать, что улучшенное сенсорное управление, вторичное по отношению к потреблению никотина, повысит способность отсортировывать посторонние раздражители и, следовательно, улучшит внимание. Как упоминалось ранее, курение сигарет подавляет MAOA и MAOB (16). Ингибиторы МАО используются для лечения депрессии, что позволяет предположить, что курение сигарет может принести пользу пациентам с депрессией таким же образом.Есть данные, что чрезмерная холинергическая активность способствует депрессии (58). Как описано ранее, регулярное воздействие никотина может привести к десенсибилизации nAChR. Предполагается, что снижение чувствительности этих рецепторов приводит к стабилизации настроения и облегчению депрессии. Наконец, никотин, благодаря своему стимулирующему действию, может уменьшить неприятные седативные побочные эффекты психиатрических препаратов и седативный эффект от алкоголя, что является еще одним мотивом для употребления табака.

Отрицательные последствия употребления табака для здоровья людей с психическими заболеваниями и наркоманией весьма значительны.Люди с хроническими психическими заболеваниями умирают в среднем на 25 лет раньше, чем люди без этих расстройств, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых заболеваний и диабета (59). Значительное число преждевременных смертей, несомненно, вызвано курением. Среди хронических алкоголиков половина преждевременных смертей связана с курением сигарет (60). Лечение для прекращения курения затруднено у пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями; но с учетом высокой распространенности курения среди этой группы населения и огромного бремени болезней, вызванных курением, разработка эффективных методов лечения для этой группы населения является важным приоритетом общественного здравоохранения.

ФАРМАКОДИНАМИКА НИКОТИНА: ВКЛАДЫ В ЗАБОЛЕВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ С КУРЕНИЕМ

Поскольку никотин лежит в основе зависимости и поддерживает курение, логично рассматривать поддержание никотина в качестве потенциальной альтернативы курению для курильщиков, которые не могут бросить курить. Было показано, что назначение никотиновой заместительной терапии у курильщиков снижает уровень курения, а среди тех, кто сокращает курение, способствует прекращению курения (61). Однако доступные в настоящее время системы доставки никотина доставляют никотин в кровоток намного медленнее, чем при курении сигарет, поэтому для большинства курильщиков никотиновые лекарства не являются удовлетворительной заменой курению.Была предложена разработка приемлемой для потребителя системы доставки вдыхаемого никотина с кинетикой абсорбции, аналогичной кинетике сигареты, которая могла бы стать важным шагом вперед в достижении снижения вреда за счет поддержания уровня никотина.

Важным вопросом в продвижении поддержки никотина является безопасность никотина как такового. Без сомнения, никотиновые препараты намного безопаснее, чем курение сигарет, поскольку последнее доставляет курильщику не только столько или больше никотина, но и тысячи токсичных продуктов сгорания.Однако есть некоторые опасения, связанные с безопасностью длительного воздействия никотина, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, репродуктивные расстройства и замедленное заживление ран.

Никотин — это симпатомиметический препарат, который высвобождает катехоламины, увеличивает частоту сердечных сокращений и сократительную способность сердца, сужает кожные и коронарные кровеносные сосуды и временно повышает кровяное давление (62). Никотин также снижает чувствительность к инсулину и может усугубить или ускорить развитие диабета, а никотин может способствовать эндотелиальной дисфункции (63, 64).Эти различные эффекты никотина на сердечно-сосудистую систему теоретически могут способствовать атерогенезу и ускорять острые ишемические события у людей с ишемической болезнью сердца. Это вызывает особую озабоченность у курильщиков, принимающих никотиновые препараты, пока они все еще курят. Однако повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за никотиновых препаратов не является проблемой. Кривая доза-ответ для сердечно-сосудистых эффектов, таких как ускорение сердечного ритма или высвобождение катехоламинов, плоская, так что добавление никотиновых препаратов к курению не дает дальнейшего эффекта (65).Клинические испытания никотиновых пластырей у курильщиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями не показали повышенного риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (66). Кроме того, опыт шведских мужчин, долгое время употреблявших нюхательный табак, который доставляет никотин без продуктов сгорания, свидетельствует о незначительном повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний или его отсутствии (67).

Никотин не является прямым канцерогеном, но есть опасения, что он может быть промотором опухоли. В исследованиях на животных никотин может ингибировать апоптоз, что приводит к нарушению уничтожения раковых клеток (68).Никотин также способствует ангиогенезу у животных, эффект, который может привести к большей инвазии опухоли и метастазированию (69). Не установлено, является ли никотин промотором рака у людей, но один отчет, который предполагает, что курильщики, переходящие на бездымный табак, могут иметь повышенный риск рака легких по сравнению с курильщиками, которые полностью бросили курить, вызывает обеспокоенность по поводу этой возможности (70). Воздействие нитрозаминов из бездымного табака также может объяснить или способствовать такому увеличению риска рака легких.Утверждению о том, что никотин способствует развитию рака, противоречат данные из Скандинавии, где среди мужчин очень распространено употребление нюхательного табака (снюса) с низким содержанием нитрозамина. Эпидемиологические исследования показывают, что употребление снюса связано с повышенным риском только рака поджелудочной железы, что было бы маловероятно для населения в целом, если бы никотин оказывал общее стимулирующее действие на опухоль (71).

Предполагаемые неблагоприятные репродуктивные эффекты никотина включают, в первую очередь, нейротератогенные эффекты плода (72). В общем, никотин нежелательно употреблять во время беременности, но если альтернативой является курение сигарет, то никотиновые препараты, несомненно, менее опасны.Употребление снюса беременными женщинами в Скандинавии связано с повышенным риском преэклампсии (73). Это контрастирует с уменьшением риска преэклампсии у курильщиков. Несоответствие между употреблением снюса и курением может быть связано с наличием в сигаретном дыме окиси углерода, который, как ожидается, будет иметь сосудорасширяющее действие, которое может противодействовать сосудосуживающему действию никотина. Никотин является сильнодействующим кожным сосудосуживающим средством и может ухудшить заживление ран. Однако клинические испытания с использованием никотинзамещающих препаратов для помощи в прекращении курения у хирургических пациентов показывают, что общий результат намного лучше у людей, использующих никотиновую терапию, которые бросили курить, по сравнению с продолжением курения (74).

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЛЯ ПОМОЩИ ОТКЛЮЧЕНИЮ КУРЕНИЯ

Полный обзор фармакологии препаратов, используемых для лечения табачной зависимости, выходит за рамки данной статьи. Основное внимание здесь уделяется механизмам действия и перспективам будущих методов лечения.

В настоящее время одобрено три класса лекарств для прекращения курения: никотинзамещающие препараты (пластырь, жевательная резинка, спрей, ингалятор и пастилки), бупропион и совсем недавно варениклин. Клинические испытания, хотя и не одобренные регулирующими органами для прекращения курения, также продемонстрировали эффективность нортриптилина и клонидина, которые считаются препаратами второго ряда (75).Все вышеупомянутые препараты показали свою эффективность в контролируемых клинических испытаниях с соотношением шансов от двух до четырех по сравнению с лечением плацебо. Показатели полного отказа от курения колеблются от 5 до 35%, в зависимости от препарата и интенсивности сопутствующего консультирования.

Никотиновая заместительная терапия

Никотиновые препараты воздействуют на nAChR, имитируя или заменяя эффекты никотина из табака. Считается, что препараты для замены никотина способствуют отказу от курения несколькими способами.Основное действие — облегчение абстинентного синдрома, когда человек прекращает употребление табака (76). Улучшение этих симптомов наблюдается при относительно низком уровне никотина в крови. Второй механизм положительного воздействия — это положительное подкрепление, особенно для эффекта возбуждения и снятия стресса. Степень положительного подкрепления связана со скоростью всасывания и максимальным уровнем никотина, достигнутым в артериальной крови. Положительное подкрепление наиболее актуально для составов с быстрой доставкой, таких как никотиновый назальный спрей и, в меньшей степени, никотиновая жевательная резинка, ингалятор и пастилки.Использование этих продуктов позволяет курильщикам дозировать никотин, когда у них возникает желание выкурить сигареты. Никотиновые пластыри, с другой стороны, доставляют никотин постепенно и вырабатывают устойчивый уровень никотина в течение дня, таким образом, не обеспечивая значительного положительного подкрепления.

Третий возможный механизм пользы связан со способностью никотиновых препаратов снижать чувствительность никотиновых рецепторов. Эта десенсибилизация приводит к снижению эффекта никотина от сигарет; е.g., когда человек бросает курить во время курса заместительной никотиновой терапии, сигарета приносит меньше удовольствия, и человек с меньшей вероятностью возобновит курение.

Бупропион

Бупропион продавался как антидепрессант до того, как он поступил на рынок для прекращения курения. Случайное наблюдение спонтанного отказа от курения среди ветеранов, получавших бупропион от депрессии, привело к исследованию бупропиона в качестве лекарства для прекращения курения. Бупропион увеличивает уровень дофамина и норэпинефрина в мозге, моделируя действие никотина на эти нейромедиаторы (77).Бупропион также обладает некоторой активностью по блокированию никотиновых рецепторов, что может способствовать снижению подкрепления от сигареты в случае промаха (78).

Варениклин

Варениклин был синтезирован с целью разработки специфического антагониста α ₄ β ₂ нАХР (79). Варениклин является аналогом цитизина, растительного алкалоида, который, как сообщается, дает некоторые преимущества при отказе от курения, но, как считается, в целом имеет низкую биодоступность при пероральном приеме.В исследованиях связывания рецепторов in vitro было показано, что варениклин имеет высокое сродство к α ₄ β ₂ nAChR и относительно небольшое влияние на другие подтипы nAChR или рецепторы нейротрансмиттеров. Варениклин является частичным агонистом рецептора α ₄ β ₂ in vivo, как показали исследования высвобождения дофамина, измеренные с помощью микродиализа в прилежащем ядре крыс в сознании (79). Никотин, полный агонист, вызывает значительное высвобождение дофамина. Варениклин вызывает меньшую реакцию, чем никотин (~ 50%), но в то же время блокирует эффекты любого никотина, добавленного в систему.Клинические испытания показали, что варениклин превосходит бупропион в способствовании прекращению курения, а длительное введение варениклина снижает вероятность рецидивов у курильщиков, которые воздерживались от курения через 12 недель после начальной терапии (80, 81).

Лекарства в разработке

Римонабант — антагонист каннабиноидных (CB-1) рецепторов, разработанный для лечения ожирения и метаболического синдрома. Клинические исследования также показали, что римонабант эффективен при отказе от курения (82).Считается, что каннабиноидные рецепторы способствуют усилению действия никотина. Римонабант не был одобрен FDA США из-за опасений по поводу неблагоприятных психоневрологических эффектов.

Никотиновые вакцины в настоящее время проходят клинические испытания (83). Острая иммунизация проводится с целью выработки антител к никотину. Антитело связывает никотин и замедляет его поступление в мозг, тем самым уменьшая усиливающий эффект курения сигарет. Никотиновая вакцина — логичный подход к предотвращению рецидива.

Другие потенциальные будущие лекарства для прекращения курения включают ингибиторы моноаминоксидазы (MAOA и MAOB), которые ингибируют метаболизм дофамина и, следовательно, повышают уровень дофамина в головном мозге, а также антагонисты и частичные агонисты дофаминовых рецепторов D3, которые модулируют активность рецепторов, участвующих в лекарственном препарате. — ищущее поведение (84). Ингибиторы активности CYP2A6 также были предложены в качестве средств для прекращения курения, которые работают за счет повышения уровня никотина в результате употребления табака и, таким образом, уменьшения позывов к курению.Метоксален и транилципромин подавляют активность CYP2A6 и замедляют метаболизм никотина, но оба обладают значительной токсичностью, что затрудняет рутинное клиническое использование. Наконец, новые селективные агонисты и антагонисты никотиновых холинергических рецепторов, помимо варениклина, находятся в стадии разработки.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТ НИКОТИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Несмотря на то, что ряд лекарств эффективны для ускорения отказа от курения, как обсуждалось выше, показатели успеха все еще относительно низки, и большинству курильщиков требуется несколько попыток бросить курить, прежде чем они бросят курить навсегда.Табачная зависимость отличается по своим проявлениям от человека к человеку. Существуют индивидуальные различия в характере подкрепления (то есть в том, какую пользу люди говорят, что они получают от курения), в симптомах абстиненции и в условных аспектах курения. Поэтому существует большой интерес к индивидуализации фармакотерапии для прекращения курения. Цель будет заключаться в выборе лекарств и дозировок с учетом индивидуальных особенностей курильщиков. В настоящее время областью большой исследовательской деятельности в этом отношении является фармакогенетика лечения никотиновой зависимости.Был проведен ряд фармакогенетических исследований, в которых основное внимание уделялось генам-кандидатам, связанным с никотиновым вознаграждением и путями метаболизма никотина (47). Например, сообщалось, что варианты в генах дофаминового рецептора D2, переносчика дофамина, дофамин-β-гидроксилазы и катехол-O-метилтрансферазы влияют на реакцию на трансдермальный никотин и / или бупропион. В клинических испытаниях бупропиона было обнаружено, что вариация гена опиатного рецептора mu 1 влияет на реакцию на трансдермальный никотин, а варианты гена CYP2B6 предсказывают ответ на плацебо (85, 86).На сегодняшний день воспроизведены лишь некоторые из этих результатов, и доля общей дисперсии реакции отказа от курения, объясняемой единичными генами-кандидатами, кажется небольшой. Текущие исследования сосредоточены на изучении нескольких генов и рассмотрении взаимодействия генов как предикторов результата лечения.

Учитывая тенденцию курильщиков регулировать потребление никотина, логично рассматривать гены метаболизма никотина, а именно CYP2A6, как потенциальные предикторы реакции на лечение для прекращения курения.К сожалению, распространенность вариантов гена CYP2A6 слишком мала, по крайней мере, у европейцев, чтобы можно было обнаружить значимые генетические ассоциации в большинстве исследований. Альтернативой генотипированию CYP2A6 является использование фенотипа для оценки скорости метаболизма никотина. Как упоминалось ранее, соотношение 3HC и котинина является фенотипическим маркером скорости метаболизма никотина (35), и это соотношение метаболитов изучалось как предиктор ответа на фармакотерапию. В одном исследовании по сравнению трансдермального никотина и никотинового назального спрея было показано, что соотношение метаболитов никотина является сильным предиктором прекращения курения как в конце лечения, так и через шесть месяцев у людей, получавших трансдермальный никотин, но не никотиновый назальный спрей ( 87).У курильщиков, получавших трансдермальный никотин, медленные метаболизаторы имели лучшую реакцию прекращения курения и более высокую концентрацию никотина в плазме при использовании пластыря по сравнению с более быстрыми метаболизаторами, что позволяет предположить, что более высокие уровни никотина могут быть ответственны за лучший результат прекращения курения. Напротив, курильщики, получавшие никотиновый назальный спрей, не показали различий в концентрации никотина в плазме как функции скорости метаболизма никотина, что согласуется с идеей о том, что никотин из спрея титруется курильщиком до желаемого эффекта.

В другом недавнем исследовании изучалась связь между соотношением метаболитов никотина и ответом на лечение бупропионом (88). Более быстрый метаболизм никотина был связан с более низким уровнем успеха в прекращении курения в группе, получавшей плацебо, но среди курильщиков, получавших бупропион, скорость метаболизма никотина не оказывала различного влияния. Этот вывод согласуется с идеей, что быстрые метаболизаторы никотина, как правило, более зависимы и им труднее бросить курить по сравнению с медленными метаболизаторами.Механизм такой взаимосвязи не доказан, но может быть связан с более быстрым периодом полувыведения в быстрых метаболизаторах. Ожидается, что более быстрое выведение приведет к более серьезным симптомам отмены и, следовательно, к большему принуждению к следующей сигарете. Вдобавок более быстрое выведение никотина из мозга у быстрых метаболизаторов, как ожидается, будет связано с более быстрой потерей толерантности между сигаретами и, следовательно, с большим эффектом от никотина в следующей сигарете, что также усилит зависимость.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы потенциально проверить идею адаптации типа или дозы фармакотерапии с использованием фенотипов или генотипов скорости метаболизма никотина.

БЛАГОДАРНОСТИ

Усилия доктора Беновица были частично поддержаны грантами Службы общественного здравоохранения США DA02277 и DA20830. Автор благодарит Марка Олмстеда за отличную редакционную помощь.

Footnotes

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ

Д-р Беновиц работал платным консультантом в нескольких фармацевтических компаниях, продающих лекарства для прекращения курения.Он также был платным свидетелем-экспертом против табачных компаний по вопросам, связанным с никотиновой зависимостью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Последствия курения для здоровья: доклад главного хирурга. Вашингтон, округ Колумбия: GPO; 2004. Деп. США. Здоровье Hum. Серв. Служба общественного здравоохранения.

2. Цент. Дис. Контроль Пред. 2002. Курение сигарет среди взрослых — США. MMWR. 2000. С. 637–660.

3. Готти С., Золи М., Клементи Ф. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мозга: нативные подтипы и их значение.Trends Pharmacol. Sci. 2006. 27: 482–491. [PubMed] [Google Scholar] 4. Пиччиотто М.Р., Золи М., Римондини Р., Лена С., Марубио М. и др. Рецепторы ацетилхолина, содержащие субъединицу бета2, участвуют в усиливающих свойствах никотина. Природа. 1998. 391: 173–177. [PubMed] [Google Scholar] 5. Maskos U, Molles BE, Pons S, Besson M, Guiard BP и др. Усиление никотина и познание восстанавливаются за счет направленной экспрессии никотиновых рецепторов. Природа. 2005. 436: 103–107. [PubMed] [Google Scholar] 6. Таппер А.Р., МакКинни С.Л., Нашми Р., Шварц Дж., Дешпанде П. и др.Никотиновая активация рецепторов альфа4 *: достаточна для поощрения, толерантности и сенсибилизации. Наука. 2004. 306: 1029–1032. [PubMed] [Google Scholar] 7. Абергер К., Читраванши В.К., Сапру Н.Н. Сердечно-сосудистые реакции на микроинъекции никотина в хвостовой вентролатеральный мозг крысы. Brain Res. 2001; 892: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 8. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, Gordon J. AR-R17779 и никотиновый агонист альфа7 улучшают обучение и память у крыс. Behav. Pharmacol. 1999; 10: 675–680.[PubMed] [Google Scholar] 9. Хаджос М., Херст Р.С., Хоффманн В.Е., Краузе М., Валл TM и др. Селективный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 PNU-282987 [N — [(3R) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил] -4-хлорбензамид гидрохлорид] усиливает ГАМКергическую синаптическую активность в срезах мозга и восстанавливает дефицит слухового прохода у крыс под наркозом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 1213–1222. [PubMed] [Google Scholar] 10. Салас Р., Орр-Уртрегер А., Броид Р.С., Боде А., Пейлор Р., Де Биази М. Никотиновая субъединица рецептора ацетилхолина альфа 5 опосредует краткосрочные эффекты никотина in vivo.Мол. Pharmacol. 2003. 63: 1059–1066. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дани Дж. А., Де Биази М. Клеточные механизмы никотиновой зависимости. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001; 70: 439–446. [PubMed] [Google Scholar] 13. Нестлер Э. Есть ли общий молекулярный путь к зависимости? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445–1449. [PubMed] [Google Scholar] 14. Воннакотт С. Пресинаптические никотиновые рецепторы ACh. Trends Neurosci. 1997. 20: 92–98. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мансвелдер HD, Макги Д.С. Клеточные и синаптические механизмы никотиновой зависимости.J. Neurobiol. 2002. 53: 606–617. [PubMed] [Google Scholar] 16. Льюис А., Миллер Дж. Х., Ли РА. Моноаминоксидаза и табачная зависимость. Нейротоксикология. 2007. 28: 182–195. [PubMed] [Google Scholar] 17. Вилледжье А.С., Лотфипур С., Маккуон СК, Беллуцци Д.Д., Лесли FM. Транилципромин улучшает самовведение никотина. Нейрофармакология. 2007. 52: 1415–1425. [PubMed] [Google Scholar] 18. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. Бупропион усиливает функцию вознаграждения мозга и меняет аффективные и соматические аспекты отмены никотина у крыс.Психофармакология. 2003. 168: 347–358. [PubMed] [Google Scholar] 19. Член парламента Эппинга-Джордана, Уоткинс С.С., Куб Г.Ф., Марку А. Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998. 393: 76–79. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ван Х, Сунь Х. Десенсибилизированные никотиновые рецепторы в головном мозге. Brain Res. Brain Res. Ред. 2005; 48: 420–437. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дани Дж. А., Хайнеманн С. Молекулярные и клеточные аспекты злоупотребления никотином. Нейрон. 1996; 16: 905–908. [PubMed] [Google Scholar] 22. Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Olmstead RE, Farahi J и др.Курение сигарет насыщает мозг альфа-4-бета-2-никотиновыми рецепторами ацетилхолина. Arch. Генеральная психиатрия. 2006; 63: 907–915. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Бальфур DJ. Нейробиология табачной зависимости: доклиническая перспектива роли проекций дофамина в прилежащее ядро ​​[исправлено] Nicotine Tob. Res. 2004; 6: 899–912. [PubMed] [Google Scholar] 24. Донни Е.К., Чаудри Н., Каггиула А.Р., Эванс-Мартин Ф.Ф., Бут С. и др. Оперантная реакция на зрительное подкрепление у крыс усиливается неконтролируемым никотином: последствия для самостоятельного введения никотина и подкрепления.Психофармакология. 2003. 169: 68–76. [PubMed] [Google Scholar] 25. Джордж O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, et al. Активация системы CRF-CRF1 опосредует вызванное отменой увеличение самовведения никотина у никотинзависимых крыс. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2007; 104: 17198–17203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Хьюз Дж. Р., Хацуками Д. Признаки и симптомы отмены табака. Arch. Генеральная психиатрия. 1986; 43: 289–294. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хьюз-младший. Клиническое значение отмены табака.Никотин Тоб. Res. 2006. 8: 153–156. [PubMed] [Google Scholar] 28. Koob GF, LeMoal M. Злоупотребление наркотиками: гедоническая гомеостатическая дисрегуляция. Наука. 1997. 278: 52–58. [PubMed] [Google Scholar] 29. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Левин Э. Д.. Роль дозы никотина и сенсорных сигналов в регулировании курения. Pharmacol. Biochem. Behav. 1993; 44: 891–900. [PubMed] [Google Scholar] 30. Роуз Дж. Э., Бем Ф. М., Вестман Э. К., Джонсон М. Разделение никотиновых и нонникотиновых компонентов курения сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. 67: 71–81.[PubMed] [Google Scholar] 31. Олауссон П., Йенч Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Повторяющееся воздействие никотина усиливает реакцию с условным подкреплением. Психофармакология. 2004. 173: 98–104. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кенни П.Дж., Маркоу А. Условная никотиновая абстиненция значительно снижает активность систем вознаграждения мозга. J. Neurosci. 2005; 25: 6208–6212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Накви Н.Х., Рудрауф Д., Дамасио Х., Бехара А. Повреждение островка нарушает пристрастие к курению сигарет.Наука. 2007; 315: 531–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Хукканен Дж., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 35. Демпси Д., Тутка П., Джейкоб П., 3-й, Аллен Ф., Шедель К. и др. Соотношение метаболитов никотина как показатель метаболической активности цитохрома P450 2A6. Clin. Pharmacol. Ther. 2004. 76: 64–72. [PubMed] [Google Scholar] 36. Беновиц Н.Л., Свон Г.Е., Джейкоб П., 3-й, Лессов-Шлаггар С.Н., Тиндейл РФ.Генотип CYP2A6 и кинетика метаболизма и распределения никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 80: 457–467. [PubMed] [Google Scholar] 37. Малаянди В., Селлерс Э.М., Тиндейл РФ. Последствия генетической изменчивости CYP2A6 для курения и никотиновой зависимости. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 77: 145–158. [PubMed] [Google Scholar] 38. Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Якоб П., 3-й, Беновиц Н.Л. Метаболизм и потребление никотина у черных и белых курильщиков. ДЖАМА. 1998. 280: 152–156. [PubMed] [Google Scholar] 39.Беновиц Н.Л., Перес-Стейбл Э.Дж., Эррера Б., Джейкоб П., 3-й. Замедление метаболизма и снижение потребления никотина в результате курения сигарет американцами китайского происхождения. J. Natl. Cancer Inst. 2002. 94: 108–115. [PubMed] [Google Scholar] 40. Беновиц Н.Л., Лессов-Шлаггар С.Н., Свон Г.Е., Джейкоб П., третий женский пол и использование оральных контрацептивов ускоряют метаболизм никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хеннингфилд Дж. Э., Стэплтон Дж. М., Беновиц Н. Л., Грейсон РФ, Лондон ED. После курения сигарет уровень никотина в артериальной крови выше, чем в венозной.Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1993; 33: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каматаки Т., Фудзита К., Накаяма К., Ямазаки Ю., Миямото М., Ариёши Н. Роль человеческого цитохрома P450 (CYP) в метаболической активации производных нитрозамина: применение генетически модифицированной сальмонеллы , экспрессирующей человеческий CYP. Drug Metab. Ред. 2002; 34: 667–676. [PubMed] [Google Scholar] 43. Fujieda M, Yamazaki H, Saito T., Kiyotani K, Gyamfi MA и др. Оценка генетических полиморфизмов CYP2A6 как детерминант курения и риска рака легких, связанного с курением, у курящих мужчин-японцев.Канцерогенез. 2004. 25: 2451–2458. [PubMed] [Google Scholar] 44. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, Pike MC, Kolonel LN и др. Этнические и расовые различия в риске рака легких, связанного с курением. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лессов-Шлаггар CN, Пергадия М.Л., Хроян Т.В., Swan GE. Генетика никотиновой зависимости и фармакотерапия. Biochem. Pharmacol. 2008. 75: 178–195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Пергадия М.Л., Хит А.С., Мартин Н.Г., Мэдден, Пенсильвания.Генетический анализ никотиновой отмены DSM-IV у взрослых близнецов. Psychol. Med. 2006; 36: 963–972. [PubMed] [Google Scholar] 47. Хо МК, Тиндейл РФ. Обзор фармакогеномики курения сигарет. Фармакогеномика J. 2007; 7: 81–98. [PubMed] [Google Scholar] 48. Берут Л.Дж., Мэдден П.А., Бреслау Н., Джонсон Е.О., Хацуками Д. и др. Новые гены, выявленные в ходе широкомасштабного исследования ассоциации генома для выявления никотиновой зависимости. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 24–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49.Saccone SF, Hinrichs AL, Saccone NL, Chase GA, Konvicka K, et al. Гены холинергических никотиновых рецепторов участвовали в исследовании ассоциации никотиновой зависимости, нацеленном на 348 генов-кандидатов с 3713 SNP. Гм. Мол. Genet. 2007; 16: 36–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т., Джонсон С., Вальтер Д., Роуз Дж. Молекулярная генетика никотиновой зависимости и воздержания: полногеномная ассоциация с использованием 520 000 SNP. BMC Genet. 2007; 8: 10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Кауэр Я.А., Маленка ЖК. Синаптическая пластичность и зависимость. Nat. Rev. Neurosci. 2007. 8: 844–858. [PubMed] [Google Scholar] 52. Лассер К., Бойд Дж. У., Вулхандлер С., Химмельштейн Д. Ю., Маккормик Д., Бор DH. Курение и психические заболевания: исследование распространенности среди населения. ДЖАМА. 2000. 284: 2606–2610. [PubMed] [Google Scholar] 53. Кальман Д., Мориссетт С.Б., Джордж Т.П. Сопутствующие заболевания курения у пациентов с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Являюсь. J. Addict. 2005. 14: 106–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54.Кови Л.С., Глассман А.Х., Стетнер Ф. Большая депрессия после отказа от курения. Являюсь. J. Психиатрия. 1997. 154: 263–265. [PubMed] [Google Scholar] 55. Кендлер К.С., Нил М.С., Маклин С.Дж., Хит А.С., Ивз Л.Дж., Кесслер Р.К. Курение и большая депрессия. Причинно-следственный анализ. Arch. Генеральная психиатрия. 1993; 50: 36–43. [PubMed] [Google Scholar] 56. Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V и др. Семейная передача зависимости от психоактивных веществ: алкоголь, марихуана, кокаин и привычное курение: отчет Совместного исследования генетики алкоголизма.Arch. Генеральная психиатрия. 1998; 55: 982–988. [PubMed] [Google Scholar] 57. Мартин Л.Ф., Фридман Р. Шизофрения и никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа7. Int. Rev. Neurobiol. 2007. 78: 225–246. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шайтл Р.Д., Сильвер А.А., Лукас Р.Дж., Ньюман МБ, Шихан Д.В., Санберг ПР. Никотиновые рецепторы ацетилхолина как мишени для антидепрессантов. Мол. Психиатрия. 2002; 7: 525–535. [PubMed] [Google Scholar] 59. Колтон CW, Мандершайд RW. Соответствие повышенных показателей смертности, потенциальных потерянных лет жизни и причин смерти среди клиентов общественного психического здоровья в восьми штатах.Пред. Хронический дис. 2006; 3: A42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Hurt RD, Offord KP, Croghan IT, Gomez-Dahl L, Kottke TE и др. Смертность после лечения наркозависимости в стационаре. Роль употребления табака в когорте сообщества. ДЖАМА. 1996; 275: 1097–1103. [PubMed] [Google Scholar] 61. Batra A, Klingler K, Landfeldt B, Friederich HM, Westin A, Danielsson T. Лечение снижения курения с помощью 4-мг никотиновой жевательной резинки: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Clin. Pharmacol. Ther.2005. 78: 689–696. [PubMed] [Google Scholar] 62. Benowitz NL. Курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология и значение для лечения. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 46: 91–111. [PubMed] [Google Scholar] 63. Элиассон Б. Курение сигарет и диабет. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 405–413. [PubMed] [Google Scholar] 64. Пураник Р., Челермайер Д.С. Курение и функция эндотелия. Прог. Кардиоваск. Дис. 2003. 45: 443–458. [PubMed] [Google Scholar] 65. Беновиц Н. Л., Гурли С. Г.. Сердечно-сосудистая токсичность никотина: последствия для заместительной никотиновой терапии.Варенье. Coll. Кардиол. 1997; 29: 1422–1431. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джозеф А.М., Норман С.М., Ферри Л.Х., Прочазка А.В., Вестман Э.С. и др. Безопасность трансдермального никотина как средства прекращения курения у пациентов с сердечными заболеваниями. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1792–1798. [PubMed] [Google Scholar] 67. Веннберг П., Элиассон М., Халлманс Г., Йоханссон Л., Боман К., Янссон Дж. Х. Риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди потребителей нюхательного табака, курящих или не курящих в анамнезе. Дж.Междунар. Med. 2007. 262: 360–367. [PubMed] [Google Scholar] 68. Зейдлер Р., Альберманн К., Ланг С. Никотин и апоптоз. Апоптоз. 2007; 12: 1927–1943. [PubMed] [Google Scholar] 69. Кук Дж. П., Биттерман Х. Никотин и ангиогенез: новая парадигма болезней, связанных с табаком. Аня. Med. 2004; 36: 33–40. [PubMed] [Google Scholar] 70. Хенли С.Дж., Коннелл С.Дж., Рихтер П., Хустен С., Печачек Т. и др. Смертность от болезней, связанных с курением, среди мужчин, перешедших с сигарет на плевание табака. Тоб. Контроль. 2007; 16: 22–28.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Ло Дж., Е В., Зендехдел К., Адами Дж., Адами Х.О. и др. Пероральное употребление шведского влажного нюхательного табака (снюса) и риск рака ротовой полости, легких и поджелудочной железы у мужчин-строителей: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2007; 369: 2015–2020. [PubMed] [Google Scholar] 72. Коэн G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов. Proc. Natl. Акад. Sci.СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005; 102: 3817–3821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Англия Л. Дж., Левин Р. Дж., Миллс Дж. Л., Клебанофф М. А., Ю. К. Ф., Кнаттингиус С. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003; 189: 939–943. [PubMed] [Google Scholar] 74. Мёллер А.М., Виллебро Н., Педерсен Т., Тоннесен Х. Влияние предоперационного курения на послеоперационные осложнения: рандомизированное клиническое испытание. Ланцет. 2002; 359: 114–117. [PubMed] [Google Scholar] 75. Руководство по клинической практике лечения употребления табака и зависимости: 2008 г.Отчет службы общественного здравоохранения США. Являюсь. J. Prev. Med. 2008. 35: 158–176. Обновлять. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Henningfield JE. Никотиновые препараты для отказа от курения. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1196–1197. [PubMed] [Google Scholar] 77. Патерсон Н. Е., Бальфур Д. Д., Марку А. Хронический бупропион ослаблял ангедонический компонент отмены никотина у крыс посредством ингибирования обратного захвата дофамина в оболочке прилежащего ядра. Евро. J. Neurosci. 2007. 25: 3099–3108. [PubMed] [Google Scholar] 78.Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Бупропион — антагонист никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321–327. [PubMed] [Google Scholar] 79. Коу Дж. У., Брукс П. Р., Ветелино М. Г., Вирц М. С., Арнольд Е. П. и др. Варениклин: частичный агонист никотиновых рецепторов альфа4бета2 для отказа от курения. J. Med. Chem. 2005. 48: 3474–3477. [PubMed] [Google Scholar] 80. Гонзалес Д., Реннард С.И., Нидес М., Онкен С., Азулай С. и др. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа4бета2, против бупропиона с замедленным высвобождением и плацебо для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2006; 296: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 81. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR. Влияние поддерживающей терапии варениклином на отказ от курения: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2006; 296: 64–71. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кэхилл К., Ашер М. Антагонисты рецепторов каннабиноидов типа 1 (римонабант) для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Rev.2007 Mar; CD005353. [PubMed] [Google Scholar] 83. Хацуками Д.К., Реннард С., Джоренби Д., Фиоре М., Купмайнерс Дж. И др.Безопасность и иммуногенность никотиновой конъюгированной вакцины для курильщиков. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. 78: 456–467. [PubMed] [Google Scholar] 84. Siu EC, Tyndale RF. Неникотиновые препараты для отказа от курения. Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007; 47: 541–564. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лерман Ч., Кауфманн В., Руксталис М., Паттерсон Ф., Перкинс К. и др. Индивидуализация никотиновой заместительной терапии для лечения табачной зависимости: рандомизированное исследование. Аня. Междунар. Med. 2004. 140: 426–433.[PubMed] [Google Scholar] 86. Ли А.М., Джепсон С., Хоффманн Э., Эпштейн Л., Ястреб Л.В. и др. Генотип CYP2B6 влияет на показатели воздержания в испытании по отказу от курения бупропиона. Биол. Психиатрия. 2007; 62: 635–641. [PubMed] [Google Scholar] 87. Лерман С., Тиндейл Р., Паттерсон Ф., Вилейто Е.П., Шилдс П.Г. и др. Соотношение метаболитов никотина определяет эффективность трансдермального никотина для прекращения курения. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. 79: 600–608. [PubMed] [Google Scholar] 88. Паттерсон Ф., Шнолль Р.А., Вилейто Е.П., Пинто А., Эпштейн Л.Х. и др.На пути к индивидуальной терапии для прекращения курения: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование бупропиона. Clin. Pharmacol. Ther. 2008. 84: 320–325. [PubMed] [Google Scholar]

Как это работает, использование, риски, преимущества

Никотин — это органическое соединение, которое содержится в растениях табака. Он вызывает сильную зависимость и при использовании в рекреационных целях связан со многими рисками и проблемами для здоровья.

Malachy120 / iStock / Getty Images

Что это такое

Никотин — это растительный алкалоид, а это значит, что это природное химическое вещество, содержащее азот.Это также стимулятор, вызывающий сильную зависимость. Никотин наиболее широко известен тем, что его используют в сигаретах и ​​табачных изделиях, но у него есть и другие применения.

Хотя никотин преимущественно содержится в растениях табака, он также присутствует в помидорах, баклажанах, картофеле и растениях зеленого перца. И хотя все они принадлежат к семейству пасленовых, количество никотина в этих других растениях намного ниже, чем в растениях табака.

Как это работает

В нашем организме есть определенные белки, которые называются рецепторами.Эти рецепторы получают только определенные нейротрансмиттеры или химические вещества. Рецепторы, с которыми связывается никотин, называются никотино-холинергическими рецепторами. Никотин является агонистом, а это означает, что, когда он связывается с рецепторами, он вызывает биологический ответ.

Никотин-холинэргические рецепторы находятся во многих местах тела, включая мозг, нервно-мышечные соединения (области химической связи между нервами и мышцами), внутреннюю часть надпочечников и ганглии (группы нервных клеток).

Стимулирующие способности никотина обусловлены тем фактом, что, когда он связывается с рецепторами, в организме высвобождаются нейротрансмиттеры (химические вещества), такие как дофамин, ацетилхолин, бета-эндорфин, норадреналин, серотонин и АКТГ.

Некоторые из этих нейротрансмиттеров, такие как дофамин, бета-эндорфин и серотонин, регулируют удовольствие, настроение, эмоции и облегчение боли. Например, выброс дофамина — это то, что вызывает удовольствие после выкуривания сигареты.

Другие нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин, контролируют физиологические реакции, такие как сердечные сокращения и движения мышц.Вот почему частота сердечных сокращений человека может учащаться, артерии сужаются или кровяное давление повышается сразу после употребления никотина.

использует

Никотин используется как рекреационный наркотик, средство от табачной зависимости и как пестицид.

Развлекательный

Никотин используется как рекреационный наркотик из-за его эффектов, изменяющих настроение и вызывающих удовольствие. Никотин очень распространен. Около 40 миллионов взрослых в США курят сигареты.Взаимодействие с другими людьми

Тем не менее, хотя сигареты являются наиболее распространенным средством потребления никотина в рекреационных целях, существуют и другие никотиновые продукты, такие как электронные сигареты, жевательный табак, сигары, нюхательный табак и трубочный табак.

Постоянное употребление никотина приводит к долгосрочным изменениям в мозге. Повторяющееся высвобождение дофамина в результате потребления никотина учит мозг продолжать использовать никотин, а это приводит к зависимости.

Употребление никотина и пристрастие к нему могут стать причиной многих болезней, инвалидности и даже смерти.Ежегодно более 8 миллионов человек умирают во всем мире в результате употребления табака. Преодолеть никотиновую зависимость сложно. Только около 6% курильщиков могут успешно бросить курить каждый год.

Медицинский

Никотин используется для лечения зависимости от курения сигарет. Резкий отказ от курения может вызвать множество тяжелых последствий и тяги, которые называются абстинентным синдромом. Продукты, содержащие низкие дозы никотина, иногда используются для облегчения процесса отказа от курения и лечения абстинентного синдрома.

Эта форма лечения называется никотиновой заместительной терапией (НЗТ). Продукты НЗТ содержат меньше никотина, чем сигареты, и не содержат многих вредных химикатов, обычно содержащихся в сигаретах.

Замена никотина может производиться в виде пластырей, жевательной резинки, леденцов, ингаляторов и назальных спреев. Заядлым курильщикам может быть рекомендовано по медицинским показаниям использовать комбинацию продуктов НЗТ. При постоянном использовании НЗТ увеличивает шансы человека на успешное курение на 50-70%.Взаимодействие с другими людьми

Пестицид

В естественной среде никотин защищает растения табака от травоядных. Никотин использовался в качестве инсектицида на протяжении веков, хотя его использование таким способом значительно сократилось.

В 2014 году Агентство по охране окружающей среды запретило коммерческую продажу никотиновых пестицидов в Соединенных Штатах. Никотиновые пестициды также запрещены в странах Европейского Союза.

Вместо этого во многих пестицидах используются химические вещества, называемые неоникотиноидами.Неоникотиноиды получают из никотина и химически похожи на никотин. Помимо защиты растений, они также используются для борьбы с клещами и блохами у домашних животных.

В 2018 году Европейская комиссия запретила использование на открытом воздухе пестицидов неоникотиноидов из-за проблем со здоровьем и потенциальных угроз для пчел. В США были запрещены многие пестициды, содержащие неоникотиноиды, и некоторые ограничения распространяются на использование других, которые все еще разрешены. по тем же причинам, что и европейский запрет.Взаимодействие с другими людьми

Законность

Никотин и табачные изделия разрешены к продаже взрослым старше 21 года в США. До декабря 2019 года минимальный возраст продажи табачных изделий в США составлял 18 лет. Хотя законы и возрастные ограничения различаются, никотин и табачные изделия являются законными в большинстве других стран мира.

Риски

Есть много рисков для здоровья и побочных эффектов, связанных с употреблением никотина.
Некоторые из рисков для здоровья включают:

• Никотин способствует развитию эмфиземы — типа хронической обструктивной болезни легких — у курильщиков.
• Потенциально канцерогенное вещество. Хроническое употребление никотина было связано с раком легких, раком желудочно-кишечного тракта, раком поджелудочной железы и раком груди.
• Использование никотина связано с язвенной болезнью (ЯБ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).
• Использование никотина увеличивает риск гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний.
• Использование никотина во время беременности увеличивает вероятность осложнений и неблагоприятных исходов, таких как выкидыши и мертворождение.
• Дети, подвергшиеся воздействию никотина в утробе матери, более предрасположены к проблемам со здоровьем на протяжении всей своей жизни. Эти проблемы со здоровьем влияют на их эндокринную, репродуктивную, неврологическую, дыхательную и сердечно-сосудистую системы.
• Использование никотина может вызвать сердечную аритмию — сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся нерегулярным сердцебиением.

Некоторые из побочных эффектов никотина:

• Боль в животе
• Диарея
• Тошнота
• Рвота
• Головные боли
• Боль в спине
• Головокружение
• Учащение пульса
• Нервозность

Возможные преимущества

Хотя окончательные исследования все еще недоступны, никотин может иметь некоторую пользу для здоровья при длительном приеме.Эти преимущества включают защиту от болезней и болезней, таких как:

• Болезнь Альцгеймера
• Синдром Туретта
• Болезнь Паркинсона
• Язвенный колит

Никотин также может помочь при похудании.

Слово от Verywell

Никотин вызывает сильную зависимость, поэтому рекомендуется избегать его использования в рекреационных целях. Если вы пытаетесь бросить курить и планируете использовать никотиновую заместительную терапию, чтобы облегчить этот процесс, вам следует сначала поговорить со своим врачом.

.

No related posts.