Медицинский центр «Лига+» | Реутов
«ЛИГА+» — это современный многопрофильный медицинский центр в городе Реутов, основным направлением деятельности которого является осуществление диагностики и лечения различных заболеваний с использованием современных методов и передовых медицинских технологий.
В Медицинском центре «ЛИГА+» для Вас работают врачи высшей категории, кандидаты и доктора медицинских наук. Высокий профессионализм специалистов, современная технологическая база Центра позволяют оказывать медицинские услуги на высоком уровне.
Наш медицинский центр сотрудничает с ведущими клиниками Москвы — ЦКБ с Поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации, ФГБУ «Центральная клиническая больница» Российской академии наук, НИИ скорой помощи им. Склифосовского, ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины», где нашим пациентам может быть оказано стационарное лечение по терапевтическому и хирургическому профилю.
Многопрофильный медицинский центр «ЛИГА+» предлагает своим пациентам:
- возможность посещения узких специалистов, проведение любых видов анализов, УЗИ, ЭКГ, холтеровского мониторирования, электроэнцефалографии (ЭЭГ), эндоскопических исследований (гастроскопия и колоноскопия), получение расшифровок анализов и грамотных консультаций врачей (гинеколог, уролог, хирург, флеболог, маммолог, офтальмолог, дерматовенеролог, косметолог, терапевт, гастроэнтеролог, ревматолог, эндокринолог, невролог, кардиолог, ЛОР, педиатр, детский гастроэнтеролог), кабинет охраны зрения;
- составление программы индивидуальной диагностики и схемы лечения, контроль за ходом лечения болезни;
- отсутствие очередей, внимательный персонал и проведение приема в удобное для вас время по предварительной записи.
- постоянно действующую в центре систему скидок и проведение специальных акций, направленных на снижение стоимости медицинских услуг.
Детский гастроэнтеролог — Моя Семья
Врач детский гастроэнтеролог специализируется на лечении и профилактике заболеваний желудочно-кишечного тракта.
С каждым годом всё чаще мы сталкиваемся с детьми, страдающими заболеваниями органов желудочно – кишечного тракта. При этом частота хронических процессов постоянно увеличивается, а возраст детей — снижается.
Первые годы жизни малыша — самые важные для формирования здорового будущего и будущего здоровья. Поэтому организация правильного режима дня и питания, рациональная сбалансированная диета, своевременная диспансеризация могут стать залогом Здоровья Вашего малыша.
Наш гастроэнтеролог поможет Вам подобрать для него или для нее правильное питание, справиться с возникшими проблемами, а также выявить скрытые нарушения, провоцирующие изменения в других органах и системах.
Если у Вашего ребёнка:
- боли, колики или неприятные ощущения, вздутие в животе,
- плохой или избирательный аппетит,
- тошнота, рвота (срыгивания у грудничков) или горечь во рту,
- запах изо рта;
- пожелтение кожи или склер;
- изжога;
- частая икота;
- запоры, поносы, нестабильный стул, недержание стула, каломазание;
- наличие в стуле крови, зелени, слизи;
- изменения на коже;
- лихорадка;
- прогрессивное снижение или увеличение веса, отсутствие прибавки в весе.
…то мы советуем Вам обязательно посетить с ним гастроэнтеролога!
При необходимости будут назначены дополнительные обследования:
- УЗИ органов брюшной полости;
- ЭГДФС;
- Лабораторные исследования;
- Консультации специалистов: невролога, гинеколога, дерматолога и т.д.
Доктор выслушает жалобы, осмотрит Вашего малыша, выяснит особенности питания и определит тактику лечения. Мы рады помочь малышам из г. Реутов, Балашиха, Железнодорожный и московских районов Новокосино, Новогиреево, Перово. Маленькие пациенты из других частей города могут приехать к нам с родителями на машине или на метро (станция метро «Новокосино»).
Диагностический центр в Реутове принял более 5 тыс. детей за полгода
Современное оборудование в медицинском центре
Источник: © , пресс-служба администрации Реутова«Одним из востребованных медицинских учреждений подмосковного Реутова по праву считается детский консультативно-диагностический центр. С начала 2017 года высоко квалифицированными врачами учреждения принято уже более 5 тысяч детей», – говорится в сообщении.
Здесь работают узкие специалисты, которые есть не в каждой детской поликлинике: невролог, детский кардиолог, детский эндокринолог, гастроэнтеролог, офтальмолог, врачи ультразвуковой диагностики и другие специалисты, перечисляется в материале.
«Учреждение постоянно развивается. Получены лицензии по таким профилям, как нефрология, аллергология и иммунология, травматология и ортопедия, пульмонология и центр приглашает врачей данных специальностей к себе на работу. В центре работают востребованные и высококвалифицированные врачи узкой специальности», – сказал глава министерства здравоохранения Подмосковья Дмитрий Марков, слова которого приводятся в сообщении.
Смотрите инфографику, как идет строительство и ремонт объектов здравоохранения в Подмосковье>>
Запись к врачу в клинику по адресу юбилейный просп., 59, реутов
Все клиники в Реутове
Запись к врачу по телефону в клинику — АллМед по адресу Юбилейный просп., 59, Реутов
Запомни телефон:- +7 (495) 120-06-01
- +7 (495) 120-06-02
Закрыто. Откроется через 4 часа 39 минут. Местное время 03:21
| Пн | Вт | Ср | Чт | Пт | Сб | Вс |
|---|---|---|---|---|---|---|
8:00 — 21:00 | 8:00 — 21:00 | 8:00 — 21:00 | 8:00 — 21:00 | 8:00 — 21:00 | 8:00 — 21:00 | 8:00 — 20:00 |
Голосов: 49 чел. Рейтинг: 4.2 из 5.
Кто работает в учреждении
Ниже представлен список специалистов, которые работают в АллМед:
Каким образом вы записываетесь к врачу? (Кол-во голосов: 57962)
Через интернет 31378
По телефону 23144
Лично в клинике 2621
Я не болею 819
Ваш голос учтен, спасибо!РезультатыАллМед
Рейтинг: 4.2 49 оценок
Записываясь на прием к врачу в клинику «АллМед» обратите внимание на особенности:
методы диагностики3d-узи, ЭКГ, эхокардиография, УЗИ, БАК, ИФА, ПЦР
оплата картойДа
цена УЗИ
предоставляемые справкиобменная карта, больничный лист, медицинский осмотр, санаторно-курортная карта, справка для поступления на работу, учебу, справка в бассейн
стоимость приема уролога
специализация клиникиартрология и ревматология, гинекология, эндокринология, маммология, трихология, оториноларингология, дерматология, гастроэнтерология, вакцинация, педиатрия, терапевтические услуги, неонатология, кардиология, диагностика, медицинские справки, неврология, урология, акушерство
стоимость приема гастроэнтеролога
стоимость приема ЛОРа
анонимное медицинское обследованиеДа
вакцинациястолбняк, краснуха, гепатит, гемофильная инфекция, АКДС и АДСМ, корь, полиомиелит
выезд врача на домДа
Wi-FiДа
стоимость приема гинеколога
для детейДа
врачи-специалистыпедиатр, маммолог, кардиолог, дерматолог, акушер-гинеколог, уролог, невролог, гастроэнтеролог, эндокринолог, оториноларинголог, терапевт, трихолог
стоимость приема дерматолога
Рабочее время в которое можно записаться на прием к врачу Пн-Пт 08:00 — 21:00, Сб 08:00 — 21:00, Вс 08:00 — 20:00
АллМед находится по адресу:
Юбилейный просп., 59, Реутов
Интересно: Как записаться на прием к врачу через портал «Госуслуги»
О компании
Медцентр, клиника АллМед имеет ультрасовременную технику. Обслуживание пациентов на высоком уровне и адекватные цены на услуги делают АллМед известным. На сайте вы всегда можете узнать стоимость лечения, осуществить запись на прием онлайн или по номеру телефона регистратуры. Регистрация на прием к врачу совершается круглые сутки. Благодаря современной диагностике пациенты могут получить качественное лечение. АллМед гарантирует особый подход к каждому обратившемуся к нам, и дает гарантию комфортных условий. Находится мед центр адресу: Юбилейный просп., 59, Реутов. Приходите к нам, мы позаботимся о вашем здоровье.
Фото объекта
Все клиники в Реутове
Официальный сайт: АллМед
Построить маршрут по карте до объекта медцентр, клиника, медицинская помощь на дому, либо до ближайших объектов:
Юбилейный просп., 40, Реутов
Носовихинское ш., 17, Реутов
Носовихинское ш., 18В, Реутов
ул. Октября, 28, Реутов
Суздальская ул., 38, корп. 2, Москва
Реутов
Жители Московской области могут записаться на прием к врачу через Интернет, по телефону или при посещении медучреждения в инфомате или регистратуре. Запись на прием осуществляется только при наличии медицинского полиса обязательного страхования (ОМС) и прикрепления к поликлинике.
Если после получения электронного талона Вы не можете прийти на прием к врачу — следует отменить запись, чтобы вернуть талон освободить время для других пациентов. Для этого выберите в списке своих записей на прием ту, которую вы не сможете посетить. Затем отмените запись окончательно или поменяйте время на более удобное для визита.
Запись к врачу на прием через интернет — Реутов
Для доступа к электронной регистратуре необходимо ввести номер полиса ОМС и дату рождения, а также нажать на кнопку «Перейти в электронную регистратуру». Важно учитывать, что на портале предусмотрены специальные формы для полисов нового и старого образца, а также временных свидетельств.
Электронная регистратура Московской области
(Реутов)
Расписание работы врачей позволяет узнать о графике приема и выбрать удобное время в календаре специалиста:
Расписание приема врачей
Если Вы себя плохо чувствуете, можно попросить врача приехать на дом:
Вызов врача на дом
Шаги для записи к врачу на прием:
- После ввода номера страховки откроется список медицинских заведений, в которых зарегистрирован гражданин РФ.
- Необходимо выбрать одно из учреждений, после чего появится контактная информация и кнопки «Вызвать врача на дом» и «Записаться на прием».
- Выбрать специальность и конкретного врача.
- Просмотреть доступные даты приемов, выбрать подходящее время.
- Ввести адрес электронной почты для получения талона.
- Подтвердить запись на прием.
Список врачей: акушер-гинеколог, акушерка, аллерголог-иммунолог, аллерголог, ангиохирург, андролог-эндокринолог, андролог, анестезиолог-реаниматолог, анестезиолог, аритмолог, ароматерапевт, артролог, бактериолог, бальнеолог, валеолог, венеролог, вертебролог, вирусолог, врач УЗИ, врач общей практики, врач по лечебной физкультуре и спорту, врач по лечению бесплодия, врач по спортивной медицине, врач скорой помощи, врач функциональной диагностики, гастроэнтеролог, гематолог, генетик, гепатолог, гериатр, гинеколог-перинатолог, гинеколог-эндокринолог, гинеколог, гирудотерапевт, гомеопат, дерматовенеролог, дерматолог, диагност, диетолог, зубной врач, иглорефлексотерапевт, иммунолог, имплантолог, инфекционист, кардиолог, кардиоревматолог, кардиохирург, кинезиолог, колопроктолог, косметолог, курортолог, ЛОР, лаборант, логопед, маммолог, мануальный терапевт, массажист, миколог, нарколог, невролог, невропатолог, нейротравматолог, нейрохирург, нефролог, окулист, онкогинеколог, онколог-гинеколог, онколог-хирург, онколог, онкоуролог, ортодонт, ортопед-травматолог, ортопед, остеопат, отоларинголог, отоневролог, офтальмолог-хирург, офтальмолог, паразитолог, паркинсонолог, пародонтолог, пластический хирург, подолог, проктолог, профпатолог, психиатр-нарколог, психиатр, психолог, психоневролог, психотерапевт, пульмонолог, радиолог, реабилитолог, реаниматолог, ревматолог, рентгенолог, репродуктолог, рефлексотерапевт, санитарный врач по гигиене питания, санитарный врач по гигиене труда, сексолог, сексопатолог, семейный врач, семейный доктор, сомнолог, сосудистый хирург, специалист восстановительного лечения, стоматолог-ортодонт, стоматолог-ортопед, стоматолог-протезист, стоматолог-терапевт, стоматолог-хирург, стоматолог, суггестолог, судебно-медицинский эксперт, сурдолог, терапевт мануальный, терапевт, токсиколог, торакальный хирург, травматолог, трансфузиолог, трихолог, УЗИ врач, урогинеколог, уролог, фармаколог клинический, физиотерапевт, флеболог, фониатр, фтизиатр, хирург пластический, хирург сосудистый, хирург торакальный, хирург челюстно-лицевой, хирург-флеболог, хирург, эмбриолог, эндодонт, эндокринолог, эндоскопист, эпидемиолог, эпилептолог.
Детские врачи: детский ЛОР, детский аллерголог-иммунолог, детский аллерголог, детский андролог, детский аритмолог, детский вертебролог, детский вирусолог, детский гастроэнтеролог, детский гематолог, детский гепатолог, детский гинеколог-эндокринолог, детский гинеколог, детский гомеопат, детский дерматолог, детский зубной врач, детский иммунолог, детский инфекционист, детский кардиолог, детский кардиоревматолог, детский косметолог, детский логопед, детский маммолог, детский массажист, детский миколог, детский нарколог, детский невролог, детский невропатолог, детский нейрохирург, детский нефролог, детский окулист, детский онколог, детский ортопед-травматолог, детский ортопед, детский остеопат, детский офтальмолог, детский паразитолог, детский проктолог, детский психиатр, детский психолог, детский психотерапевт, детский пульмонолог, детский ревматолог, детский рефлексотерапевт, детский сосудистый хирург, детский стоматолог-хирург, детский стоматолог, детский сурдолог, детский травматолог, детский уролог, детский физиотерапевт, детский флеболог, детский фониатр, детский фтизиатр, детский хирург-ортопед, детский хирург-уролог, детский хирург, детский эндокринолог, детский эпилептолог, неонатолог, педиатр-неонатолог, педиатр, перинатолог, санитарный врач по гигиене детей и подростков, сурдопедагог, фтизиопедиатр, хирург детский.
Телефон для записи — Реутов
Записаться на прием к врачу помимо онлайн также можно по бесплатному телефону Контактного центра губернатора Московской области:
8 (800) 550-50-30
При поддержке портала Здоровое Подмосковье: Электронная регистратура Здравмо позволяет просмотреть расписание врачей на ближайшие даты для того, чтобы запланировать свой визит и записаться заранее. Также сервис предоставляет номер телефона обычной регистратуры на случай возникновения проблем с онлайн-записью.
Для записи через сервис у Вас должна быть оформлена электронная медицинская карта в выбранном медицинском учреждении. Для ее оформления необходимо обратиться в регистратуру медицинского учреждения. При себе необходимо иметь полис обязательного медицинского страхования и паспорт.
В случае, если Вы уже прикреплены к своей поликлинике, Вы можете сразу приступать к первому шагу записи — выбору медицинского учреждения.
Выбор ЛПУ
Выберите необходимую поликлинику или больницу Московской области из списка:
Отзывы
Пожалуйста, после посещения медучреждения оставьте свой отзыв о поликлинике/больнице или враче. Для других пациентов важно знать мнение людей перед собственным визитом в ЛПУ.
телефон регистратуры, электронная запись к врачу на прием через интернет
Детская поликлиника ЦГБ Реутова по программе ОМС обслуживает территориально закрепленное детское население города.
В детской поликлинике Реутовской ЦГБ оказывают диагностическую, консультативную, профилактическую и лечебную помощь по различным специальностям, в том числе: неврологии, аллергологии-иммунологии, хирургии, офтальмологии, кардиологии, гастроэнтерологии, травматологии-ортопедии, отоларингологии, эндокринологии, нефрологии, инфекционным заболеваниям, пульмонологии, лечебной физкультуре, урологии, педиатрии, стоматологии.
Контакты: телефон регистратуры, адрес, официальный сайт
ГАУЗ МО «Центральная городская клиническая больница г. Реутов» — Городская детская поликлиника:
- Номер телефона:
- +7 (495) 108-16-35 в тональном режиме нажать «3» — Телефон регистратуры
- 8 (800) 550-50-30 — Запись на приём к врачу, вызов врача на дом
- Адрес: 143968, Московская область, г. Реутов, Садовый проезд, д. 7
- Главный врач (заведующий): Коробкина Оксана Анатольевна — +7 (495) 266-69-54
- Электронная почта: [email protected]
- Электронная регистратура: Электронная запись на прием к врачу + расписание приема врачей + вызов врача на дом (Uslugi.mosreg.ru/zdrav)
- Официальный сайт: reutzdrav.ru
- Головное учреждение: ГАУЗ Московской области «Центральная городская клиническая больница г. Реутов»
К детской поликлинике Реутовской ЦГБ можно проехать автобусами №15, 28, 17, маршрутками №494, 533, 598, 579 до остановки «Улица Победы», а дальше пройти пешком.
Электронная запись на прием к врачу через интернет
Записаться к врачу на приём в ГАУЗ МО «Центральная городская клиническая больница г. Реутов» — Городская детская поликлиника в онлайн-режиме через интернет-портал пациента и личный кабинет регистратуры:
Электронная запись на прием к врачу + расписание приема врачей + вызов врача на дом (Uslugi.mosreg.ru/zdrav)
Режим работы
Время работы ГАУЗ МО «Центральная городская клиническая больница г. Реутов» — Городская детская поликлиника:
- Пн: 09:00-19:00
- Вт: 09:00-19:00
- Ср: 09:00-19:00
- Чт: 09:00-19:00
- Пт: 09:00-19:00
- Сб: 09:00-14:00
- Вс: Выходной
Расписание работы врачей рекомендуется проверять по телефону регистратуры или на официальном сайте медучреждения.
Врачи и специалисты
Аллерголог:
- Радикова Ольга Вячеславовна: аллерголог, иммунолог
Врач ЛФК:
- Нефедова Ольга Анатольевна: врач ЛФК
Гастроэнтеролог:
- Камлыгина Марина Владимировна (стаж 17 лет): гастроэнтеролог
Детский кардиолог:
- Супрун Елена Викторовна: детский кардиолог, педиатр
Детский ЛОР:
- Киселева Татьяна Николаевна: детский ЛОР, лор
- Петрякина Лариса Алексеевна (стаж 22 года, высшая категория, к.м.н.): детский ЛОР
Детский невролог:
- Барбетова Татьяна Геннадьевна: детский невролог
Детский офтальмолог:
- Козлова Татьяна Геннадьевна: детский офтальмолог, офтальмолог (окулист)
- Селивоненко Татьяна Александровна: детский офтальмолог
Детский психиатр:
- Гусева Клара Ивановна: детский психиатр
- Цыбанкова Надежда Николаевна: детский психиатр
Детский стоматолог:
- Фурман Аксана Викторовна: детский стоматолог
Детский уролог:
- Суходольский Андрей Андреевич (стаж 21 год, 1 категория, к.м.н.): детский уролог
Детский хирург:
- Лопатина Елена Юрьевна: детский хирург
- Маринин Юрий Петрович: детский хирург
Детский эндокринолог:
- Ефимцева Елена Александровна: детский эндокринолог, педиатр
Иммунолог:
- Радикова Ольга Вячеславовна: аллерголог, иммунолог
Логопед:
- Блохина Наталья Валерьевна: логопед
Лор:
- Киселева Татьяна Николаевна: детский ЛОР, лор
Офтальмолог (окулист):
- Козлова Татьяна Геннадьевна: детский офтальмолог, офтальмолог (окулист)
Педиатр:
- Белоусова Ольга Сергеевна: педиатр
- Вильникова Ирина Михайловна: педиатр
- Глуходедова Анастасия Сергеевна: педиатр
- Ефимцева Елена Александровна: детский эндокринолог, педиатр
- Комарова Юлия Сергеевна: педиатр
- Коровина Татьяна Леонидовна: педиатр
- Мордасова Анастасия Николаевна: педиатр
- Нечаева Иола Эдуардовна: педиатр
- Петрова Марина Вячеславовна: педиатр
- Сидорова Галина Павловна: педиатр
- Стеснягина Олеся Юрьевна: педиатр
- Супрун Елена Викторовна: детский кардиолог, педиатр
- Харитонова Людмила Павловна: педиатр
Стоматолог:
- Бабаева Лейла Исмаиловна: стоматолог
- Карцева Майя Рагимовна: стоматолог
- Попова Яна Владимировна: стоматолог
Функциональный диагност:
- Чупанова Мадинат Ильясовна: функциональный диагност
Отзывы пациентов о врачах и медицинском учреждении
Детская поликлиника № 2 Реутов (Юбилейный проспект, 17)
Сообщить об ошибке
Информация о проблеме
| Полное наименование: | Детская поликлиника. Государственное автономное учреждение здравоохранения Московской области «Центральная городская клиническая больница города Реутов» |
| Сокращенное наименование: | Детская поликлиника. ГАУЗ МО «Центральная городская клиническая больница города Реутов» |
| Город: | Реутов |
| Вид: | Поликлиники, Детские |
Запись к врачу
Платные услуги в Московской области
Записаться на диагностику (МРТ, КТ, УЗИ и другие):
выбрать тип3D УЗИ4D УЗИБиопсияГастроскопияДенситометрияДуплексное сканированиеКТМРТМСКТПункцияПЭТ-КТРентгенУЗДГУЗИУЗИ для беременныхФлюорография грудной клеткиФункциональная диагностикаЭндоскопические методы исследованияЭхокардиография (ЭХОКГ)
Поиск врача по специальности:
выбрать специальностьАкушерАллергологАндрологАритмологАртрологВенерологВертебрологВрач ЛФКВрач МРТВрач функциональной диагностикиВызов терапевта на домГастроэнтерологГематологГепатологГинекологГинеколог-эндокринологГирудотерапевтДерматологДефектологДиабетологДиетологИммунологИнфекционистКардиологКардиохирургКинезиологКолопроктологКосметологЛогопедЛор (отоларинголог)МаммологМануальный терапевтМассажистМикологНаркологНеврологНейропсихологНейрофизиологНейрохирургНеонатологНефрологОкулист (офтальмолог)ОнкогинекологОнкодерматологОнкологОртопедОстеопатПаразитологПедиатрПодологПроктологПрофпатологПсихиатрПсихологПсихотерапевтПульмонологРеабилитологРевматологРентгенологРепродуктолог (ЭКО)РефлексотерапевтСексологСемейный врачСомнологСосудистый хирургСпортивный врачСтоматологСтоматолог-имплантологСтоматолог-ортодонтСтоматолог-ортопедСтоматолог-пародонтологСтоматолог-терапевтСтоматолог-хирургСурдологТерапевтТравматологТрихологУЗИ-специалистУрологФизиотерапевтФлебологФониатрФтизиатрХирургЧелюстно-лицевой хирургЭндокринологЭндоскопистЭпилептолог
| Официальный сайт: | http://reutzdrav.ru |
| E-mail: | [email protected] |
| Телефон: | +7 (495) 266-68-93 +7 (495) 791-30-82 +7 (495) 791-66-77 |
| Руководитель (главный врач): | Дуамбаева Нелли Сергеевна |
| Адрес: | Московская область, Реутов, Юбилейный проспект, 17 |
| Основное отделение: | |
| Метро: | Новокосино (729 м) |
|
понедельник-пятница: с 08:00 до 20:00 суббота: с 09:00 до 14:00 |
|
| Информация: |
показать на карте
К сожалению, фотографий нет, но вы можете их добавить!
Медучреждения рядом
Реутов, Юбилейный проспект, 17 (0 км)
Реутов, Юбилейный проспект, 6 (0.3 км)
Реутов, улица Ленина, 2 (0.57 км)
Реутов, улица Ленина, 2а, корпус 2 (0.75 км)
Реутов, улица Ленина, 2а, корпус 1 (0.77 км)
Отзывы
Добавить
Lactobacillus reuteri DSM 17938 в лечении функциональной боли в животе у детей: исследование РКИ
Цели: О положительном терапевтическом эффекте пробиотиков сообщалось у детей с синдромом раздраженного кишечника (СРК), но не всегда при других функциональных расстройствах, связанных с болью в животе. Целью настоящего исследования было изучить влияние Lactobacillus reuteri DSM 17938 на лечение функциональной боли в животе (ФАП) и СРК у детей.
Методы: Дети (возраст 4–18 лет) с диагнозом ФАП или СРК, обращенные к детскому гастроэнтерологу Детской больницы Загреба с мая 2012 г. по декабрь 2014 г., были рандомизированы для получения L reuteri DSM 17938 10⁸ КОЕ ежедневно или плацебо. Это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование. Симптомы оценивали с использованием шкалы оценки боли Wong-Baker FACES для оценки боли и шкалы Бристоля для оценки формы и консистенции стула.
Результаты: Данные были проанализированы для 55 детей (26 в группе вмешательства и 29 в группе плацебо). У детей в группе вмешательства было значительно больше дней без боли (медиана 89,5 против 51 дня, P = 0,029). Боль в животе была менее сильной у детей, принимавших пробиотики в течение второго месяца (P <0,05) и четвертого месяца (P <0,01). Две группы не различались по продолжительности боли в животе, типу стула или пропуску занятий в школе.Обе группы испытали значительное снижение тяжести боли в животе с первого по четвертый месяц, причем снижение было более выраженным в группе вмешательства (P <0,001 против P = 0,004).
Выводы: Введение L reuteri DSM 17938 было связано с возможным уменьшением интенсивности боли и значительным увеличением количества дней без боли у детей с ФАП и СРК.
Оценка эффектов пробиотиков в педиатрии при повторяющихся болях в животе
Задний план: Рецидивирующая боль в животе (РБА) — одна из частых жалоб в общей практике, особенно в педиатрии, и одна из частых причин обращения в клиники гастроэнтерологии.
Цель: Это исследование предназначено для изучения влияния пробиотиков на лечение РАП и желаемых терапевтических результатов.
Методы: Сто двадцать пять детей с диагнозом РАП в соответствии с критериями Рима III для синдрома раздраженного кишечника (СРК), функциональной боли в животе (ФАП), функциональной диспепсии (ФД) и абдоминальной мигрени (АМ) были включены в это двойное исследование. слепое рандомизированное контролируемое исследование.
Результаты: Шестьдесят пять субъектов получали пробиотики, а остальные получали лечение плацебо в течение 4 недель.Lactobacillus reuteri был терапевтически эффективен у 32 пациентов по сравнению с 8 пациентами, ответившими на лечение плацебо. По сравнению с исходным уровнем все переменные, связанные с болью, показали значительное снижение СРК и ФД в конце 4-й недели. Однако в группах ФАП и АМ он не дал положительных результатов. Связанные с болью исходы, такие как частота боли, тяжесть и продолжительность боли, снизились после лечения пробиотиками. В группе AM после введения пробиотиков терапевтического ответа не наблюдалось.L. reuteri значительно уменьшил боль у населения в целом, а также у пациентов в подгруппах FAP, FD и IBS.
Вывод: Пробиотики L. reuteri могут способствовать облегчению РАП и могут быть рекомендованы для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств.
Ключевые слова: Ребенок; Lactobacillus reuteri; Рецидивирующие боли в животе.
Аутоантитела к рецепторам глутамата и продуктам метаболизма оксида азота в сыворотке крови у детей в острой фазе черепно-мозговой травмы
Базарова В.Г., Гранстрем О.К., Дамбинова С.А. Уровни аутоантител к субъединицам рецепторов глутамата крови у больных эпилепсией », Вопр. Med. Химии, , 48 , № 4, 381–387 (2002).
PubMed CAS Google Scholar
Ганнушкина И.В., Иммунологические аспекты травм и сосудистых поражений головного мозга , Медицина, Москва (1974).
Google Scholar
М. У. Гаппоева, Сравнительные исследования экспрессии и иммунореактивности рецепторов NMDA при крайней церебральной ишемии и кровоизлиянии в мозг , Автореферат диссертации на соискание ученой степени магистра медицинских наук, Москва (2003).
Глоба О.В., Сорокина Е.Г. Семенова и др., «Тест на пароксизмальную активность в детской неврологии», в: Успехи функциональной нейрохимии: сборник отчетов, , Санкт-Петербург (2003), стр. 389–402.
Горонова А.В., Базарная Н.А., Сорокина Е.Г. Динамика уровня аутоантител к глутаматным рецепторам у детей с хронической посттравматической головной болью. Неврол. Психиат. , 106 , № 8, 50–53 (2006).
Google Scholar
Дамбинова С.А., Изикенова Г.А. Аутоантитела к подтипам глутаматных рецепторов как маркеры функциональных поражений головного мозга — их диагностическое значение для выявления пароксизмальной активности и ишемии. Высш. Nerv. Деят. , 47, , 439–446 (1997).
CAS Google Scholar
Дамбинова С.А., Одинак М.М., Скулябин Д.И. Лабораторные методы при эпилепсии и поражении кровообращения головного мозга.Неврол. Психиат. , 1 , 58–64 (2001).
Google Scholar
В.Г. Пинелис, Е.Г. Сорокина, В.Г. Реутов П. и др. «Влияние токсического действия глутамата и нитрита на содержание циклических GMP в нейронах и их выживаемость», Докл. Рос. Акад. 1997. Т. . Т. 352, , № 2. С. 259–261.
CAS Google Scholar
В.Г. Пинелис, А. И. Юрвичус, В. П. Реутов и др., «Влияние NO-генерирующих соединений и глутамата на внутриклеточное содержание ионов Ca 2+ и энергетические функции митохондрий в нейронах мозжечка крысы», в: Purines and Nitrogen Monoxide. Регуляторные функции в организме , Минск: Технопринт, 2003, с. 95–97.
Google Scholar
Полетаев А.Б. Парадоксы в иммуноневрологии // Нейрохимия: основные и прикладные аспекты.Материалы конференции , Москва (2005).
В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.П. Охотин Э., Косицын Н. С., Циклическое превращение оксида азота в организме млекопитающих , Наука, Москва (1998).
Google Scholar
Сорокина Е.Г., Реутов В.П., Пинелис В.Г. и др. «Механизмы потенцирующего действия альбумина при токсическом действии глутамата: возможная роль оксида азота», Biol.Мембраны , 16 , № 3, 318–323 (1999).
CAS Google Scholar
Сорокина Е.Г., В. Реутов П., Гранстрем О. К. и др. «Возможная роль оксида азота в повреждении рецепторов глутамата при эпилепсии», Вести Нац. Акад. Наук Беларуси. Сер. Мед.-биол. 2002. Т. . Т. . 1. . С. 18–22.
Google Scholar
E. G.Сорокина, В. П. Реутов, О. К. Гранстрем и др., «Исследования механизмов образования аутоантител при эпилепсии и гипоксии», Нейроиммунология , 1 , № 2, 137–138 (2003).
Google Scholar
Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович, Иммунология , Медицина, Москва (2002).
Google Scholar
Дж. Дж. Архелос и Х.-П. Хартунг, «Патогенная роль аутоантител в неврологических заболеваниях», Trends Neurosci. , 23 , 317–327 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
А. А. Болдырев, В. И. Казей, Т. А. Leinsoo и др. «Лимфоциты грызунов экспрессируют функционально активные рецепторы глутамата», Biochem. Биофиз. Res. Commun. , 324 , 133–139 (2004).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Д. В. Чой, «Нейротоксичность глутамата и заболевания нервной системы», Neuron , 1 , 623–624 (1998).
Артикул Google Scholar
С.А. Дамбинова, О.К. Гранстрем, А. Туров и др. «Мониторинг активности мозга и аутоантител к N-концевому домену субъединицы GluR1 рецепторов AMPA в сыворотке крови крыс с кобальт-индуцированной эпилепсией. ” J.Neurochem. , 5 , 2088–2093 (1998).
Google Scholar
Дамбинова С.А., Хунтеев Г.А., Изикенова Г.И. и др. «Анализ крови, выявляющий аутоантитела к нейрорецепторам N-метил-D-аспартата для оценки пациентов с транзиторной ишемической атакой и инсультом», Clin. Chem. , 49 , № 10, 1752–1762 (2003).
PubMed Статья CAS Google Scholar
М. Дж. Во время, К. В. Саймс, П. А. Лоулор и др., «Оральная вакцина против NMDAR1 с эффективностью при экспериментальном инсульте и эпилепсии», Science , 287 , 1453–1460 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
А. Левен, П. Мац и П. Х. Чен, «Пути свободных радикалов при повреждении ЦНС», J. Neurotrauma , 17 , 871–890 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Ли Чун-Ю, Чин Тиг-Ю и С.-Х. Chueh, «Гранулярные клетки мозжечка крысы защищены от индуцированной глутаматом эксайтотоксичности S-нитрозоглутатионом, но не глутатионом», Amer. J. Physiol. Клетка. Physiol. , 286 , 393–904 (2004).
Google Scholar
S. A. Lipton, Y.-B. Цой, Ж.-Х. Пан и др., «Основанный на окислительно-восстановительном потенциале механизм нейрозащитных и нейродеструктивных эффектов оксида азота и родственных соединений», Nature , 364 , 626–632 (1993).
PubMed Статья CAS Google Scholar
W. G. Mayhan, «Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, вызванное донорами оксида азота», Brain Res. , 866 , 101–108 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
G. Miglio, F. Varsaldi и G. Lombardi, «Человеческие Т-лимфоциты экспрессируют рецепторы N-метил-D-аспартата, функционально активные в контроле активации Т-клеток», Biochem.Биофиз. Res. Commun. , 338 , № 4, 1875–1883 (2005).
PubMed Статья CAS Google Scholar
П. Пачер, Дж. С. Бекман и Л. Лиоде, «Оксид азота и пероксинитрит в здоровье и болезнях», Physiol. Ред. , 87 , 315–424 (2007).
PubMed Статья CAS Google Scholar
S. W.Роджерс, П. я. Эндрюс, Л. С. Гаринг и др., «Аутоантитела к глутаматному рецептору GluR3 при энцефалите Расмуссена», Science , 265 , 648–651 (1994).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Б. К. Уайт, Дж. М. Салливан, Д. Дж. ДеГрасиа и др. «Ишемия и реперфузия мозга: молекулярные механизмы повреждения нейронов», J. Neurol. Sci. , 179 , 1–33 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Аутоантитела к субъединице α7 нейронального рецептора ацетилхолина при черепно-мозговой травме у детей
Вольпина О.М., Титова М.А., Короев Д.О. и др. «Получение антител к α7-субъединице никотинового ацетилхолинового рецептора человека с использованием иммуноактивных синтетических пептидов», Bioorgan. Хим. , 32 , № 2, 169–175 (2006).
CAS Google Scholar
Вольпина О.М., Волкова Т.Д., Титова М.А. и др. «Новые подходы к иммунотерапии болезни Альцгеймера с использованием синтетических фрагментов α7-субъединицы рецептора ацетилхолина», Bioorgan.Хим. , 34 , № 1, 50–55 (2008).
CAS Google Scholar
Ганнушкина И.В., Иммунологические аспекты травм и сосудистых повреждений головного мозга , Медицина, Москва (1974).
Google Scholar
Пинелис В.Г., Сорокина Э.Г. Аутоиммунные механизмы модуляции активности глутаматных рецепторов при эпилепсии и черепно-мозговой травме у детей.Рос. Акад. Med. Наук. , 12 , 44–51 (2008).
Google Scholar
Сорокина Е.Г., Строжевых Т.П., Я. Е. Сенилова и др., «Действие антител к рецепторам глутамата AMPA (GluR1) на нейроны головного мозга в первичных культурах мозжечка и гиппокампа», Бюлл. Эксперим. Биол. Med. , 7 , 59–62 (2006).
Google Scholar
Сорокина Е.Г., Ж. Семенова Б., Базарная Н. В. Аутоантитела к рецепторам глутамата и продуктам метаболизма оксида азота в сыворотке крови детей в остром периоде черепно-мозговой травмы. Неврол. Психиат. , 208 , № 3, 67–72 (2008).
Google Scholar
Сорокина Е.Г., Ж. Семенова Б., Гранстрем О. К. и др. Аутоантитела к белку S100B в диагностике поражения головного мозга при черепно-мозговой травме у детей.Неврол. Психиат. , 208 , № 8, 67–72 (2010).
Google Scholar
Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович, Иммунология , Медицина, Москва (2002).
Google Scholar
Дж. Дж. Архелос и Х.-П. Хартунг, «Патогенная роль аутоантител в неврологических заболеваниях», Trends Neurosci. , 23 , 317–327 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Д. К. Берг и В. Г. Дж. Конрой, «Никотиновые рецепторы α7: синаптические возможности и нижестоящая передача сигналов в нейронах», J. Neurobiol. , 53, , 512–523 (2002).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Л. В. Боровикова, С. Иванова, С. Чжан и др. «Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системный воспалительный ответ на эндотоксин», Nature , 405 , No.6785, 458–462 (2000).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Л. М. Буланже, «Иммунные белки в развитии мозга и синаптической пластичности», Neuron , 64 , 93–109 (2009).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Р. К. Дрисдел и В. Н. Грин, «Нейрональные рецепторы α-бунгаротоксина являются гомомерами субъединиц α7», J.Neurosci. , 20, , 133–139 (2000).
PubMed CAS Google Scholar
С. Гуарини, Д. Альтавилла, М. М. Кайнаццо и др., «Стимуляция эфферентных волокон блуждающего нерва притупляет активацию ядерного фактора-каппа В и защищает от гиповолемического геморрагического шока», Circulation , 107 , No. 8, 1189–1194 (2003).
PubMed Статья Google Scholar
В. Э. Джонсон, В. Стюарт, Д. И. Грэм и др., «Полиморфизм неприлизина и бляшки амилоида-β после черепно-мозговой травмы», J. Neurotrauma , 26 , 1197–1202 (2009).
PubMed Статья Google Scholar
А. В. Камынина, О. М. Вольпина, Н. И. Медвинская и др. «Вакцинация пептидом 173–193 α7-субъединицы ацетилхолинового рецептора предотвращает потерю памяти у мышей, подвергшихся обонятельной бульбэктомии», J.Болезнь Альцгеймера , 21 , № 1, 249–261 (2010).
CAS Google Scholar
H. Koller, H. Schall, M. Freund, et al., «Белок Tat ВИЧ-1 снижает индуцированное глутаматом внутриклеточное увеличение Ca 2+ в культивируемых кортикальных астроцитах», Eur. J. Neurosci. , 11 , № 11, 1793–1799 (2001).
Артикул Google Scholar
H. Kollar, M. Trimborn, H. von Giesen и др., «TNF-альфа снижает индуцированное глутаматом внутриклеточное увеличение Ca (2+) в культивируемых кортикальных астроцитах», Brain Res. , 893 , № 1–2, 237–243 (2001).
Артикул Google Scholar
Р. Миддлтон и Дж. Б. Коэн, «Картирование сайта связывания ацетилхолина никотинового ацетилхолинового рецептора: [ 3 H] никотин как агонистическая фотоаффинная метка», Biochemistry , 30 , No.28, 6987–6997 (1991).
PubMed Статья CAS Google Scholar
В. А. Павлов, М. Очани, Л. Х. Янг и др. «Селективный агонист α7-никотинового ацетилхолинового рецептора GTS-21 улучшает выживаемость при эндотоксемии и тяжелом сепсисе у мышей», Crit. Care Med. , 35 , № 4, 1139–1144 (2007).
PubMed Статья CAS Google Scholar
D. Pleasure, «Диагностическое и патогенное значение аутоантител к рецепторам глутамата», Arch. Neurol. , 65 , № 5, 589–592 (2008).
PubMed Статья Google Scholar
М. Росас-Баллина и К. Дж. Трейси, «Неврология иммунной системы: нервные рефлексы регулируют иммунитет», Neuron , 64 , 28–32 (2009).
PubMed Статья CAS Google Scholar
Д. А. Скотт и М. Мартин, «Использование никотинового противовоспалительного пути для лечения воспалительных заболеваний эпителия», World J. Gastroenterology , 12 , № 46, 7451–7459 (2006).
CAS Google Scholar
А. Винсент, Б. Ланг и К. А. Клеопа, «Аутоиммунные каннелопатии и родственные неврологические расстройства», Neuron , 52 , № 1, 123–138 (2006).
PubMed Статья CAS Google Scholar
К. Д. Уитни и Дж. О. Макнамара, «Аутоантитела GluR3 разрушают нейрональные клетки комплемент-зависимым образом, модулируемым регуляторными белками комплемента», J. Neurosci. , 20, , 7307–7316 (2000).
PubMed CAS Google Scholar
Жизнь | Бесплатный полнотекстовый | Роль S-нитрозилирования белка в заболеваниях, связанных с неправильной упаковкой белков
1.Введение
Белки, ответственные за важные функции в клетках, биосинтезируются из аминокислот рибосомами, и они плотно свернуты в виде нормальной третичной структуры, а иногда и четвертичной структуры [1]. Неправильная укладка белков возникает из-за нарушений в этих регуляторных механизмах. В прошлом неправильная укладка белков не играла большой роли в исследованиях белков, но интерес к неправильной укладке белков начал значительно расти, поскольку она стала известной как общая патология различных нейродегенеративных заболеваний [2].Нейродегенеративные заболевания оказывают широкий спектр влияния на мышление и движение, эмоциональное распознавание и процессы памяти. Вмешательство в эффективный контроль качества белка связано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD) и боковой амиотрофический склероз (ALS), а также с другими заболеваниями человека, такими как рак, метаболические заболевания. и старение [3]. В последнее время активно проводятся исследования оксида азота (NO) в отношении гомеостаза белков, включая неправильную укладку белков [4,5].NO — это относительно короткоживущий свободный радикал, продуцируемый во многих типах клеток и действующий как медиатор в различных внутриклеточных сигнальных путях. Чрезмерное производство NO вредно для человеческого организма, которое может быть инактивировано антиоксидантными ферментами. В последнее время появляется все больше доказательств того, что S-нитрозилирование, связанное с активацией NO-синтазы (NOS) и увеличением NO, влияет на процесс нейродегенеративных заболеваний (Рисунок 1) [6]. Кроме того, известно, что активность нитритредуктазы участвует в генерации NO за счет функционального сотрудничества с NOS [7].Кроме того, как видно из цикла NO и супероксид-анион-радикала [8], образование NO дополнительно расширяется и углубляется за счет взаимодействия с активными формами кислорода (ROS) [9]. В совокупности NO может участвовать в S-нитрозилировании и напрямую изменять биологические молекулы, чтобы изменить ответную сигнальную реакцию. В частности, было обнаружено, что NO или S-нитрозилирование белка не только участвует в биологических процессах, таких как стресс ER, апоптоз и аутофагия, но в конечном итоге приводит к неправильной укладке белков, повреждению митохондрий, аномальным факторам транскрипции и синаптической дисфункции [10].Хотя механизм агрегации белков до конца не выяснен, здесь мы рассматриваем последние взгляды на шапероны, протеасомы, прионы и окислительный стресс, участвующие в неправильной укладке белков. Кроме того, будет суммирована роль NO и S-нитрозилирования белка, связанного с неправильным свертыванием белка, и будет предложена цель для лечения заболеваний, связанных с неправильным свертыванием белка.
2. Заболевания, связанные с неправильной упаковкой белков
Белки — это макромолекулы, которые выполняют различные функции в организме человека.Клеточные протеомы млекопитающих обычно содержат от 10 000 до 20 000 различных белков. Чтобы поддерживать целостность протеома и здоровье клеток, синтез, фолдинг и деградация белка должны быть правильно сбалансированы и регулируются. Информация, определяющая структуру белка, необходимого для биологической активности, кодируется аминокислотной последовательностью полипептидной цепи и может быть удлинена до нескольких тысяч аминокислот. Белки часто неправильно сворачиваются или образуют агрегаты вне пути во время процесса сворачивания [11].Чтобы избежать неправильной укладки белков и обеспечить правильную и эффективную укладку, необходимы специальные функциональные белки, включая шапероны. Шапероны предотвращают неправильную укладку и агрегацию растущей полипептидной цепи во время трансляции в рибосоме, включая последующую укладку. Неправильная укладка белков связана с разнообразным списком заболеваний, которые можно разделить на две группы. Первый — это потеря функции, которая вызвана однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) [12]. Это включает муковисцидоз, который приводит к широкому спектру метаболических нарушений.Второй — токсические заболевания, связанные с нарушением функции [13]. Метастабильные белки подвергаются агрегации в процессах, связанных с цитотоксичностью, включая патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как AD, PD и HD. Агрегация может быть вызвана наследственными мутациями, включая HD и раннее начало AD и PD [14,15]. Однако, несмотря на патогенез на уровне генов, большинство случаев неправильного свертывания белков являются стохастическими и, по-видимому, зависят от возраста в функции регуляции гомеостаза белков [3].3. Факторы, влияющие на неправильную укладку белка
Во-первых, будут рассмотрены факторы, которые могут влиять на неправильную укладку белка. К ним относятся оксидативный стресс, регуляция шаперонов и протеасомная регуляция (рис. 2).3.1. Окислительный стресс
Кислород — самый важный и необходимый элемент для живых организмов, но в избытке он оказывает пагубное воздействие. Таким образом, основные факторы, связанные с поглощением и использованием кислорода, строго контролируются. Нарушение баланса между прооксидантной и антиоксидантной системами в организме вызвано окислительным повреждением белков, нуклеиновых кислот, липидов и углеводов [16].Окислительное повреждение приводит к образованию свободных радикалов, включая АФК, которые являются реактивными атомами с неспаренными электронами. Образовавшиеся свободные радикалы проходят через клеточную мембрану и атакуют ее путем перекисного окисления липидов. Он также вызывает структурные изменения и передачу сигнала белков, что в дальнейшем вызывает их агрегацию. Мозг — один из органов, наиболее требовательных к кислороду, и в нем содержится большое количество ненасыщенных жирных кислот. Сама антиоксидантная система слабая. Кроме того, известно, что липиды играют ключевую роль в мозговом барьере.Учитывая следующие результаты, становится ясно, что мозг уязвим для окислительного стресса. Когда липиды атакуются свободными радикалами, происходит перекисное окисление липидов. После этого уменьшается текучесть мембраны и увеличивается утечка через мембрану [17]; это приводит к расщеплению мембранных белков, ферментов и рецепторов. Липиды в мембранах нейронов особенно чувствительны к АФК, поскольку они очень богаты полиненасыщенными жирными кислотами. Интересно, что сообщалось, что недостаток антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD), увеличивает фосфорилирование тау- и амилоидных белков, что приводит к их неправильной укладке и агрегации [18].Фактически, значительная часть процесса S-нитрозилирования белка, который будет обсуждаться позже в этой статье, также связана с образованием ROS. Поэтому содержание, включая углубление окисления за счет NO или S-нитрозилирования, будет подробно рассмотрено позже.
3.2. Chaperone Regulation
Белки теплового шока (HSP) являются шаперонами, ответственными за сворачивание белков в нормальных условиях и за восстановление и рефолдинг поврежденных полипептидов под воздействием стресса [19].Шапероны — это молекулярные механизмы, которые взаимодействуют с широким спектром белковых субстратов, предотвращая повреждение клеток путем связывания с аномальными белками, вызванными тепловым шоком, и предотвращая их накопление. Неправильно свернутые белки накапливаются с образованием нерастворимых бляшек и волокон, что является основной причиной нейродегенеративных заболеваний. Удаление и повторная укладка неправильно свернутых белков опосредуются HSP70, в то время как HSP90 играет роль в увеличении нейродегенерации. БП — одно из нейродегенеративных заболеваний, основной характеристикой которого является потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции [20].Белок, состоящий из -синуклеина и 140 аминокислот, расположен во всем синапсе и генетически или невропатологически связан с заболеваниями. α-синуклеин накапливается во внутриклеточных нитчатых включениях в фосфорилированной и убиквитинированной формах. Сверхэкспрессия HSP70 приводила к снижению количества видов α-синуклеина в клетках нейроглиомы человека на 50% [21]. Кроме того, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG), который ингибирует HSP90 и увеличивает HSP70, снижает олигомеризацию α-синуклеина и нейротоксичность [22].Основная гипотеза состоит в том, что причиной деменции при БА является накопление неправильно свернутых белков, амилоида β и тау. Амилоид β накапливается как в клетках, так и в нейронах, а тау-белок наблюдается как внутри, так и вне клетки. Недавно появилось сообщение о том, что амилоид β и тау взаимодействуют друг с другом, нарушая функцию нервных цепей in vivo, и что это является результатом неэффективности лечения антиамилоидом β [23]. Модели мозга и животных, затронутые AD, показали увеличение их общих шаперонов, включая HSP.В клинических испытаниях рака гелданамицин (GA), который, как известно, ингибирует HSP90, снижает уровень фосфорилированного тау-белка in vivo и in vitro, что позволяет предположить, что HSP90 участвует в фосфорилировании тау-белка [24]. Один из белков-шаперонов, протеин-дисульфид-изомераза (PDI) , представляет собой многофункциональный белок, расположенный в основном в эндоплазматическом ретикулуме (ER). PDI действует как фермент, катализирующий разрыв, образование и перегруппировку дисульфидных связей, и как регуляторный окислительно-восстановительный шаперон, взаимодействующий с субстратами [25,26,27].До сих пор известно, что PDI располагается в различных местах клетки, включая цитоплазму. Более того, одно исследование показывает, что PDI перемещается в цитоплазму через систему рефлюкса белка, вызванного стрессом ER [28]. Было показано, что PDI связан с различными нейродегенеративными заболеваниями, особенно с AD, и, как полагают, устраняет нейротоксичность, связанную с агрегацией белков и стрессом ER [29,30,31].3.3. Proteasomal Regulation
Протеасома является ключевым компонентом основных протеолитических путей.Он разрушает большинство клеточных белков контролируемым и строго регулируемым образом, контролируя многие процессы, включая передачу сигналов, транскрипцию генов и контроль качества белков [32]. Белки помечаются небольшим белком, называемым убиквитином, и реакция мечения катализируется убиквитинлигазой. Как только белок помечен небольшой молекулой убиквитина, он также сигнализирует о присоединении другого убиквитина. Получающийся в результате белок, связывающий цепь полиубиквитина, может расщепляться протеасомой.В процессе деградации образуются пептиды, состоящие примерно из 7-8 аминокислот, а аминокислоты, полученные в результате дальнейшей деградации, используются для создания новых белков. Нарушения активности этих протеасом могут привести к агрегации белков, ключевому процессу при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая инсульты, БА, БД и БП [33,34,35]. Накопление агрегатов окисленных белков выше и более заметно при длительном лечении. живые и постмитотические клетки без деления клеток. Поскольку сформированные агрегаты не разделяются на дочерние клетки во время деления клеток, агрегация белков более выражена в постмитотических клетках.Например, в старых нейронах 75% клеточного объема может быть заполнено агрегатами, что увеличивает их чувствительность к апоптозу [36,37]. Последствия образования агрегатов могут зависеть от пораженного участка и клеточного расположения, а также от тяжести образования, а метаболические нарушения играют важную роль в накоплении белка. Посттрансляционные модификации белков под действием метаболических факторов и факторов окружающей среды приводят к изменениям протеолитической восприимчивости и образованию агрегатов. Внеклеточные белковые отложения разрушаются фагоцитозом или внеклеточными протеазами, в то время как внутриклеточные агрегаты часто удаляются аутофагией или лизосомным путем [38,39].Ингибиторы протеасом обладают эффективной противоопухолевой активностью в культуре клеток и вызывают апоптоз. Ингибиторы протеасом — это самый важный класс препаратов, появившихся для лечения множественной миеломы за последние 20 лет, и в настоящее время они являются одним из основных методов лечения [40]. Ингибирование протеасом приводит к нескольким нижестоящим эффектам, включая ингибирование передачи сигналов NF-kB и накопление неправильно свернутых или развернутых белков, что приводит к стрессу ER и ответу разворачивающегося белка [41].4. NO и SNO в гомеостазе белка
До этого момента были рассмотрены механизм неправильного свертывания белка и факторы, влияющие на него. Отсюда будут суммированы результаты исследований эффектов NO и S-нитрозилирования (SNO) на неправильное свертывание белков, и будет изучен их потенциал в качестве терапевтической мишени.
При некоторых нейродегенеративных заболеваниях наблюдается чрезмерное производство АФК, в том числе супероксид-анионов (O2 • — ) и активных форм азота (RNS), включая NO [42,43].Связывание групп NO со специфическими цистеиновыми тиолами белков-мишеней индуцирует образование белков SNO, регулируя тем самым функцию белков [44]. Этот биохимический процесс первоначально был охарактеризован как процесс, происходящий в самом рецепторе NMDA. То есть NO ингибировал чрезмерную активность рецептора NMDA посредством S-нитрозилирования. Затем было показано, что таким образом можно регулировать активность ряда других белков. Подобно фосфорилированию, они ввели термин «S-нитрозилирование» для обозначения биологического эффекта химической реакции S-нитрозирования.Этот процесс влияет на экспрессию, активность или транспорт целевых белков и может в конечном итоге опосредовать цитопротективные или цитотоксические эффекты. С другой стороны, АФК, в основном супероксид-анион (O2 • — ), продуцируются НАДФН-оксидазой и митохондриальным дыханием [45]. Образующийся супероксид-анион затем очень быстро реагирует со свободным радикалом NO с образованием высокотоксичного пероксинитрата (ONOO — ) [44]. Интересно, что сообщалось, что неправильная укладка белка может быть вызвана S-нитрозилированием с последующим дальнейшим окислением. остатков цистеина [46].Как упоминалось ранее, известно, что неправильно свернутые белки ответственны за образование агрегатов при многих нейродегенеративных заболеваниях и, следовательно, могут мешать нормальным клеточным процессам или инициировать пути передачи сигналов апоптоза. Таким образом, было продемонстрировано, что S-нитрозилирование белка может участвовать в неправильном свертывании белка, по крайней мере, участвуя в процессе перекисного окисления белка. Учитывая, что спорадические формы нейродегенеративных заболеваний являются наиболее распространенными, неправильная упаковка белков при этих заболеваниях может быть результатом посттрансляционных изменений белков, вызванных окислительным или нитрозативным стрессом [47].Иными словами, настоятельно предполагается, что S-нитрозилирование белка может играть ключевую роль в потенциальной ассоциации с оксидативным или нитрозативным стрессом, который был предложен в качестве патологического механизма при всех заболеваниях, связанных с неправильной укладкой белка. примеры, демонстрирующие важную роль S-нитрозилирования E3-убиквитин-протеинлигазы (например, Паркин) и шаперона эндоплазматического ретикулума (например, протеиндисульфидизомеразы (PDI)), которые способствуют накоплению неправильно свернутых белков [48,49].5. Модификация SNO в протеасомном пути
Предыдущие исследования показали, что окислительная модификация субъединицы протеасомы ингибирует процесс деградации белка, выполняемый протеасомой, и это ингибирование связано со старением [50]. Однако механизм этого торможения с возрастом до сих пор не ясен. Это может быть объяснено изменениями в функции протеасомной системы посредством окислительных повреждений [51] или редокс-зависимых модификаций [52]. Хотя функция NO не была полностью задействована, было показано, что S-нитрозилирование регулирует уровни нескольких белков, обычно контролируемых протеасомной деградацией.Фактор гипоксии α (HIF1α), белок-супрессор опухолей p53 и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) включены в вышеуказанное [53]. Большинство этих результатов было вызвано S-нитрозилированием определенных субстратов и шапероновых ферментов, включая лигазы PDI или убиквитина E3, но они не были вызваны S-нитрозилированием самой протеасомы. Сообщалось, что S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин (SNAP), донор NO, предотвращает активацию протеасомы 26S за счет снижения экспрессии активатора протеасомы 11S PA28, предположительно опосредованного S-нитрозилированием PA28 [54] .Основываясь на результатах этих действий SNAP, можно сказать, что NO может быть одним из механизмов, регулирующих реакцию на гипоксию и клеточный цикл.6. S-нитрозилирование паркина, лигаза E3
Паркин представляет собой убиквитин-лигазу E3, которая связана с аутосомно-рецессивным ювенильным паркинсонизмом [55]. Некоторые мутации в гене паркина (PARK2) могут вызывать семейный аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм (AR-JP) [56], а также влиять на активность лигазы E3, которая служит для направления неправильно свернутых белков в путь убиквитин-протеасомы для правильной деградации [57] ].Исходя из этого, кажется естественным, что белковый субстрат лигазы паркин E3 аномально накапливается во время нейродегенерации [58]. Неожиданно, однако, мыши с нулевым паркином не обнаруживают PD-подобного фенотипа в отсутствие специфического экзогенного стресса. Было предложено несколько возможностей для объяснения этих результатов [59,60]. В результате исследования, чтобы предложить возможную причину вышеупомянутой дилеммы, некоторые группы обнаружили, что токсины окружающей среды, связанные с БП, включая ротенон и паракват, которые индуцируют огромное количество АФК и особенно NO, нарушают защитную функцию паркина для нейронов. через образование СНО-паркина [48].При S-нитрозилировании E3-лигазная активность паркина сначала повышается, но затем снижается за счет аутоубиквитинирования или дальнейшего S-нитрозилирования другого цистеинтиола на паркин. Кроме того, повышенные уровни ROS или NO могут блокировать активность лигазы E3, вызывая дальнейшее окисление остатков цистеина в паркине (рис. 3) [61]. Как только ингибирование активности паркина опосредуется S-нитрозилированием, убиквитиновая протеасомная деградация неправильно свернутых белков первоначально снижается, что, в свою очередь, способствует появлению аномальных белковых агрегатов, включая тельца Леви.Более того, были сообщения о том, что S-нитрозилирование паркина способствует гибели нейрональных клеток [48,62]. Новые экспериментальные данные заставляют нас предположить, что паркин играет важную роль в селективном фагоцитозе митохондрий, за которым следует лизосомная деградация, известная как митофагия [63]. Согласно результатам этого исследования, паркин помогает гарантировать контроль качества митохондрий путем удаления поврежденных митохондрий с помощью PTEN-индуцированной киназы 1 (PINK1), которая может мутировать при семейном БП [64].Во время этого процесса PINK1 увеличивается в поврежденных митохондриях, а затем рекрутирует паркин в митохондрии, где PINK1 фосфорилирует паркин и индуцирует E3-лигазную активность паркина. После активации паркин способствует митофагическому потоку за счет убиквитинирования нескольких белков внешней мембраны митохондрий. PINK1, как известно, фосфорилирует Mitofusin2 и Miro1, которые действуют как рецепторы для набора паркина [65]. Сообщалось, что первоначальное повышение активности паркина E3-лигазой после нитрозилирования способствует митофагии, тогда как последующее снижение активности паркина препятствует митофагии [66].Ранняя и временная повышающая регуляция активности паркина может представлять собой петлю отрицательной обратной связи для защиты нейронов от относительно умеренного нитрозативного стресса. И наоборот, позднее и хроническое ингибирование паркина, вызванное длительным нитрозативным стрессом, снижает активность паркина лигазы E3, что приводит к присутствию неправильно свернутых белков, нарушению контроля качества митохондрий и, возможно, гибели нейронов.7. S-нитрозилирование PDI, фермент молекулярного шаперона ER
Дисульфидизомераза протеина (PDI), фермент шаперона эндоплазматического ретикулума (ER), опосредует нормальное сворачивание белка за счет тиол-дисульфидного обмена.При S-нитрозилировании активность PDI подавляется. PDI активируется, чтобы ослабить накопление неправильно свернутых белков и после стресса ER, поскольку PDI функционирует во время синтеза белка. В конце концов, PDI — это часть системы гомеостаза клетки. Посредством S-нитрозилирования SNO-PDI нарушает эти стрессовые реакции ER и впоследствии увеличивает количество убиквитинированных белков, что, в свою очередь, способствует гибели нейрональных клеток при нейродегенеративных заболеваниях [67,68,69,70]. Известно, что экологически токсичное вещество ротенон связано с развитием симптомов, аналогичных БП, и способствует увеличению SNO-PDI в модели культуры клеток.Эти результаты предполагают, что когда PDI подвергается аномально высоким уровням S-нитрозилирования, это приводит к внутриклеточному увеличению неправильно свернутых белков и усугублению стресса ER. Эти результаты предполагают, что когда PDI подвергается аномально высокому уровню S-нитрозилирования, это приводит к внутриклеточному увеличению неправильно свернутых белков, усилению стресса ER и, следовательно, гибели клеток [68,70]. S-нитрозилирование PDI также вызывает другую систему ответа, реакцию развернутого белка (UPR), которая может привести к апоптозу, если количество аномальных белков сохраняется на высоком уровне.В связи с этим сообщалось, что PDI сам по себе может спасти клетки от протеасомной дисфункции или длительного UPR, и неудивительно, что SNO-PDI не может выполнять эти функции (Рисунок 3) [49]. SOD1 дикого типа образует гомодимер, который стабилизируется высококонсервативной дисульфидной связью. После S-нитрозилирования SNO-PDI становится неспособным защищать клетки от цитотоксичности, усиленной агрегацией мутантов или неправильно свернутой SOD1, которые наблюдаются при семейном БАС. Более конкретно, семейный мутант SOD1, связанный с БАС, образует мономеры с уменьшенными дисульфидными связями или нерастворимые мультимеры, которые имеют дополнительные дисульфидные связи.В дальнейшем сообщалось, что мутантный SOD1 неадекватно локализуется в ER и может агрегироваться во внутриклеточные включения, в конечном итоге способствуя апоптозу [71]. Результаты по влиянию изменений в экспрессии PDI, а именно то, что сверхэкспрессия PDI снижает агрегацию мутантного SOD1 и образование включений, и что нокдаун PDI увеличивает образование включения мутантного SOD1, показали, что PDI может функционировать как цитопротекторный фермент. Кроме того, как и ожидалось, S-нитрозилирование PDI вызывает накопление мутантных агрегатов SOD1, обращая эти цитопротективные эффекты [68].После гистопатологического подтверждения мы теперь знаем, что SNO-PDI обнаруживается в спинном мозге пациентов со спорадическим БАС, а также в моделях БАС и инсульта на животных [29]. Существуют и другие исследования, которые установили причинную связь между NO. производство и формирование СНО-ПДИ. Мутантный SOD1 за счет повышенной экспрессии iNOS образует SNO-PDI с последующей агрегацией мутантного SOD1. Лечение Nω-нитро-L-аргинином (L-NNA), обычным ингибитором NOS, снижает цитотоксичность, связанную с SNO-PDI [72].Взятые вместе, эти данные SNO-PDI предполагают, что PDI ненормально S-нитрозилирован и теряет свою активность в качестве изомеразы или шаперона при заболеваниях, особенно зависимых от продукции NO. Более того, если будет разработано новое вещество или механизм, который способствует специфическому денитрозилированию PDI, ожидается, что его можно будет использовать в качестве потенциального терапевтического агента для снижения стресса ER и цитотоксичности, связанной с неправильной упаковкой белка.
8. GSNOR, потенциальная мишень для постановления SNO
S-нитрозоглутатионредуктаза (GSNOR) является основной денитрозилазой и возвращает S-нитрозилирование белков SNO в их исходное состояние, т.е.е., ненитрозилированное состояние [73]. Недавно сообщалось, что GSNOR, которые функционируют посредством процесса денитрозилирования, играют критическую роль в физиологических или патологических процессах белков-мишеней. Сообщается, что делеция GSNOR нарушает митохондриальную динамику и митофагию в стареющих клетках посредством процесса, который способствует S-нитрозилированию Drp1 и паркина [74]. Дефицит GSNOR также увеличивает S-нитрозилирование HIF1α, что улучшает ангиогенез после повреждения миокарда [75].В частности, недавно была опубликована интересная статья о роли GSNOR, участвующей в неправильной укладке белков. Когда GSNOR удаляется, он усиливает общее S-нитрозилирование белка, накапливая агрегацию белка и активируя UPR [76]. Это исследование показывает, что обработка химическим шапероном таурохолевой кислотой (TCA) спасает гематопиетические стволовые клетки (HSC) с удаленными GSNOR, которые имеют дефект регенерации из-за обработки 5-фторурацилом (5-FU) [76,77]. Эти результаты убедительно указывают на связь между S-нитрозилированием и последующей агрегацией белка в HSC с точки зрения процессов регенерации крови.9. Заключительные замечания
В последнее время был достигнут значительный прогресс в изучении сигнальных путей, связанных с S-нитрозилированием белка. В результате мы теперь знаем, что S-нитрозилирование белка играет очень важную роль в нескольких процессах биологической функции в физиологии человека и патологии болезней [78,79]. NO-опосредованное S-нитрозилирование белка влияет на белки-мишени, участвующие в ключевых механизмах, включая сворачивание, деградацию и транспорт белков. В этой статье мы рассмотрели недавние открытия, касающиеся положительной или отрицательной функции определенных белков SNO, которые формируются ненормально, например, в цитотоксических условиях или в нейродегенеративных процессах.Хотя всестороннее понимание аберрантного S-нитрозилирования при некоторых заболеваниях еще не завершено, экспериментальные результаты, указывающие на то, что эти сигнальные пути S-nitrosylation белка вносят вклад в механизмы, участвующие в накоплении неправильного сворачивания белков, растут. Кроме того, учитывая, что несколько аберрантных путей SNO появляются только в тканях с выраженным заболеванием, а не в нормальных тканях, это предполагает, что аберрантное S-нитрозилирование может определять терапевтические цели для разработки лекарств.Здесь ключевые ферменты, такие как NOS и GSNOR, как обсуждалось выше, могут рассматриваться как предпочтительные мишени, и ожидается, что биохимические параметры конкретных белков-мишеней SNO будут использоваться для обнаружения потенциальных терапевтических мишеней. Следовательно, в будущем аномальные белки SNO будут оцениваться как многообещающие молекулярные мишени для лечения заболеваний, связанных с гомеостазом белков, включая нейродегенеративные заболевания.
Вклад авторов
Концептуализация, М.-S.C. и J.-W.C .; письмо — подготовка оригинального черновика, Y.-J.J. и H.-W.L .; написание — просмотр и редактирование, Y.-J.J. и M.-S.C .; и надзор, M.-S.C. и J.-W.C. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование
Это исследование было поддержано грантом Женского университета Донгдук от 2019 г., предоставленным M.-S.C. и Национальный исследовательский фонд (NRF) Кореи (NRF-2020R1A6A1A03043708) J.-W.C.
Заявление институционального наблюдательного совета
Не применимо.
Заявление об информированном согласии
Не применимо.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Аббревиатуры
| AD | Болезнь Альцгеймера | ||||
| PD | Болезнь Паркинсона | ||||
| ALS | амиотрофический латеральный оксид | NO6 | нитрик | NOD | |
| SNO | S-нитрозилирование | ||||
| RNS | реактивные формы азота | ||||
| ROS | реактивные формы кислорода | ||||
| SOD | superoxide | ||||
| PDI | протеин-дисульфид-изомераза | ||||
| ER | эндоплазматический ретикулум | ||||
| HIF1α | индуцирующий гипоксию фактор α 9038 9038 | ||||
| GSNOR | S-нитрозоглутатионредуктаза |
Ссылки
- Anfinsen, C.Б. Принципы складывания белковых цепей. Наука 1973 , 181, 223–230. [Google Scholar] [CrossRef]
- Balch, W.E .; Morimoto, R.I .; Диллин, А .; Келли, Дж. Адаптация протеостаза к вмешательству болезни. Наука 2008 , 319, 916–919. [Google Scholar] [CrossRef]
- Labbadia, J .; Моримото, Р.И. Биология протеостаза при старении и болезнях. Анну. Rev. Biochem. 2015 , 84, 435–464. [Google Scholar] [CrossRef]
- Сингх С.Обновления о универсальной роли предполагаемого газотрансмиттера оксида азота: виновник патологии нейродегенеративных заболеваний. ACS Chem. Neurosci. 2020 , 11, 2407–2415. [Google Scholar] [CrossRef]
- Bourgognon, J.M .; Spiers, J.G .; Робинсон, S.W .; Scheiblich, H .; Glynn, P .; Ортори, С .; Брэдли, С.Дж .; Tobin, A.B .; Steinert, J.R. Ингибирование нейровоспалительной передачи сигналов оксида азота подавляет гликирование и предотвращает дисфункцию нейронов при прионной болезни мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2021 , 118.[Google Scholar] [CrossRef]
- Nakamura, T .; Lipton, S.A. S-нитрозилирование белков как терапевтическая мишень для нейродегенеративных заболеваний. Trends Pharmacol. Sci. 2016 , 37, 73–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lundberg, J.O .; Gladwin, M.T .; Ahluwalia, A .; Benjamin, N .; Bryan, N.S .; Батлер, А .; Cabrales, P .; Fago, A .; Feelisch, M .; Ford, P.C .; и другие. Нитраты и нитриты в биологии, питании и терапии. // Известия по природной химической биологии.Nat. Chem. Биол. 2009 , 5, 865–869. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Реутов В.П .; Сорокина, Е.Г .; Сукманский, О. Циклы оксида азота, супероксид-радикального аниона и серы водорода / диоксида серы у млекопитающих. Curr. Res. Биополим. 2020 , 2, 112. [Google Scholar] [CrossRef]
- Tejero, J .; Шива, S .; Гладвин, М. Источники оксида азота и активных форм кислорода в сосудах и их регуляция. Physiol. Ред. 2019 , 99, 311–379. [Google Scholar] [CrossRef]
- Накамура, Т.; Lipton, S.A. «sNO’-Storms снижают активность белков и митохондриальный метаболизм при нейродегенеративных заболеваниях». Тенденции Эндокринол. Метаб. 2017 г. , 28, 879–892. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Hipp, M.S .; Парк, S.H .; Хартл, У. Нарушение протеостаза при болезнях неправильного свертывания и агрегации белков. Trends Cell Biol. 2014 , 24, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
- Wang, Y.J .; Tayo, B.O .; Bandyopadhyay, A .; Wang, H .; Feng, T .; Франческини, Н.; Tang, H .; Gao, J .; Sung, Y.J .; Elston, R.C .; и другие. Связь варианта Vanin-1 N131S с артериальным давлением опосредована деградацией и потерей функции эндоплазматической сети. PLoS Genet. 2014 , 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Healy, E.F .; Roth-Rodriguez, A .; Толедо, С. Модель усиления функции супероксиддисмутазы. Biochem. Биофиз. Rep. 2020 , 21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lobbestael, E .; ван ден Хауте, К.; Macchi, F .; Taymans, J.M .; Baekelandt, V. Патогенный LRRK2 требует вторичных факторов, чтобы вызвать клеточную токсичность. Biosci. Rep. 2020 , 40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Chen, Y.P .; Gu, X.J .; Ou, R.W .; Zhang, L.Y .; Hou, Y.B .; Liu, K.C .; Cao, B .; Wei, Q.Q .; Песня, W .; Чжао, Б .; и другие. Генетический анализ просапозина, гена нарушения лизосомной памяти при болезни Паркинсона. Мол. Neurobiol. 2021 , 58, 1583–1592. [Google Scholar] [CrossRef]
- Писоски, А.М .; Поп, А. Роль антиоксидантов в химии окислительного стресса: обзор. Евро. J. Med. Chem. 2015 , 97, 55–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Cooke, M.S .; Olinski, R .; Эванс, доктор медицины. Имеет ли клиническое значение измерение окислительного повреждения ДНК? Clin. Чим. Acta 2006 , 365, 30–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Esposito, L .; Raber, J .; Kekonius, L .; Ян, Ф .; Yu, G.Q .; Bien-Ly, N .; Puoliväli, J .; Скирс-Леви, К .; Маслия, Э.; Mucke, L. Уменьшение митохондриальной супероксиддисмутазы модулирует патологию, подобную болезни Альцгеймера, и ускоряет начало поведенческих изменений у трансгенных мышей, трансгенных человеческих белков-предшественников амилоида. J. Neurosci. 2006 , 26, 5167–5179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kampinga, H.H .; Hageman, J .; Vos, M.J .; Kubota, H .; Tanguay, R.M .; Bruford, E.A .; Cheetham, M.E .; Chen, B .; Хайтауэр, Л. Рекомендации по номенклатуре белков теплового шока человека. Шапероны клеточного стресса 2009 , 14, 105–111.[Google Scholar] [CrossRef]
- Keifman, E .; Ruiz-DeDiego, I .; Pafundo, D.E .; Paz, R.M .; Solís, O .; Murer, M.G .; Мораталла, Р. Оптостимуляция стриатонигральных окончаний в черной субстанции вызывает дискинезию, которая усиливается после L-DOPA на мышиной модели болезни Паркинсона. Br. J. Pharmacol. 2019 , 176, 2146–2161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Килпатрик, К .; Novoa, J.A .; Hancock, T .; Guerriero, C.J .; Wipf, P .; Бродский, J.L .; Segatori, L. Химическая индукция Hsp70 снижает агрегацию α-синуклеина в клетках нейроглиомы.ACS Chem. Биол. 2013 , 8, 1460–1468. [Google Scholar] [CrossRef]
- Riedel, M .; Гольдбаум, О .; Schwarz, L .; Schmitt, S .; Richter-Landsberg, C. 17-AAG индуцирует клиренс цитоплазматических агрегатов α-синуклеина путем индукции аутофагии. PLoS ONE 2010 , 5, e8753. [Google Scholar] [CrossRef]
- Busche, M.A .; Wegmann, S .; Dujardin, S .; Commins, C .; Schiantarelli, J .; Klickstein, N .; Kamath, T.V .; Carlson, G.A .; Nelken, I .; Хайман, Б. Тау нарушает нервные цепи, доминируя над эффектами амилоида-β в моделях болезни Альцгеймера in vivo.Nat. Neurosci. 2019 , 22, 57–64. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zhang, Z .; Li, H.M .; Чжоу, C .; Li, Q .; Ma, L .; Zhang, Z .; Sun, Y .; Wang, L .; Чжан, X .; Чжу, Б .; и другие. Ненбензохиноновые аналоги гелданамицина вызывают различные формы смерти в клетках рака молочной железы человека. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016 , 35, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wang, L .; Ван, X .; Ван, К. Протеин-дисульфид-изомераза, катализатор сворачивания и шаперон, регулируемый окислительно-восстановительным процессом.Свободный Радич. Биол. Med. 2015 , 83, 305–313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Parakh, S .; Аткин, Д.Д. Новые роли протеиндисульфидизомеразы в болезненных состояниях: палка о двух концах? Фронт. Cell Dev. Биол. 2015 , 3, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Li, H .; Ян, К .; Wang, W .; Niu, Y .; Li, J .; Dong, Y .; Liu, Y .; Wang, C.C .; Wang, L .; Liang, H. Кристаллическая структура и структура раствора человеческого протеин-дисульфид-изомеразоподобного белка яичек (PDILT) позволяют понять его шаперонную активность.J. Biol. Chem. 2018 , 293, 1192–1202. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Igbaria, A .; Merksamer, P.I .; Трусина, А .; Тилахун, Ф .; Johnson, J.R .; Brandman, O .; Кроган, штат Нью-Джерси; Weissman, J.S .; Папа, Ф. Опосредованный шапероном рефлюкс секреторных белков в цитозоль при стрессе эндоплазматического ретикулума. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2019 , 166, 11291–11298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Walker, A.K .; Farg, M.A .; Пока, C.R .; McLean, CA; Хорн, М.К .; Аткин, Дж. Д. Протеин-дисульфид-изомераза защищает от агрегации белков и S-нитрозилирована при боковом амиотрофическом склерозе. Мозг 2010 , 133, 105–116. [Google Scholar] [CrossRef]
- Honjo, Y .; Horibe, T .; Torisawa, A .; Ито, H .; Наканиши, А .; Mori, H .; Комия, Т .; Takahashi, R .; Каваками, К. Р5-иммунопозитивные включения дисульфидизомеразы протеина у пациентов с болезнью Альцгеймера. J. Alzheimer’s Dis. 2014 , 38, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Андреу, К.Я.; Woehlbier, U .; Торрес, М .; Хетц, С. Белковые дисульфидные изомеразы в нейродегенерации: от механизмов болезни до биомедицинских приложений. In Proceedings of the FEBS Letters. FEBS Lett. 2012 г. , 586, 2826–2834. [Google Scholar] [CrossRef]
- Türker, F .; Cook, E.K .; Марголис, С.С.Протеасома и ее роль в нервной системе. Cell Chem. Биол. 2021 . [Google Scholar] [CrossRef]
- Rai, S.N .; Сингх, Б.К .; Rathore, A.S .; Zahra, W .; Keswani, C .; Бирла, Х.; Сингх, S.S .; Дильнашин, Х .; Сингх С.П. Контроль качества при болезни Хантингтона: терапевтическая цель. Нейротокс. Res. 2019 , 36, 612–626. [Google Scholar] [CrossRef]
- Harris, L.D .; Jasem, S .; Licchesi, J.D.F. Система убиквитина при болезни Альцгеймера. Adv. Exp. Med. Биол. 2020 , 1233, 195–221. [Google Scholar]
- Bi, M .; Du, X .; Jiao, Q .; Чен, X .; Цзян, Х. Расширение роли протеасомного гомеостаза в болезни Паркинсона: помимо распада белка.Cell Death Dis. 2021 , 12, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kerchner, G.A .; Hess, C.P .; Hammond-Rosenbluth, K.E .; Xu, D .; Rabinovici, G.D .; Келли, округ Колумбия; Vigneron, D.B .; Nelson, S.J .; Миллер, Б. Атрофия апикального нейропиля CA1 гиппокампа при легкой форме болезни Альцгеймера, визуализированная с помощью 7-Т МРТ. Неврология 2010 , 75, 1381–1387. [Google Scholar] [CrossRef]
- Pras, A .; Ноллен, Э.А.А. Регулирование возрастной токсичности белков. Front Cell Dev. Биол. 2021 , 9, 1–15.[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Leon, C .; Bouchecareilh, M. Путь аутофагии: важнейший путь избавления от агрегатов альфа-1-антитрипсина, скрывающий множество загадок. Int. J. Mol. Sci. 2021 , 22, 1875. [Google Scholar] [CrossRef]
- Press, M .; Юнг, Т .; König, J .; Grune, T .; Хён, А. Белковые агрегаты и протеостаз при старении: амилин и функция β-клеток. Мех. Aging Dev. 2019 , 177, 46–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Paradzik, T.; Bandini, C .; Mereu, E .; Лабрадор, М .; Taiana, E .; Amodio, N .; Neri, A .; Пива, Р. Пейзаж сигнальных путей и комбинаций ингибиторов протеасом при множественной миеломе. Раки 2021 , 13, 1235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Yoo, Y.D .; Ли, Д .; Cha-Molstad, H .; Kim, H .; Mun, S.R .; Ji, C .; Парк, S.H .; Sung, K.S .; Choi, S.A .; Hwang, J .; и другие. Раковые стволовые клетки, происходящие из глиомы, сверхчувствительны к протеасомному ингибированию. EMBO Rep. 2017 , 18, 150–168.[Google Scholar] [CrossRef]
- Lipton, S.A. Сдвиг парадигмы нейропротекции за счет блокады рецепторов NMDA: мемантин и другие. Nat. Rev. Drug Discov. 2006 , 5, 160–170. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zia, A .; Pourbagher-Shahri, A.M .; Farkhondeh, T .; Самарганян, С. Молекулярные и клеточные пути, способствующие старению мозга. Behav. Brain Funct. 2021 , 17, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lipton, S.A .; Choi, Y.B .; Pan, Z.H .; Lei, S.Z .; Чен, Х.S.V .; Сучер, штат Нью-Джерси; Loscalzo, J .; Сингел, Д.Дж .; Стамлер, Дж. Основанный на окислительно-восстановительном потенциале механизм нейропротекторного и нейродеструктивного действия оксида азота и родственных нитрозосоединений. Природа 1993 , 364, 626–632. [Google Scholar] [CrossRef]
- Brennan, A.M .; Вон Су, С .; Джун Вон, S .; Narasimhan, P .; Kauppinen, T.M .; Lee, H .; Edling, Y .; Chan, P.H .; Суонсон, Р.А. НАДФН-оксидаза является основным источником супероксида, индуцированного активацией рецептора NMDA. Nat. Neurosci. 2009 , 12, 857–863.[Google Scholar] [CrossRef]
- Muchowski, P.J .; Вакер, Дж. Л. Модуляция нейродегенерации молекулярными шаперонами. Nat. Rev. Neurosci. 2005 , 6, 11–22. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zhang, K .; Кауфман, Р.Дж. Развернутый белковый ответ: сигнальный путь стресса, критически важный для здоровья и болезней. Неврология 2006 , 66, S102 – S109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Chung, K.K.K .; Thomas, B .; Li, X .; Плетникова, О .; Troncoso, J.C .; Марш, Л.; Доусон, В.Л .; Доусон, Т. S-нитрозилирование паркина регулирует убиквитинирование и нарушает защитную функцию паркина. Наука 2004 , 304, 1328–1331. [Google Scholar] [CrossRef]
- Uehara, T .; Накамура, Т .; Yao, D .; Shi, Z.Q .; Gu, Z .; Май.; Masliah, E .; Nomura, Y .; Lipton, S.A. S-нитрозилированная протеин-дисульфид-изомераза связывает неправильную упаковку белков с нейродегенерацией. Природа 2006 , 441, 513–517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Höhn, T.J.A .; Грун, Т. Протеасома и деградация окисленных белков: Часть III-Редокс-регуляция протеасомной системы. Redox Biol. 2014 , 2, 388–394. [Google Scholar] [PubMed]
- Ferrington, D.A .; Капфан, Р.Дж. Каталитическое сайт-специфическое ингибирование протеасомы 20S 4-гидроксиноненалом. FEBS Lett. 2004 , 578, 217–223. [Google Scholar] [CrossRef]
- Demasi, M .; Нетто, L.E.S .; Silva, G.M .; Рука, А .; de Oliveira, C.L.P .; Bicev, R.N .; Gozzo, F .; Баррос, М.ЧАС.; Leme, J.M.M .; Охара, Э. Редокс-регуляция протеасомы посредством S-глутатионилирования. Redox Biol. 2014 , 2, 44–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Li, F .; Sonveaux, P .; Rabbani, Z.N .; Liu, S .; Ян, Б .; Хуанг, Q .; Вуяскович, З .; Dewhirst, M.W.W .; Ли, С.Ю. Регулирование стабильности HIF-1α посредством S-нитрозилирования. Мол. Ячейка 2007 , 26, 63–74. [Google Scholar] [CrossRef]
- Tsihlis, N.D .; Kapadia, M.R .; Вавра, А.К .; Jiang, Q .; Fu, B .; Мартинес, Дж.; Kibbe, M.R., оксид азота снижает активность и уровни активатора протеасомы 11S PA28 в сосудистой сети. Оксид азота Biol. Chem. 2012 , 27, 50–58. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kitada, T .; Asakawa, S .; Hattori, N .; Matsumine, H .; Yamamura, Y .; Minoshima, S .; Yokochi, M .; Mizuno, Y .; Симидзу, Н. Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм. Природа 1998 , 392, 605–608. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lücking, C.B .; Dürr, A .; Бонифати, В .; Vaughan, J .; De Michele, G .; Гассер, Т .; Harhangi, B.S .; Meco, G .; Denèfle, P .; Wood, N.W .; и другие. Связь между ранним началом болезни Паркинсона и мутациями в гене Паркинсона. N. Engl. J. Med. 2000 , 342, 1560–1567. [Google Scholar] [CrossRef]
- Sriram, S.R .; Li, X .; Ko, H.S .; Chung, K.K.K .; Wong, E .; Lim, K.L .; Доусон, В.Л .; Доусон, Т. Семейно-ассоциированные мутации по-разному нарушают растворимость, локализацию, связывание и убиквитинирование паркина.Гм. Мол. Genet. 2005 , 14, 2571–2586. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Доусон, Т.М. Паркин и дефектное убиквитинирование при болезни Паркинсона. В «Журнале нейронной передачи», Приложение; Springer: Вена, Австрия, 2006 г .; С. 209–213. [Google Scholar]
- Perez, F.A .; Palmiter, R.D. Паркин-дефицитные мыши не являются надежной моделью паркинсонизма. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 2005 , 102, 2174–2179. [Google Scholar] [CrossRef]
- Фон Коеллн, Р.; Thomas, B .; Savitt, J.M .; Lim, K.L .; Сасаки, М .; Hess, E.J .; Доусон, В.Л .; Доусон, Т. Утрата нейронов голубого пятна и снижение испуганности у мышей, у которых отсутствует паркин. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 2004 , 101, 10744–10749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Meng, F .; Yao, D .; Shi, Y .; Kabakoff, J .; Wu, W .; Reicher, J .; Май.; Moosmann, B .; Masliah, E .; Lipton, S.A .; и другие. Окисление богатых цистеином участков паркина нарушает его активность лигазы E3 и способствует агрегации белков.Мол. Neurodegener. 2011 , 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lipton, S.A .; Накамура, Т .; Yao, D .; Shi, Z.Q .; Uehara, T .; Гу, З. Комментарий к «S-нитрозилированию паркина регулирует убиквитинирование и нарушает защитную функцию паркина». Наука 2005 , 308, 1870b. [Google Scholar] [CrossRef]
- Geisler, S .; Holmström, K.M .; Treis, A .; Skujat, D .; Weber, S.S .; Fiesel, F.C .; Kahle, P.J .; Springer, W. Митофагия, опосредованная PINK1 / паркином, нарушена мутациями, связанными с PD.Аутофагия 2010 , 6, 871–878. [Google Scholar] [CrossRef]
- Youle, R.J .; Ван дер Блик, А. Деление, слияние и стресс митохондрий. Наука 2012 , 337, 1062–1065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wang, X .; Winter, D .; Ashrafi, G .; Schlehe, J .; Wong, Y.L .; Селькое, Д .; Rice, S .; Steen, J .; Lavoie, M.J .; Шварц, Т. PINK1 и Parkin нацелены на миро для фосфорилирования и деградации, чтобы остановить подвижность митохондрий. Ячейка 2011 , 147, 893–906.[Google Scholar] [CrossRef]
- Ozawa, K .; Комацубара, A.T .; Nishimura, Y .; Sawada, T .; Kawafune, H .; Цумото, H .; Tsuji, Y .; Zhao, J .; Kyotani, Y .; Танака, Т .; и другие. S-нитрозилирование регулирует контроль качества митохондрий посредством активации паркина. Sci. Rep. 2013 , 3. [Google Scholar] [CrossRef]
- Chen, X .; Guan, T .; Li, C .; Shang, H .; Cui, L .; Li, X.M .; Kong, J. Агрегация SOD1 в астроцитах после ишемии / реперфузионного повреждения: роль NO-опосредованного S-нитрозилирования протеин-дисульфидизомеразы (PDI).J. Neuroinflamm. 2012 , 9. [Google Scholar] [CrossRef]
- Jeon, G.S .; Накамура, Т .; Lee, J.S .; Choi, W.J .; Ahn, S.W .; Lee, K.W .; Sung, J.J .; Липтон, С.А.Потенциальное влияние S-нитрозилированной протеин-дисульфидизомеразы на агрегацию мутантного SOD1 и гибель нейрональных клеток при боковом амиотрофическом склерозе. Мол. Neurobiol. 2014 , 49, 796–807. [Google Scholar] [CrossRef]
- Обукуро, К .; Нобунага, М .; Takigawa, M .; Morioka, H .; Hisatsune, A .; Isohama, Y .; Симокава, Х.; Цуцуи, М .; Кацуки, Х. Оксид азота опосредует селективную дегенерацию нейронов орексина гипоталамуса через дисфункцию протеин-дисульфид-изомеразы. J. Neurosci. 2013 , 33, 12557–12568. [Google Scholar] [CrossRef]
- Xu, B .; Jin, C.H .; Deng, Y .; Liu, W .; Yang, T.Y .; Feng, S .; Сюй, З.Ф. Олигомеризация альфа-синуклеина при индуцированном марганцем повреждении нервных клеток в срезах головного мозга: роль NO-опосредованного S-нитрозилирования дисульфид-изомеразы белка. Мол. Neurobiol. 2014 , 50, 1098–1110.[Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Furukawa, Y .; Шерсть.; Deng, H.X .; Siddique, T .; O’Halloran, T.V. Сшитый дисульфидом белок представляет собой значительную часть связанных с БАС агрегатов Cu, Zn-супероксиддисмутазы в спинном мозге модельных мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2006 , 103, 7148–7153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Chen, X .; Чжан, X .; Li, C .; Guan, T .; Shang, H .; Cui, L .; Li, X.M .; Kong, J. S-нитрозилированная протеин-дисульфид-изомераза способствует формированию мутантных агрегатов SOD1 при боковом амиотрофическом склерозе.J. Neurochem. 2013 , 124, 45–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Rizza, S .; Филомени, Г. Хроники редуктазы: биохимия, генетика и физиопатологическая роль GSNOR. Свободный Радич. Биол. Med. 2017 , 110, 19–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Rizza, S .; Cardaci, S .; Montagna, C .; Di Giacomo, G .; De Zio, D .; Bordi, M .; Maiani, E .; Campello, S .; Borreca, A .; Puca, A.A .; и другие. S-нитрозилирование вызывает старение и старение клеток у млекопитающих, контролируя митохондриальную динамику и митофагию.Proc. Natl. Акад. Sci. США 2018 , 115, E3388 – E3397. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lima, B .; Lam, G.K.W .; Xie, L .; Diesen, D.L .; Villamizar, N .; Nienaber, J .; Мессина, Э .; Bowles, D .; Kontos, C.D .; Hare, J.M .; и другие. Эндогенные S-нитрозотиолы защищают от повреждения миокарда. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 2009 , 106, 6297–6302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Yi, W .; Zhang, Y .; Лю, Б .; Zhou, Y .; Liao, D .; Цяо, X .; Gao, D .; Xie, T .; Yao, Q .; Чжан, Ю.; и другие. S-нитрозилирование белков регулирует протеостаз и жизнеспособность гемопоэтических стволовых клеток во время регенерации. Cell Rep. 2021 , 34. [Google Scholar] [CrossRef]
- Xu, D .; Ян, М .; Capitano, M .; Guo, B .; Liu, S .; Wan, J .; Broxmeyer, H.E .; Хуанг, X. Фармакологическая активация передачи сигналов оксида азота способствует нахождению и приживлению гемопоэтических стволовых клеток человека. Лейкоз 2021 , 35, 229–234. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nakamura, T .; Вт, С .; Ахтар, М.W .; Sunico, C.R .; Окамото, S .; Липтон, С.А. Аберрантное S-нитрозилирование белка при нейродегенеративных заболеваниях. Нейрон 2013 , 78, 596–614. [Google Scholar] [CrossRef]
- Seth, D .; Стамлер, Дж. СНО-протеом: причинно-следственная связь и классификации. Curr. Opin. Chem. Биол. 2011 г. , 15, 129–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Рисунок 1. Схема, показывающая путь S-нитрозилирования / денитрозилирования белков. Во время нитрозилирования оксид азота (NO), индуцированный NOS, связывается с остатками цистеина целевых белков.И наоборот, во время денитрозилирования система тиоредоксинредуктазы (TrxR) и система S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) удаляют группу NO из S-нитролзилированных белков.
Рисунок 1. Схема, показывающая путь S-нитрозилирования / денитрозилирования белков. Во время нитрозилирования оксид азота (NO), индуцированный NOS, связывается с остатками цистеина целевых белков. И наоборот, во время денитрозилирования система тиоредоксинредуктазы (TrxR) и система S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) удаляют группу NO из S-нитролзилированных белков.
Рисунок 2. Диаграмма, показывающая факторы, влияющие на неправильную укладку белка, как описано в разделе 3. Рисунок 2. Диаграмма, показывающая факторы, влияющие на неправильную укладку белка, как описано в разделе 3.Рисунок 3. Возможные механизмы реакции неправильного сворачивания белка за счет аберрантно S-нитрозилированного паркина (слева) или PDI (справа). Паркин и PDI, которые обычно участвуют в протеасомной деградации и сворачивании белка, соответственно, вызывают неправильную укладку белка после S-нитрозилирования.
Рисунок 3. Возможные механизмы реакции неправильного сворачивания белка за счет аберрантно S-нитрозилированного паркина (слева) или PDI (справа). Паркин и PDI, которые обычно участвуют в протеасомной деградации и сворачивании белка, соответственно, вызывают неправильную укладку белка после S-нитрозилирования.
Примечание издателя: MDPI остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и филиалов организаций. |
© 2021 Авторы. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Мы заметили, что JavaScript отключен.Наши сайт лучше всего работает с JavaScript. Пожалуйста, включи JavaScript в настройках вашего браузера или обновите его до поддерживаемый браузер.Приносим извинения! Страница, к которой вы пытаетесь получить доступ, недоступна.Пожалуйста, проверьте URL или посетите наша домашняя страница. Вы также можете воспользуйтесь нашей функцией поиска. Если вы пытались войти:
|
МЕДИЦИНСКИЕ ВРАЧИ — 5G Space Appeal
Обращение ПОДПИСИ О КОНТАКТ ПОДПИШИТЕ ЗДЕСЬ ПОЖЕРТВОВАТЬ Назад ОРГАНИЗАЦИИ УЧЕНЫХ ИНЖЕНЕРЫ МЕДИЦИНСКИЕ ВРАЧИ Медсестры ПСИХОЛОГИ ВРАЧИ ВОСТОЧНОЙ МЕДИЦИНЫ ВРАЧИ НАТУРОПАТИИ, ГОМЕОПАТИИ, АЮРВЕДЫ И МЕДИЦИНСКОГО ЦИГУН ХИРОПРАКТОРЫ СТОМАТОЛОГИ АПТЕКИ СТРОИТЕЛЬСТВО БИОЛОГОВ АРХИТЕКТОРЫ И СТРОИТЕЛИ ВЕТЕРИНАРАМ ПЧЕЛОВОДА ДРУГИЕ ПРОФЕССИИ ГРАЖДАНЕ Назад ЗНАК (ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ) ЗНАК (ОРГАНИЗАЦИЯ) Обращение ПОДПИСИ ОРГАНИЗАЦИИ УЧЕНЫХ ИНЖЕНЕРЫ МЕДИЦИНСКИЕ ВРАЧИ Медсестры ПСИХОЛОГИ ВРАЧИ ВОСТОЧНОЙ МЕДИЦИНЫ ВРАЧИ НАТУРОПАТИИ, ГОМЕОПАТИИ, АЮРВЕДЫ И МЕДИЦИНСКОГО ЦИГУН ХИРОПРАКТОРЫ СТОМАТОЛОГИ АПТЕКИ СТРОИТЕЛЬСТВО БИОЛОГОВ АРХИТЕКТОРЫ И СТРОИТЕЛИ ВЕТЕРИНАРАМ ПЧЕЛОВОДА ДРУГИЕ ПРОФЕССИИ ГРАЖДАНЕ О КОМПАНИИ ПОДПИШИТЕ ЗДЕСЬ ЗНАК (ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ) ЗНАК (ОРГАНИЗАЦИЯ) ПОЖЕРТВОВАТЬЧитать в формате PDF в:
Врачи
ДОМ
Главная Вверх .