Официальный дистрибьютор компании ООО "Центр регион"

XI. ТРЕТИЙ, КАТАСТРОФИЧЕСКИЙ ЭТАП РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ. МЕТАСТАЗЫ.


Подведем некоторые собственные итоги, принципиально отличающиеся во многих моментах от взглядов, приня­тых в современной иммунологии и онкологии.
Началом перерождения здоровой клетки организма в опухолевую является изменение генома, генного аппарата этой клетки. С этого момента такая клетка становится чужеродной в организме и подлежит элиминации его иммун­ной системой (макрофагами, Т-лимфоцитами и др.). Мы считаем, что переродившаяся в опухолевую клетка, имею­щая контакт с кровеносной системой организма, непремен­но уничтожается иммунной системой. Но большинство пе­реродившихся клеток не имеет контакта с кровеносной сис­темой и не уничтожается иммунной системой. Многие из этих клеток погибают от энергетического дефицита, вызванного переходом от аэробного процесса переработки глюкозы к анаэробному процессу. Оставшиеся переродившиеся клетки сразу после первого этапа развития опухоли (по Варбургу), которым является сам процесс перерождения здо­ровой клетки в опухолевую (первая опухолевая трансформация), переходят ко второму этапу развития (по Варбургу). Все уцелевшие от энергетического дефицита опухолевые клетки вступают во второй этап медленного и длительного своего развития. В большинстве случаев все они пережили переход от аэробного процесса переработки глюкозы (дыхания) к анаэробному процессу ее переработки и во всех случаях используют теперь окисление глюкозы брожением.
На втором этапе развития опухолевые клетки непрерывно подвергаются уничтожению благодаря действию естественного отбора на клеточном уровне. В здоровом организме все опухолевые клетки, дошедшие до второго этапаразвития, уничтожаются на втором этапе полностью. В организме, имеющем дефекты в системе естественного отбора на клеточном уровне, из огромного количества опухолевых клеток, дошедших до второго этапа развития, к концу второго этапа остается уцелевшим потомство единственной опухолевой клетки (т. е. клон клеток-потомков этой одной родоначальницы уцелевшей опухоли) или одна поликлональная опухоль. Все продолжающие развиваться на втором этапе опухоли увеличивают в 10-30 раз интенсивность брожения и создают проблемы с удалением образую­щейся при брожении молочной кислоты.
Вопреки Варбургу, процесс перерождения клетки в опухолевую и не вызывается, и не сопровождается поврежде­нием митохондрий — аппарата дыхания у этой клетки и у ее потомков. Также вопреки Варбургу, переход на древний, бес­кислородный способ энергетики еще не приводит к автоном­ному, бесконтрольному существованию клетки и её потомков на втором этапе развития опухоли. Клетки опухоли су­ществуют на втором этапе не автономно, они получают глюкозу и пластические вещества от соседних здоровых кле­ток и еще контролируются окружающими здоровыми клет­ками, хотя и дефектно, неполноценно. Снабжение же здо­ровых клеток в организме налажено.
На втором этапе опухолевые клетки развиваются медленно и длительно, обычно несколько лет. Все это время опу­холевые клетки ведут исключительно анаэробный «образ жизни». Кислород к чужеродным клеткам опухоли от со­седних здоровых клеток не поступает, хотя глюкоза и минимальное количество пластических веществ в это время из соседних здоровых клеток организма поступают.
Таким способом клон опухолевых клеток длительное время развивается в «тихом» варианте, постепенно накапливая вокруг себя «склад» молочной кислоты, являющейся для этих клеток «отходами производства» (метаболитами). Кровеносных сосудов опухоль не имеет, и молочная кислота практически не уносится от места развития опухоли. Неко­торое количество молочной кислоты могут поглотить сосед­ние здоровые клетки, но основная масса молочной кислоты остается вокруг опухоли.
Напомним читателю, что «другое важное открытие», сделанное О. Варбургом, состоит, как сообщает А. Балаж (1987), «в том, что опухоли потребляют меньше кислорода, чем нор­мальные ткани». На самом же деле, на втором этапе своего развития опухолевые клетки coвсем не потребляют кислорода.
К концу второго этапа развития единственный оставшийся клон опухолевых клеток длительно существует в окруже­нии все увеличивающихся запасов молочной кислоты. На­капливаясь все более и более, эти запасы начинают возбуж­дать «аппетиты» соседних органов и тканей, для которых молочная кислота порой более желательна в качестве пита­тельного вещества, чем глюкоза. В какой-то мере запасы мо­лочной кислоты опухоли мешают соседним здоровым клет­кам, сдавливая их, а также ткани, питающие их сосуды, не­рвы.
Стремясь использовать и удалить все возрастающие запасы молочной кислоты вокруг опухоли, организм совершает роковую ошибку: начинается прорастание капилляров кровеносной системы в опухоль. Капилляры прорастают все ин­тенсивнее. Сначала только малая часть клеток опухоли на­чинает получать кислород с кровью и возвращаться к аэроб­ному процессу утилизации глюкозы, каким пользовались ее предки, затем таких клеток опухоли становится все больше. Теперь часть ее клеток еще утилизирует глюкозу в процессе брожения, а часть — уже в более прогрессивном процессе ды­хания. Этот смешанный тип использования глюкозы при пе­реходе от второго этапа развития опухоли к ее третьему эта­пу и наблюдали исследователи после О. Варбурга, считав­шего, что существуют всего два этапа развития опухоли.

В. М. Дильман (1982): «В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках наряду с интенсивным брожением осуществляется дыхание, т. е. эти клетки черпают энергию из двух обычно взаимоисключающих друг друга источников. Это подорвало основу раковой теории Варбурга. Однако не от­менило того факта, что раковые клетки поглощают из среды обитания в 10-30 раз больше глюкозы, чем нормальные, за счет чего накапливают 10-30-кратное количестве молочной кислоты».

С прорастанием капилляров в опухоль начинается третий этап развития опухоли (вторая раковая трансформа­ция). С этого времени медленно развивающаяся опухоль перестает быть накопительницей молочной кислоты, те­перь она использует глюкозу до углекислого газа и воды в аэробном процессе (дыхание). Опухоль начинает бурно развиваться и ведет себя теперь бесконтрольно и крайне агрессивно. Метаболизму опухоли уже не мешает накоп­ленная ранее ею же молочная кислота: она унесена током крови и охотно использована другими органами и тканя­ми. Опухоль теперь из того же количества глюкозы извле­кает в 19 раз больше энергии.
На третьем этапе развития опухоль получает все необходимые ей питательные и пластические вещества из крови. Теперь уже здоровые клетки организма не имеют преимуществ перед опухолевыми клетками, естественный отбор на клеточном уровне не действует, и защиты организма следо­вало бы ожидать от иммунной системы. Но именно на этом этапе развития опухоли иммунная система оказывается бес­сильной. То опухоль окружают антитела, мешающие Т-лимфоцитам, то опухолевых клеток оказывается так много, что иммунная система не может оказать подавляющего влия­ния на опухоль. Развитие опухоли приобретает катастрофи­ческий характер. Организм становится практически безза­щитным перед агрессивно развивающейся опухолью.
Отметим, что на третьем этапе развития опухоли значительно усиливается размножение ее клеток, а потому зна­чительно возрастает количество пластических материалов, используемых для построения клеток. Главным_из пласти­ческих материалов является холестерин, важнейший материал мембран любых клеток. Об этом у нас будет отдель­ный разговор во второй книге.
Опухоль на третьем этапе начинает продуцировать ме­тастазы (переносы), резко ухудшающие положение больно­го. Об этом подробнее несколько ниже.
Сейчас же самый важный вопрос: что случается с опухо­лью, почему вдруг коренным образом изменяется ее «пове­дение»? Почему на третьем этапе развития опухоль начина­ет вести себя бесконтрольно и агрессивно? Только по причине прорастания в нее капилляров?
Теперь мы имеем возможность принципиально по-ново­му ответить на вопрос о длительности «тихого» второго эта­па развития опухоли и о продолжительности общего ее раз­вития. Мы уже приводили примеры сообщений как о мно­голетнем развитии опухолей, так и о быстром развитии сарком.
По нашему мнению, дело заключается в удаленности ме­ста образования самой первой опухолевой клетки данного клона от капилляров кровеносной системы. Если эта пер­вая опухолевая клетка клона окажется вблизи капилляров кровеносной системы, развитие опухоли может быть чрезвычайно быстрым. Если же первая опухолевая клетка до­статочно удалена от капилляров кровеносной системы, то «тихий» второй этап развития опухоли может длиться несколько, порой даже много лет.
Удаленность самой первой опухолевой клетки сохранив­шегося клона от капилляров, скорее всего, чисто случайна, здесь нет определяющих факторов.
Никаких других моментов, реально влияющих на общую продолжительность развития опухоли и время достижения ею опасной зрелости, не существует, если не считать вопро­сы питания и уничтожения опухоли в результате естествен­ного отбора на клеточном уровне.
Очень важный практический вывод из всего вышесказан­ного: вместе со вторым этапом развития опухоли заканчи­вается время возможной профилактики рака; третий этап развития опухоли допускает только ее лечение (уничтоже­ние).
Следовательно, пока в организме нет опухоли, перешед­шей в третий этап развития, необходимо как можно рань­ше предпринимать действенные меры по профилактике рака. Известные медицине противораковые профилактиче­ские меры очевидно недостаточны. Они могут и должны быть дополнены новыми, индивидуально направленными эффективными мерами. Конкретные решения этого вопро­са рассмотрены во второй книге.

Цитируем популярный журнал «Здоровье»: «Злокачествен­ные опухоли растут очень быстро! Это, пожалуй, самое рас­хожее мнение, но не самое верное. Согласно утверждениям австрийских онкологов, большинство злокачественных но­вообразований зреет медленно. Удалось вычислить, что от появления первой раковой клетки до образования опухоли величиной в 2 миллиметра проходит 10-20 лет. Даже для особенно быстро растущих опухолей этот срок не бывает менее 6 лет.
Начиная с 2-3 миллиметров раковая опухоль уже может быть диагностирована. В течение последующих двух-шести лет она увеличивается до 10 миллиметров, и в большинстве случаев ее возможно выявить простым ощупыванием. Это поздняя диагностика, а для успеха лечебных мер очень важ­но обнаружить опухоль как можно раньше».
Венгерский биолог А. Балаж (1987) считает: «Из экспери­ментов известно, что для того чтобы вызвать рак кожи у жи­вотного, надо ввести подкожно не менее 105-106 опухоле­вых клеток. Почему? По-видимому, это та критическая вели­чина, при которой опухоль способна противостоять защит­ным силам организма и продолжать расти. Однако у некото­рой части животных опухоль не развивается и при введении им такого большого числа клеток.
Уже развившиеся опухоли как у экспериментальных животных, так и у человека могут иногда самостоятельно под­вергаться обратному развитию. Коул и Иверсон... наблю­дали обратное развитие опухолей, злокачественный харак­тер которых был установлен гистологическими исследова­ниями, более чем у ста больных! В природе такие случаи встречаются чрезвычайно редко, а если и случаются, то в первую очередь благодаря иммунным, защитным силам организма».

Наш комментарий: А. Балаж делает в данном случае недопустимую для биолога такого уровня ошибку, говоря об «обратном развитии опухолей». Опухоли, несколько задержавшиеся на втором этапе своего развития и уничтоженные защитным силами организма с некоторым опозданием, нельзя назвать прошедшими обратное развитие. Эти опухо­ли были просто уничтожены. Для обратного развития тре­буется изменить геном каждой опухолевой клетки в обрат­ном направлении и сделать геном всех клеток опухоли точно таким же, какой существует в каждой здоровой клетке данного организма. Это неосуществимая задача.
По какой причине для развития рака требуется экспериментальное введение подкожно 105-106 клеток «готовой» опухоли, у некоторых животных даже введение такого боль­шого количества клеток не дает развития рака? Дело в со­единении введенных опухолевых клеток с капиллярами кро­веносной системы. Если такое соединение не состоится, то введенные опухолевые клетки оказываются на второй ста­дии развития опухоли в данном организме и подлежат унич­тожению защитными (в основном не иммунными!) силами организма. В природе такие случаи встречаются не только не «чрезвычайно редко», но в подавляющем большинстве случаев. И лишь тогда, когда в организме по ошибке не унич­тожается опухоль на втором этапе ее развития (у 17 % лю­дей), эта опухоль через некоторое время становится рако­вой.

А. Балаж продолжает: «Как правило, опухоль опознают поздно. В момент диагностирования в организме уже имеется 109-1012 раковых клеток, в большинстве своем рассеянных и нарушающих функционирование отдельных органов. При правильном (и удачном) лечении цитостатиками это чис­ло удается снизить до 106. Если защитные механизмы орга­низма действуют хорошо, то он побеждает оставшийся ка­кой-то там миллион, и больной выздоравливает. Если нет — бесовская круговерть начинается сначала».

Таким образом, можно считать, что опасный момент в накоплении опухолью молочной кислоты, после которого ка­пилляры прорастают в нее, еще не наступает при количе­стве клеток в опухоли, равном 105, а в благоприятных слу­чаях — равном 106.
В 1972 г. появилось сообщение, что исследователи из Гарвардского университета (США) обнаружили критический момент в развитии раковых клеток, который определяет дальнейшую судьбу злокачественной опухоли: будет ли опу­холь развиваться или останется безобидной колонией кле­ток. Решающий момент в развитии колонии опухолевых клеток наступает тогда, когда число их достигает примерно 600 000 (размер булавочной головки). В это время начинает вырабатываться химическое вещество, получившее назва­ние «ангиогенетический фактор опухоли» (АФО), способствующее росту капилляров в сторону опухоли и проникновению этих сосудов в опухоль. Этим и обеспечивается удаление продуктов распада из опухоли.
Если колония опухолевых клеток не в состоянии освободиться от продуктов распада, она погибает.
Профилактика развития опухолей в данном случае связывалась авторами исследования с поисками антител, пре­дотвращающих «захват» кровеносных сосудов опухолью. Складывается впечатление, что исследователи не очень представляли себе, что такое антитела и какие задачи они способны решать. Если бы такие антитела могли существо­вать, такая профилактика привела бы к разрушению мышеч­ного аппарата организма, очень широко использующего уда­ление лактата, названного в исследованиях «продуктами распада», из мышечных клеток.
Исследователи уверяли, что АФО не был обнаружен ни в каких нёраковых тканях, за исключением плаценты и плода. Дальнейшего развития эта идея не получила и не могла получить в принципе.

Сообщалось, что «результаты исследования не подтвер­ждают общепринятого положения 6 том, что раковая опухоль, раз возникнув, неизбежно прогрессирует в своем развитии.
Проведенные д-ром Фолкменом опыты на лабораторных препаратах и на подопытных животных показали, что даже в слу­чае, если опухоль достигнет значительных размеров, она уменьшится и возвратится в состояние спячки, если будет устранено воздействие АФО».

С подобным сообщением невозможно согласиться. Опухоль может погибнуть, и обычно погибает, не достигнув зна­чительных размеров, не успев прорасти капиллярами. Если же опухоль проросла капиллярами, то без хирургического вмешательства, применения цитостатиков и других подоб­ных воздействий она не будет уменьшаться, и после прорас­тания капилляров уже не сможет возвратиться в состояние «спячки». Она может только расти, а капилляры по мере ее роста могут только прорастать в нее все более.
Исследователи не учли, что в организме в течение всей жизни непрерывно происходят изменения капиллярного аппарата в различных тканях и органах, целесообразно, в со­ответствии с изменяющимися условиями как внешними, так и в самом организме. Вместо погибших от травмы капилля­ров мышц в них прорастают новые капилляры, заменяющие погибшие именно для удаления молочной кислоты. Причем все это происходит без малейшего участия АФО, которого сами авторы в мышцах не обнаружили. Поэтому можно сколько угодно фантазировать по поводу АФО (к сожалению, А. И. Гнатышак, 1988, применяет эту терминологию), но капилляры в необходимых местах и в нужное время це­лесообразно прорастали и будут прорастать без АФО. Про­растание же капилляров в опухоль хотя и губительно для организма и в этом смысле в высшей степени нецелесооб­разно, однако в районе опухоли оно опять-таки целесооб­разно на местном клеточном уровне — в первую очередь для окружающих опухоль здоровых клеток и тканей.
Остается один разумный выход: опухоли необходимо га­рантированно уничтожать до прорастания в них капилля­ров. Профилактика рака практически и возможна только до прорастания капилляров в опухоль.
Однако определенное д-ром Фолкменом количество опухолевых клеток, примерно соответствующее началу прорастания капилляров в опухоль (600 000), хорошо согласуется с установленным другими авторами промежутком 105-106.
Необходимо особо подчеркнуть важное изменение взаимоотношений между опухолью и защитными силами: пока опухоль состоит из одной или нескольких клеток, даже из многих клеток, на втором этапе своего развития, она легко уничтожается в ходе бездефектного естественного отбора на клеточном уровне; но как только клон потомков одной клет­ки опухоли входе дефектного естественного отбора на кле­точном уровне достигает 6 х 105 единиц и более, опухоль прорастает капиллярами и становится недосягаемой как для естественного отбора, так и для иммунной системы.

А. Балаж (1987): «И еще два особенно устрашающих свойства: опасная способность и к безудержному, агрессивному распространению (инвазивность) и к прониканию в окружа­ющие ткани и органы (инфильтрация). Если здоровые клет­ки, соединяясь друг с другом, образуют ткани, раковые клет­ки отделяются от ткани опухоли, распространяются по орга­низму, проникают в другие органы и разрушают их. На этой стадии проведение противоракового лечения уже очень за­труднено, оно практически безнадежно».
А. И. Гнатышак (1988) к числу основных признаков, отличающих раковую клетку от нераковой, относит... «порочное строение клеточной мембраны и внутриклеточных мембран­ных аппаратов отдельных клеточных органоидов и ретикулума.
Из-за нарушения в структуре наружной клеточной мем­браны и изменения цитоскелета клеток раковые клетки лег­че отторгаются от основной ткани и в цитологическом пре­парате видны в форме скоплений и отдельных клеточных эле­ментов... Более четко видны нарушения в структуре клеточ­ных мембран под электронным микроскопом... но такие изменения не являются патогномоничными (характерными для данной болезни. — М. Ж.).
...Цитоскелет. Форма и такие функции клетки, как прикрепление ее к подложке, межклеточные связи зависят от образования, получившего наименование цитоскелета. Это основная "арматура" клетки, придающая ей круглую, вытянутую или полигональную (многоугольную. — М. Ж.) форму, на которой держатся остальные структурные элементы.
...Цитоскелет... состоит из микрофиламентов и микротрубочек, пронизывающих клетку. Микрофиламенты, или мик­ронити, включают актин, содержащийся в наибольшем ко­личестве в мышечных волокнах и в очень незначительном — в эпителиальных стволовых клетках.
...В процессе роста опухоли наблюдается ряд закономерностей, которые объединены в понятие прогрессии рака. Прогрессия злокачественной опухоли — это изменения, про­исходящие в процессе местного роста и общего распростра­нения — образования метастазов.
Старое представление о патогномоничных критериях злокачественного роста сводилось к двум его характеристикам: инфильтративный рост и метастазирование. При этом не при­нималась во внимание возможность изменения биологии злокачественного роста с учетом морфологических и биохимических показателей. Считалось, что свойства опухоли остаются неизменными на всех стадиях ее автономного ро­ста».

Другими словами, А. И. Гнатышак считает необходимым дополнить два общепризнанных свойства опухолей — инфильтративный рост и метастазирование — еще двумя основными закономерностями развития злокачественных опухолей: независимостью передачи отдельных признаков опу­холи и отбором клеточных популяций.
Под независимостью передачи отдельных признаков опу­холи понимается следующее:

«Опухолевая клетка чаще всего теряет специфическую функцию нормальной клетки (продукцию ферментов, гормонов). Так, раковая опухоль желудка не выделяет пепсиногена или соляной кислоты, раковая опухоль щитовидной желе­зы — гормонов щитовидной железы. Однако раковая опу­холь желудка может в избытке продуцировать гексокиназу, лактатдегидрогеназу, РЭА и даже инсулин. Такое состояние означает утрату опухолевой клеткой одних признаков и независимо от этого приобретение других, что придает ей свой­ства функционального мозаицизма. В этом заключается коренное отличие современного понимания "эмбриогенизации" раковой клетки от старого понимания этого состояния в свете дизэмбриогенетической теории Конгейма» (А. И. Гнатышак, 1988).

Перед нами образец «наукообразия» вместо простого понимания элементарного научного факта. Клетка, переродив­шаяся в опухолевую, принципиально не может сохранить свои свойства, ведь перерождение начинается с изменений генома клетки. После этого прежней клетки не существует, она превратилась в другую клетку с другим генным аппара­том и другими свойствами. И как только мы установили факт перерождения здоровой клетки организма в опухоле­вую, мы тем самым признали, что эта опухолевая клетка имеет свойства, отличающие ее от исходной здоровой клет­ки. Напомнить об этом полезно, но искусственно затруднять понимание не следует.
Так же обстоит дело с вопросом отбора клеточных популяций.

«Явление отбора клеточных популяций составляет одну из главных закономерностей эволюции организмов. Опухолевая клетка также подвержена этому закону отбора. На ста­дии внутриэпителиального рака можно наблюдать явления дистрофии клеток, не приспособленных к жизни в условиях нарушенной трофики (питания. — М. Ж.). В условиях нор­мального роста эпителиального пласта клетки обмениваются между собой питательными веществами — глюкозой и низкомолекулярными белками. При дезинтеграции эпителия, разрыве межклеточных связей клетка либо погибает, либо изменяет свой обмен веществ, переходя, например, на гликолиз и автокринную секрецию факторов роста, и стано­вится родоначальником опухолевой популяции».

Все это лишь фразеология, повторение того, что по Варбургу коротко называлось гибелью многих перерождающих­ся в опухолевые клеток от возникающего при перерождении энергетического дефицита, причем у Варбурга сюда включается еще и смена дыхания брожением. Заведомое словесное усложнение открытого Варбургом привело и к ошибкам.
Неверно говорить «переходя, например, на гликолиз», так как кроме гликолиза у переродившейся клетки нет выбора! Заявлять же, что дезинтеграция эпителия сама по себе, без изменений генома клетки, способна порождать опухолевую популяцию, означает утверждать очевидный нонсенс.

Далее находим: «При возникновении двух-трех различных опухолевых клеток может развиться поликлональная опухоль. Взаимоотношение между отдельными клонами тоже определяется отбором и выживаемостью наиболее приспо­собленных элементов к неблагоприятным условиям. Слож­ность выживания для опухолевых клеток на стадии внутри-эпителиального рака является причиной продолжительности этой стадии, достигающей в среднем пяти лет».

Развитие поликлональной, но, в конечном счете, только одной опухоли в организме возможно при воздействии однотипных опухолеродных вирусов, вносящих в клетки, рас­положенные достаточно близко, одинаковые вирусные онкогены. При спонтанных мутациях и воздействии других он­когенов этого практически не бывает, клоны оказываются разными по геному, и выживает всегда не более одного из них. При бездефектной системе естественного отбора на кле­точном уровне уничтожаются все без исключения опухолевые клоны.

«При дальнейшем росте опухоли, когда она выходит за пределы эпителия и врастает в соединительную ткань, изменяются условия отбора в зависимости от клеточного и гу­морального иммунитета, от действия ангиогенетического фактора, стимулирующего рост сосудов, обеспечивающих опухоль энергетическими и пластическими веществами.
Образование метастазов опухоли также происходит в процессе отбора: выживают клетки, которые легче отторгаются от основной опухоли и затем легче приспосабливают­ся к новым условиям в отдаленных от опухоли местах. Про­цесс размножения клеточных элементов в условиях лимфа­тического узла, где сильно выражено противодействие противоопухолевых клеточных факторов, значительно отли­чается от размножения клеток в головном мозге, где это про­тиводействие выражено слабо.
Известно, что метастазы опухоли могут реагировать иначе на лучевое и цитостатическое лечение, чем основная опухоль. Обычно элементы метастазов опухоли в лимфатиче­ские узлы, прошедшие отбор, становятся менее чувствительными к этим агентам, поэтому первичный рак губы можно излечить при помощи лучей рентгена, а для излечения больного от метастазов этого рака в подчелюстные лимфати­ческие узлы требуется хирургическое вмешательство. То же самое относится к меланобластоме и другим опухолям» (А. И. Гнатышак, 1988).

Выше приводились данные о количестве клеток в опухоли, соответствующем началу прорастания в нее капил­ляров. Это количество составляет примерно 600 000. Как эти данные согласуются с возможностями обнаружения опухолей?

А. Балаж (1987): «При современном уровне развития на­уки раковые клетки можно обнаружить в организме лишь в том случае, когда их число превышает 109. Но это уже соответствует далеко зашедшему процессу, потому что при со­держании 1012 клеток наступает смерть.
...Распознать рак необходимо на ранних стадиях, когда под влиянием патологических воздействий только начинается переход от нормального, естественного роста к аномаль­ному, ускоренному размножению клеток.
...Бесконтрольное размножение клеток протекает в первом периоде бессимптомно».

Это положение относится ко второму этапу развития опухолей.

«Болезнь обнаруживается только тогда, когда проявляют­ся первые неблагоприятные симптомы. Согласно статистическим данным, больные обращаются к врачу лишь по про­шествии 8-9 мес. после начала заболевания. Именно это яв­ляется роковым обстоятельством, поскольку на протяжении этого времени происходит безудержное размножение рако­вых клеток. Они проникают в окружающие здоровые ткани, нарушают гармонию в деятельности различных органов, вызывают появление отдаленных метастазов».

Здесь под началом заболевания, очевидно, понимается прорастание капилляров в опухоль. До этого опухоль «тихо» развивается несколько лет.
Практический вывод: профилактику рака необходимо проводить не просто задолго до обнаружения опухоли, а тогда, когда она может иметь лишь небольшое количество клеток. Другими словами, система естественного отбора на клеточном уровне в организме никогда не должна иметь дефектов! Индивидуальная профилактика рака должна на­правляться на поддержание постоянной бездефектности си­стемы естественного отбора на клеточном уровне. Чем рань­ше принимаются такие профилактические меры, тем лучше. Причем бездефектность системы естественного отбора на клеточном уровне необходимо поддерживать всю жизнь. Тем более, что, как мы увидим ниже, это обычно не пред­ставляет больших трудностей. Контролировать же эту бездефектность без труда может каждый человек.
Важным с лечебной точки зрения вопросом в развитии опухоли на третьем этапе является безостановочность ее роста. Размножение опухолевых клеток не имеет границ. В то же время все здоровые клетки при определенных условиях тормозят свой рост, останавливают деление, пролиферацию.

А. Балаж (1987): «Каким же образом... в культуре непрерывно делящихся клеток при достижении концентрации на­сыщения наступает торможение?
...Обратимся... к событиям, происходящим в популяции при насыщении, когда клетки находятся в покое. Уже достаточно хорошо известно, что лежит в основе происходящей при этом остановки пролиферации».
Г. Шлегель (1987): «Если перенести клетки животных, например, из органов кур или хомяков, или фибробласты человека в подходящую питательную среду, то на внутренней стенке культурального сосуда они начнут размножаться. Обычно клетки продолжают расти лишь до тех пор, пока не начнут соприкасаться между собой. Из-за контактного торможения образуется только однослойный клеточный газон. Если же эти нормальные клетки инфицировать опухолеродным вирусом, то контактное торможение снимается, клетки продолжают размножаться и начинают надвигаться друг на друга. Многослойный рост наблюдается только у клеток, претерпевших опухолевую трансформацию».

Получается, что у здоровых клеток есть контактное торможение, а у опухолевых его нет. Но существует и другое мнение.

А. Балаж (1987): «...Исследования сначала проводились на клетках соединительной ткани, которые хорошо прилипа­ют к дну сосуда. Мышиные фибробласты ЗТЗ, например, при концентрации 2 х 104 клеток/мл переходят в стационарную фазу — фазу насыщения. Поскольку при этом клетки непосредственно примыкают друг к другу, ученые полагали, что именно взаимодействие клеточных поверхностей и служит причиной остановки размножения. (Поэтому был введен тер­мин "контактное торможение".)
Когда в одном из последующих экспериментов слой кле­ток осторожно отделили от стекла, приготовили срезы и исследовали их под электронным микроскопом, то оказалось, что прямые контакты между клетками отсутствуют. Клетки яичников китайского хомячка при концентрации насыщения располагаются на расстоянии 30 нм друг от друга!
Данные других экспериментов также показывают, что близость клеток друг к другу не только не оказывает тормозящего действия, но даже способствует размножению.
Предполагали также, что непосредственной причиной контактного торможения служит истощение в среде необходимых для роста питательных веществ. Вскоре от этого пред­положения пришлось отказаться...»
Многие наблюдения свидетельствовали, что наступающее при концентрации насыщения «контактное торможение» не является следствием истощения питательных веществ или сыворотки.
...Интересно, каковы непосредственные причины угнетения размножения клеток?
Йех и Фишер... в 1965 г. опубликовали результаты исследований, проведенных на мышиных фибробластах ЗТЗ. Из среды, в которой клетки находились при концентрации насыщения была выделена группа низкомолекулярных инги­биторов. Сам по себе этот факт не привлек особого внима­ния. Удивительным было то, что эти ингибиторы оказывали тормозящее действие только на фибробласты! Следователь­но, торможение было специфическим, характерным только для этой культуры клеток.
Шалаш... и Грин... также исследовали культуру фибробластов ЗТЗ. Они выделяли различные белки не из среды, а из клеточных ядер. Оказалось, что в непрерывно размножа­ющихся клетках содержатся стимуляторы, а в клетках, нахо­дящихся в состоянии покоя (при концентрации насыще­ния), — молекулы ингибиторов, притом в довольно больших количествах. Если при концентрации насыщения истощен­ную среду заменить свежей, то концентрация ингибиторов в клеточном ядре снижается!
...Переход... из состояния покоя к размножению и обрат­но регулируется стимуляторами и ингибиторами. Вещества, которые регулируют размножение клеток в организме, мы называем проторами. Это сокращенное название регулято­ров пролиферации.
...В здоровом организме нейтрализация ингибиторов приводит к чрезмерному размножению клеток.
...Очищенные ингибиторы обладают тканевой специфичностью.
...Оказалось, что при воздействии на организм химических агентов, вызывающих рак (канцерогенов), они взаимо­действуют с „проторами". И все же в лечении опухолей со­всем новые перспективы открывает применение эндогенных ингибиторов».
Именно из-за этих последних фраз А. Балажа и содержащихся в них обещаний мы терпеливо цитировали этого авто­ра. Тем более, что они сопровождались таким признанием: «Мы проделали долгий путь, прежде чем смогли понять, что в регуляции размножения клеток любого типа участвуют стимулирующий и ингибирующий проторы (не имеет значения, сколько и какие из них)».

А. Балаж, очевидно, увлекся проторами. Химические агенты, вызывающие опухолевое перерождение клеток (канцерогены), могут сколько угодно взаимодействовать с про­торами и еще со многими веществами в клетке, но это не канцерогенное воздействие. И только тогда, когда химические агенты изменят генный аппарат клетки, когда они «раз­будят два дремлющих онкогена» клетки, — тогда можно говорить о канцерогенезе. Спонтанно же мутирующие в огромных количествах клетки организма вообще обходятся при своем опухолевом перерождении без каких-либо проторов, без химических канцерогенов.

А. И. Гнатышак (1988) пишет о химических канцерогенах: «Конечным результатом их воздействия считается повреждение ДНК (мутагенное влияние). Большинство таких по­вреждений устраняется эндонуклеазами. Рестриктазы выре­зают поврежденные участки, лигазы сшивают разобщенную спираль ДНК или РНК в одну нить, восстанавливая первич­ную структуру этих биополимеров.
Однако в исключительных случаях такого восстановления не происходит, в процесс вступают добавочные факторы канцерогенеза, способствующие трансформации нормального генотипа клетки в атипичный — неопластический генотип».

«Контактное торможение» было всегда лишь удобным выражением, за которым не было никаких научных объяснений. Даже для такого вопроса: почему клетки до насыще­ния размножаются только вдоль стенок сосуда в один слой, но не поперек стенки сосуда? — напрашиваются чисто механические объяснения — через понятия устойчивости и т. п. Замена контактного торможения проторами ничего, по сути дела, не изменила, не дала ответа на важнейший вопрос: что заставляет клетку регулировать продукцию проторов?
И самое главное: к опухолевым клеткам предлагается применять ингибиторы, чтобы затормозить их рост. Но в этом-то и заключена абсурдность идеи: опухолевые клетки обладают способностью «не слушаться» никаких ингибиторов пролиферации (вероятно, подавляют их); весь удар вынуждены будут принять на себя здоровые клетки с нанесе­нием непоправимого ущерба страдающему от опухоли орга­низму. Как же можно возлагать несбыточные лечебные надежды на те вещества, которые опухолевые клетки уди­вительным образом подавляют или, во всяком случае, нейтрализуют?
Таким образом, реальная научная польза от введения в научное обращение проторов отсутствует.

Это тем более верно, что сам А. Балаж (1987) констатирует: «Все известные приемы обуздания пролиферации клеток вообще, к сожалению, затрагивают и нормальное деление клеток».

Видимо, это признание не следует считать достаточно искренним — любовь к проторам у этого автора побеждает. Понятно, что очень хочется победить рак, но не фантазия­ми же это делать!
Почему из всех разновидностей злокачественных опухолей быстрее других развиваются саркомы? Не совсем пол­ное, но все-таки объяснение этого явления мы видим в раз­витии, например сарком из клеток мышц. Эти клетки, ис­пользующие в норме анаэробный тип утилизации энергии из глюкозы, не ощущают энергетического дефицита при пе­рерождении в опухолевые и не погибают от этого дефицита. Но и в этом варианте главным является «попустительство» развитию опухоли со стороны дефектной системы естествен­ного отбора на клеточном уровне, хотя это труднейший вариант деятельности данной системы. Опухолевое перерождение клеток-анаэробов в организме человека, видимо, яв­ляется поставщиком быстрорастущих сарком.

В заключение этой главы — еще одно научное «откровение»: «Теперь уже общепризнано, что в основе возникнове­ния опухолей лежит нарушение процессов дифференцировки клеток» (А. Балаж, 19,87). Надо полагать, что речь здесь идет о возможности канцерогенного изменения генома клеток только в процессе их дифференцировки, т. е. о возмож­ности канцерогенных изменений генома только у так назы­ваемых интермитотических клеток, находящихся в состоянии между предыдущим и последующим митозами. Считается, что «...мишень канцерогенеза составляют интермитотические клетки, способные к делению. Если такие клетки стано­вятся зрелыми функционирующими элементами, выделяю­щими, например, какой-то фермент или гормон, а тем более, если эти клетки заканчивают свой функциональный цикл естественной гибелью, они не могут превратиться в опухоле­вые» (А. И. Гнатышак, 1988).