Биологическая роль коэнзима Q₁₀. Коэнзим Q₁₀, или убихинон, — митохондриальный кофермент, участвующий в сопряжении процессов клеточного дыхания и образования АТФ в ходе окислительного фосфорилирования (Lenaz G., 1988; Santos-Ocana et al., 2002), поэтому его важнейшей функцией считается биоэнергетическая. Второе фундаментальное свойство коэнзима Q₁₀ связано со способностью улавливать свободные радикалы (Villalba J. M. et al., 1998; Villalba J. M., Navas P., 2000), восстанавливая при этом свою антиоксидантную активность (Emster L., Forsmark-Andree P., 1993) и активность альфа-токоферола (Constantinescu A. et al., 1994). Причем по антиокислительной активности кoэнзим Q₁₀ превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в клинической практике (Passi S. et al., 2002).

К другим функциям убихинона относятся участие в гликолизе (Lawen A., 1994) и улучшении текучести мембран (Cornell et al., 1987), а также модуляция эндотелиальной функции (Watts et al., 2002).

В связи с трудностями усвоения жирорастворимой формы убихинона, несомненную перспективу для клинического изучения представляет Кудесан — водорастворимая форма коэнзима Q₁₀, которая обладает всеми фармакологическими свойствами своего предшественника и более высокой биодоступностью (Лакомкин В. Л. и соавт., 2004; Chopra P. K. et al., 1998). По мнению профессоров Н. А. Коровиной и Э. К. Рууге (2006), особенно актуально применение препаратов коэнзима Q₁₀ у детей.

Применение коэнзима Q₁₀ в детской кардиологии. Большая часть клинических исследований коэнзима Q₁₀ в педиатрии посвящена изучению его эффективности при первичных и вторичных митохондриальных дефектах (Клембовский А. И., Сухоруков В. С., 1997; Сухоруков В. С., 2007). Несмотря на то, что первичная недостаточность коэнзима Q₁₀ встречается крайне редко, на фоне приема коэнзима Q₁₀ отмечается улучшение течения достаточно широкого круга иных митохондриальных заболеваний (Пивоварова А. М., 2003; Van Maldergem L., 2002; Berbel-Garcia A., 2004; Hart P. E., 2005 и др.).

Кардиомиопатии. Профессором И. В. Леонтьевой и соавторами (2007) изучена эффективность Кудесана в дозе 30–90 мг в сутки в течение трех месяцев в комплексной терапии кардиомиопатий у детей. Было показано, что применение препарата сопровождалось улучшением проводимости и сократимости миокарда, уменьшением степени недостаточности кровообращения, а также положительной динамикой экстракардиальных симптомов. Авторы связывают эффективность препарата со способностью коррегировать имеющийся дефект митохондриальной энергетики (Сухоруков В. С. и соавт., 1997; Gilbert-Barness E., 2004), подтвержденный результатами позитронно-эмиссионной томографии и биопсии скелетной мускулатуры.

Вегетативная дистония с кардиальными нарушениями. В Российской медицинской академии последипломного образования проведено исследование эффективности энерготропной терапии, включавшей Кудесан (II группа), L-карнитин в форме Карнитона (III группа) и их комбинацию (I группа) у 72 детей и подростков с вегетативной дистонией (Коровина Н. А. и соавт., 2008). Дозы Кудесана составили: детям до 10 лет — 30 мг/сутки, старше 10 лет — 45 мг/сутки, что в среднем составило 1 мг/кг/сут.

Энерготропная терапия сопровождалась нормализацией и существенным улучшением процесса реполяризации у 83% обследуемых в I группе, 75% — во II группе и 62,3% — в III группе. Помимо этого, по данным ЭКГ снизилась частота регистрации брадиаритмий у 44–50% больных, а по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) увеличивалась представленность синусового ритма в общем объеме кардиоциклов. Кроме того, у детей, получавших Кудесан, уменьшалась длительность асистолии, а в группе сочетанной терапии увеличивалась средненочная частота сердечных сокращений (ЧСС) (р < 0,05).

У пациентов, получавших Карнитон, Кудесан либо их комбинацию, зарегистрировано выраженное уменьшение клинических проявлений вегетативной дистонии в виде нормализации сна, адекватности реакций, устойчивости к интеллектуальным нагрузкам, отсутствия выраженной утомляемости, жалоб на головную боль, кардиалгии, сердцебиения. Эхокардиография выявила изменения отдельных морфометрических и гемодинамических показателей сердца во всех трех группах наблюдения у подростков, имевших артериальную гипертензию.

Вегетативная дисфункция у часто болеющих детей. Сходные данные получены и в исследовании профессора С. О. Ключникова и соавт. в (2007), продемонстрировавшего нормализацию вегетативной регуляции (возрастание доли детей с нормотоническим вариантом реактивности с 28% до 74%), стабилизацию клеточного энергообмена (восстановление ферментативной активности лимфоцитов) и существенное улучшение клинического состояния (минимизация жалоб и эмоциональной лабильности, нормализация сна и аппетита, повышение устойчивости к нагрузкам) у часто болеющих детей дошкольного возраста при лечении Кудесаном.

Нарушения реполяризации миокарда. В Московском НИИ педиатрии накоплен положительный опыт применения Кудесана у 435 детей с нарушениями реполяризации миокарда и сердечными аритмиями, при этом у 91 подростка препарат использовался в виде монотерапии (Школьникова М. А., Березницкая В. В., 2006). Дозы, предложенные авторами, составили: до 1 года — 3 мг 3 раза в день; с 1 года до 5 лет — 7,5 мг 2 раза в день; от 5 до 10 лет — 12 мг 2–3 раза в день; старше 10 лет — 15 мг 1–2 раза в день в течение месяца. Положительный эффект в виде нормализации или значительного улучшения процесса реполяризации выявлен у 70% обследованных, при этом в 15% случаев выраженная положительная динамика зафиксирована у детей, рефрактерных к предшествующей метаболической терапии.

Применение Кудесана, учитывая механизм его действия, является наиболее рациональным именно у длительно и часто болеющих пациентов, у которых инфекционные факторы и вторичная иммунная недостаточность провоцируют и поддерживают течение аритмий (Глотов А. В. и соавт., 2000; Святкина О. И., 2004; Дегтярева Е. А. и соавт., 2006). Учитывая вышеизложенное, мы поставили своей целью изучить эффективность Кудесана в комплексной терапии различных вариантов нарушений ритма и проводимости сердца у часто болеющих детей, а также определить наиболее оптимальные терапевтические дозы Кудесана.

Обоснование выбора дозы Кудесана в детской кардиологии. Диапазон доз убихинона, применяемых в клинической медицине, чрезвычайно широк: от 1 мг/кг до 10 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания, но в среднем дозировка составляет 2 мг/кг.

Количественное соотношение компонентов Кудесана (в 1 мл Кудесана содержится 30 мг коэнзима Q₁₀ и 4,5 мг токоферола ацетата) установлено с учетом их суточных норм потребления, которое необходимо для поддержания нормального содержания коэнзима Q₁₀ в крови. Поскольку для получения лечебного эффекта уровень коэнзима Q₁₀в крови должен превышать нормальный в 2–4 раза, в проведенных нами клинических исследованиях традиционно рекомендуемые дозы Кудесана с целью получения лечебного эффекта были увеличены в 3 раза, т. е. составили около 2–3 мг/кг/сут.

Иммунотропный эффект препарата. У 40 длительно и часто болеющих детей с аритмиями нами показана способность Кудесана корригировать нарушения иммунитета, уменьшая степень иммунных расстройств по показателям клеточного звена в 41–71% наблюдений, и оказывать положительное влияние на содержание иммуноглобулинов М и А у 48–75% пациентов. Препарат восстанавливал баланс цитокинов (в 1,3–2,5 раза повышая содержание противовоспалительных и в 1,2–2,2 раза снижая уровень провоспалительных цитокинов), а также нормализовал функциональную активность нейтрофилов (по уровню активности фагоцитоза и НСТ-теста). Положительный иммунотропный эффект Кудесана у длительно и часто болеющих детей сопровождался быстрым купированием обострения сопутствующих очагов хронической инфекции. Данный эффект Кудесана отчасти обусловлен непосредственным влиянием препарата на течение хронических гастродуоденитов (Коровина Н. А. и соавт., 2007), хронических пиелонефритов (Захарова И. Н. и соавт., 2005), дисметаболических нефропатий (Коровина Н. А. и соавт., 2007), гипотрофии и задержки роста (Ключников С. О., Гнетнева Е. С., 2007).

Нарушения сердечного ритма и проводимости. Параллельно по данным ХМ с использованием общепринятых критериев установлено, что использование Кудесана в комплексной терапии часто болеющих детей с I–II вариантами синдрома слабости синусового узла и одиночной экстрасистолией в стандартно рекомендуемой дозе (Коровина Н. А., Рууге Э. К., 2006; Школьникова М. А. и соавт., 2006) соответствовало эффективности базисной нейрометаболической терапии. Увеличение дозы Кудесана до 2 мг/кг/сут способствовало развитию клинического и электрокардиографического улучшения у 30–50% больных (что на 10–15% выше результатов лечения традиционными средствами) и не сопровождалось развитием побочных реакций.

У детей с хроническими суправентрикулярными и желудочковыми тахиаритмиями дополнительное использование Кудесана (2 мг/кг/сут) позволило уменьшить дозу классических антиаритмиков на 1/3 от среднетерапевтической и при этом получить эффект, аналогичный эффекту противоаритмических средств в полной дозе, существенно ограничив вероятность развития побочных реакций. Применение Кудесана сопровождалось улучшением процессов реполяризации миокарда и параметров кардиогемодинамики, характеризующих как систолическую, так и диастолическую функцию миокарда левого желудочка сердца.

Полученные данные обосновывают возможность назначения Кудесана для повышения эффективности и безопасности традиционной антиаритмической терапии в детском возрасте.

Как показано нами в ходе доклинического исследования, антиаритмический эффект Кудесана реализуется, главным образом, благодаря присущей препарату кардиопротекторной, противоишемической и стресспротекторной активности и не связан со способностью блокировать ионные каналы кардиомиоцитов. Установлено, что при экспериментальных острых ишемических и стрессорных повреждениях миокарда Кудесан в дозе 10 мг/кг обладает противоаритмической активностью, сопоставимой с таковой для бета-блокатора Обзидана и антагониста кальция Финоптина, и имеет существенно (в десятки раз) более низкую токсичность, что еще раз подтверждает безопасность его использования в педиатрии в вышеобозначенных дозах.

Миокардиодистрофия стрессорного и физического перенапряжения у детей-спортсменов. Принимая во внимание, что потребность в коэнзиме Q10 прогрессивно возрастает при физических и психоэмоциональных нагрузках, И. А. Маркеловой и соавторами (2007) было проведено изучение эффективности Кудесана (2–2,5 мг/кг) в профилактике и коррекции миокардиодистрофии стрессорного и физического перенапряжения у юных спортсменов (членов юношеской сборной команды Республики Мордовии по футболу).

В группе атлетов с признаками миокардиодистрофии физического перенапряжения, получавших Кудесан, отмечалось уменьшение частоты регистрации ST-T нарушений (на 78% от исходного уровня), увеличение минимальной ЧСС (на 7%), снижение продолжительности асистолии (на 17–20%) и уменьшение представленности брадизависимых аритмий и нарушений проводимости (на 28–43%, p < 0,05). В динамике у обследованных отмечалось в 1,7–2,4 раза (p < 0,05) снижение уровня кортизола и биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы).

После курсового назначения Кудесана у всех детей отмечено возрастание индекса двойного произведения, уровня максимального потребления кислорода и показателя физической работоспособности по тесту PWC170.

Вторичная гипербилирубиновая кардиопатия. В исследовании Н. Н. Кемаевой и соавторов (2002) проанализированы результаты применения Кудесана в дозе 2–4 мг/кг/сут в 2 приема в составе стандартной терапии гипербилирубинемии новорожденных.

В группе детей, получавших Кудесан, отмечались достоверно более высокие темпы снижения общего и непрямого билирубина и исчезновения желтухи по сравнению с детьми, получавшими только стандартную терапию (фототерапию, инфузионную терапию, индукторы микросомальных ферментов, желчегонные). Снижение общего билирубина сыворотки ниже 100 ммоль/л у пациентов исследуемой группы было достигнуто на 7,1 ± 0,5, а контрольной — на 9,6 ± 0,8 дня (р < 0,05). Следует отметить, что у недоношенных новорожденных, получавших Кудесан, нормализация уровня билирубина была достигнута в среднем на 6,0 ± 0,7 дня (р < 0,001).

Использование Кудесана у пациентов с высоким уровнем билирубина сопровождалось более быстрой нормализацией амплитуды зубца Т при нормальном положении сегмента ST — на 4,2 ± 0,6 и 7,4 ± 0,5 дня лечения в исследуемой и контрольной группах соответственно (р < 0,05). Возможно, эффективность Кудесана при вторичной гипербилирубиновой кардиопатии опосредована улучшением энергозависимой функции ферментных систем, участвующих в метаболизме билирубина.

Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы. В одном из последних клинических исследований (проведенном на базе Мордовской Республиканской клинической больницы № 1 с одобрения Локального этического комитета) была изучена целесообразность назначения Кудесана (в сравнении с Деринатом и Рибоксином) у новорожденных с постгипоксическим синдромом дезадаптации сердечно-сосудистой системы (Балыкова Л. А. и соавт., 2008). Терапия Кудесаном по данным стандартной ЭКГ в 2 раза уменьшала частоту регистрации обменных нарушений и сопоставимо с другими исследованными препаратами уменьшала выраженность электрической нестабильности миокарда (сокращала QTс и QTd). Суммарное отклонение сегмента ST от изолинии в группе, получавшей дополнительно Кудесан, сократилось на 44% от исходного уровня, против 28% в группе Дерината и 13% — среди получавших Рибоксин (p < 0,05).

По результатам ХМ Кудесан уменьшал представленность аритмий и способствовал восстановлению циркадной структуры ритма сердца, увеличивая средненочную и минимальную ЧСС (на 6–9%, p < 0,05), снижая среднедневную и максимальную ЧСС (на 9–9,5%,p < 0,05), а также сокращая длительность асистолии до уровня здоровых детей. По данным эхокардиографии, препарат улучшал систолическую и диастолическую функции миокарда желудочков, но на признаки легочной гипертензии влияния не оказал. Наиболее отчетливо эффект Кудесана проявился у новорожденных с сопутствующей гипербилирубинемией.

Диабетическая кардионейропатия. С целью изучения возможности предупреждения окислительной модификации (неферментного гликирования) белков нервной ткани и замедления темпов развития и прогрессирования диабетической кардионейропатии мы изучили влияние Кудесана в сравнении с другими антиоксидантами на эффективность стандартной терапии сахарного диабета 1-го типа у 96 детей и подростков (Балыкова Л. А. и соавт., 2004, 2008). Установлено, что добавление к традиционной базис-болюсной инсулинотерапии ежеквартальных курсов Кудесана (30–90 мг/сут внутрь в 2 приема в течение месяца),Берлитиона (50–100 мг/сут в/в капельно № 10, затем внутрь до месяца) замедляло прогрессирование диабетической кардионейропатии. Добавление антиоксидантов способствовало сопоставимому уменьшению выраженности тахикардии, а также частоты регистрации патологических значений циркадного индекса (с 42% до 25%) и признаков электрической нестабильности миокарда (в виде сокращения пространственной и временной дисперсии QT и QTс на 19–20% и 35–42% от исходного уровня соответственно).

Использование антиоксидантов способствовало восстановлению вегетативной регуляции ритма сердца, уменьшая выраженность свойственной больным с сахарным диабетом симпатикотонии и концентрации ритма сердца (увеличивая rMSSD и pNN50% на 23–69% от исходного уровня, p < 0,05). Кроме того, применение Кудесана и Берлитиона увеличивало мощность всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма (p < 0,05) с восстановлением вагосимпатического баланса. По своей эффективности при диабетической автономной кардионейропатии Кудесан соответствовал Берлитиону — одному из традиционных препаратов, используемых в терапии диабетической кардионейропатии. Положительный эффект убихинона при сахарном диабете был продемонстрирован и другими авторами (Hodgson J. M. et al., 2002).

Таким образом, обзор проведенных исследований эффективности препаратов коэнзима Q₁₀ в детской кардиологии свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения его эффективности в качестве вспомогательного средства комплексной терапии заболеваний, в патогенезе которых имеет существенное значение чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов, дефицит клеточной биоэнергетики, эндотелиальная и вегетативная дисфункция. По нашему мнению, дозы коэнзима Q10 для получения выраженного клинического эффекта должны соответствовать 2–10 мг/кг/сут в зависимости от тяжести патологии, но в любом случае находиться в диапазоне лечебных. Продолжительность приема Кудесана для создания оптимальной концентрации коэнзима Q₁₀ в крови должна составлять не менее 1 месяца.

Л. А. Балыкова, доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева

Подробнее о Коэнзиме Q10 >>>